RO116771B1 - Metodă pentru prevenirea sau tratamentul dependenţei, toleranţei sau abuzului de benzodiazepine - Google Patents

Abstract

Prezenta invenţie se referă la o metodă pentru prevenirea sau tratamentul dependenţei, toleranţei sau abuzului de benzodiazepine, utilizată în tratamentul medical. Metoda conform invenţiei cuprinde administrarea unui pacient a melatoninei, într-o doză zilnică cuprinsă în domeniul de la 0,01 la 100 mg, dar într-o doză zilnică mai mică de 10 mg, în cazul prevenirii, iar tratamentul, în cazul prevenirii, este început esenţial, în orice moment, în care pacientul începe să ia una sau mai multe benzodiazepine, şi se continuă pe o perioadă concurentă cu perioada de administrare a benzodiazepinei, iar perioada este aleasă conform uneia dintre alternativele (a şi b): (a) perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine, care este apoi administrată concomitent cu melatonina într-o doză zilnică, care este scăzută progresiv până la atingerea unei doze stabilizate, predeterminate, de administrare a medicamentului sau a medicamentelor benzodiazepinice; sau (b)perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine, care apoi se administrează concomitent cu melatonina într-o doză zilnică, care este scăzută progresiv până ce pacientul renunţă complet la benzodiazepină.

Description

Prezenta invenție se referă la o metodă pentru prevenirea sau tratamentul dependenței, toleranței sau abuzului de benzodiazepine, utilizată în tratamentul medical.

Dependența de benzodiazepine se dezvoltă adesea la pacienții cu insomnii, care le utilizează pentru inducerea somnului, precum și la pacienții dependenți de mai multe medicamente, care, în procesul de renunțare la narcotice, devin dependenți de benzodiazepine pentru a diminua anxietatea și convulsiile. Mai mult, administrarea benzodiazepinei (unde benzodiazepinele au în mod obișnuit, valori mari pentru timpul de înjumătățire) poate induce toleranța, exprimată printr-o creștere ineficientă a dozajului printr-un mecanism necunoscut. în plus, fenomenele de revenire sau renunțare, care urmează adesea întreruperii bruște a acestor medicamente, așa cum s-a observat atât la animale, cât și la oameni, conduc la dependență (Greenblatt, D.J., și Shader, R.L, Drug Metab. Rev., 1978, 8: 13 - 28). în 1990, US National Household Survey of Psychotherapeutic Medications a arătat că aproximativ 8% din utilizatorii de hipnotice în scopuri medicale și-au mărit ei înșiși doza prescrisă, care este într-o creștere de 25% comparativ cu primul raport din 1979. Luând în considerare faptul că studiul efectuat a găsit că 2,6% din populația Statelor Unite ia hipnotice benzodiazepinice (comparativ cu 2,4% în 1979), numărul de indivizi din Statele Unite, care prezintă toleranță și dependență, poate fi estimat la 560.ODO. Aceste valori nu includ substanțe utilizate în afara normelor medicale sau sociale și nici abuzul de mai multe medicamente. Nici o metodă rapidă de renunțare, urmată de un tratament alternativ eficient, nu a fost încă expusă în cazul pacienților care dezvoltă dependență de hipnotice benzodiazepinice și această problemă este un obstacol important în reabilitarea și recuperarea pacienților dependenți de narcotice.

Este bine cunoscut faptul că melatonina, un hormon derivat de la indol, produs noaptea de glanda pineală, joacă un rol major în medierea ciclului circadian somn trezire și în reglarea somnului. Există, de asemenea, evidențe cu privire la faptul că melatonina poate crește eficiența benzodiazepinei, vezi [Cardinali, D.P. și alții în Adv.Biochem.Psychopharm, 1986, 42:155-164; Acuna Castroviejo, D., și alții în J.Pineal Res. 1986, 3:101-102; și Niles, L.P. și alții, J.Neural Transm.70:117-124], De asemenea, melatonina poate amplifica efectele anxiolitice ale diazepamului la șoareci (Guardiola - Lemetre, B. și alții, Pharmacol.Biochem.Behav., 1992, 41,4054080], Pe de altă parte s-a sugerat că benzodiazepinele pot, la anumite specii, care includ oamenii, să potențeze inhibarea sintezei și secreției de melatonină induse de GABA (Mclntyre, I.M. și alții, Biol.Psichiat., 1988, 24:105-108] și că amplificarea nocturnă a melatoninei din plasmă poate fi suprimată de benzodiazepine, la oameni, conducând astfel la distorsiuni în ritmul melatoninei diurne. (Kabuto, M. și alții, Endocr. Japon 1986, 33, 405-414], Mai mult, s-a observat că, în cazurile cronice cu oxazepam, tratamentul a modificat variațiile zilnice ale densității receptorilor melatoninei noaptea, în creierul șobolanilor, și că efectele nu s-au observat la animalele pinealectomizate (Anis, Y. și alții, J.Neural.Transm., 1992, 89: 155-166).

S-a găsit în mod surprinzător, în legătură cu prezenta invenție, că administrarea de melatonină în mod concurent cu medicamentele benzodiazepinice poate, în mod potențial (1), să vindece un pacient de dependență față de astfel de medicamente, de abuzul față de asemenea medicamente sau de toleranța acestor medicamente și (2], în cazul unui pacient care a fost diagnosticat ca necesitând un medicament benzodiazepinic (unde astfel de simptome nedorite nu au avut loc), previne apariția unor astfel de simptome.

RO 116771 B

EP-A-513702 descrie utilizarea melatoniei și a anumitor derivați ai acesteia în terapia tulburărilor de somn și în medicația preanestezică, opțional în prezența unei 50 benzodiazepine. Acest document stabilește că benzodiazepina poate fi administrată la o doză relativ mai scăzută și se evită astfel efectele (alterarea ritmurilor de somn, efectul de revenire și dezvoltarea toleranței) care sunt menționate legat de administrarea benzodiazepinele la doze mari sau pe perioade prelungite de timp. Acest document nu sugerează faptul că dozele de melatonină sau de derivați ai săi, mai mici 55 de 10 mg, pot fi utilizate pentru scopurile stabilite, fără a sugera că melatonina poate fi folositoare atunci când un pacient a devenit deja consumator tolerant sau dependent de un medicament benzodiazepinic.

EP-A-518468 descrie formulări farmaceutice cu eliberare controlată, care, exprimat pe scurt, eliberează melatonină conform cu un profil care stimulează profilul 60 în plasmă al unui om având un profil normal de melatonină endogenă. Formulările care conțin eventual un modificator al profilului receptorului de melatonină, cum este oxazepamul, sunt folositoare pentru tratarea stărilor legate de deficiența de melatonină sau de convulsii cum sunt sindromul de moarte subită la copil și migrenele. Acest document nu sugerează utilizarea melatoniei pentru a preveni sau pentru a trata 65 dependența de benzodiazepine.

DIALOG File Supplier PHIND AN 003022794 din 13-03-1992 relatează că acidul îndoi -3-piruvic (IPA) mărește timpul de somn la pacienții cu insomnii, de exemplu la renunțarea la benzodiazepine și că efectul IPA asupra somnului este mediat, în principal, prin modificarea melatoninei crescute în glanda pineală. Acest 70 document nu sugerează utilizarea melatoninei pentru a preveni sau pentru a trata dependența de benzodiazepine.

Invenția se referă la o metodă pentru prevenirea sau tratamentul dependenței, toleranței sau abuzului de benzodiazepine care cuprinde administrarea, la un pacient, a melatoninei într-o doză zilnică cuprinsă în domeniul de la 0,01 la 100 mg, dar într-o 75 doză zilnică care este mai mică de 10 mg în cazul prevenirii dependenței; tratamentul în cazul prevenirii dependenței, tratamentul este început esențial în orice moment în care pacientul începe să ia una sau mai multe și continuă pe o perioadă concurentă cu perioada de administrare a benzodiazepinei, perioada fiind aleasă conform uneia dintre alternativele (a) și (b): 80 (a) perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine, care se administrează concomitent cu melatonina, într-o doză zilnică care este scăzută progresiv până la atingerea unei doze stabilizate predeterminate, de administrare a medicamentului sau a medicamentelor benzodiazepinice;

sau 8 5

[b] perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine care apoi se administrează concomitent cu melatonina, într-o doză zilnică, care este scăzută progresiv până ce pacientul renunță complet la benzodiazepină. Melatonina este administrată ca o formulare cu eliberare susținută care conține cel mult 5 mg de melatonină sau melatonina este administrată ca o formulare 90 cu eliberare susținută, care conține o cantitate de melatonină adaptată pentru administrarea într-o doză zilnică cuprinsă în domeniul de la 0,01 la 5 mg sau melatonina este administrată într-o formulare farmaceutică adaptată pentru administrare orală, rectală, parenterală sau transdermică și care cuprinde cel puțin un diluant, purtător sau adjuvant. Formularea farmaceutică este definită prin cel puțin una dintre 95 următoarele caracteristici:

RO 116771 B (i) este în formă de unitate de dozare, fiecare unitate de dozare cuprinzând, în funcție de utilizare mai puțin de 10 mg în cazul prevenirii dependenței, o cantitate de melatonină care se situează în domeniul cuprins între 0,0025 la 100 mg atunci când ioo formularea menționată nu este o formulare cu eliberare susținută și în domeniul de la 0,0025 la 5 mg atunci când formularea menționată este o formulare cu eliberare susținută;

(ii) atunci când formularea menționată este o formulare cu eliberare susținută, ea este o formulare cu eliberare controlată, în care melatonina este eliberată la o 105 doză predeterminată controlată;

[iii] cuprinde cel puțin un modificator al receptorului de melatonină și/sau un modificator de profil al melatoninei. Melatonina este administrată ca o formulare farmaceutică care cuprinde, de asemenea, cel puțin un medicament benzodiazepinic care cuprinde, de preferință, cel puțin unul dintre Alprazolam, Clordiazepoxid, no Clorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam și Triazolam.

Prezenta invenție descrie și utilizarea melatoninei la fabricarea unui medicament pentru tratarea dependenței de benzodiazepine la un dependent de mai multe medicamente sau la un pacient care are simptome de a deveni consumator de sau 115 tolerant la, sau dependent de un medicament benzodiazepinic, sau pentru tratarea unui pacient care a fost diagnosticat clinic ca având o stare susceptibilă de calmare, prin administrarea unui medicament benzodiazepinic, în timp ce se previne în mod simultan apariția la pacienți a simptomelor de dependență, de toleranță sau de abuz de medicamente benzodiazepinice menționate, în care medicamentul menționat con120 ține cel puțin o cantitate de 10 mg melatonină eficientă pentru oricare dintre tratamentele menționate, cantitatea menționată fiind adaptată pentru o doză zilnică de administrare în domeniul 0,01 - 100 mg, cu condiția ca atunci când medicamentul menționat este pentru tratamentul unui pacient care a fost diagnosticat clinic ca având o stare susceptibilă la calmare prin administrarea unui medicament benzo125 diazepinic, medicamentul menționat să fie o formulare farmaceutică de eliberare susținută, care să nu conțină mai mult de 5 mg de melatonină.

Medicamentul menționat poate fi o formulare farmaceutică adaptată pentru administrarea orală, rectală, parenterală sau transdermică și care cuprinde cel puțin un diluant, purtător sau adjuvant, și poate fi în plus caracterizat de cel puțin una din 130 trăsăturile următoare: (i) este într-o formă de. dozaj unitară, fiecare doză unitară cuprinzând o cantitate de melatonină care se situează în domeniul 0,0025 -100 mg; (ii) este sub forma unei formulări cu eliberare controlată în care melatonina este, de preferință, eliberată la o viteză prestabilită controlată; (iii) cuprinde, de asemenea, cel puțin un modificator al receptorului pentru melatonină și/sau un modificator al pro135 filului melatoninei. Medicamentul poate să conțină de asemenea, iar formularea farmaceutică cuprinde cel puțin un medicament benzodiazepinic cum ar fi cel puțin unul dintre Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepaste, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam și Triazolam. Formularea care cuprinde cel puțin un medicament benzodiazepinic poate fi, în plus, 140 caracterizată printr-una sau mai multe dintre trăsăturile (i), [ii] și (iii) descrise mai sus.

La aplicarea prezentei invenții la tratarea unui pacient dependent de mai multe medicamente sau a unui pacient care are simptome de a deveni consumator, tolerant

RO 116771 Β sau dependent față de un medicament benzodiazepinic, administrarea unui medicament benzodiazepinic la un pacient este continuată cel puțin inițial, și melatonina este administrată în mod concurent pacientului, într-o cantitate care este eficientă 145 pentru a diminua cel puțin unul din astfel de simptome.

într-o realizare particulară a acestui tratament, fie unul dintre medicamentele benzodiazepinice, fie melatonina, poate fi sub forma unei formulări farmaceutice adaptate pentru administrare orală, rectală, parenterală sau transdermică și care cuprinde cel puțin un diluant, un purtător sau un adjuvant. în mod alternativ, medica- 150 mentul benzodiazepinic și melatonina pot fi administrate fiecare, formulate astfel, sau pot fi administrate fiecare în mod separat, sau pot fi combinate într-o singură formulare farmaceutică care include atât medicamentul diazepinic, cât și melatonina.

Legat de administrarea melatoninei, fie că este administrată separat, fie că este administrată împreună cu unul sau mai multe medicamente benzodiazepinice, 155 administrarea poate fi efectuată la o doză zilnică care este, de exemplu, în domeniul □,□1 la 1OO mg; ea poate fi administrată sub forma unei formulări cu eliberare controlată. în mod ilustrativ, pot fi administrate noaptea 1 - 2 mg melatonină sub forma unei formulări cu eliberare controlată. Melatonina poate fi administrată împreună cu un modificator al receptorului pentru melatonină sau cu un modificator i60 al profilului melatoninei. Exemple de modificări ai receptorului pentru melatonină sunt benzodiazepine care acționează pe timp scurt cum ar fi Oxazepamul; exemple de modificatori ai profilului de melatonină sunt benzodiazepinele, beta-blocanții și inhibitorii acumulării de serotonină. în loc de sau în plus față de utilizarea de astfel de modificatori ai profilului, profilul melatoninei poate fi modificat prin supunerea pacientului 165 la efectul luminii înainte, după sau în timpul administrării melatoninei.

Medicamentele benzodiazepinice la care se face referire aici pot să producă simptome de dependență, toleranță și/sau abuz. Fără a prejudicia această generalizare, un astfel de medicament sau medicamente pot fi unul sau mai mulți dintre, de exemplu Alprazolam, Chlordiazepoxide, Clorazepate, Diazepam, Flunitrazepam, 170 Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam șiTriazolam.

într-o altă realizare alternativă de aplicare a invenției pentru tratarea simptomelor menționate mai sus, medicamentul benzodiazepinic este administrat inițial continuu pacientului în mod concurent cu melatonina, în mod substanțial la aceeași doză zilnică ca cea primită de către pacient înaintea începerii tratamentului cu melato- 175 nină. într-o altă realizare alternativă de aplicare a invenției în tratarea unor astfel de simptome, medicamentul benzodiazepinic este administrat pacientului în mod concurent cu melatonina, la o doză zilnică care descrește progresiv comparativ cu cea primită de pacient înaintea începerii tratamentului cu melatonină. în această realizare, descreșterea progresivă a dozei zilnice de administrare poate fi continuată, de iso exemplu până când se realizează o doză de administrare stabilită predeterminată sau în mod alternativ, de exemplu până când cantitatea de medicament benzodiazepinic administrat este zero.

La aplicarea invenției în scopuri preventive, adică în tratarea unui pacient care a fost diagnosticat clinic ca având o stare susceptibilă de calmare prin administrarea 185 unui medicament benzodiazepinic, prevenind simultan apariția la pacient a simptomelor de dependență, toleranță sau abuz față de medicamentele benzodiazepinice menționate, un medicament benzodiazepinic se administrează într-o cantitate eficientă

RO 116771 B pentru a calma starea menționată, administrând în mod concurent pacientului o cantitate de melatonină care este eficientă pentru a preveni cel puțin unul din aceste simptome. Diferite realizări descrise mai sus ca aplicabile pentru tratarea unui pacient având simptomul menționat, sunt, de asemenea, aplicabile în mod corespunzător în scopuri preventive, cu excepția cazurilor în care ele nu sunt aplicabile din motive care sunt evidente de la sine unui specialist în domeniu; de exemplu în acest caz, tratamentul cu un medicament benzodiazepinic este un deziderat, astfel că în mod evident cantitatea de benzodiazepină administrată nu va fi redusă la zero, în timp ce poate fi posibil redusă în orice caz particular, determinat de medic.

Totuși, va fi în domeniul invenției aplicarea preventivă nu numai pentru administrarea în mod concurent cu melatonina a medicamentului benzodiazepinic la doze zilnice convenționale, pentru a realiza un scop particular, dar și în alternativă, pentru administrarea similară a unui astfel de medicament la o doză zilnică care este mai mică decât cea care este administrată convențional unui pacient, cu scopul de a calma stările menționate.

Așa cum s-a stabilit mai sus, invenția se extinde, de asemenea, la o formulare farmaceutică care include cel puțin un medicament benzodiazepinic și melatonină. întrucât medicamentele benzodiazepinice sunt administrate în mod obișnuit de 1 - 4 ori pe zi, o doză zilnică de 0,01 - 1OO mg melatonină administrată în mod specific noaptea în aceeași formulare ca benzodiazepina sau chiar dacă acestea sunt administrate separat, va fi realizată ilustrativ prin administrarea benzodiazepinelor după cum urmează:

Zile	Doză unitară de benzodiazepină în domeniul
1	0,01 - 100 mg
2	0,05 - 50 mg
3	0,033 - 33,3 mg
4	0,025 - 25 mg

Astfel, atunci când formularea farmaceutică a invenției este sub formă de doză unitară, fiecare doză unitară este administrată preferabil noaptea și cuprinde preferabil o cantitate de melatonină în domeniul 0,0025 - 100 mg.

Tabelul următor dă cantitățile de medicament benzodiazepinic utilizat pentru tratarea stărilor stabilite la adulți. Pentru informații suplimentadre, de exemplu referitoare la rețineri, timp de înjumătățire, forme de administrare și dozaje adecvate pentru copii sau noi născuți, vezi Goodman & Gilman’s Bazele Farmacologice ale Terapeuticii”, Ediția a 7-a, 1985 (MacMilIan Publishing Co.j, pasajele referitoare la utilizarea benzodiazepinei (de exemplu pp. 352,437).

RO 116771 B

Benzodiazepină	Conținutul unității dozajului oral	Doză orală zilnică uzuală
mg(x per zi) 6edativ	Hipnotic	Anxiolitic
Alprazolam			0,75-1,5
Clordiazepoxide	10-100(1-3)	50-100	15-40
Clorazepate	3,75-15(2-4)	15-30	30
Diazepam	5-10(3-4)	5-10	4-40
Flurazepam		15-30
Halazepam			60-160
Lorazepam		2-4	2-6
□xazepam	15-30(3-4)	15-30	30-60
Prazepam			20-40
Temazepam		15-30
Triazolam		0,25-0,5

*mg; în general, divizate în 2-4 doze unitare; pentru informații suplimentare incluzând doze parenterale *vezi Goodman & Gilman, citat în acest document

245

Prepararea și profilul de eliberare al formulării pentru utilizare în concordanță cu invenția și aplicațiile lor sunt ilustrate mai jos.

(a) au fost comprimate într-o matriță cilindrică la 2540 kg (2,5 tone), după amestercarea uscată a materialelor sub formă de pulbere, 2 mg/tabletă melatonină (Biosynth.Co., Elveția) și rășină acrilică drept purtător (Rohm Pharma], care a fost 250 Eudragit (R)RS 100 (formulare SR-Ms) sau Eudragit(R) RSPO (formulare SR-Mf), pe lângă alte componente notate ca: formulare SR-Ms'. 48,8% Eudragit (R)RS 100, 50% lactoză, 1,2% melatonină; formulare SR-Ms'. 36,3% Eudragit (R)R5P0, 16,7% lactoză, 41,4% fosfat acid de calciu, 1,3% talc, 4% stearat de magneziu, î ,3% melatonină. Formulările SR-Ms și 255 8R-Mf sunt formulări cu eliberare susținută.

O formă de dozare convențională (RM) se prepară în mod similar cu formularea 5R-Mf dar utilizând lactoză în loc de Eudragit (R) ca purtător.

(b) Profilul potențial de eliberare, al tabletelor preparate așa cum s-a descris în paragraful (a), a fost investigat în primul rând prin dizolvarea in vitro a melatoninei 260 din acestea, în apă distilată la 37°C. Rezultatele din tabelul A arată procentul conținutului de melatonină (valoarea medie a 6 tablete) care se dizolvă la intervalele de timp stabilite.

RO 116771 B

Tabelul A

Timp (ore)	1	2	4	6	8	10
Melatonină(%) eliberată din:
SR - Ms	12	29	62	84	90	100
SR-Mf	32	51	76	88	100
RM	93	96	100

270 (c) Profilul in vivo al tabletelor SR-Mf, preparate așa cum s-a descris în paragraful (a), s-a investigat prin administrarea orală de două ori la masculi sănătoși (vârsta 36 ani) la 10 a.m., adică atunci când nivelurile circulației melatoninei sunt nedetectabile. Cantitatea de melatonină eliberată in vivo se determină prin testul 275 radioimunologic al metabolitului său major, 6-sulfatoximelatonină, în urină. Cantitatea de 6-sulfatoximelatonină reflectă în mod apropiat nivelul din sânge al hormonului. Rezultatele din tabelul B prezintă melatonina determinată ca % din melatonina totală administrată (valoarea medie a 2 tablete).

8 0 Tabelul B

Eliberarea in vivo a melatoninei din SR-Mf

Timp (ore)	1	2	4	6	8	10
(%) eliberare la intervale	10,7	25,7	40,6	14,0	7,0	1,9
eliberare cumulativă %	10,7	36,4	77,0	91,0	98,0	99,9

285

Este de notat faptul că eliberarea melatoninei in vivo, ilustrată în tabelul A, reprezintă numai o indicație aproximativă a profilului de eliberare in vivo, datorită fenomenelor cunoscute ale compușilor activi care sunt absorbiți de către țesuturi, în primele stadii ale eliberării.

90 Cantitatea de melatonină în formulările cu eliberare susținută poate fi schimbată de exemplu la 0,5, 1 sau 5 mg/tabletă fără a modifica modelul de eliberare găsit pentru tabletele care conțin 2 mg/tableta de melatonină.

în măsura în care analogii de melatonină care imită în mod substanțial funcția melatoninei în corpul uman sunt cunoscuți în domeniu, se va aprecia că astfel de 295 analogi sunt considerați ca echivalenți chimici evidenți ai melatoninei în acest context.

Conform cu prezenta invenție, una sau mai multe benzodiazepine pot fi încorporate în formulările de mai sus în cantități care sunt descrise aici.

Se dau mai jos 4 exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Sunt studiate efectele reciproce ale administrării clasice a benzo3oo diazepinelor și a melatoninei asupra melatoninei din creier și asupra receptorilor benzodiazepinei, și capacitatea melatoninei de a inversa aceste efecte. Șobolani masculi sunt menținuți conform unui program zilnic de 14 h lumină: 10 h întuneric [se aprinde lumina la ora 05,C0; iluminare fluorescentă albă rece) la 24 ± 2°C. Se administrează hrană și apă de băut după necesități. Animalele (în vârstă de 2 luni) 305 sunt grupate în 4 grupe a câte 5 animale fiecare grupă. Animalele dintr-o grupă (CON) sunt injectate intraperitoneal, zilnic, la ora 16,00, cu 200 μ\ purtător (soluție salină].

RO 116771 B

Animalele din grupa a doua (VAL) sunt injectate intraperitoneal, zilnic, la ora 16,00, cu 1 mg diazepamîn 200 μ\ purtător (Roche). Animalele celui de-al treilea grup (MEL) sunt injectate zilnic, la ora 16,00, cu purtător; apa de băut pentru acest grup conține 4 mg melatonină dizolvate în 100 μΙ etanol și diluate la 1 litru. Animalele din grupa a 310 patra (VAL/MEL) sunt injectate zilnic, la ora 16,00, cu 1 mg Diazepam în 200 μΙ purtător; apa de băut pentru acest grup conține 4 mg melatonină dizolvate în 100 μΙ etanol și diluate la 1 litru. După 21 de zile tratamentul se întrerupe și animalele se cântăresc. Valorile medii ale greutății corpului în grupa VAL (274 ± 20 g)și în grupele VAL/MEL (239 ± 30 g) sunt găsite a fi ușor mai mici decât cele ale grupei CON (292 315 ± 30 g) sau ale grupelor MEL (285 ± 30 g).

Animalele sunt decapitate între orele 18,00 și ora 19,00 ale zilei următoare (la acest timp densitatea 2-¹²⁵ l-iodomelatoninei în medulla pons ar trebui să fie maximă). Greierele lor sunt îndepărtate rapid și se prepară granule brute sinaptozomale, așa cum s-a descris, și sunt studiați receptorii melatoninei, așa cum descrie 320 Laudon, M. și Zisapel, N., FEBS Lett, 1986, 197: 9-12. Receptorii benzodiazepinei sunt testați prin măsurarea legării ³H-flunitrazepam (³H-FNZ) și legării ³H-R0 15-1788 așa cum s-a descris de către Amiri, Z. și alții în Brain Ras., 1991, 553:155-158. Parametrii legării se calculează din datele de legare la echilibru. Valorile Bmax reprezintă legarea specifică a 2-¹²⁵l-iodomelatoninei, ³H-R0 15-1788 la saturare, și valorile 325 Kd sunt constantele aparente de disociere. Parametrii legării diferitelor grupe sunt comparate prin analiza lui Variance, urmată de testul Student-Newman-Keul pentru comparații multiple. Diferențele sunt considerate semnificative dacă P < 0,05. Injectările zilnice cu Diazepam ( 1 mg intraperitoneal la ora 16,00) la șobolanii masculi, timp de 3 săptămâni, reduc în mod marcant densitatea situsurilor de legare a 2-¹²⁵l- 330 iodomelatoninei în medulla pons (tabel 1], în timp ce legarea benzodiazepinei nu este afectată semnificativ (tabel 2). Dacă receptorii melatoninei sunt în legătură cu controlul ciclului somn-trezire, rezultatele sugerează că administrarea clasică a benzodiazepinelor conduce la diminuarea mecanismului sensibil și, în consecință, la diminuarea activității fiziologice. 335

Melatonină, dată pe cale orală în apă de băut timp de 3 săptămâni, amplifică în mod semnificativ legarea ³H-R0 15-1788 în medulla pons (tabelele 2,3), în timp ce legarea 2-¹²⁵ l-iodomelatoninei nu este afectată. Creșterea densității situsurilor de legare a benzodiazepinei și a valorii Kd aparent în medulla pons induse prin tratamentul cu melatonină este compatibilă cu amplificarea observată anterior în cortexul 340 șobolanilor și arată a fi mediată de peptidele opioide (Gomar, M.D. et al., Neuroendocrinology 1993,4: 987-990+). Faptul că această amplificare persistă chiar și la animalele tratate cu diazepam poate elimina competiția dintre melatonină și benzodiazepine la situsurile de ledgare a benzodiazepinei.

Administrarea zilnică a diazepamului împreună cu melatonină amplifică legarea 345 ³H-RD 15-1788 în medulla pons și inversează suprimarea indusă de diazepam a legării 2-¹²⁵l-iodomelatoninei pe această suprafață (Tabelele 1,2). Aceste rezultate sunt surprinzătoare întrucât, așa cum s-a arătat mai sus (Anis, Y et al., în situsurile de legare a melatoninei în creierul hamsterilor impactul melatoninei; Malac. Caii. Endocrina/. 1989,67:121-128; Oaknin-Bendahan, S.et al., J.Basic. Clin. Physiol. 350 Pharmaccl 1992,3:253-268) și este confirmat în studiul prezent, administrarea melatoninei prin injectări dimineața sau seara, sau pe cale orală în apa de băut, nu

RO 116771 B afectează densitatea sau variațiile zilnice ale situsurilor de legare a melatoninei în cele mai multe zone ale creierului, incluzând medulla pons. în plus, pinealectomia nu a eliminat variațiile zilnice ale situsurilor de legare a 2-¹²⁵l-iodomelatoninei, deși ea afectează poziția lor de fază (Oaknin-Bendahan et al., 1992, ibid). Astfel, schimbările în densitățile situsurilor de legare a melatoninei s-ar putea să nu fie datorate autoreglării receptorului de către melatonină.

în cortexul cerebral, melatonina reduce puțin legdarea ³H-R0 15-1788 și a ³HFNZ. Tratamentul cu diazepam nu afectează în mod semnificativ ³H-R0 15-1788 și a ³H-FNZ, dar previne descreșterea mediată de melatonină (tabel 2,3). Aceste date sugerează că efectele melatoninei asupra situsurilor de legare a benzodiazepinei sunt localizate, iar terapia de înlocuire cu melatonină poate contracara anumite efecte dăunătoare ale tratamentului clasic cu benzodiazepine.

Tabelul 1 prezintă parametrii de legare la echilibru a situsurilor de legare a 2¹²⁵l-iodomelatoninei în preparatele sinaptozomale din zona medulla pons a șobolanilor tratați cu diazepam și/sau melatonină și a șobolanilor netratați exprimați ca valori medii și valorile S.D. ale constantei Kd (în nM] și Bmax (în μΐτιοΐί/mg proteină). Valorile notate prin aceleași caractere în tabelul 1 nu diferă semnificativ (codurile având aceeași semnificație sunt utilizate, de asemenea, în tabelele 2 și 3 de mai jos).

Tabelul 7

GRUPA	Kd ± S.D.	Bmax ± S.D.
CON	0,87 ± 0,2 a	7,9 ± 1,0a
MEL	1,16 ± 1,03 a	7,7 ± 1,0 a
VAL	0,98 ± 0,21 a	5,1 ± 0,5 b
VAL/MEL	2,27 ± 0,75 b	12,5 ± 2,0 c

S.D. = abatere standard.

Tabelul 2 prezintă parametrii de legare la echilibru a situsurilor de legare a ³HRO 15-1788 în preparatele sinaptozomale din aria medulla pons a șobolanilor tratați cu diazepam și/sau melatonină și a șobolanilor netratați exprimați ca valori medii și valorile S.D. ale Kd (în nM) și Bmax (în ^moli/mg proteină].

Tabelul 2

GRUPA	Kd ± S.D.	Bmax ± S.D.
CON	2,3 ± 0,4a	310±22 a
MEL	2,8± 0,2 a	476 ± 26 b
VAL	2,5 ±0,4 a	295 ±34 a
VAL/MEL	2,6 + 0,5 a	375 ± 87 b

Tabelul 3 prezintă efectul diazepamului sau melatoninei asupra legării ³H-FNZ și ³H-R0 15-1788 în membranele cortexului cerebral la șobolani exprimat în valori medii și valori S.D. (μΜοΙί/mg proteină].

RO 116771 B

Tabelul 3

GRUPA	3H-FNZ	3H-R0 15-1788
CON	935 ± 31 a	1354 ± 48 a
MEL	765 ± 78 b	1060 ± 26 b
VAL	870 ± 22 a	1264 ± 99 a
VAL/MEL	980 ± 16 a	1362 ±155 a

400

Exemplul 2. Acest exemplu ilustrează acțiunea surprinzătoare a melatoninei în facilitarea reducerii foarte rapide a toleranței la medicamente benzodiazepinice. O femeie în vârstă de 43 de ani, căsătorită, cu doi copii, a suferit de insomnie în ultimii 10 ani, insomnie însoțită de atacuri frecvente și severe de migrenă. Un control neurologic complet a fost negativ. De asemenea, au fost eliminate problemele psihiatrice 405 sau alte probleme organice. Pe parcursul acestor ani ea a fost tratată cu benzodiazepine, antidepresive triciclice și medicamente neuroleptice, precum și prin metode de relaxare și de bioconexiune inversă, fără a se observa vreo îmbunătățire aparentă, în ultimul an ea a utilizat 4 - 8 mg Lorazepam în fiecare noapte.

Un control psihologic complet la Sleep Laboratory de la Tel Aviv University nu 410 a relevat nici o patologie semnificativă. Calitatea somnului s-a testat prin înregistrarea la actigraf, care monitorizează automatic curba somn - trezire, cu ajutorul unui dispozitiv mic, atașat la încheietura mâinii. înregistrarea s-a continuat timp de 3 zile consecutive și a arătat o curbă a somnului modificată: eficiență redusă, latență îndelungată a somnului și multiple treziri. S-a colectat urina la fiecare 3 h (timp de 36 h] și s-a 415 testat pentru metabolitul major al melatoninei: 6-sulfatoximelatoninei au fost mai mici decât cele pentru indivizi de vârstă medie și nu a prezentat ritmul circadian tipic [tabelul 4).

S-a inițiat administrarea orală a formulării cu eliberare controlată a melatoninei sub formă de tablete conținând 1 mg melatonină (Neurim Pharmaceuticals, Israel] 420 pentru a corecta deficiența și distorsionarea ritmului melatoninei. S-a administrat zilnic o tabletă la ora 8:30 p.m. Pacientei i s-a cerut să reducă gradat numărul tabletelor de benzodiazepină luate în fiecare noapte. în mod surprinzător, pacienta a renunțat în două zile la folosirea hipnoticelor benzodiazepinice și a susțisnut că somnul i s-a îmbunătățit remarcabil. în plus, durerile de cap au diminuat gradat. 0 înregistrare 425 repetată la actigraf, după 3 săptămâni de tratament, a indicat o îmbunătățire marcantă în curba somnului.

Tratamentul s-a oprit și la două săptămâni s-a colectat din nou urina la fiecare 3 h (timp de 36 h] și s-a testat pentru 6-sulfatoximelatonină. Rezultatele (tabelul 4] au indicat o creștere în cantitatea de și un pic nocturn distinct al 6-sulfatoximelatoninei 430 din urină. Un tratament continuat timp de 5 luni a confirmat că pacienta menține calitatea somnului și că suferă puțin de dureri de cap. După 6 luni fără tratament calitatea somnului a început să se deterioreze și s-a reluat terapia cu melatonină.

Acest raport de caz indică o potențială descoperire pentru ușurarea multor pacienți a căror calitate a vieții este afectată de dependența de hipnotice benzo- 435 diazepinice. Administrarea de melatonină exogenă poate să servească în plus ca o reducere rapidă și fără simptome a benzodiazepinelor la pacienții care le tolerează.

RO 116771 B

Tabelul 4

6-sulfatoximetlatonina din urina pacienților dependenți de benzodiazepine Înainte și

440 după terapia cu mei aton ină [^g/h]

Timp	înainte de tratament	După tratament
15,00	0,3	0,11
18,00	0,16	0,45
21,00	0,18	0,11
24,00	0,13	0,24
3,00	0,23	0,74
6,00	0,23	0,36
9,00	0,22	0,21
12,00	0,13	0,01
15,00	0,22	0,04

Exemplul 3. Acest exemplu ilustrează efectele administrării pe termen lung a melatoninei în tratamentul insomniei la pacienții dependenți de medicamentele benzodiazepinice.

455 Doi voluntari, Y.L., un bărbat în vârstă de 80 de ani, și E.I., o femeie în vârstă de 73 de ani, au suferit fiecare, timp de un număr de ani, de insomnie și/sau de treziri frecvente pe timpul nopții, însoțite de dificultăți în încercarea de a readormi. S-a dovedit că amândoi aveau o secreție redusă de melatonină, prin determinarea cantității de metabolit 6-sulfatoximelatonină, în urină. Ambii pacienți luau 1-2 mg de flunitra4 60 zepam pe cale orală, în fiecare noapte înainte de culcare.

Fiecărui pacient i s-a întrerupt flunitrazepam-ul prin reducerea gradată a dozei și administrarea simultană a melatoninei pe cale orală (2 mg melatonină zilnic într-o formă cu eliberare controlată) timp de 2 luni. De la sfârșitul acestei perioade, fiecare pacient a continuat să ia melatonină în aceeași formă și în aceeași doză timp de 4 65 aproximativ doi ani.

Fiecare pacient a prezentat în mod individual o inducere bună a somnului și o îmbunătățire substanțială a somnului. în mod specific, pacienta E.l. a prezentat o îmbunătățire a calității somnului la începutul perioadei de întrerupere a flunitrazepamului, iar Y.L. a prezentat un efect similar circa două săptămâni, în cadrul perioadei de 47 0 întrerupere. Fiecare pacient a prezentat oboseală redusă în timpul zilei, timp de câteva zile după începerea perioadei de întrerupere și, de asemenea, a indicat că melatonină nu a provocat nici oboseală reziduală dimineața, nici altă senzație de mahmureală. Nici unul dintre pacienți nu a prezentat efecte secundare.

Exemplul 4. Acest exemplu, desemnat ca un studiu aleatoriu, dublu, orbîncru475 cișat, ilustrează capacitatea terapiei de înlocuire a benzodiazepinelor cu melatonină, pentru a îmbunătăți menținerea somnului la pacienți mai în vârstă, care utilizează medicamente benzodiazepinice clasice.

Grupul de vârstă medie de 78 de ani (S.D. = 9,7) a constat din 8 bărbați și 5 femei, toți acuzând insomnie pe termen lung și care utilizau numeroase benzo480 diazepine pentru inducerea somnului.

RO 116771 B

S-a colectat urina la fiecare 4 h timp de 15 h și s-a testat în duplicat, prin RIA excreția nocturnă de 6-sulfatoximelatonină, metabolitul major din urină, al melatoninei. Analiza urinei acestor pacienți a prezentat o excreție scăzută și întârziată a 6-sulfatoximelatoninei ( < 14 per noapte, comparativ cu 25 ^g per minut la adulții tineri). Protocolul de studiu a constat în două perioade de tratament de trei săptămâni 4 85 fiecare, cu un interval de o săptămână de pauză între cele două perioade de tratament. în timpul perioadelor de tratament, pacienților li s-au administrat oral fie tablete de 2 mg cu eliberare controlată a melatoninei, fie placebo, cu două ore înainte de culcare. Cinci pacienți au continuat tratamentul cu melatonină timp de două luni peste perioada inițială de experimentare. 490

Somnul pacienților s-a testat în mod obiectiv la sfârșitul fiecărei perioade de tratament, timp de 3 nopți consecutive, utilizând un actigraf atașat la încheietura mâinii. înregistrările s-au analizat utilizând un algoritm Neurim, pentru a determina latența somnului, eficiența somnului, timpul total de somn, prima trezire de la începutul somnului și numărul de treziri ca o medie a celor trei nopți pentru fiecare 495 individ. ^âase analize Wilcoxon pentru simptome de același tip luate perechi au relevat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între parametrii somnului între perioadele de tratament cu melatonină și cu placebo. Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5.

500

Tabelul 5

Efectul Înlocuirii cu melatonină a medicamentelor benzodiazepinice asupra parametrilor somnului

Parametrul	După 3 săptămâni de tratament cu	După tratamentul cu melatonină + 2 luni
Melatonină	Placebo
eficiența somnului	82% 75% (z=-2,82, p=O,OO5)	85%
latența somnului	17 min 39 min (z = -2,12,p = 0,03)	7 min
prima trezire	59 min. 76 min. (z =-2,00,p = 0,04)	42 min.
număr de treziri	11 17 (z = -2,70,p = 0,007)	10
timp total de somn	386 min. 375 min (z = -0,57,p = 0,58)	348 min.

Din rezultatele de mai sus se trage concluzia că terapia de înlocuire cu melatonină poate îmbunătăți inițierea somnului și menținerea sa la pacienți vârstnici care utilizează medicamente benzodiazepinice având o producție scăzută de melato- 520 nină endogenă. Avantajele tratamentului cu melatonină cresc în timp, sugerând că a avut loc o reorganizare a sistemului circadian.

Claims (6)

1. Revendicări

   1. Metodă pentru prevenirea sau tratamentul dependenței, toleranței sau abuzului de benzodiazepine, caracterizată prin aceea că se administrează, la un pacient, melatonină, într-o doză zilnică cuprinsă în domeniul de la 0,01 la 1OQ mg, dar într-o doză zilnică mai mică de 10 mg în cazul prevenirii dependenței, iar tratamentul în cazul prevenirii dependenței este început esențial în orice moment în care pacientul începe să ia una sau mai multe benzodiazepine și se continuă pe o perioadă concurentă cu perioada de administrare a benzodiazepinei, perioada fiind aleasă conform uneia dintre alternativele (a) și (b):

   (a) perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine, care se administrează apoi concomitent cu melatonina, într-o doză zilnică care este scăzută progresiv până la atingerea unei doze stabilizate predeterminate, de administrare a medicamentului sau a medicamentelor benzodiazepinice; sau (b) perioada începe în orice moment în care pacientul ia una sau mai multe benzodiazepine care apoi se administrează concomitent cu melatonina, într-o doză zilnică, care este scăzută progresiv până ce pacientul renunță complet la benzodiazepină.
2. 2. Metodă de tratament, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că melatonina este administrată într-o compoziție cu eliberare susținută, care conține cel mult 5 mg de melatonină.
3. 3. Metodă de tratament, conform revendicărilor 1 sau 2, caracterizată prin aceea că melatonina este administrată într-o compoziție cu eliberare susținută, care conține o cantitate de melatonină adaptată pentru administrarea într-o doză zilnică cuprinsă în domeniul de la 0,01 la 5 mg.
4. 4. Metodă de tratament, conform revendicărilor 1 sau 3, caracterizată prin aceea că melatonina este administrată într-o compoziție farmaceutică adaptată pentru administrare orală, rectală, parenterală sau transdermică și care cuprinde cel puțin un diluant, purtător sau adjuvant.
5. 5. Metodă de tratament, conform revendicării 4, caracterizată prin aceea că compoziția farmaceutică este definită prin cel puțin una dintre următoarele caracteristici:

   (i) este în formă de unitate de dozare, fiecare unitate de dozare cuprinzând, în funcție de utilizare, mai puțin de 10 mg în cazul prevenirii dependenței, o cantitate de melatonină care se situează în domeniul cuprins între 0,0025 la 100 mg atunci când formularea menționată nu este o formulare cu eliberare susținută și în domeniul de la 0,0025 la 5 mg atunci când formularea menționată este o formulare cu eliberare susținută;

   (ii) atunci când formularea menționată este o formulare cu eliberare susținută, ea este o formulare cu eliberare controlată, în care melatonina este eliberată la o viteză predeterminată controlată;

   (iii) cuprinde cel puțin un modificator al receptorului de melatonină și/sau un modificator de profil al melatoninei.

   RO 116771 B
6. 6. Metodă de tratament, conform revendicărilor 1 la 5, caracterizată prin aceea că melatonina este administrată într-o compoziție farmaceutică care cuprinde, de asemenea, cel puțin un medicament benzodiazepinic dintre Alprazolam, Clordiazepoxid, Clorazepat, Diazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Halazepam, 570 Lorazepam, Oxazepam, Prazepam, Temazepam și Triazolam.