UA57885C2 - Бензопіранове похідне та фармацевтична композиція - Google Patents
Бензопіранове похідне та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA57885C2 UA57885C2 UA2002043137A UA200243137A UA57885C2 UA 57885 C2 UA57885 C2 UA 57885C2 UA 2002043137 A UA2002043137 A UA 2002043137A UA 200243137 A UA200243137 A UA 200243137A UA 57885 C2 UA57885 C2 UA 57885C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- alkyl group
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 13
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- -1 (substituted)phenyl group Chemical group 0.000 abstract description 214
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 61
- 230000036747 functional refractory period Effects 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 98
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 98
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 10
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 101150003479 Parg gene Proteins 0.000 description 3
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 3
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 3
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 206010003668 atrial tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003130 Arrhythmia supraventricular Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 2
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-N-[2-(4-methylpentan-2-yl)-3-thienyl]-3-(trifluoromethyl)pyrazole-4-carboxamide Chemical compound S1C=CC(NC(=O)C=2C(=NN(C)C=2)C(F)(F)F)=C1C(C)CC(C)C PFFIDZXUXFLSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(F)C=C1 CKLFJWXRWIQYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000543381 Cliftonia monophylla Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical class OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 241000238425 Polyplacophora Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical class C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до бензопіранового похідного формули (І) , (I) де R1 і R2, кожний незалежно, являє собою атом водню, (заміщену) С1-6-алкільну групу або (заміщену) фенільну групу, R3 являє собою гідроксильну групу або С1-6-алкілкарбонілоксигрупу, R4 являє собою атом водню, або R3 і R4 разом утворюють зв'язок, m представляє ціле число від 0 до 4, n представляє ціле число від 0 до 4, Y відсутній або являє собою CR11R12, де R11 і R12, кожний незалежно, являє собою атом водню або С1-6-алкільну групу, R5 являє собою арильну групу або (заміщену) гетероарильну групу, R6 представляє атом водню або С1-6-алкільну групу, R7 представляє атом водню або С1-6-алкільну групу, Х відсутній або являє собою С=O або SO2, R являє собою атом водню, (заміщену) С1-6-алкільну групу або С3-6-циклоалкільну групу, і R9 являє собою нітрогрупу і т.д., або його фармацевтично прийнятної солі, а також до антиаритмічного агента, що має пролонгуючу дію відносно функціонального рефракторного періоду, що містить вказану сполуку або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до бензопіранових похідних, що володіють пролонгуючою дією відносно 2 функціонального рефрактерного періоду, які використовуються для лікування аритмії у ссавців, включаючи людей.
Що стосується бензопіранових похідних, були відомі 4-ациламінобензопіранові похідні, приклади яких представлені СтотакКаїїт (викладення японської патентної заявки Мо Зпо 58-67683). Ці 4-ациламінобензопіранові похідні, приклади яких представлені Стотакаїїт, як відомо, відкривають чутливі до АТФ К " канали і ефективні для лікування гіпертензії або астми, але не було якої-небудь згадки відносно лікування аритмії, заснованої на пролонгуючій дії відносно функціонального рефрактерного періоду.
У цей час антиаритмічні засоби, що застосовуються, які володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду як головною функцією (такі як лікарські засоби Класу І по класифікації антиаритмічних лікарських засобів по Машдпап УУйПіат»ве, або д-соталол, що належить до Класу ІІ), володіють т дуже небезпечною дією, що викликає аритмію, яка може приводити до несподіваної смерті, таким як трепетання на основі подовження потенціалу дії м'яза шлуночків, пов'язаного з пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, що стає терапевтичними проблемами. Таким чином, бажані засоби, що мають менше побічних ефектів.
По даному винаходу проведені інтенсивні дослідження сполук, що володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, більше селективних відносно м'язів передсердій в порівнянні з м'язами шлуночків, і виявлено, що сполука із загальною формулою (І) володіє пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, селективною відносно м'яза передсердій без якого-небудь впливу на рефрактерний період м'яза шлуночків і параметри потенціалу дії.
У зв'язку з даним винаходом були інтенсивно вивчені бензопіранові похідні і виявлено, що сполука формули с 29 () володіє сильною пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, і вона кориснаяк (У антиаритмічний агент. Даний винахід заснований на даному відкритті.
Даний винахід відноситься до бензопіранового похідного формули (І) в Ки Снуку-(сндг ю 4 щу о ве со
ВЕ со (а)
У осв м де В! і В2, кожний незалежно, являють собою атом водню, С..в-алкільну групу, де алкільна група може бути ою необов'язково заміщена атомом галогену, С..в-алкокси групою або гідроксильною групою; або фенільну групу, де фенільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, нітрогрупою, ціаногрупою, С. в-алкільною групою або С) в-алкоксигрупою, «
ВЗ являє собою гідроксильну групу або С. в-алкілкарбонілоксигрупу,
ВЕ" являє собою атом водню, або ВЗ і 7 разом утворюють зв'язок, - с т представляє ціле число від 0 до 4, "з п представляє ціле число від 0 до 4, " У відсутній або являє собою СВ 7872, де В! ії В, кожний незалежно, являє собою атом водню або
С, в-"алкільну групу, с 15 ВЕ? являє собою арильну групу або гетероарильну групу, де арильна група або гетероарильна група можуть бути необов'язково заміщені 4. (КУ), де КО являє собою атом галогену, гідроксильну групу, С 4.в-алкільну - групу, де алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену або С. 86-алкоксигрупою; або К о являє собою нітрогрупу, ціаногрупу, формільну групу, формамідну групу, аміногрупу, С 4.в-алкіламіногрупу, ди-Сі.в-алкіламіногрупу, С..в-алкілкарбоніл аміногрупу, С.4.д-алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, (о) Сі в-алкіламінокарбонільну групу, ди-С. в-алкіламінокарбонільну групу, Сі. в-алкіл-карбонільну групу, сл Сі в-алкоксикарбонільну групу, аміносульфонільну групу, С..в-алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або арилкарбонільну групу, 4 являє собою ціле число від 1 до 3, і кожний В 79 може бути однаковим або відмінним, якщо 4 рівний 2 або 3, 25 представляє атом водню або С. в-алкільну групу, о В представляє атом водню або С. в-алкільну групу, Х відсутній або являє собою С-О або 505,
ВЗ являє собою атом водню, С 4.6-алкільну групу, де алкільна група може бути необов'язково заміщена де атомом галогену, гідроксильною групою або С. в-алкоксигрупою, або Сз.6-циклоалкільну групу, і
ВЕ? являє собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу або ціаногрупу; або його фармацевтично прийнятної 60 солі.
Сполука по даному винаходу володіє сильною пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду і може використовуватися як лікарський засіб для лікування аритмії.
Відповідні заступники для сполуки (І) по даному винаходу конкретно проілюстровані далі.
Тут "н" означає нормальний, "ії" означає ізо, "вт" означає вторинний, "т" означає третинний, "ц" означає бо цикло-, "о" означає орто-, "м" означає мета-, і "п" означає пара-.
Прикладами С..д-алкільних груп можуть бути метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил,
вт-бутил, т-бутил, 1-пентил, 2-пентил, З-пентил, ізопентил, неопентил, 2,2-диметилпропіл, 1-гексил, 2-гексил,
З-гексил, 1-метил-н-пентил, 1,1,2-триметил-н-пропіл, 1,2,2-триметил-н-пропіл, 3,3-диметил-н-бутил, трифторметил, трифторетил, пентафторетил, ціанометил і гідроксиметил і т.д.
Переважними є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і н-бутил.
Як атоми галогену можуть бути атом фтору, атом хлору, атом брому і атом йоду. Переважними є атом фтору, атом хлору і атом брому.
Прикладами С. в-алкоксигруп можуть бути метокси, трифторметокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, вт-бутокси, т-бутокси, 1-пентилокси, 2-пентилокси, З-пентилокси, ізопентилокси, /о0 Неопентилокси, 2,2-диметилпропокси, 1-гексилокси, 2-гексилокси, З-гексилокси, 1-метил-н-пентилокси, 1,1,2-триметил-н-пропокси, 1,2,2-триметил-н-пропокси і 3,3-диметил-н-бутокси і т.д.
Переважними є метокси, етокси, н-пропокси і ізопропокси.
Прикладами Су. в-алкілкарбонілоксигруп можуть бути метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси, ізобутилкарбонілокси, вт-бутилкарбонілокси, т-бутилкарбонілокси, 1-пентилкарбонілокси, 2-пентилкарбонілокси, З-пентилкарбонілокси, ізопентилкарбонілокси, неопентилкарбонілокси, т-пентилкарбонілокси, 1-гексилкарбонілокси, 2-гексилкарбонілокси, З-гексилкарбонілокси, 1-метил-н-пентилкарбонілокси, 1,1,2-три-метил-н-пропілкарбонілокси, 1,2,2-триметил-н-пропілкарбонілокси і 3,3-диметил-н-бутилкарбонілокси і т.д.
Переважними є метилкарбонілокси, етил-карбонілокси, н-пропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, н-бутилкарбонілокси і т-бутилкарбонілокси.
Прикладами арильних груп можуть бути феніл, біфеніл, нафтил, антрил і фенантрил, і т.д.
Переважними є феніл, біфеніл і нафтил.
Прикладами гетероарильних груп можуть бути 2-тієніл, З-тієніл, 2-фурил, З-фурил, 2-піраніл, З-піраніл, сч ов 4-піраніл, 2-бензофураніл, З-бензофураніл, 4-бензофураніл, 5-бензофураніл, б-бензофураніл, 7-бензофураніл, 1-ізобензофураніл, 4-ізобензофураніл, 5-ізобензофураніл, 2-бензотієніл, З-бензотієніл, 4-бензотієніл, і)
Б-бензотієніл, б-бензотієніл, 7-бензотієніл, 1-ізобензотієніл, 4-ізобензотієніл, Б-ізобензотієніл, 2-хроменіл, З-хроменіл, 4-хроменіл, 5-хроменіл, б-хроменіл, 7-хроменіл, 8-хроменіл, 1-піроліл, 2-піроліл,
З-піроліл, 1-їмідазоліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, 1-піразоліл, З-піразоліл, 4-піразоліл, 2-тіазоліл, ю зо 4-тіазоліл, Б-тіазоліл, З-ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл, 5-ізотіазоліл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл,
З-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-піридил, З-піридил, 4-піридил, 2-піразиніл, 2-піримідиніл, со 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, З-піридазиніл, 4-піридазиніл, 1-індолізиніл, 2-індолізиніл, З-індолізиніл, со 5Б-індолізиніл, б-індолізиніл, 7-індолізиніл, 8-індолізиніл, 1-ізоиндолил, 4-ізоіндоліл, 5Б-ізоіндоліл, 1-індоліл, 2-індоліл, З-індоліл, 4-індоліл, 5Б-індоліл, б-індоліл, 7-індоліл, 1-індазоліл, 2-індазоліл, в.
З-індазоліл, 4-індазоліл, б5-індазоліл, б-індазоліл, 7-індазоліл, 1-пуриніл, 2-пуриніл, З-пуриніл, б-пуриніл, ю 7-пуриніл, 8-пуриніл, 2-хіноліл, З-хіноліл, А-хіноліл, 5Б-хіноліл, б-хіноліл, 7-хіноліл, 8-хіноліл, 1-ізохіноліл, З-ізохіноліл, 4-ізохіноліл, Б-ізохіноліл, б-ізохіноліл, 7-ізохіноліл, 8-ізохіноліл, 1-фталазиніл, 5-фталазиніл, б-фталазиніл, 2-нафтиридиніл, З-нафтиридиніл, 4-нафтиридиніл, 2-хіноксалініл, 5Б-хіноксалініл, б-хіноксалініл, 2-хіназолініл, 4-хіназолініл, Б-хіназолініл, б-хіназолініл, 7-хіназолініл, « 8-хіназолініл, З-циннолініл, 4-циннолініл, 5-циннолініл, б-циннолініл, 7-циннолініл, 8-циннолініл, ста) с 2-птеридиніл, 4-птеридиніл, б-птеридиніл, 7-птеридиніл і З-фуразаніл і т.д. . Переважними є 2-піридил, З-піридил і 4-піридил і т.д. и?» Прикладами С. в-алкіламіногруп можуть бути метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно, циклопропіламіно, н-бутиламіно, ізобутиламіно, вт-бутиламіно, т-бутиламіно, циклобутиламіно, 1-пентиламіно, 2-пентиламіно, З-пентиламіно, ізопентиламіно, неопентиламіно, т-пентиламіно, циклопентиламіно, 1-гексиламіно, с 2-гексиламіно, З-гексиламіно, циклогексиламіно, 1-метил-н-пентиламіно, 1,1,2-триметил-н-пропіламіно, 1, 2, 2-триметил-н-пропіламіно і 3,3-диметил-н-бутиламіно і т.д.
Ш- Переважними є метиламіно, етиламіно, н-пропіламіно, ізопропіламіно і н-бутиламіно.
Го! Прикладами /ди-С..в-алкіламіногруп можуть бути диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно, дициклопропіламіно, ди-н-бутиламіно, діїзобутиламіно, ди-вт-бутиламіно, ди-т-бутиламіно, бо дициклобутиламіно, ди-1-пентиламіно, ди-2-пентиламіно, ди-З-пентиламіно, діззопентиламіно, сп динеопентиламіно, ди-т-пентиламіно, дициклопентиламіно, ди-1-гексиламіно, ди-2-гексиламіно, ди-З-гексиламіно, дициклогексиламіно, ди-(1-метил-н-пентил) аміно, ди-(1,1,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(1,2,2-триметил-н-пропіл)аміно, ди-(3,3-диметил-н-бутил)іаміно, метил(етил)аміно, метил(н-пропіл)аміно, дв Мметил(ізопропіл)аміно, метил(циклопропіл)аміно, метил(н-бутил)аміно, метил (ізобутил)аміно, метил(вт-бутил)аміно, метил(т-бутил)аміно, метил(циклобутил)аміно, етил(н-пропіл)-аміно,
Ф) етил(ізопропіл)аміно, етил(циклопропіл)аміно, етил(н-бутил)аміно, етил(ізобутил)аміно, етил(вт-бутил)аміно, ка етил(т-бутил)аміно, етил(циклобутил)аміно, н-пропіл(ізопропіл)аміно, н-пропіл(іциклопропіл)аміно, н-пропіл(н-бутил)аміно, н-пропіл-(ізобутил)аміно, н-пропіл(вт-бутил)аміно, н-пропіл(т-бутил)-аміно, во н-пропіл(циклобутил)аміно, ізопропіл(циклопропіл)-аміно, ізопропіл(н-бутил)аміно, ізопропіл(ізобутил)аміно, ізопропіл(вт-бутил)аміно, ізопропіл(т-бутил)аміно, ізопропіл-"(циклобутил)аміно, циклопропіл(н-бутил)аміно, циклопропіл-(ізобутил)аміно, циклопропіл(вт-бутил)аміно, циклопропіл(т-бутил)аміно, циклопропіл(циклобутил)аміно, н-бутил(ізобутил)-аміно, н-бутил(вт-бутил)аміно, н-бутил(т-бутил)аміно, н-бутил-(циклобутил)аміно, ізобутил(вт-бутил)аміно, ізобутил(т-бутил)-аміно, ізобутил(циклобутил)аміно, 65 вт-бутил(т-бутил)аміно, вт-бутил (циклобутил) аміно і т-бутил(циклобутил)аміно і т.д.
Переважними є диметиламіно, діетиламіно, ди-н-пропіламіно, діізопропіламіно і ди-н-бутиламіно.
Прикладами /-( С. б-алкілкарбоніламіногруп можуть бути метил-карбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніл аміно, ізобутил-карбоніламіно, вт-бутилкарбоніламіно, т-бутилкарбоніламіно, 1-пентилкарбоніламіно, 2-пентилкарбоніламіно,
З-пентилкарбоніламіно, ізопентилкарбоніламіно, неопентилкарбоніламіно, т-пентилкарбоніламіно, 1-гексилкарбоніламіно, 2-гексилкарбоніламіно, З-гексилкарбоніламіно і т.д.
Переважними є метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно і н-бутилкарбоніламіно.
Як Су в-алкілсульфоніламіногрупи можуть бути метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, 7/0 н-пропілсульфоніламіно, ізопропілсульфоніламіно, н-бутилсульфоніламіно, ізобутилсульфоніламіно, вт-бутилсульфоніламіно, т-бутил-сульфоніламіно, 1-пентилсульфоніламіно, 2-пентилсульфоніламіно,
З-пентилсульфоніламіно, ізопентилсульфоніламіно, неопентилсульфоніламіно, т-пентилсульфоніламіно, 1-гексилсульфоніламіно, 2-гексилсульфоніламіно і З-гексилсульфоніламіно і т.д.
Переважними є метилсульфоніламіно, етилсульфоніламіно, н-пропілсульфоніламіно, 7/5 Ізопропілсульфоніламіно і н-бутилсульфоніламіно.
Як Су. в-алкіламінокарбонільні групи можуть бути метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, н-бутиламінокарбоніл, ізобутиламінокарбоніл, вт-бутиламінокарбоніл, т-бутиламінокарбоніл, 1-пентиламінокарбоніл, 2-пентиламінокарбоніл,
З-пентиламіно-карбоніл, ізопентиламінокарбоніл, неопентиламінокарбоніл, т-пентиламінокарбоніл, 1-гексиламінокарбоніл, 2-гексиламіно-карбоніл, З-гексиламінокарбоніл і т.д.
Переважними є метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, н-пропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл і н-бутиламінокарбоніл.
Як ди-С. в-алкіламінокарбонільні групи можуть бути названі диметиламінокарбоніл, диетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламінокарбоніл, сч Ддіїзобутиламінокарбоніл, ди-вт-бутиламінокарбоніл, ди-т-бутиламінокарбоніл, ди-циклобутиламінокарбоніл, ди-1-пентиламінокарбоніл, ди-2-пентиламінокарбоніл, ди-З-пентиламінокарбоніл, дііззопентиламінокарбоніл, (8) динеопентиламінокарбоніл, ди-т-пентиламінокарбоніл, дициклопентиламінокарбоніл, ди-1-гексиламінокарбоніл, ди-2-гексиламінокарбоніл, ди-3-гексиламінокарбоніл і т.д.
Переважними є диметиламінокарбоніл, диетиламінокарбоніл, ди-н-пропіламінокарбоніл, ю зо діізопропіламінокарбоніл, дициклопропіламінокарбоніл, ди-н-бутиламінокарбоніл.
Прикладами Сі1.в-алкілкарбонільних груп можуть бути метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, со ізопропілкарбоніл, н-бутилкарбоніл, ізобутилкарбоніл, вт-бутилкарбоніл, т-бутил-карбоніл, 1-пентилкарбоніл, оз 2-пентилкарбоніл, З-пентил-карбоніл, ізопентилкарбоніл, неопентилкарбоніл, т-пентил-карбоніл, 1-гексилкарбоніл, 2-гексилкарбоніл і З-гексилкарбоніл. ї-
Переважними є метилкарбоніл, етилкарбоніл, н-пропілкарбоніл, ізопропілкарбоніл і н-бутилкарбоніл. ю
Прикладами Су. в-алкоксикарбонільних груп можуть бути метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вт-бутокси-карбоніл, т-бутоксикарбоніл, 1-пентилоксикарбоніл, 2-пентил-оксикарбоніл, З-пентилоксикарбоніл, ізопентилоксикарбоніл, неопентилоксикарбоніл, т-пентилоксикарбоніл, 1-гексилокси-карбоніл, 2-гексилоксикарбоніл і «
З-гексилоксикарбоніл і т.д. з с Переважними є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і н-бутоксикарбоніл, ізобутоксикарбоніл, вт-бутоксикарбоніл і т-бутоксикарбоніл. ;» Прикладами С..в-алкілсульфонільних груп можуть бути метансульфоніл і етансульфоніл.
Прикладами арилкарбонільних груп можуть бути бензоїл, п-метилбензоїл, п-т-бутилбензоїл, п-метоксибензоїл, п-хлор-бензоїл, п-нітробензоїл і п-ціанобензоїл. с Переважними є бензоїл, п-нітробензоїл і п-ціанобензоїл.
Прикладами Сзв-циклоалкільних груп можуть бути циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил,
Ш- циклогептил і циклооктил і т.д. о Переважними є циклопропіл, циклобутил і циклогексил.
Прикладами переважних сполук, що використовуються в даному винаході, є наступні сполуки. со (1) Бензопіранове похідне формули (І) або його фармацевтично прийнятна сіль, де В і В, обидва, являють сл собою метильні групи, ЕЗ представляє гідроксильну групу, а КЕ" являє собою атом водню. (2) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (1), де В? представляє атом водню або нітрогрупу. 22 (3) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (2), де Х являє собою С-О, а
ГФ) 25 їв, обидва, представляють атоми водню. кю (4) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (3), де БЕ У являє собою бензольне кільце, У відсутній, т дорівнює 0, ап дорівнює 1 або 2. во (5) Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль, визначені в (3), де Б З являє собою алкільну групу, БО представляє нітрогрупу, а п дорівнює 2. Конкретні приклади сполук, які можуть використовуватися в даному винаході, показані нижче, але даний винахід не обмежений ними. Нижче "за Ме" означає метильну групу, "ЕЄ означає етильну групу, "Рг" означає пропільну групу, "Ви" означає бутильну групу, "Реп' означає пентильну групу, "Нех' означає гексильну групу, "РИ" означає фенільну групу, "Ас" де означає ацетильну групу (СОСНУ), а "-" означає зв'язок, відповідно.
Таблиця 1 ; у с, прое в:
Ор осв! тю в ве в т в ЕЕ п
Н Нн он Н Н Нн 0
Ме Ме он Ме Нн нн 1
Ме Ме он Е Н н 2
Ме Ме он пАРг Н Н З
Ме Ме он Рг н Н 4
Ме Ме он п-ви нн н 0
Ме Ме он іВи н я і
Ме Ме он Ви н Н 2
Ме Ме он п-Реп н Н Кі
Ме Ме он п-Нех Н Н 4 с
Ме Ме он Н н н 2 о
Ме Ме он Ме н Н 2
Ме Ме он Е Н Н З
Ме Ме осСоОМе Нн н нн 2 ою зо Ме Ме Осо Н Н МО» 2
Ме Ме он Н Н МО; 2 со
Ме Ме он н Н МО, з (ее)
Ме Ме он Нн Нн МО; 4 м
РИ РЕ он Нн ІРг МО» 4
Е в он Но опвио0 МО, 2 ю пеРг пАРг он н іВи МО; 2 іРг і-Рг он Н ЕВи МО, 2 п-Ву п-Ви ОН Н п-Реп МО; 2 « 20 іВи іВи ОН Н п-Нех МО, 2 - с Ви Ви он н Ме МО, 3 "з п-Реп п-Реп он н Ін! с З " п-Нех п-Нех он Н Н Е З
СЕЗ СЕЗ он Нн н Вг Кк) сл 9 сносн; стос; ОН Н Н см з -І (ее) бо 0 сл (Ф) ко 5) 65
Таблиця 2 в СН. й к нк я ве с
Го
ЕЕ осв! тити в в фе у В п
Н н н нн і! 0
Ме Ме Ме Н Н 1
Ме Ме к Н Н 2
Ме Ме п-Рг Н н 3
Ме Ме іРг Н н 4
Ме Ме п-Ви Н Н 0
Ме Ме іВи в! н 1
Ме Ме (Ви Н х! 2
Ме Ме п-Реп н ін! 3
Ме Ме п-Нех Н Н 4 с 29 Ме Ме н н Нн 2 о
Ме Ме Ме Н Н 2
Ме Ме ЕЕ НН Н З
Ме Ме Ін! нн. Нн 2 ю
Ме Ме Н Н МО» 2
Ме Ме Н Ме МО; 1 со
Ме Ме Н Е МО» 2 ее)
Ме Ме Нн пАРГ МО, З ї-
РЕ РН ІРг МО; 4 ою
ЕЄ в Но опи 0 МО, 2 п-Рг п-Рг Н іВи МО» 2
Ір Ір; іх ї-Ви МО» 2 « п-Ви п-Ви Н п-Реп МО; 2 іВи Ви іх! п-Нех МО» 2 З с Ви Ви Нн Ме МО» З
Із» п-Реп п-Реп Нн н с з п-Нех п-Нех Н н Е К 15 СЕЗ СЕ Нн Нн В З сл СН»ОоСНнЬ СНоОСсН» нн Н СМ З -І (ее) бо о сл (Ф) ко 6о 65
Таблиця 3 й в! як сн
ЕС чі " й в о» 1 еЕ і З о. в в в в І-й т п
Н Нн он Н Нн Н 0
Ме Ме он Ме Н н 1
Ме Ме Ге Е Н Н 2
Ме Ме он п-Рг Н Н З
Ме Ме он ЕРг Н Н 4
Ме Ме он п-Ви н в! 0
Ме Ме он і-Ви Н н і
Ме Ме ОН Ви Н н 2
Ме Ме он п-Реп н Нн З
Ме Ме ОН п-Нех |! Н 4 сч
Ме Ме ОН н н Н 2 о
Ме Ме он Ме н Н 2
Ме Ме ОН Е Н Н 3
Ме Ме ОосСоОМе Н Н Н 2
Ме Ме ОсОє н Н МО» 2 о
Ме Ме он н Ме МО» (1 Ге)
Ме Ме ОН н Е МО» 2 со
Ме Ме ОН Н п-Рг МО» 3
РА Рв он н ів МО; 4 -
Е Е он НО опи 0 МО; 2 ю п-Рг п-Рг он н і-Ви МО; 2
І-Рг ЕРг он Нн Ви МО, 2 пВи п-Ви он Нн п-Реп МО» 2 « і Ви яви он н п-Нех МО; 2 - т0 ЕВи ЕВи он їх! Ме МО; З с п-Реп п-Реп он н н с з з» п-Нех п-Нех он н н Е З
СЕз СЕЗ он н н ВІ З 15 сосну сСНЬОсСН» Геї! Нн нн СМ З 1 -І (ее) бо о сл (Ф) ко 6о 65
Таблиця 4 гу нок сног і тк? в оС! пввнннншнжаяшятнтнаяаяаяннаи а ан а а а а а а аа а а а ОО В а в' в в В в о п
Н н он Н Н Н 0
Ме Ме он Ме Н н 1
Ме Ме он ЕЕ Н Нн 2
Ме Ме он п-Рг Н н 3
Ме Ме он ІеРг н Нн 4
Ме Ме он в-Ви Ін! Н о 720 Ме Ме он іВи н Ні
Ме Ме он Ви Н Ін! 2
Ме Ме он п-Реп | Нн З
Ме Ме он п-Нех Нн Н А с 25 Ме Ме он Н Н Н 2 о
Ме Ме он Ме Нн н 2
Ме Ме он к Н н Кі
Ме Ме оСоМе Нн н Н 2 ою зо Ме Ме осо Нн Н МО, 2
Ме Ме он Нн Ме МО» 1 со
Ме Ме он Нн Е МО, 2 со
Ме Ме он Нн ПАР МО» З к
РЕ РИ он н Рг МО» 4 35 Е г он Н п-Ву МО» 2 юю п-Рг п-Рг он н і-Ве МО» 2
ІРе ЕРгГ он н Ви МО» 2 п-Ви п-Ви он НО опе 0 МО» 2 «
Ви МВи он Н п-Нех МО» 2 в с Ви Ви он Нн Ме МО» З й п-Реп п-Реп Он н н й з ,» п-Нех 00 пеНех он т Н Е З
СЕЗ СЕЗ (Фін! н Нн Вг КІ сл 45 бСн,оснУ СНОСНІ ОН н Н см З -І (ее) бо о сл (Ф) ко 6о 65
Таблиця 5 ше, -к в
Е осв 70 нан ааааааннни ціни в во ав в в! в: ВЗ в в! В п н Н ОН Н н Н 0
Ме Ме он Ме Н Нн 1
Ме Ме он Е Н н 2
Ме Ме он п-Рг н н З
Ме Ме он Рг Нн ін! 4
Ме Ме он п-Ви Н н 0
Ме Ме он ів Нн н 1
Ме Ме он Ви Н н 2
Ме Ме он п-Реп н Нн З в Ме Ме он пНех НН но а с
Ме Ме он Н н н 2 і)
Ме Ме он Ме Н н 2
Ме Ме он ЕЇ н н З
Ме Ме оСсОоМе н Н н 2 о
Ме Ме осо І! Нн МО». 2 со
Ме Ме он нн Ме МО» 1 со
Ме Ме он нн Е МО» 2
Ме Ме он Н п-Ру МО» З -
РЕ РЕ он н іРг МО» 4 юю
ЕЕ Е он Н п-Ви МО» 2 п-Рг п-Рг он Нн Ви МО, 2 іРг (Рг он н ЕВи МО» 2 « 20 п-Ви п-Ви он Нн п-Реп МО, 2 т с і Ви ІіВи он Нн п-Нех МО» 2 . іВи ЕВи он Н Ме МО» З » п-Реп п-Реп он н н сі З п-Нех п-Нех он н Н Е З сл 15 СЕ. СЕЗ он Н Н В з сНоСНну сосну ОН н Н см з -І щ нота ту нн Нут» ану ЧИ Фі ення нн ННЯ, учать ть ть лан ач (ее) бо сл (Ф) ко 60 65
Таблиця 6
В лсвж-4 7 г в М з
НАМ Е
Ох
Е осв! 70 пнняжшжяялшляшлшшна а а аа а а а ОО в я В в В! т а
Нн Н ОН і Н Н 0
Ме Ме ОН Ме Н Н 1
Ме Ме он є Нн Н 2
Ме Ме он п-Рг Н Н Кі
Ме Ме он іРг Н Н 4
Ме Ме ОН п-Ви Н н 0 що Ме Ме он Ви н ні
Ме Ме он їВи Н Н 2
Ме Ме ОН п-Рей Н Н З
Ме Ме он п-Нех Н н 4 с
Ме Ме он Н Н Нн 2 о
Ме Ме ОН Ме Н Н 2
Ме Ме ОН ЕЇ Н Н 3
Ме Ме ОоСОоМе Н Н Н 2 ою
Ме Ме ОСОє; Нн Н МО» 2
Ме Ме он н Ме МО» 1 со
Ме Ме он Н Кк МО» 2 (ее)
Ме Ме ОН Нн п-Рг МО» З М
Ре РА ОН Н Рг МО» 4
Е вк он Но оеави о МУ 2 о п-Рг пере он Нн ЕВи МО; 2 і-Ре Рг он Н Ви МО» 2 п-Ву п-Ви он Н п-Реп МО» 2 ч іВи іВи он Н пнехо мо, 2 З с ЕВи Ви он н Ме МО; З "з п-Реп п-Реп Фін! н н с 3 " п-Нех п-Нех он Нн Н Е К
СЕЗ СЕ он н н ВГ з сл 35 стосн стфОосСн ОН Н Н СМ З -І (ее) бо 0 сл (Ф) ко 6о 65
Таблиця 7 й в' Кк ис
Ме. М. он т м
В о СМе равИааааяаяЮязєЮ Хана а ОО є в! в до п
Н р! Н р-МеО 0
Ме Н Н р-МеО 1 н Н МО, р-МеО 2 п-Вг н Н р-МеО З
Рг Н Нн р-МеОо 4 п-Ви н Н т-МеО 0
Ви Нн Нн о-МеО 1
Ви Н Н р-Ме 2 п-Реп Н н рЕ З п-Нех Н Н т-Е 4 с н н Н о-Е 2 о
Н Н МО» р-сї 2
Е Нн Нн р-Е З н Н МО» р-ОН 2 ою зо н Н МО» р-сОн 2 н Ме Мо, р-мо, 1 со н ЕЕ МО; р-СМ 2 со
Нн п-Рг МО» р-ММе» З ча зв Нн ІРг МО. р-МНМе 4 ою
Н п-Ви МО» р-он 2 я! Ви о т-СОЖ 2
Н Ви МО. т-ОМе 2 « н Н МО» р-МНО, 2
Н п-Нех МО. р-ММе» 2 З с Н Ме МО, р-МНМе З з» н Н МО, р-МН» 2
Нн Н Е р-Е Кк н Н Вг р-Рг 3 «сл Н Нн СМ р-СН»ОМе З нннножжааоаяєєоЮШвнаннанана аа аа на В а а їх Сполука по даному винаходу має асиметричні атоми вуглецю в положенні З і положенні 4, таким чином, (ее) існують їх оптичні ізомери на основі асиметричних атомів вуглецю, які можуть використовуватися при бо 50 застосуванні даного винаходу подібно її рацемату. Крім того, можуть бути включені цис- або транс-ізомер на основі конфігурації в положенні З і положенні 4, але транс-ізомер є переважним. сл Крім того, коли сполуки можуть утворювати солі, фармацевтично прийнятні солі також можуть використовуватися як активні інгредієнти.
Прикладами фармацевтично прийнятних солей можуть бути гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, метансульфонати, ацетати, бензоати, тартрати, фосфати, лактати, малеати, фумарати, малати, глюконати і о саліцилати, і т.д.
Переважними є гідрохлориди і метансульфонати. іме) Далі ілюструється метод одержання сполуки по даному винаходу.
Сполуки формули (І), в яких БК представляє атом водню, а КЗ представляє гідроксильну групу, які є 60 сполуками формули (1-а), можуть бути одержані взаємодією сполуки загальної формули (2) із сполукою (3) в інертному розчиннику, як показано на наступній схемі реакції.
Сполука загальної формули (2) може бути синтезована відомими способами (методами, описаними ..М.
Емапз еї а). в 9.Мед4.Спет., 1984, 21, 1127; 9д.Мей.Спет., 1986, 29, 2194; 9.7. Мой еї аїЇ. в 9У.Огд.Спет, 1995, 60, 3397, а також у викладенні японської патентної заявки Мо по 56-57785, викладенні японської 65 патентної заявки Мо Зпо 56-57786, викладенні японської патентної заявки Мо по 58-188880, викладенні японської патентної заявки Мо Неї 2-141, викладенні японської патентної заявки Мо Неї 10-87650 і викладенні японської патентної заявки Мо Неї 11-209366 і т.д.). - як! Й в о
Я в осв (2) то є - АК сну СНІ веди Ссна у (Св Кк Мн
НН (3) еру: птн НЯ /5 (кислотний каталізатор) Е отв (К-а)
На цій схемі В", В, В?, 5, 27, в8, в, Х, У, т і п мають визначення, приведені вище.
Прикладами розчинників, що використовуються в реакції сполуки загальної формули (2) із сполукою (3), можуть бути наступні.
Можуть бути використані сульфоксидні розчинники, прикладом яких є диметилсульфоксид; амідвмісні розчинники, прикладами яких є диметилформамід або диметилацетамід; прості ефіри, прикладами яких є етиловий ефір, диметоксиетан або тетрагідрофуран; галогенвмісні розчинники, прикладами яких є дихлорметан, сч хлороформ і дихлоретан; нітрилвмісні розчинники, прикладами яких є ацетонітрил і пропіонітрил; і толуол; вуглеводневі розчинники, прикладами яких є гексан і гептан; складні ефіри, прикладом яких є етилацетат. Крім (о) того, реакція може проводитися за відсутності розчинника. Переважними розчинниками є прості ефіри і нітрилвмісні розчинники.
Температура реакції звичайно складає від -809С до температури кипіння реакційного розчинника, переважно ю зо від -109С до 10020,
Молярне відношення реакційних матеріалів знаходиться в межах від 0,5 - 20,0, переважно 1,0 - 10,0 для со сполука (3)/сполука (2). со
У реакції може використовуватися кислотний каталізатор. Прикладами кислотних каталізаторів, що використовуються можуть бути неорганічні кислоти, прикладами яких є соляна кислота, сірчана кислота, а також -
Зв Кислоти Л'юїса, прикладами яких є хлорид алюмінію, тетрахлорид титана, комплекс трифториду бору і ю діетилового ефіру, перхлорна кислота, перхлорат літію, бромід літію і трифторметансульфонат ітербію і т.д.
Сполуки загальної формули (І), крім сполук формули (1-4), описаних вище (сполуки формули (І), в яких
КЗ її ві разом утворюють зв'язок, і ті, в яких К 4 представляє атом водню, а Кк З представляє «
С, в-алкілкарбонілоксигрупу) можуть бути одержані способами, подібними описаним у викладенні японської патентної заявки Мо Зпо 52-91866 і у викладенні японської патентної заявки Мо Неї 10-87650 і т.д. в) с Переважними є бромід літію, перхлорна кислота і перхлорат літію. "» Синтез оптично активних сполук, включених в сполуки загальної формули (І), може бути здійснений з " використанням методів оптичного розділення (викладення японської патентної заявки Мо Неї 3-141286, патент
США. Мо 5097037 і Європейський патент Мо 409165). Крім того, синтез оптично активних сполук загальної формули (2) може бути здійснений з використанням методів асиметричного синтезу (Японська національна о публікація Мо Неї 5-507645, викладення японської патентної заявки Мо Неї 5-301878, викладення японської -І патентної заявки Мо Неї 7-285983, викладення європейської патентної заявки Мо 535377 і патент США Мо 5420314). со Як описано вище, було виявлено, що сполука загальної формули (І) володіє сильною пролонгуючою дією
Го! 20 відносно функціонального рефрактерного періоду. Пролонгуюча дія відносно функціонального рефрактерного періоду являє собою одну з функцій антиаритмічної дії і важливим показником, який може бути сл екстрапольований на ефективність відносно клінічної аритмії. Звичайні антиаритмічні засоби, що володіють пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду як головною функцією (такі як а-соталол, що належить до класу І по класифікації антиаритмічних засобів по Мацдпап УМіШатв), володіють досить 22 небезпечними діями, що викликають аритмію, які можуть приводити до раптової смерті, такими як мерехтіння на
ГФ) основі подовження потенціалу дії м'яза шлуночків, пов'язаного з пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, які стають терапевтичними проблемами відносно аритмії, пов'язаної з скороченнями де передсердій (такої як суправентрикулярна тахікардія, трепетання передсердій і фібриляція передсердій). Щоб вирішити ці проблеми, проведений пошук і вивчення сполук, що володіють пролонгуючою дією у відношенні 60 функціонального рефрактерного періоду, більш селективних по відношенню до м'язів передсердій, чим по відношенню до м'язів шлуночків, і виявили, що сполука загальної формули (І) володіє пролонгуючою дією відносно функціонального рефрактерного періоду, селективною по відношенню до м'язів передсердій без якого--ебудь впливу на функціональний рефрактерний період м'яза шлуночків і потенціал дії. Відмінність між даним винаходом і відомими способами складається в забезпеченні пролонгуючої дії у відношенні бо функціонального рефрактерного періоду, селективного по відношенню до м'язів передсердя, за допомогою даної сполуки, який продемонстрований за допомогою наступних тестів; без якого-небудь впливу на період збереження потенціалу дії відділеного м'яза шлуночка і без впливу на ОТ електрокардіограми анестезованої тварини. З вищевикладеного слідує, що сполуки даного винаходу не володіють індукуючою аритмію дією в м'язі шлуночків, таким чином вони можуть забезпечувати можливість більш безпечного відносно аритмії, пов'язаної з м'язом передсердій, застосування, чим відомі способи. Спосіб по даному винаходу придатний для терапевтичного або профілактичного застосування як засобу проти фібриляції передсердь, засобів проти трепетання передсердь і засобів проти тахікардії передсердь, пов'язаних з пароксизмальною, хронічною, передопераційною, операційною і післяопераційною аритмією передсердь, для профілактики явища ембола /о внаслідок аритмії передсердь, профілактики явища шлуночкової аритмії або тахікардії, що походить від аритмії або тахікардії передсердь, і профілактики погіршення життєвого прогнозу внаслідок профілактичної дії відносно аритмії або тахікардії передсердь, яка може перейти в шлуночкову аритмію або тахікардію.
Даний винахід представляє фармацевтичну композицію або ветеринарну фармацевтичну композицію, що містить сполуки загальної формули (І) в ефективній кількості для цього лікування.
Прикладами способів введення сполуки по даному винаходу є парентеральне введення за допомогою ін'єкцій (підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових і внутрішньочеревних), у вигляді мазей, супозиторіїв і аерозолю, або пероральне введення з використанням таблеток, капсул, гранул, пілюль, сиропів, розчинів, емульсій і суспензій, і т.д.
Вищеназвані фармацевтична або ветеринарна фармацевтична композиція містять - сполуки по даному го винаходу в кількості від приблизно 0,01 - 99,595, переважно приблизно 0,1 - 3095 від загальної ваги композиції.
Крім того, крім сполуки по даному винаходу або композиції, що містить дану сполуку, парентеральна форма може містити і інші фармацевтично активні сполуки або ветеринарні фармацевтично активні сполуки.
Крім того, композиції можуть містити множину сполук по даному винаходу.
Кількість для клінічного застосування змінюється в залежності від віку/ ваги і чутливості пацієнта, сч важкості стану пацієнта і т.д., а ефективна кількість для введення звичайно дорівнює приблизно 0,003 - 1,5г, переважно 0,01 - 0,бг на добу для дорослого. Якщо необхідно, однак, кількість може виходити за межі (8) вищезгаданого інтервалу.
Сполука по даному винаходу виготовляється у вигляді лікарської форми для введення за допомогою звичайних фармацевтичних засобів. ю зо Тобто таблетки, капсули, гранули і пілюлі для перорального введення виготовляють, використовуючи наповнювачі, такі як сахароза, лактоза, глюкоза, крохмаль і маніт; зв'язуючі речовини, такі як со гідроксипропілцелюлоза, сироп, аравійська камедь, желатин, сорбіт, трагакант, метилцелюлоза і (3 полівінілпіролідон; дезінтегратори, такі як крохмаль, карбоксиметилцелюлоза або її кальцієва сіль, мікрокристалічна целюлоза і поліетиленгліколь; змащуючі речовини, такі як тальк, стеарат магнію або кальцію і ї-
Зв ДВООКИС кремнію; і такі як лаурат натрію і гліцерин, і т.д. ю
Препарати для ін'єкції, розчини, емульсії, суспензії сиропи і аерозолі одержують, використовуючи розчинники для активних компонентів, такі як вода, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь і поліетиленгліколь; поверхово-активні речовини, такі як складний ефір сорбітанової жирної кислоти, складний ефір поліоксиетилену і сорбітанової жирної кислоти, складний ефір поліоксиетилену і жирних «
КИСЛОТ, поліоксиетиленовий простий ефір гідрованої касторової олії і лецитину; суспендуючі агенти, такі як з с карбоксиметилнатрієва сіль, похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, трагакант і природні смоли, такі як . аравійська камедь; і консерванти, такі як складний ефір п-гідроксибензойної кислоти, бензалконію хлорид і и? солі сорбінової кислоти, і т.д.
Для мазей, які є крізьшкірними фармацевтичними препаратами, що адсорбуються, використовуються,
Наприклад, білий вазелін, рідкий парафін, високомолекулярні спирти, макрогольні мазеві основи, гідрофільні с мазеві основи і водні гелеві основи.
Супозиторії одержують, використовуючи, наприклад, жири какао, поліетиленгліколь, ланолін, тригліцериди - жирних кислот, кокосове масло і полісорбат, і т.д. о Найкращий спосіб здійснення винаходу
Даний винахід ілюструється в деталях за допомогою прикладів, наступних нижче, але даний винахід не со обмежується цими прикладами. с Приклади синтезу
Приклад синтезу 1. Транс-б-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4--2-фенетиламіно)-2Н 1- бензопіран-3-ол
Ф) іме)
НМ
7 денм А ОН
Що в о 65 До розчину б-ацетиламіно-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (50О0мг, 1,80 ммоль) і літію перхлорату (76бмг, 7,20 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) додають 2-фенетиламін (904мкл, 7,20 ммоль)
при кімнатній температурі і перемішують при 652С протягом 9 годин.
До суміші додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася двічі промивають насиченим водним розчином хлориду амонію і один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію.
Після того як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією середнього тиску (гексан'етилацетат - 1:1) і потім перекристалізовують з гексану-етилацетату з одержанням бажаної речовини у вигляді жовтих кристалів (вихід: 6190). Т.пл.: 172 - 174960,
ТН-ЯМР (СОС) 8: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,бО(шир.с, 2Н), 2,28(с, ЗН), 2,83 (т, 9-7,0Гц, 2Н), 2, 70 85-3,00 (м, 2Н), 3,47(д4, А часть АВ, 9У-10,3ГцЦ, 1Н), З,67(д, В часть АВ, 9-10,3Гц, 1Н), 7,21-7,33(м, 5Н), 7,6О(с, 1Н), 8,59(С, 1Н), 9,96(с, 1Н).
МС (ЕЇ) м/с: 409ІМ-1)", 327 (Бр)
Наступні сполуки були одержані подібним способом (приклади синтезу 2-36).
Приклад синтезу 2. 75 Транс-б-ацетиламіно-3,4-лигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(З-фенілпропіламіно)-2Н-1-бензопіран-3-ол
НИ
АсНМ Ха ОН вва с 29 Вихід: 7196 Го)
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 1,21(с, ЗН), 1,51(с, ЗН), 1,87 (квинта, 7,4Гц 2Н), 1,94(шир.с, 2Н), 2,27(с, ЗН), 2,63-2,73(м, 4Н), 3,54(д, А часть АВ, 9У-10,3ГЦ, 1Н), З3,71(д, В часть АВ, 9У-10,3ГЦ, 71), 7,16-7,23(м, ЗН), 7,25-7,217(м, 2Н), 7,63(с, 1Н), 8,68(с, 1Н), 10,02(с, 1Н). ю зо МС (ЗИ) м/з: 413|Ма1)", 221 (Бр)
Приклад синтезу 3. Ф
Транс-б6-ацвтиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(4-фенілбутиламіно)-2Н-1-бензопіран-3-ол со ча
ІС в)
НМ « ден А
М он ші с
ОМ
» ? о
ЗО Вихід: 50905
ТН-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,20(с, ЗН), 1,52(с, ЗН), 1,55-1,60(м, 2Н), 1,63-1,75(м, 2Н), 2,25(с, ЗН), 2,40(шир,с, 1 2), 2,624(т, 9У7А4АГЦц, 2Н), 2,58-2,72 (м, 2Н), 3,57(д, А часть АВ, .-10,0Гц, 1Н), З,7О(д, В часть АВ, -1 У-10,0Гц, 1Н), 7,15-7,18 (м, ЗН), 7,24-7,62(м, 2Н), 7,62(с, 1Н), 8,67(с, 1Н), 10,00(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 427 |МІ", 150 (Бр). со Приклад синтезу 4. о 50 Транс-б-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-(4-гідроксифеніл)-етиламіно|-2Н-1 -бензопіран-3-ол он сл
Ф) т НМ
АСНМ МОН
60 ож (в)
Вихід: 29905 65 ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,00(шир.с, ЗН), 2,29(с, ЗН), 2,70-2,85(м, ЗН), 2,86-2,95 (м, 71), 3,51(д, А часть АВ, У-10,3ГЦ, 1Н), 3,бб(д, В часть АВ, 9У-10,3Гц, 1Н), 6,77(д, У-8,4Гц, 2Н), 7,06б(д,
У-8,4АГЦ, 2Н), 7,6О(с, 1Н), 8,46(с, 1Н), 9,95(с, 1Н),
МС (ЗИ) мі/з: 416 |М--117, 308 (Бр).
Приклад синтезу 5. Транс-6б-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-(4-метоксифеніл)етиламіно|-2Н-1 -бензопіран-3-ол
ОМе
НК ден п ОН
ОМ о
Вихід: 1895
ТН-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 1,80 (шир. с, 2Н), 2,27(с, ЗН), 2,76-3,00 (м, 4Н), 3,56(д, А часть АВ, 9У-10,5ГЦ, 1Н), З,77(д, В часть АВ, 9У-10,5ГЦ, 1Н), 3,79 (с, ЗН), б,83З(д, 9У-8,6Гц, 2Н), 7,23(д, -8,6ГЦ, 2Н), 7,61(с, 1Н), 8,55(с, 1Н), 9,93(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 430 |Ма-117, (Бр).
Приклад синтезу б. с
Транс-6-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-(4-хлорфеніл)етил-аміно|-2Н-1-бензопіран-3-ол
СІ (8) б о со
НМ со
АСНМ А ОН ча б (9) ів)
Вихід: 6690
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 1,70 (шир.с, 2Н), 2,28(с, ЗН), 2,78(т, 9-6,8ГЦц, 2Н), « 2,84-2,99(м, 2Н), З3,50(д, А часть АВ, 9У-10,2ГЦ, 71), Зб8(дд, В часть АВ, 9У-102 и 1,0ГЦц, 1Н), 7,17(д, - 10 У-8,4АГцЦ, 2Н), 7,27(д, У-8,4Гц, 2Н), 7,61(с, 1Н), 8,59(с, 1Н), 9,97 (с, 1Н). с МС (ЗИ) мі/з: 434 |М.-117, 361 (рр). :з» Приклад синтезу 7.
Транс-6-ацетиламіно-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-(4-амінофеніл)-етиламіно|-2Н-1 -бензопіран-3-ол
Не 1 -І (ее) бо о ще
АсНМ он сл ом о 29 Вихід: 4095 (Ф) ТНАЯМР (СОСІ) 5: 1,17(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,69 (шир.с, 4Н), 2,28 (с, ЗН), 2,71(т, 9У-6,8Гц, 2Н), ко 2,79-2,92(м, 2Н), 348(д, А часть АВ, 9У-10,3ГЦ, 71), З,б7/(дд, В часть АВ, 9У-10,3 и 1,1Гц, 1Н), 6,63(д,
У-8,6ГцЦ, 2Н), 7,02(д, У-8,6Гц, 2Н), 7,6О(с, 1Н), 8,58(с, 1Н), 9,96(с, 1Н). во МС (ЗИ) мі/з: 415 |М.-117, 237 (Бр).
Приклад синтезу 8. Транс-б-ацетиламіно-3,4-Дігідро-2,2-диметил-7-нітро-4-(2-(4-нітрофеніл)етиламіно|-2Н-1 -бензопіран-3-ол б5
МО» нм
АСНМ А аОН
Гея о з3
Вихід: 1995
Т.пл. 211 - 21392 (розкладення).
ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 1,15 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 3,05-3,40 (м, 5Н), 4,06 (м, 1Н), 4,51(м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,56 (д, У-8,8Гц, 2Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20(д, 9-8,8Гц, 2Н), 10,14(с, 1Н).
МС (ЕЇ) м/з: 444 |МІ", 371 (Бр).
ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ 9-36
ІЗ
7
АСНК. Хм Он
ХХ» с ом О Ме о
Приклад синтезу Ло я
ІС о) 9 г со (ее)
Е ї- 10 ді ІС)
КЕ
Е « 11 ре - с ! ;» ОоМе " ді 1 ОМе -І
В з А
ОМе о 50 сл 14 а (Ф) Ве ї ШІ бо ни и п п п о п по о оон нний б5
Е в
АсСНМ хо АОН ом Ге, Ме
Приклад синтезу Ме В юю шо,
Ме 600
Ме 15
Р
17 -ж«
Рі 20
ОоОМе 6 Фу о сч 25 а (о) 19 ХХ а ю 30 (ге) ч- й Іо) хх « с - 22 І с ре: ;» нама аа аа а а а а 1 -І (ее) бо 0 сл (Ф) ко 6о 65
АсиМ А ОН ож О Ме
Приклад синтезу Хе Н т 23 щ
М ї МН "0078 з5 с оМе о но ДИ
Ме ою
Ви со 27 со
ОВип м
ОК ою 28
ОМе « , ЕЕ - с 29 з 1 -І (ее) бо о сл (Ф. ко) 60 65
Е ня
Ас х он і (0) Ме
Приклад синтезу Ме 24 нжнажжжаьнжяаЕааванжанВяаВаанааВааааналєлтлФш питають с 600 ДХ сі ше ХХ (о 32
СЕЗ са с щі 33 г о а
ІС) зо В со
АсНМ А, ОН ож ОО Ме - з ши ІФ)
Приклад синтезу Ле В « 34 -- 7 не с ;» 35 як 4 ) сл НМ -І ча й / в 36 со им сл аа аа а а а а а В аа во ПІ ОО ОО ОО
Приклад синтезу 9
Червоні кристали
Т.пл.: 176,5 - 178,0260
Ге) ТНАЯМР (СОСІї) 8: 1,17(с, ЗН), 148(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,86-2,98(м, 4Н), 3,46б(д, 4-10,0Гц, 1Н), юю З,б8(д, У-10,0Гц, 1), 7,00-7,10(м, 2Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9, 98 (с, 1Н).
МС (ЗИ) мі/з: 418 |М.-1)", 346, 309, 179 (рр).
Приклад синтезу 10 60 Червоні кристали
Т.пл..: 163,5-165,0960
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,81-2,99(м, 4Н), 3,49(д, 9У-101Гц, 1Н),
З,б8(д, У-10,1Гц, 1Н), 6,89-6,95(м, 2Н), 7,02(д, 9-7,6Гц, 1Н), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,61(с, 1Н), 8,58(с, 1Н), 9,96(с, 1Н). 65 МС (ЗИ) м/з: 418 |Ма-1)", 344, 298 (рр).
Приклад синтезу 11
Оранжеві кристали
Т.пл.: 141,0-142,076
ТНА-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,78-2,97(м, 4Н), 349(д, 9-101Гц, 1Н), 56 З,бВ(д, 9-10 1Гц, 1Н), 6б,99(т, У-8,8Гц, 2Н), 7,19(дд, уУ-2,9, 5,5Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 8,57(с, 1Н), 9,97(с, 1Н).
МС (ЗИ) мі/з: 417 |М.-1)", 345, 302, 176 (Бр).
Приклад синтезу 12
Жовті кристали
Т.пл.: 151,0-152,076
ТНА-ЯМР (СОСІї) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,26(с, ЗН), 2,77(т, 9-6,8Гц, 2Н), 2,87-2,97(м, 2Н),
З,Б1(д, У-101ГЦц, 7Н), 3,69 (д, 9У-10,1ГЦц, 7), б,ЗЗ(д, 9У-2,2ГЦ, 71Н), б,З9(д, 9У-2,2Гц, 2Н), 7,6О(с, 1), 8,55(с, 1Н), 9,93(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 459 |М-1)", 441, 307, 278, 193 (рр).
Приклад синтезу 13
Червона аморфна речовина
Т.пл..: 176,5-178,070
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 118(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,27 (с, ЗН), 2,78-2,97(м, 4Н), З,5О(д, 4-101Ггц, МН),
З,б9(д, У-10,1Гц, 1), 3,79(с, ЗН), 6,75-6,83(м, ЗН), 7,21 (т, У-7,6Гц, 1Н), 7,6О(с, 1Н), 8,56(с, 1Н), 9,94(с, 1Н).
МС (ФАБ) м/з: 430 |М--11" (бр),
Приклад синтезу 14
Червоні кристали
Т.пл.: 171,5-172,876
ТНАЯМР (СОСІВ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,48(С, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,86-2,98(м, 4Н), З48(д, 9У-104ГЦ, МН), с
З, 7О(д, 9У-104ГЦ, 1), 7,14-7,22(м, 2Н), 7,26-7,28(м, 71Н), 7,З4(дд, 9У-1,6, 7,6ГЦ, 7Н), 7,61(с, 1Н), О,б64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н). о
МС (ЗИ) м/з: 433|М--1)", 357, 318 (рр).
Приклад синтезу 15
Жовта аморфна речовина ІФ)
ТН-ЯМР (СОСІї) 85: л118(с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,79(т, 9-6,9Гц, 2Н), 2,86-2,98(м, 2Н), со
З,БО(д, 9-101Гц, 1), З,бв(ід, 9У-101Гц, 71), 7,12(д, У-82Гц, 2Н), 7,42(д, 9У-8,2ГцЦ, 2Н), 7,61(с, 1), 8,6О(с, 1Н), 9,98(с, 1Н). со
МС (ЗИ) м/з: 481|М21", 479(МІ", 406 (Бр). ча
Приклад синтезу 16
Зо Оранжеві кристали о
Т.пл.: 90,0-91,076
ТН-ЯМР (СОСІв) 8: 1,18(с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 2,22 (с, ЗН), 2,24(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,75-2,78(м, 2Н), 2,88-2,91(м, 2Н), З,5О(д, 9У-101ГЦ, 71Н), 3,69 (д, 9У-10,1Гц, 1), б,9б(ід, 9У-7,7ГЦ, 71Н), 7,00(с, 1), 7,06(д, « 20 -7,7ГЦ, 1Н), 7,6О(с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 9,97(с, 1Н). з
МС (ЗИ) м/з.; 428|М'-1)7, 356 (бр). с п риклад синтезу 17 з Коричнева аморфна речовина
ТН-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,16(С, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 2,29(с, ЗН), 2,82 (шир.с, 1Н), 3,25 (дд, 9-21, 7,7Гц, 2Н),
З,52(Д, 9-10,3ГЦ, 1Н), 3,69 (д, 9У-10,3ГцЦ, 1Н), 7,18-7,35 (м, 1ОН), 7,61 (с, 1Н), 8,61(с, 1Н), 9,98(с, 1Н). 1 МС (ЗИ) м/з: 475ІМН 117, 310, 280 (рр).
Приклад синтезу 18 -і .
Жовті кристали (ее) Т.пл.: 186,0-188,07С о 50 ТНА-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,46 (т, 9У-7,1Ггц, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,78-3,02 (м, 4Н), 3З,55(дД, 9У-10,3ГЦ, 71Н), З3,7б(д, 9У-10,3Гц, 1), 4,11(кв, У-7,1Гц, 2Н), 6,76-6,82 (м, ЗН), 7,61(с, 1Н), 8,53(с, сл 1Н), 9,93(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 473|М-1)", 440, 401, 308 (рр).
Приклад синтезу 19 29 Коричнева аморфна речовина
ГФ) ТНАЯМР (СОСІї) 8: 119(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,84-2,95(м, 4Н), З,Б1(д, У-104Гц, 1Н),
ГФ З,71(д, 9У-10,4Гц, 1), 7,18(дд, 9-2,0, 8,0Гц, 1), 7,22(д, У-8,0ГЦ, 1), 7,36б(д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,61(с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 9,99(с, 1Н). во МС (ЗИ) м/з: 468 |МІ", 396, 353 (рр).
Приклад синтезу 20
Червоні кристали
Т.пл.: 156,0-157,076 "НА-ЯМР (СОСІВї) 8: 1,19 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,93-3,04(М, 4Н), 3,52(д, У-101ГЦ, 1Н), вЕ З/д, 9У-101Гу, 1Н), бвв(д, 9У-3,ЗГц, 1Н), б. У5(дд, 9У-3,3, 51Гц, 1), 7,16 (д, 9У-51Гц, 1Н), 7,62(с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 405|М)", 332, 308 (рр).
Приклад синтезу 21
Коричневі кристали
Т.пл.: 172,0-174,076
ТНА-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,19(с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,28(с, ЗН), 2,84(т, 9-6, бГц, 2Н), 2,90-3,03(м, 2Н),
З,5З(д, 9-10,1ГЦ, 1), З3,71(д, 9У-10,1Гц, 1), 7,18(д, 9У-5,9ГЦ, 2Н), 7,62 (с, 1), 849(д, 9У-5,9ГцЦ, 2Н), 8,64(с, 1Н), 9,98(с, 1Н),
МС (ЕАВ) м/з: 401 |Ма-117, 171, 157 (рр).
Приклад синтезу 22
Коричнева аморфна речовина "Н-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,20 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,28 (с, ЗН), 2,80-2,87(м, ЗН), 2,93-2,96 (м, 1Н), 3,58(д,
У-10,3ГЦ, 1), З3,75(д, 9У-10,3ГЦ, 1), 7,24(м, 1Н), 7,6О(с, 1Н), 7,62(д, 9У-1,5ГЦ, 71Н), 8,42 (т, 9У-1,5Гц, 2Н), 8,67(с, 1Н), 9,96 (с, 1Н). 19. Ме (ЗИ) мі/з: 400 |М/", 328, 280 (бр).
Приклад синтезу 23
Оранжеві кристали
Т.пл.: 147,0-149,076
ТН-ЯМР (СОСІв) 85: 1,24(с, ЗН), 1,54(с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,94-3,07(м, 2Н), 3,19-3,21 (м, 2Н), 3,6б(д,
У-10,1ГЦ, 1), З3,7б(д, 9У-101Гуц, 1Н), 7,16-7,19(м, 1Н), 7,22(д, 9У-7,7Гц, 1), 7,58(с, 1Н), 1,63-1,68 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 9,94(с, 1Н),
МС (ЕАВ) м/з: 400|МІ", 366, 328, 120 (Бр),
Приклад синтезу 24 с
Коричнева аморфна речовина
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,14 (с, ЗН), 1,45 (с, ЗН), 2,24 (с, ЗН), 2,91-3,02(м, 4Н), 3,51(д, 9У-10,3Гц, МН), о 3,б7(д, 9У-10,3ГЦ, 71), 7,10(т, 9У-7,0Гц, 71), 714(д, 9У-2,2ГЦ, 1), 7,20(т, 9У-7,0Гц, 1), 7,37(д, У-8иГц, 1Н), 7,57(д, У-8,1Гц, 1Н), 7,59(с, 1Н), 8,10(шир.с, 1Н), 8,43(с, 1Н), 9,82(с, 1Н).
МС (ЕАВ) м/з: 437 |Ма-1)", 307, 278, 233, 194 (рр). Щео,
Приклад синтезу 25 со
Коричнева аморфна речовина
ТНАЯМР (СОС) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,87(т, 9У-6,8Гц, 2Н), 2,94-2,99(м, 2Н), со
З,52(д, 9-10,1Гц, 1), З,7О0(д, 9У-10,1Гу, 1), 7,30-7,35(м, ЗН), 741-745 (м, 2Н), 7,52-7,59(м, 4Н), 7,60(с, 1Н), 8,61(с, 1Н), 9,96(с, 1Н).
Зо . я ів)
МС (ЗИ) м/з: 475ІМІ", 442, 401 (рр).
Приклад синтезу 26
Червона аморфна речовина
ТНА-ЯМР (СОС) 8: 1и19(с, З), 1,49(с, ЗН), 2,26 (с, ЗН), 2,76-2,79(м, 2Н), 2,84-2,90(м, 1Н), « 20 2,93-2,98(м, 1Н), З,53(д, У-10,1Гцу, 1Н), З,7О(д, У-101Гу, 1Н), З,86(с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 6,76-6,810м, ЗН), З с 7,6О(с, 1Н), 8,54(с, 1Н), 9,93(с, 1Н). й МС (ЗИ) м/з: 460|М--1)", 237, 165 (бр). «» Приклад синтезу 27
Вихід: 58905
Жовті кристали сл Т.пл.: 2256 -І Т'НА-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 115(с, ЗН), 1,45(с, ЗН), 2,04(с, ЗН), 2,90-3,10(м, 5Н), 3,21(шир.с, 1Н), 4,00-4,05(м, 1), 4,47-4,51 (м, 7Н), 5,09 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 6,75(дд, 9У-8,2 и 1,8Гц, 1Н), 6,97(д, (ее) У-8,2Гц, 1Н), 7,03(д, 9У-2,0Гц, 1Н), 7,28-7,46 (м, 11Н), 7,96 (с, 1Н), 10,20(с, 1Н). о 50 МС (ЗИ) м/з: 611|МІ", (бр).
Приклад синтезу 28 сл Вихід: 3296
Жовті кристали
Т.пл.: 227-22876 52 ТН-ЯМР (ДМСО-йв) 5: 1,15 (с, ЗН), 1,29 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 1,45(с, ЗН), 2,05(с, ЗН), 2,90-3,10(м, 4Н),
ГФ) З,25(шир.с, 1Н), 3,74(с, ЗН), 3,96б(кв, У-7,0Гц, 2Н), 4,00-4,05(шир.с, 1Н), 4,42(шир.с, 1Н), 6б,45(шир.с, 1Н), юю 6б,7З(дд, 9-84 и 2,4ГцЦ, 1Н), 6,85(д, 9У-2,4Гц, 1Н), б,8б(д, У-8,4Гцу, 1Н), 7,40(с, 1Н), 7,92(с, 1Н), 10,16(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 473 |МІ", 233 (Бр).
Приклад синтезу 29 бо Вихід: 4095
Жовта аморфна речовина
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 111(с, ЗН), 1,30(т, 9-7,0гц, ЗН), 1,91 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 2,45-2,50(м, 2Н), 2,65(т, У7,1Гц, 2Н), 2,75-2,85(м, 1Н), З,58(дд, А часть АВ, 9-9, и 5,3Гц, 1Н), З,65(д, В часть АВ, 9У-9,6Гц, 65 1Н), 3,97 (кв, У-7,0ГцЦ, 2Н), 5,43 (д, 9У-5,3ГЦ, 1Н), б,8О(д, 9У-8,8Гц, 2Н), 7,10(д, У-8,8Гц, 2Н), 7,6О(с, 1Н), 8,32(с, 1Н), 9,95(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 443 |МІ", 237 (рр).
Приклад синтезу 30
Вихід 9895
Жовті кристали
Т.пл.: 214-21670
МС (ЗИ) м/з: 467 МІ", 308 (рр).
Приклад синтезу 31
Вихід: 96905 70 Оранжеві кристали
Т.пл.: 133-1347С
ТНА-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,49(с, ЗН), 1,60(шир,с, 1), 2,28(с, ЗН), 2,75-3,00(м, 5Н), 3,50(д, А часть АВ, 9У-10,2ГцЦ, 1Н), 3,69 (дд, В часть АВ, 9-10,2 и 1,0Гц, 1Н), 7,05-7,20 (м, 4Н), 7,61(с, 1Н), 8,59(с, 1Н), 9,97(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 433|МІ", (бр).
Приклад синтезу 32
Вихід: 8290
Оранжева тверда речовина "НА-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,27(с, ЗН), 2,80-3,00(м, 6Н), 3,49(д, А часть АВ, У-101ГЦ, 720 1Н), 3,69 (дд, В часть АВ, У-40,1 и 1,2Гц, 1Н), 7,40-7,50 (м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 9,99(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 467|М)", 348 (бр).
Приклад синтезу 33
Вихід: 8495 сч
Жовта аморфна речовина
ТНАЯМР (СОСІї) 8: 1,19(с, ЗН), 1,9 (с, ЗН), 1,58 (ширс, 1Н), 2,27(с, ЗН), 2,80-2,98(м, ЗН), о 3,08-3,23(м, 2Н), З,50(д, А часть АВ, У-10,3ГЦ, 71Н), 3,72(д, В часть АВ, 2-10,3Гц, 1Н), 7,02-7,08(м, 1Н), 7,25-7,28(м, 2Н), 7,61(с, 1Н), 8,68(с, 1Н), 10,00(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 467 МІ", 354 (рр). ІС)
Приклад синтезу 34
Жовта кристалічна речовина со
Т.пл.: 160,0-165,076 (ее) "НА-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,33 (с, ЗН), 1,53(с, ЗН), 2,14(с, ЗН), 2,61(д, 9-2,8ГЦ, 1Н), 3,79(дд, 9-2,8, 8,8Гц, М 1), 3,99(д, У-8,8ГцЦ, 1Н), 6,78(д, У-8,0ГЦц. 2Н), 6,83 (т, 9У-7,6Гц, 1), 7,23(т, 9У-8,0Гц, 2Н), 7,66(с, 1Н),
Зо 8,59(с, 1Н), 9,79(с, 1Н). Щео,
МС (ЗИ) м/з: 371|М)", 299, 257 (рр),
Приклад синтезу 35
Вихід: 8796 «
Жовта аморфна речовина, суміш діастереоізомерів 1:1. З 70 ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,15 (с, 6Н), 1,29(д, 9У-5,5Гц, 6Н), 1,45 (с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 2,28(с, ЗН), 2,29(с, с ЗН), 2,58(шир.с, 1Н), 2,75-2,90(м, 8Н), 2,95(шир.с, 1Н), 3,37(д, 9У-10,0Гц, 1), З,5О(д, 9-10,0Гц, 1), :з» 3,62(д, 9У-101ГЦ, 1), 3,64 (д, 9-10,1ГЦ, 1Н), 7,20-7,38 (м, 7ОН), 7,59 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 8,45(с, 1Н), 8,65(с, 1Н), 9,95(с, 1Н), 10,00(с, 1Н). 415 МС (ЗИ) м/з: 414|Ма1)", 279 (рр), с Приклад синтезу 36
Вихід: 2790 - Оранжева тверда речовина, діастереоізомер А (більш полярний). о ТНАЯМР (СОСІї) 8: 1,20 (с, ЗН), 1,29(д, 9У-6,5ГЦ, ЗН), 1,44 (с, ЗН), 1,72 (шир.с, 2Н), 2,26(с, ЗН), 2,61(дд, А часть АВ, У-13,4 и 7,1Гуц, 1Н), 2,86(дд, В часть АВ, 49-13,4 и 6,5ГцЦ, 1Н), 3,28-3,36(м, 1Н), З,З4(д, бо А часть АВ, 9-9,7ГЦ, 1Н), 3,63 (дд, В часть АВ, 9У-9,7 и 1,1ГЦ, 1Н), 7,14 (д, 9У-8,2Гц, 2Н), 7,26(д, У-8,2Гц, 4 2Н), 7,6О(с, 1Н), 8,84(с, 1Н), 10,06(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 447(М117 (Бр).
Вихід: 3290
Жовта тверда речовина, діастереоізомер В (менш полярний). о ТНАЯМР (СОСІї) 8: 1,14(д, 9У-6,0Гц, ЗН), 1,23 (с, ЗН), 1,49 (с, ЗН), 1,60 (шир.с, 2Н), 2,29(с, ЗН), 2,76(д, 9У-6,8Гц, 2Н), 3,52(д, А часть АВ, 9У-10,0ГцЦ, 1), З,51(дкв, У-6,8 и 6б,ОГц, 1Н), 3,б5(дд, В часть АВ, о -10,0 и 1,0ГцЦ, 1Н), 7,25 (с, 4Н), 7,56(с, 1Н), 8,54(с, 1Н), 9,91(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 447|МІ (Бр). 60 б5
ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ 37-49
Кк
АХА А ОН
ОМ о Ме то Приклад синтезу Ло В та З 37 з «КІ
МО;
НМ
Ме зв 39 «КІ о
Н ОМе
Е що ДА й ни со с по й хі СЕ, ою
ОМе вою ХХ -
НИ - с
НК Е
1 а и в ВН -І (ее) бо 0 сл
Ф) іме) бо 65
КЕ
Нн :
М. о ом о ме
Пример синтеза Мо в 7170 Пітон о Чон Чі тонн нудну А ун льпо ть н ьнуНООно чунОч ОН ук нульчн
Приклад синтезу Ле Е 44 "КІ
НМ
«ЩІ
НИ
45 а 46 "Не
НМ с й (8)
НМ а ю со ча
НМ
ІС в) 19 АХ нм « с Загальна методика синтезу сполук 37 - 49 "з До розчину /б-ізопропіламідо-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (20Омг, 0,65 " ммоль) і броміду літію (226бмг, 2,6 ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додають амін (1,31 ммоль) при кімнатній температурі і перемішують при 65"С протягом 4 годин. Крім того, додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася двічі промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом 1 магнію. Після того, як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з - одержанням бажаної речовини у вигляді продукту-сирця. Потім до розчину бажаної речовини в метанолі (10-кратному об'ємі) додають 1095 метанольний розчин хлористого водню (двократний об'єм) при охолоджуванні (ее) льодом і перемішують протягом ЗО хвилин. До суміші додають діїзопропіловий ефір (100-кратний об'єм) і бо 50 одержані кристали відфільтровують, промивають діізопропіловим ефіром з одержанням бажаного гідрохлориду.
Після того, як одержаний гідрохлорид екстрагують етилацетатом і насиченим водним розчином гідрокарбонату сл натрію, визначають "Н-ЯМР. показники.
Приклад синтезу 37
Вихід: 3390 22 Жовті кристали
Ге! Т.пл.: 2287С (розкл.)
МС (ЕАВ) м/з: 414 (МАНІ де Приклад синтезу 38
Вихід: 3090 60 Жовта кристалічна речовина
Т.пл.: 2577С (разл.)
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 118(с, ЗН), 1,32(д, 9-6,8Гц, 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,60 (шир. с, 1Н), 2,65(квинт,
У-6,8Гц, 1Н), 2,80 (шир.с, 1Н), 2,95-3,05 (м, 4Н), З,50(д, А часть АВ, 9У-10,3 Гд, 1Н), З,68(д, В часть АВ,
У-10,3Гц, 1Н), 7,44(д, 9-8,4Гц, 2Н), 7,64(с, 1Н), 8,17(д, У-8,4Гц, 2Н), 8,74(с, 1Н), 10,18(с, 1Н). бо МС (ЕАВ) м/з: 473ІМНІ".
Приклад синтезу 39
Вихід: 3390
Жовті кристали
Т.пл.: 244-245" (разл.) "НА-ЯМР (СОСІВ) 5: 1,18(с, ЗН), 1,30(д, У-6,8Гц, 6Н), 1,48 (с, ЗН), 1,60(шир.с, 1Н), 2,63(квинт, --6,8ГЦ, 1), 2,77(т, 9У-68ГЦц, 2Н), 2,95-3,00 (м, ЗН), З,5О(д, А часть АВ, .4-10,3ГЦ, 1Н), З,б8(д, В часть АВ,
У-10,3ГцЦ, 1Н), 3,78(с, 6Н), 6,32 (д, У-2,4Гц, 1Н), 6,4О(д, 9У-2,4Гц, 2Н), 7,62(с, 1Н), 8,71(с, 1Н), 10,14(с, 1Н).
МС (ЕАВ) м/з: 488|М-НІ".
Приклад синтезу 40
Вихід: 46905
Жовті кристали
Т.пл.: 2397С (розкл.)
МС (ЕАВ) м/з: 446 МАНІ)".
Приклад синтезу 41
Вихід: 3890
Жовті кристали
Т.пл.: 24972 (розкл.)
МС (ЕАВ) м/з: 496 (МАНІ.
Приклад синтезу 42
Вихід: 2390
Жовті кристали
Т.пл.: 2287С (розкл.)
МС (ЕАВ) м/з: 458 МАНІ. с
Приклад синтезу 43 Ге)
Вихід: 31956 Жовті кристали
Т.пл.: 2437С (разл.)
МС (ЕАВ) м/з: 446 МАНІ)". ою 20 Приклад синтезу 44
Вихід: 2690 (ее)
Жовті кристали со
Т.пл.: 24270 (розкл.)
ТНА-ЯМР (СОСІї) 8: 1,17(с, ЗН), 1,31(д, 9-6,9Гц, б), 1,48 (с, ЗН), 2,00(шир.с, 2Н), 2,64 (квинт, ї-
Зв -6,9Гц, 71Н), 2,75-3,00 (м, 4Н), З,50(д, А часть АВ, 4-10,0Гц, 1Н), 3,69(д, В часть АВ, У-10,0Гц, 71), зо 7,01(т, У9-8,5Гц, 2Н), 7,15-7,26(м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 8,69(с, 1Н), 10,15(с, 1Н).
МС (ЕАВ) м/з: 446 МАНІ.
Приклад синтезу 45 «
Вихід: 990
Жовті кристали - с Т.пл.: 112-1167С (розкл.) а МС (ЕАВ) м/з: 442 МЕНІ. ,» Приклад синтезу 46
Вихід: 2495
Жовті кристали 1 Т.пл.: 25022 (розкл.) - ТНА-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,18 (с, ЗН), 1,32(д, 9-7,0Гц, 6Н), 1,49 (с, ЗН), 1,62(шир.с, 2Н), 2,65(квинт,
У-7,0ГЦц, 1Н), 2,81(т, У-6,6Гц, 2Н), 2,88-3,00 (м, 2Н), 3,48(д, А часть АВ, 9У-10,3ГЦ, 1Н), 3,6б(д, В часть АВ, со У-10,3Гц, 1Н), 7,18(д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,26(д, 9У-8,3Гц, 2Н), 7,63(с, 1Н), 8,71(с, 1Н), 10,16(с, 1Н). бо о МС (ЕАВ) м/з: 462 (МАНІ.
Приклад синтезу 47 сл Вихід: 3595
Жовті кристали
Т.пл.: 24972 (розкл.) 59 МС (ЕАВ) м/з: 462 (МЕНІ.
ГФ) Приклад синтезу 48 7 Вихід: 1690
Жовті кристали
Т.пл.: 204-2087С (розкл.)
МС (ЕАВ) м/з: 443 МАНІ.
Приклад синтезу 49
Червона аморфна речовина
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 1,17(с, ЗН), 1,32(д, 9У-7,0Гц, 6Н), 1,48 (с, ЗН), 2,21(с, ЗН), 2,65(квинт, -7,0Гц, бБ 1), 2,86-2,98(м, 4Н), 3,46б(д, 9У-10,0Гц, 1Н), З,68(д, 9-10, ОГЦ, 1), 7,22-7,32 (м, 5Н), 7,61(с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 9,98(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 420 |Ма-1)", 344, 179 (бр)
ПРИКЛАДИ СИНТЕЗУ 50-75
Кк 9 - що уон о Го) Ме ше 70
Приклад синтезу Ло В нт в кН ж аа а аа а а аа
Мо, поое А як 51 а 52 Й см
Е о
ОМе 53 ю нм со (ее)
Е но АХ й кі іт) во ЖАХ :
НК Е 2 с з» с пою АХ
Нк с поп НН -І (ее) бо сл (Ф. ко бо 65
Кк
Н І й А Он о 9 Ме
Приклад синтезу Ле В 70 птн тн ння
ОМе " д 15 НМ ОМе 8 НМ Рв
МН, зо
НМ с о оо яи АД
НМ а юю со (ее) 61 Аді ге ю з АЛ ня « 400--------------- - - -- 525 - : ю Я т «А - с з 1 -І (ее) бо о сл (Ф) ко 6о 65
Приклад синтезу Ло Структурна формула
АХ
НМ
6 З ХА т ОН ом мо) 15 І: і нн т б ве А мон
КИ. о 0 20 ф
М
65 щі А ОН сч 25 о - с | т о
АД о 30 НМ 6 6 НМ А мон со ва » о і; ї-
З5 ІС о) і: хе Ф 67 н.К Х лон « . во : с лі о ;з» ---5-333337777717Т.-- 45 1 -І (ог) оо 20 сл (Ф, ко 60 бо
Приклад синтезу Мо Структурна формула ді 68 ну
АенМ А, мон (оптично активна) ож о
Е
АХ
69 ну у з АсНМ А мон (оптично активна) вва 2б ом о
АЖДУ
НИ с 70 Н г що А Он о (оптично активна) о "КІ ож о
ІС) " АД з с
Ще вс. М рі он (оптично активна) з в'я ге о ю о о ннкнжжнжНжа а а а вВНВа аж а а ж жВНВ аВн жчжчтантнлнтаяая йди аа ан а а а А а « т с ;з» 1 -І (ее) о 50 сл
Ф) іме) 60 б5
Приклад синтезу Ме Структурна формула
АХ
НИ
12 т
Ас ОН (оптично активна) о о 7 3 НМ . . АсНД. Ка (оптично активна) ож 0 ох 1 АсНМ. ні он (оптично активна) ХА с од о о
АХ о ни 75 т со
АсНМ. ОН ЕЕ (оптично активна) (ее) ож 0 ї-
І АД Й
76 В ви « (оптично активна) «ОН - НІ т с о ом о . з вн ВВ ОО ВВ
Загальна методика синтезу сполук 50 - 75
До розчину б-циклопропіламідо-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (20Омг, 0,66 1 ммоль) і броміду літію (22бмг, 2,6 ммоль) в тетрагідрофурані (2мл) додають амін (1,31 ммоль) при кімнатній - температурі і перемішують при 657С протягом 4 годин. До суміші додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася двічі промивають насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом (ее) магнію. Після того як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної речовини. (ее)
Приклад синтезу 50 сл Вихід: 3090
ТН-ЯМР (СОС) 85: 0,96-0,98 (м, 2Н), 1,10-1,78 (м, 5Н), 1,48(с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1Н), 2,93-3,01(м, 4Н), 3,52(д, 9У-101ГЦ, 7Н), б,бв(ід, 9У-10,1ГЦ, 1), 7,40-7,42(м, 2Н), 1,63 (с, 1Н), 8,14-8,17(м, 2Н), 8,66(с, 29 1Н), 10,29(шир.с, 1Н).
Ф! МС (ЗИ) м/з: 334 (Бр), 471 (МІ
Приклад синтезу 51 о Вихід: 3895
ТН-ЯМР (СОСІз) 8: 0,92-0,95(м, 2Н), 1,09-1,13(м, 2Н), 1,19 (с, ЗН), 1,50(с, ЗН), 1,63-1,64(м, 1Н), 60 1,80-1,84(м, 2Н), 2,58-2,68(м, 4Н), З,5б(ід, 9У-10,1Гц, 1), З,71(дд, 9-09, 10,1Гц, 1Н), 7,14-7,27(м, 5Н), 7,61(с, 1Н), 8,72(д, У-0,9Гц, 1Н), 10,30 (шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 300 (Бр), 439 (МІ
Приклад синтезу 52
Вихід: 7190 65 ТН-ЯМР (СОСІЗ) 85: 0,94-0,96 (м, 2Н), 1,10-1,17(м, 5Н), 1,47 (с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1Н), 2,81-2,94 (м,
АН), 3,50(д, 9У- 10,1ГцЦ, 1Н), 3,7О(д, 9-10, 1ГцЦ, 1Н), 6,96-7,22 (м, 4Н), 7,60 (с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 10,25(шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 303 (Бр), 443 МІ
Приклад синтезу 53
Вихід: 47905 "НА-ЯМР (СОСІЗ) 5: 0,93-0,96(м, 2Н), 1,10-1,17(м, БН), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,65(м, 1Н), 2,72-2,89(м, 4Н),
З,5О(д, 9У-101Гуц, 1), З,б7(дд, 90,7, 101Гу, 71), З3,77(с, ЗН), 6,80-6,82 (м, 2Н), 7,10-7,13(м, 2Н), 7,6Фф(с, 1Н), 8,63(с, 1Н), 10,25 (шир.с, 1Н).
МС (ЕАВ) м/з: 121, 456 |МА1|" 70 Приклад синтезу 54
Вихід: 5495
ТН-ЯМР (СОС) 85: 0,95-0,97 (м, 2Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 1,26 (с, ЗН), 1,48(с, ЗН), 1,63-1,67(м, 1Н), 2,76-2,94(м, 4Н), 3,50 (д, 9-10, 2ГЦ, 1Н), З,б/(дд, 9У-1,0, 10,2Гц, 71Н), 6,94-6,99(м, 2Н), 7,15-7,26(м, 2Н), 7,61(с, 1Н), 8,61(д, 9-1,0Гц, 1Н), 10,26 (шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 260 (Бр), 443 МІ"
Приклад синтезу 55
Вихід: 53905
ТН-ЯМР (СОСІВ) 8; 0,94-0,97(м, 2Н), 1,11-1,17 (м, 5Н), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,65(м, 1Н), 2,79-2,94(м, 4Н), 3,49 (д, 9У-10,3ГЦ, 1Н), З3,6б7/(дд, 9У-0,9, 10,3ГЦ, 71Н), 6,90-7,01 (м, ЗН), 7,23-7,26 (м, 1Н), 7,62 (с, 1Н), в,в3(д, 2-0,9Гц, 1Н), 10,27(шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 301 (Бр), 443 МІ
Приклад синтезу 56
Вихід: 58905
ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 0,87-0,90 (м, 2Н), 1,11-1,14 (м, 2Н), 1,17 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 1Н), с 2,717-2,81 (м, 2Н), 2,89-2,93(м, 2Н), 3,48(д, 9У-10,3ГЦ, 1Н), 3,65(д, 9У-10,3ГЦ, 1Н), 7,16-7,26 (м, 4Н), 7,62(с, о 1Н), 8,65(с, 1Н), 10,28 (шир. с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 305 (Бр), 460 (М)
Приклад синтезу 57 ою
Вихід: 56905
ТНА-ЯМР (СОСІЗ) 5: 0,92-0,95(м, 2Н), 1,09-1,18 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,62-1,65 (м, 1Н), 2,73-2,92 (м, 00 4Н), З,51(д, 9-10, 2ГЦ, 7Н), 3,67 (д, 9У-10, 2ГЦ, 7Н), 3,77 (с, 6Н), 6б,31(с, ЗН), б,Зи(с, 2Н), 7,61(с, 1Н), со 8,64(с, 1Н), 10,26 (шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 470 (Бр), 486 МІ -
Приклад синтезу 58 ю
Вихід: 5290
ТНА-ЯМР (СОС) 8: 0,92-0,97 (м, 2Н), 1,10-1,16 (м, 2Н), 1,20 (с, ЗН), 1,51(с, ЗН), 1,63-1,68(м, 1Н),
З,б4(д, 9У-10,1ГцЦ, 1Н), 3,77-3,84(м, ЗН), 7,25-7,39(м, 5Н), 7,67(с, 1Н), 8,88(с, 1Н), 10,34(шир.с, 1Н). «
МС (ЗИ) м/з: 339 (рр), 411 МІ"
Приклад синтезу 59 - с Вихід: 5790 в ТН-ЯМР (СОСІЗ) 8: 0,93-0,96 (м, 2Н), 1,11-1,17 (м, 5Н), 1,47 (с, ЗН), 1,63-1,65 (м, 1Н), 2,68-2,71 (м, ня 2Н), 2,85-2,88 (м, 2Н), З46б(д, 9У-10,1ГЦц, 1), З,б4(д, 9У-101Гу, 1), 6,62-6,64 (м, 2Н), 6,70-7,02 (м, 2Н), 7,61(с, 1Н), 8,64(с, 1Н), 10,26 (шир.с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 333 (Бр), 439 МІ" о Приклад синтезу 60 -І Вихід: 4290
ТН-ЯМР (СОСІї) 8: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,12-1,17 (м, 5Н), 1,49 (с, ЗН), 1,63-1,67 (м, 1), 2,77-2,94(м, со 4Н), 3,49(д, 9-10,3ГцЦ, 1), З,б/(дд, У-0,9, 10,3ГЦ, 71), 7,10-7,22(м, 4Н), 7,62 (с, 1Н), 8,63З(д, 9-0,9Гц, бо 0200 1н), 10,27(шир.с, 1Н). сп МС (ЗИ) м/з: 334 (Бр), 460 (М)
Приклад синтезу 61
Вихід: 61905
ТН-ЯМР (СОСІВ) 8: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,10-1,18(м, 5Н), 1,48 (с, ЗН), 1,63-1,66 (м, 1), 2,85-2,96(м, 4Н), 3,5З(д, 9У-10,1ГцЦ, 1Н), 3,71(д, 9У-10,1Гц, 1), 7,28-7 46(м, 4Н), 7,6О(с, 1Н), 8,66(с, 1Н), 10,26 (шир.с, 1Н). (Ф. МС (ЗИ) м/з: 259 (рр), 494 МІ з Приклад синтезу 62
Червона аморфна речовина во ТНАЯМР (СОСІЗ) 5: 0,94-0,97(м, 2Н), 1,12-115(м, 2Н), 1,16 (с, ЗН), 1,47(с, ЗН), 1,61-1,67(м, /1Н), 2,719-2,96(м, 4Н), 3,45 (д, У-9,9ГцЦ, 1Н), З,б4(д, У-9,9Гц, 1Н), 7,22-7,32 (м, 5Н), 7,61(с, 1Н), 8,62(с, 1Н), 10,26(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 418 |М-1)", 346, 309, 179 (рр).
Приклад синтезу 63
Червоні кристали 65 Т.пл.: 169,0-170,07С
ТН-ЯМР (СОСІв) 8: 1,17(с, ЗН), 1,37(с, 9Н), 1,47(с, ЗН), 2,81-2,85 (м, 2Н), 2,93-2,97 (м, 2Н), З3,47(д,
У-10,1ГцЦ, 1Н), 3,67(д, 9-10, 1ГцЦ, 1Н), 7,19-7,32(м, 5Н), 7,63(с, 1Н), 8,74(с, 1Н), 10,44(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 441 |Ма1)", 322, 268 (рр).
Приклад синтезу 64
Червоні кристали
Т.пл.: 176,5-178,076
ТНА-ЯМР (СОСІЗ) 8: 1,18(с, ЗН), 1,54(с, ЗН), 3,05-3,16 (м, ЗН), 3,26-3,30(м, 71Н), 4,06б(д, У-8,6Гц, 1Н), 4,58(д, У-8,6Гц, 1Н), 7,15-7,26(м, 5Н), 7,73(с, 1Н), 8,65(с, 1Н), 10,66(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 453 |МІ" (Бр).
Приклад синтезу 65
Червона аморфна речовина
ТН-ЯМР (СОСІї) 85: 1,02(т, 9-6,8Гц, ЗН), 1,24 (с, ЗН), 1,52 (с, ЗН), 1,83(с, ЗН), 2,68-2,96(м, 4Н),
З,33(кв, У-6,8ГцЦ, 1Н), 3,6З(д, 9У-10,1ГцЦ, 1Н), 3,74(д, У-10,1Гц, 1), 3,77-3,90 (м, 1Н), 7,19-7,39(м, 7Н),
МС (ЕАВ) м/з: 428 МІ" (Бр), 268, 105. їз Приклад синтезу 66
Червона аморфна речовина "НА-ЯМР (СОСІВ) 8: 1,15 (с, ЗН), 1,33 (т, 9-7,1Ггц, ЗН), 1,46 (с, ЗН), 2,82-2,86(м, ЗН), 2,91-2,96(м, 1Н), 3,08-3,13(м, 2Н), З3,59(д, 9У-10,1ГЦц, 1Н), З,б5(д, 9У-10,1Гц, 1Н), 6б,58(с, 1), 7,22-7,26(м, ЗН), 7,31-7,34 (м, 20. 2Н), 7,5З(шир.с, 1Н), 7,6Ф(с, 1Н).
МС (ЗИ) м/з: 385 |МІ", 314, 266, 223 (Бр).
Приклад синтезу 67
Жовте масло
ТНА-ЯМР (СОС) 85: 1,18 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 2,75-3,00(м, б6Н), 3,52(д, А часть АВ, 4-9,9Гц, 1Н), с 25 З,7О(д, В часть АВ, У-9,9Гц, 1Н), 7,18-7,35(м, 5Н), 7,62(с, 1Н), 8,45(с, 1Н), 8,66(с, 1Н), 9,98(с, 1Н). (5)
МС (ЗИ) м/з: 385 |МІ", 313 (Бр).
Приклад синтезу 68
Похідне від ()-(З3К", 4К")-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з помилкою в межах допустимості ЦІЙ або більше). іт) 30 Жовта аморфна речовина со 26 (що -104,6(с 0,64, ЕЮН) со
Приклад синтезу 69
Похідне від ()-(З3К", 4К")-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з о
Зз5 помилкою в межах допустимості (її) або більше). ю
Жовті кристали (НОЇ сіль): т.пл. 246-2477С (розкл.). (НОЇ сіль): (оо -71,8 (с 0,38, ЕЮН) «
Приклад синтезу 70 40 Похідне від (ж)-(3К", 4К")-3,4-епокси-6-циклопропіл-амід-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану т с (9995 з помилкою в межах допустимості (її або більше). "» (НОЇ сіль): Жовті кристали " (НОЇ сіль): т.пл. 241-2467С (розкл.). 45 (НОЇ сіль): (о. -92,1 (с 0,45, ЕЮН) с Приклад синтезу 71
Похідне від (ж)-(3К", 4К)-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-6-трифторацетамід-2Н-1-бензопірану - (9995 з помилкою в межах допустимості (її або більше). со (НОЇ сіль): Жовті кристали (НОЇ сіль): т.пл. 2437 (розкл.). о 26 (ЦО -54,8 (с 0,5, ЕЮН) сл Приклад синтезу 72
Похідне від ()-(З3К", 4К")-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з помилкою в межах допустимості ЦІЙ або більше).
Червона аморфна речовина (Ф) (х10 -64,3 (с 1,03, ЕЮН) ко Приклад синтезу 73
Похідне від (-)-(3К", 4Е"7)-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з во помилкою в межах допустимості Ії або більше). Червона аморфна речовина (оЧО 61,2 (с 0,98, ЕЮН)
Приклад синтезу 74
Похідне від ()-(З3К", 4К")-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з помилкою в межах допустимості ЦІЙ або більше). 65 Червона аморфна речовина
(10 -64,6 (с 1,00, ЕЮН)
Приклад синтезу 75
Похідне від (-)-(3К", 4Е"7)-6-ацетамід-3,4-епокси-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (9995 з 9 помилкою в межах допустимості (її) або більше).
Червона аморфна речовина (010 160,8(с 0,93, ЕЮН)
Приклад синтезу 76 70 До розчину /(-3-(3К", 0 4К-3,4-епокси-6-ізопропіламід-3,4-дигідро-2,2-диметил-7-нітро-2Н-1-бензопірану (1,0т, 3,59 ммоль) і броміду літію (1,24г, 14,36 ммоль) в ацетонітрилі (ЛОмл) додають 4-фторфенетиламін (188мл, 14,4 ммоль), відповідний необхідному заступнику в положенні 4, при кімнатній температурі і перемішують при 65"С протягом 2 годин. Потім додають етилацетат і органічну фазу, що утворилася промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водним насиченим розчином хлориду натрію і сушать /5 над безводним сульфатом магнію. Після того, як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням речовини, заміщеної аміном в положенні 4. Потім до розчину даної речовини, заміщеної аміном в положенні 4, в етанолі (10-кратному об'ємі) додають концентровану соляну кислоту (6 еквівалентів) при кімнатній температурі і кип'ятять із зворотним холодильником при 907 протягом 1 доби. Потім додають насичений розчин гідрокарбонату натрію і екстрагують етилацетатом, і органічну фазу, що го утворилася промивають один раз насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію. Розчинник відганяють з одержанням речовини, дезамідованої в положенні б. Потім до розчину речовини, дезамідованої в положенні 6, в диметилформаміді (20-кратному об'ємі) додають 4н розчин хлористого водню в діоксані (1,4 еквіваленти) при кімнатній температурі і перемішують протягом 10 хвилин. По краплях додають хлорангідрид кислоти (1,5 еквіваленти), відповідний заступнику в 6 положенні, і перемішують сч ов протягом 1 години, потім додають метанол (мл) і перемішують ще протягом 10 хвилин. До цієї суміші додають воду і екстрагують етилацетатом і органічну фазу, що утворилася промивають насиченим розчином і) гідрокарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду натрію і сушать над безводним сульфатом магнію.
Після того, як розчинник відганяють, залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі з одержанням бажаної речовини. Потім до розчину бажаної речовини в метанолі (10-кратний об'єм) додають 1095 метанольний ю зо розчин хлористого водню (двократний об'єм) при охолоджуванні льодом і перемішують протягом 30 хвилин.
Потім додають діїзопропіловий ефір (100-кратний об'єм) і одержані кристали відфільтровують, промивають со діізопропіловим ефіром з одержанням бажаного гідрохлориду. со
Жовті кристали
Т. пл.: 244-2452С (розкл.) ї- (о. -67,3 (с 04, ЕЮН) Щео,
Приклади композицій
Приклад композиції 1
Таблетки «
Сполука по даному винаходу 10г - с Лактоза 260г "» Порошок кристалічної целюлози бог " Кукурудзяний крохмаль ЗБОГ
Гідроксипропілцелюлоза 100г
КМЦ-сСа 1БОГ о Стеарат магнію Зог -І Усього 1500г со Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім виготовляють 10000 покритих цукром о 50 таблеток, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на таблетку.
Приклад композиції 2 сл
Капсули
Сполука по даному винаходу 1ог
Лактоза 440г о Порошок кристалічної целюлози 1000г
Стеарат магнію Бог їмо) Усього 1500г 60 Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім заповнюють желатинові капсули з одержанням 10000 капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на капсулу.
Приклад композиції З
М'які капсули 65 Сполука по даному винаходу 1ог
ПЕГ 400 Атог
Тригліцерид насиченої жирної кислоти 1500г
Масло перцевої м'яти 1г
Полісорбат 80 1ог
Усього 2000г
Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом і потім заповнюють сумішшю м'які желатинові капсули Мо З з одержанням 10000 м'яких желатинових капсул, кожна з яких містить 1мг активного інгредієнта на капсулу. 70 Приклад композиції 4
Мазь
Сполука по даному винаходу -1,0г
Вазелінове масло 10,Ог
Цетанол 20,0г ня й
Білий вазелін 68 Аг
Етілпарабен б 1г 1-ментол ОБГ
Усього 100,Ог
Вищезгадані сполуки перемішують звичайним способом з одержанням 195 мазі.
Приклад композиції 5
Суппозіторії
Сполуки по даному винаходу 1г с
Вітепсол НІБ" (Уупервої Н157). 478 г о
Вітепсол НЗБ" 520 г
Полісорбат 80 1г
Усього 10бог
Іо) ("Витепсол" - торгова назва для сполук тригліцеридного типу) со
Вищеназвані сполуки перемішують в розплаві звичайним способом, суміш виливають в контейнери для супозиторіїв і охолоджують до затвердіння і одержують таким чином 1000 супозиторіїв (1г), кожний з яких со містить 1мг активного інгредієнта на супозиторій. ча
Приклад композиції б
Зо Ін'єкції що)
Сполуки по даному винаходу 1мг
Дистильована вода для ін'єкцій 5 мл «
Вода використовується для розчинення при застосуванні. - с Приклад фармакологічного випробування хз Дія сполуки відносно функціонального рефрактерного періоду в м'язі лівого передсердя морської свинки і и папілярного м'язу правого шлуночка
Метод випробування
У морських свинок видаляли серця і з них виділяли м'язи лівого передсердя або папілярні м'язи правого с шлуночка і вміщували в розчин Кребса-Хензелейта, який аерується 9595 О о5956 СО». Зразки стимулювали -І електрично з частотою 1Гц і напруженням в 1,5 рази вище граничного значення реакції на стимуляцію (базисна стимуляція; 51), використовуючи апарат для електростимуляції. Скорочення, що відбулося в цей час, (ее) реєстрували з допомогою термозаписуючого пристрою через РО приймальний пристрій і підсилювач тиску розтягнення. Функціональний рефрактерний період визначають як найбільш короткий часовий інтервал між 51,
Ме що отримується внаслідок скорочення, що визначається, і додатковою стимуляцією (52). Інтервал часу між 51 і сп 2 в зразку м'яза лівого передсердя починався зі 150 мсек, знижувався ступінчасте по 10 мсек до 100 мсек і потім по 5 мсек до функціонального рефрактерного періоду. Що стосується зразка папілярного м'яза правого передсердя, він починався з З00 мсек і знижувався ступінчасто по 10 мсек до функціонального рефрактерного періоду. Тут 52 встановлювалася на подвійному граничному значенні, коли відбувалася реакція на стимуляцію.
Температура під час експерименту була рівна 36 ж 17С. Розчинник тут не впливав на який-небудь з і) функціональних рефрактерних періодів для м'яза лівого передсердя і папілярного м'яза правого передсердя. ко Після визначення початкового значення перед доданням сполуки, сполуки додавали кумулятивно, інкубували протягом 15 хвилин при відповідній концентрації і потім визначали функціональний рефрактерний період. 60 Результати
Сполуки по даному винаходу виявляли сильну пролонгуючу дію відносно функціонального рефрактерного періоду (ФРП) на м'яз передсердя. дв
З 40 6 1А вові
Сполуки по даному винаходу виявляють сильну пролонгуючу дію відносно функціонального рефрактерного періоду, і, таким чином, вони корисні для полегшення аритмії. Тому даний винахід може надати корисні антиаритмічні агенти.
Claims (1)
- Формула винаходу то 1. Бензопіранове похідне формули (І) во В дл Снджу (сна КМ М 54 Хх 2 Кк В осв де В і В2, кожний незалежно, являють собою атом водню, С 1-в--алкільну групу, де вказана алкільна група го Може бути необов'язково заміщена атомом галогену, С 4.6-алкоксигрупою або гідроксильною групою; або фенільну групу, де вказана фенільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену, гідроксильною групою, нітрогрупою, ціаногрупою, С. в-алкільною групою або С. в-алкоксигрупою, ВЗ являє собою гідроксильну групу або С. в-алкілкарбонілоксигрупу, ВЕ" являє собою атом водню, або ВЗ і 7 разом утворюють зв'язок, Ге т представляє ціле число від 0 до 4, п представляє ціле число від 0 до 4, о У відсутній або являє собою СВ 872, де В ї В/"?, кожний незалежно, являє собою атом водню або С, в-"алкільну групу, ВЕ? являє собою арильну групу або гетероарильну групу, де вказана арильна група і вказана гетероарильна о група можуть бути необов'язково заміщені (К 10 уд де КО являє собою атом галогену, гідроксильну групу, (ее) С, в-алкільну групу, де вказана алкільна група може бути необов'язково заміщена атомом галогену або со Сі в-алкоксигрупою; або ВО являє собою нітрогрупу, ціаногрупу, формільну групу, формамідну групу, аміногрупу, Сі в-алкіламіногрупу, ді-С4 в-алкіламіногрупу, С. в-алкілкарбоніламіногрупу, в. Сі в-алкілсульфоніламіногрупу, амінокарбонільну групу, Су. в-алкіламінокарбонільну ГРУПУ, ді-С- в-алкіламінокарбонільну групу, Су. в-алкілкарбонільну групу, С. в-алкоксикарбонільну групу, аміносульфонільну групу, Сі.в-алкілсульфонільну групу, карбоксильну групу або арилкарбонільну групу, д являє собою ціле число від 1 до 3, і кожний ВО може бути однаковим або відмінним, якщо 4 рівний 2 або 3, « 25 представляє атом водню або С. в-алкільну групу, В представляє атом водню або С. в-алкільну групу, - с Х відсутній або являє собою С-О або 505, "» ВЗ являє собою атом водню, С 4. 6-алкільну групу, де вказана алкільна група може бути необов'язково " заміщена атомом галогену, гідроксильною групою або С. в-алкоксигрупою, або Сз 6-циклоалкільну групу, і В? являє собою атом водню, атом галогену, нітрогрупу або ціаногрупу; або його фармацевтично прийнятна 49 сіль. Мн 2. Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 1, де В її 22, обидва, являють -і собою метильні групи, ЕЗ представляє гідроксильну групу, і КЕ" представляє атом водню. со 3. Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 2, де ВУ являє собою атом 5р Водню або нітрогрупу. бо 4. Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 3, де Х являє собою С-О, а В? сл і 27, обидва, являють собою атоми водню.5. Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 4, де В ? являє собою бензольне кільце, У відсутній, т дорівнює 0, а п дорівнює 1 або 2.6. Бензопіранове похідне або його фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 5, де КЗ являє собою алкільну ГФ! групу, ВЗ являє собою нітрогрупу, а п дорівнює 2.7. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що включає бензопіранове похідне або його фармацевтично о прийнятну сіль за пунктом 1 як активний інгредієнт.8. Лікарський засіб для лікування аритмії, який відрізняється тим, що включає бензопіранове похідне або його 60 фармацевтично прийнятну сіль за пунктом 1 як активний інгредієнт. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 7, 15.07.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP264455 | 1999-09-17 | ||
| PCT/JP2000/006323 WO2001021610A1 (en) | 1999-09-17 | 2000-09-14 | Benzopyran derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57885C2 true UA57885C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=74194389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002043137A UA57885C2 (uk) | 1999-09-17 | 2000-09-14 | Бензопіранове похідне та фармацевтична композиція |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA57885C2 (uk) |
-
2000
- 2000-09-14 UA UA2002043137A patent/UA57885C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2234502C2 (ru) | Бензопирановое производное и лекарственное средство на его основе | |
| RU2291867C2 (ru) | Замещенные производные бензопирана против аритмии | |
| US6555574B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
| US6677371B1 (en) | 4-oxybenzopyran derivative | |
| RU2366658C2 (ru) | Бензопирановое соединение | |
| UA57885C2 (uk) | Бензопіранове похідне та фармацевтична композиція | |
| JP2001151767A (ja) | ベンゾピラン誘導体 | |
| JP4386159B2 (ja) | 置換ベンゾピラン誘導体 | |
| JP2001172275A (ja) | ４−オキシベンゾピラン誘導体 | |
| JP2001158780A (ja) | ４−オキシベンゾピラン誘導体 | |
| WO2010018867A1 (ja) | ジ置換ベンゾピラン化合物 | |
| AU2002309284A1 (en) | Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia |