UA53788C2 - Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин - Google Patents

Abstract

Регульоване виділення гідрофобних біоактивних речовин in vivo протягом тривалого періоду часу і без «порушень» виділення лікарського засобу досягається застосуванням рідкої полімерної композиції, що включає полімер, наприклад співполімер лактиду і гліколіду, в суміші гідрофільного і ліпофільного розчинників.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до рідких полімерних композицій, наприклад до таких композицій для регульованого виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, принаймні, однієї гідрофобної біоактивної речовини, наприклад до рідкої полімерної композиції яка може утворити, наприклад іп зіш, рідину, інкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і її високих рівнів в плазмі, (ефективність біосактивної речовини складає приблизно, більше за 7095, наприклад, щонайменше, 70 близько 8095, переважно, принаймні, близько 9095, наприклад, близько 10095 протягом більш приблизно 12 місяців) і/або рівні в плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, близько двох місяців, або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів, або, щонайменше, близько 120 днів або близько чотирьох місяців або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 місяців, 72 або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше; наприклад протягом часу від 1 до 12 місяців.

Крім того, даний винахід, відноситься до рідкої полімерної композиції, що включає: (1) близько 1-3095 ваг./об. біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) близько 1-2095 ваг./об. біологічно прийнятного полімеру, (що включає "співполімер", тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду) де вагове відношення полімеру до біоактивної речовини може бути наприклад 1:11 або менше, наприклад, від 0,3:1 до 1:1; і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або 5:95, наприклад від близько 65:35 до близько 35:65, і/або де розчинник, що не с змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в кількості, рівній, щонайменше, 16,595 по вазі Ге) (наприклад, включно близько 16,46595 по вазі), наприклад, щонайменше від близько 16,595 по вазі до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,595 по вазі до близько 3095 по вазі (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і щонайменше близько 42-4595 по вазі); наприклад, до таких композицій, в яких є менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 біоактивної со активної речовини або менш близько 795 (наприклад, 6,790) або 5956 або менше за полімер, при цьому вміст об біоактивної речовини складає менш або рівно близько 1095 або 5905.

Даний винахід відноситься також до рідкої полімерної композиції, що складається по суті з перелічених - вище компонентів, при цьому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад, іп зіш, рідину, со інкапсульовану в оболонку, і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де 3о термін "що складається по суті з" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних о документах, і цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину.

Даний винахід, крім того, відноситься до способів отримання і застосування таких композицій. Так « наприклад, спосіб отримання таких композицій включає змішування вищеназваних інгредієнтів; наприклад, З 50 переважно розчинення полімеру і біосактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або с присутності біосактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу з» є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення). Або спосіб застосування таких композицій, що включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина).

Ці ї інші області, до яких відноситься винахід, стануть очевидними з наступного опису. Далі в описі і-й процитовані різні документи, причому без допущення, що будь-який з цих документів передує заявленому оз винаходу. Всі документи, цитовані в цьому описі, а також всі документи, на які зроблені посилання в цьому описі, включені в нього як посилання. і Біорозкладувані полімери застосовувалися раніше в препаратах біоактивних сполук з регульованим о 20 виділенням активної речовини для парентерального введення. В одному варіанті з полімеру виготовляють мікросфери, які можна вводити шприцом, при цьому біоактивна сполука вловлюється в мікросфери. Цей варіант со не знайшов застосування на практиці, частково внаслідок труднощів, виникаючих в процесі виготовлення стерильних і лікарських форм, що відтворюються, а також внаслідок високої вартості виготовлення. В іншому варіанті біорозкладуваний полімер і бісактивну речовину розчиняють в біосумісному розчиннику, що змішується 29 з водою З отриманням рідкої композиції. Коли рідку композицію вприскують в організм, розчинник розсіюється в

ГФ) навколишньому рідкому середовищі і полімер утворює тверде депо, з якого виділяється біоактивна речовина.

Заявка на Європейський патент Мо0537559 стосується полімерних композицій, що містять термопластичний о полімер, засіб для модифікації швидкості, водорозчинну біоактивну речовину і органічний розчинник, що змішується з водою при контакті з водним середовищем (наприклад, водою в організмі) рідка композиція здатна 60 утворити біорозкладувану мікропористу тверду полімерну матрицю для регульованого виділення водорозчинних або диспергованих біоактивних речовин протягом приблизно чотирьох тижнів. Крім перерахованих, полімерів, термопластичний полімер може бути полілактидом, полігліколідом, полікапролактоном або їх співполімерами і застосовується при високих концентраціях (від 45 до 5095). Засіб для модифікації швидкості може бути, крім перерахованих сполук, гліцеролтриацетатом (триацетином); однак, як приклад приведений тільки бо етилгептаноат; кількість засобу для модифікації швидкості складає не більше за 1595.

Доречними є посилання на наступні патентні документи:

Мо патенту США Заявник

А 150,108 сганат 4,329,332 Соимгецг еї аї.

А, 331,652 Ї пдмлд еї а. 4,333,919 Кіерег вії а. 4,389,330 Тісе ег а. 4,489,055 Соимгецг еї аї. 4,526,938 Спитгенії еї а. 4,530,840 Тісе ег а. 4,542,025 Тісе ег а. 4,563,489 Огівї 4,675,189 Кепі еі а. 4А,6б77,191 Тапака еї а. 4,683,288 Тапака еї а. 4,158,435 Зеспааї 4,857,335 Вопт 4,931,287 Ває еї а. 5,178,872 Опівибо еї аї. 5,252,701 Загтей еї аї. 5,275,820 Спапа 5,А478,564 Уапіег еї а. се 5,540,912 Роогаа еї а. о 5,447,7125 батапі еї а. 5,599,852 Зсореїіапозв еї аї. 5,607,686 Тоїакига еї а. 5509886 / М/апіег в! зі. со 5,31,015 Вегмафа в! а). со 5,654,010 Негбег еї а. 5,700,485 щЗоппвогп еї аї!: в. 5,702,717 Вегае еї а. со 5,711,968 Тгасу еї аї.

Зо 5133566 І емів о 4,938/7163 Оипп еї а). 5,077,049 Оопп еї а. 5,278,201 Оопп еї а. « 20 5,278,202 Оопп еї ві. - 5,288,496 Ї ем/ів с 5,324,519 Оопп еї а. ;» 5324520 Ойпп еї аі. 5,340,849 Оопп еї а. 5,368,859 Оопп еї а. 1 5,401,507 Гежмів 5,419,910 Гежмів о 5,427,796 Гежмів -І 5,А87,897 Роїівоп еї а). со 50 Б,599,552 ро еї а. 5,632,727 Тірюп ег а. с 5,643,595 І емів 5,660,849 Роїівоп еї а. 5,686,092 Ї еміз єї а. 5,702,716 Оопп еї а.

Ге) 5,707,647 Оопп еї а. 5Б,717,030 Оопп еї а. ко 5,725,491 Тірюп ег а.

Б,733,950 Оопп еї а. бо 5,736,152 Ооптп еї а. 5,744153 Мемеу еї аї. 5,759,563 Мемеу еї аї. 5,780,044 Мемеу.еї а. бо В цих документах передбачені композиції, які утворюють тверду, гелеву або коагульовану масу; передбачається, що значна кількість полімерів, приведених в цих документах, є схожими на полімери, приведені в заявці на Європейський патент Мо0557559.

Потрібно згадати також: пап сеї. аїЇ. (У. СопігоПей Кеїеазе, 1993,27:139-147), дана стаття також відноситься до препаратів для тривалого виділення біоактивних сполук, що включають співполімер молочної і гліколевої кислоти (РІ СА) з різними концентраціями, розчинений в розчиннику (наповнювачі), наприклад триацетині; І атбрегі апа Реск (9. СопігоПей Кеїеазе, 1995, 33:189-195) повідомили про дослідження виділення білка з 2095 розчину РІ СА в М-метилпіролідоні, того, що контактується з водною рідиною, Зпіміеу ейїаї. (у.

СопігоПедй КеїЇеазе, 1995, 33:237-243) описане дослідження параметрів розчинності співполімеру лактиду і гліколіду у безлічі розчинників і виділення іп мімо налтрексону з двох ін'єкованих імплантатів (595 налтрексон 76 або в 5795 РІ БА і 3895 М-метилпіролідону або в 3595 РІ СА і 6095 М-метилпіролідону).

Незважаючи на це, є потреба в препаратах з тривалим безперервним виділенням активної речовини, а також в полімерних композиціях, які можуть утворити покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину.

У протилежність попереднім композиціям, несподівано було виявлено, що полімерна композиція, що містить значно більшу кількість розчинника, який не змішується з водою або ліпофільного розчинника і значно меншу 7/5 Кількість полімеру, ніж та, яка вказується в літературі дає можливість отримати препарат, який має схильність більш переважно залишатися у вигляді покритою оболонкою (включеної в оболонку) рідини, ніж утворювати тверду, гелеву або коагульовану масу (що включає "містячі пори" тверді речовини, гелі або маси, які описані в літературі). У попередньому рівні техніки в даній області не пропонувалося застосування значно більшої кількості розчинника і меншої кількості полімеру, які використовуються в рідких полімерних препаратах 2о цього винаходу.

Відповідно метою даного винаходу може бути будь-яка з вказаних або наступних цілей: забезпечення рідкої полімерної композиції, що включає біоактивну речовину, наприклад композиції з тривалим безперервним виділенням активної речовини, і/або композиції, яка утворить покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину, а також забезпечення способів отримання і/або застосування такої композиції. сч

Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції; наприклад такі композиції для регульованого виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної (8) речовини, наприклад рідку полімерну композицію, яка може утворити, наприклад іп зіш, покриту оболонкою або рідину, інкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і його високих рівнів в со зо плазмі, (ефективність біоактивної речовини складає більш близько 7095, наприклад, щонайменше, близько 8095, переважно, щонайменше, близько 9095, наприклад близько 10095 протягом більш близько 12 місяців) і/або рівні в со плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, протягом ї- близько двох місяців або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів, або, щонайменше близько 120 днів або близько чотирьох і) місяців або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 місяців, або близько 20 тижнів ю або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше, або від 1 до 12 місяців або більше.

Даний винахід, крім того, передбачає рідку полімерну композицію, що включає: (1) 1-3095 ваг./об., щонайменше, однієї біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) 1-2090 ваг./об., « щонайменше, одного біологічно прийнятного "полімеру", (що включає "співполімер), тобто полімер, отриманий з с полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), де вагове . відношення полімеру до біоактивної речовини може бути 1:11 або менше, наприклад від 0,5:1 до 1:1; і (3) суміш, и? щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, наприклад, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно с ліпофільного розчинника, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного (або гідрофобного) розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або 5:95, наприклад і від близько 65:35 до близько 35:65, і/або де розчинник, який не змішується з водою або ліпофільний розчинник -І присутній в кількості, рівній, щонайменше, близько 16,595, по вазі, (наприклад, включно 16,46595 по вазі) 5р наприклад, щонайменше, від близько 16,595 по вазі до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від со близько 16,595 по вазі до близько 3095 по вазі (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, с від близько 2095 або близько 2595 по вазі до близько 3095, 3595, 40 або 4595 по вазі або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і, щонайменше, близько 42-4595 по вазі); наприклад такі композиції, в яких є менше за 1096 полімеру і від 1 до 1095 біоактивної активної речовини або менше близько 795 (наприклад, 6,795) або 595 або дв менше за полімер, причому вміст біоактивної речовини складає менше або рівно близько 1095 або 5905.

Даний винахід передбачає також рідку полімерну композицію, що складається по суті із згаданих вище

Ф) компонентів, причому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад іп зйи, рідину, інкапсульовану ка в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що складається по суті із" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і во цей термін не включає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати включену в плівку рідину. Тому, наприклад, засіб, який має схильність спричиняти появу у композиції іп зйши однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад, такий засіб, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувач, або засіб який утворює пори, в певних варіантах може бути небажаним.

Крім того, даний винахід передбачає способи отримання і застосування цих композицій. Так наприклад, 65 спосіб отримання таких композицій включає, змішування вищезазначених інгредієнтів; наприклад, переважно розчинення полімеру і біосактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або присутність біоактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення). Або, спосіб застосування таких композицій включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина).

Винахід додатково передбачає способи, що включають по суті, щонайменше, одну стадію отримання або застосування таких композицій; де рідка полімерна композиція здатна утворювати іп зіш, рідину, інкапсульовану в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що включає по суті" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, тю! цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати інкапсульовану в оболонку рідину. Тому, наприклад, стадія, яка спричиняє появу у композиції іп зйш однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад додавання засобу, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувача, або засобу, який утворює пори, в певних варіантах може бути небажаним.

Біоактивна речовина, може бути будь-яким біологічним засобом, здатним забезпечувати біологічну, 75 фізіологічну або терапевтичну дію на тварину або людину. Біологічно активний засіб може бути будь-яким одним або декількома з відомих біологічно активних засобів, визнаних в будь-якому цитованому тут документі, або визнаних іншим образом в даній області. Засіб може також стимулювати або інгібувати бажану біологічну або фізіологічну активність у тварини або людини, яка включає, але без обмеження, стимуляцію імуногенної або імунологічної реакції.

Відповідно, даний винахід передбачає утворений іп зи покритий оболонкою або включений в оболонку рідкий імплантат, здатний функціонувати як система доставки лікарських засобів, лікарських препаратів і інших біологічно активних засобів до тканин, що примикають або є віддаленими від місцеположення трансплантата.

Біологічно активний засіб переважно включають в покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину і згодом він виділяється в навколишні тканинні рідини і у відповідну тканину або орган тіла. Композиція може сч бути введена в місцеположення імплантату будь-яким відповідним способом, що застосовується для введення рідини, як наприклад, за допомогою шприца, голки, канюлі, катетера, аплікатору під тиском і подібних засобів. (8)

Приклади біологічно активних засобів або біоактивних речовин включають, без обмеження, фіпроніл, авермектин, івермектин, епріномектин, мільбеміцин, фенілпіразол, нодуліспоринову кислоту, естрадіолбензоат, тремблонацетат, норетистерон, прогестерон, антибіотики, наприклад макролідні або азолідні антибіотики, або Фу зо Нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (МЗАЇІЮ) або їх комбінації. Тому метою винаходу може бути забезпечення доставки, щонайменше, одного активного інгредієнта, незалежно від того чи є він со водонерозчинним або таким, що не змішується з водою; але винахід особливо застосовний для гідрофобних ї- біологічно активних речовин.

Біологічно прийнятний полімер може бути будь-яким біологічно прийнятним полімером, наприклад біологічно ме) з5 прийнятним полімером, визнаним в цитованих в цьому описі документах. Біологічно прийнятний полімер може ю мати, наприклад, одну або декілька або всі з перерахованих нижче властивостей: здатність до біоруйнування під дією клітин, здатність до біологічного розкладання під дією рідких компонентів неживого організму, здатність до розм'якшення під дією тепла і до повернення в первинний стан при охолоджуванні і здатність до значного розчинення або диспергування в носії, що змішується з водою або розчиннику з утворенням розчину або « дисперсії. При контакті з водним середовищем полімер здатний сприяти утворенню покритою оболонкою або 7) с укладеної в оболонку рідини. Види полімерів, придатних для даного винаходу, звичайно включають наявність . перелічених вище властивостей. Прикладами є полілактиди, полігліколіди, полікапролактони, поліангідриди, и? поліаміди, поліуретани, поліефіраміди, поліортоефіри, полідіоксанони, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, поліортокарбонати, поліфосфазени, поліоксибутирати, поліоксивалерати, поліалкіленоксалати, Пполіалкіленсукцинати, полімер яблучної кислоти, поліамінокислоти, поліметилвініловий ефір, полі (малеїновий с ангідрид), хітин, хітозан і співполімери, терполімери або їх комбінації або суміші. Переважними полімерами є полілактиди, полікапролактони, полігліколіди і їх співполімери, причому особливо переважним є співполімер о лактиду і гліколіду СРІСА"М Склад РІСА може бути таким же, який приведений нижче в прикладах або в -І цитованих в цьому описі документах.

Розчинники можуть бути будь-якими прийнятними або в медицині або у ветеринарії біологічно або со фізіологічне гідрофобними і розчинниками, що змішуються з водою, наприклад такими, які визнані в цитованих в с цьому описі документах.

Гідрофільний розчинник може бути вибраний з пропіленгліколю, РЕС (поліетиленгліколю), полігліколів, наприклад поліетиленгліколю 200, поліетиленгліколю З00 і поліетиленгліколю 400, етилового ефіру ди дв (етиленгліколю) (Тгапзсцої)), ізопропіліденгліцерину (ЗоїКейам!), диметилізосорбіду (Агіазоме ОМІ), пропіленкарбонату, гліцерину, гліколфуралю, піролідонів, наприклад, М-метилпіролідону і 2-піролідону,

Ф) ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру ди(пропіленгліколю) і їх сумішей. Як гідрофільний розчинник можуть ка бути також придатними інші розчинники. Так наприклад, гідрофільний розчинник може бути Со-Св-алканолом (наприклад, етанолом, пропанолом, бутанолом), ацетоном, складними алкіловими ефірами, наприклад бор Метилацетатом, етилацетатом, етиллактатом, алкілкетонами, наприклад., метилетилкетоном, діалкіламідами, наприклад диметилформамідом, диметилсульфоксидом, диметилсульфоном, тетрагідрофураном, циклічними алкіламідами, наприклад капролактамом, децилметилсульфоксидом, олеїновою кислотою, пропіленкарбонатом, ароматичними амідами, наприклад М,М-діетил-м-толуамідом і 1-додецилазациклогептан-2-оном. Гідрофільний розчинник може бути сумішшю розчинників. 65 Ліпофільний або такий, що не змішується з водою або гідрофобний розчинник може бути вибраний з триетилцитрату, Мідіус! 812, Мідіус! 840, Стодато! СТСС, триацетину або бензилбензоату; можуть бути використані додаткові ліпофільні розчинники, наприклад гідрофобні засоби для модифікації швидкості або пластифікатори, наприклад жирні кислоти, тригліцериди, триефіри гліцерину, олії, наприклад касторова олія, соєва олія або інші рослинні олії або їх похідні, наприклад епоксидовані або гідровані рослинні олії, наприклад епоксидована соєва олія або гідровані касторова олія, стирол, вищі спирти (наприклад, С в або більш вищі), гліцерин і подібні сполуки. Ліпофільний розчинник може бути представлений сумішшю розчинників.

Інші розчинники можуть включати: простий ефір гліколю, наприклад монометиловий ефір пропіленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю і етиловий ефір діетиленгліколю, етиловий ефір оцтової кислоти і діетиленгліколю, метиловий ефір дипропіленгліколю (Юоумапо! ОРМ), метиловий ефір оцтової кислоти і 7/0 дипропіленгліколю, гліцеринформаль, глікофурол, ізопропілміристат, М,М-диметилацетамід, РЕФ-300, пропіленгліколь і полярні апротонні розчинники, наприклад ОМ5О.

У певних варіантах може бути менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 активної сполуки; наприклад, відношення полімеру РІ СА і активної сполуки становить менш або рівно 1:1 (Дивись, наприклад, приклад, в якому 0,25мл РІ СА з співвідношенням співмономерів 75:25 розчиняли в гліцеролформалі з отриманням 2,5 мл 7/5 рОоЗЧчИНУ; В окремій колбі в триацетині розчиняли РІ СА з співвідношенням співмономерів 75:25, при цьому отримали 2,5мл розчину; два розчини змішували і додавали в колбу, що містить 0,50г активного інгредієнта, який розчиняли в змішаних розчинах РІ СА; кількість триацетину, присутнього в складі дорівнювала приблизно 4290 по вазі; інші склади містили лише 6,795 і 595 РІ СА, при цьому вміст лікарського засобу становив 1095 або 5906).

При імплантації, тобто при ін'єкції, заявлений рідкий препарат утворює, як це виходить з результату уважного огляду господаря або хворого, якому імплантували склад, "напівтверде депо з полімерною оболонкою".

Хоча депо необов'язково є твердим або напівтвердим, (як цей термін може бути звичайно зрозумілий), а швидше являє собою покриту оболонкою або укладену в оболонку рідину (полімер сприяє утворенню оболонки). З плином часу депо втрачає свій(ої) наповнювачії), яким(и) є розчинникі(і) і відбувається деструкція полімеру. сч

Хоч через плівку відбувається дифузія (плівка в переважних варіантах звичайно має білястий колір), передбачається, що в депо немає пір; і ймовірно, що рідкий полімерний препарат не утворить іп зіш тверду або і) коагульовану масу або желатиноподібну масу. Ці думки засновані на тому факті, що кількість полімеру в заявленому препараті значно менше кількості полімеру, що застосовується в попередній області; кількість присутнього в заявленому препараті розчинника, який не змішується з водою або ліпофільного розчинника со зо значно більше кількості "засобу для модифікації швидкості" або подібного розчинника, що застосовується в попередній області (завдяки чому серцевина депо залишається рідкою); і, коли активний інгредієнт дифундує со крізь плівку (дуже, дуже тонку плівку, в переважних варіантах звичайно білясту) полімер біорозкладається. М

Заявлений препарат добре підходить для доставки ліпофільних (гідрофобних) активних інгредієнтів.

Ці і інші варіанти представлені або такі, що є очевидними і включені в наступний докладний опис. і)

Наступний докладний опис, представлений з метою прикладу, не призначений для обмеження винаходу до ю конкретних описаних варіантів, і може бути зрозумілий в поєднанні з супроводжуючими фігурами, на які тут приводиться посилання, де:

Фігура 1 зображає рівні б-аміно-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4--трифторметилтіо) піразолу в плазмі собак, підданих обробці складом прикладу 1; «

Фігура 2 зображає рівні івермектину в плазмі великої рогатої худоби, підданої обробці трьома складами пт) с івермектину прикладу 2; і . Фігура З зображає рівні еприномектину в плазмі свиней, підданих обробці складами еприномектину прикладу и? 3.

Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції для доставки бісактивної(их) речовини (речовин),

Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції, наприклад такі композиції для регульованого с виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної речовини, наприклад рідку полімерну композицію, яка може утворити, наприклад іп зйи, рідину, інкапсульовану о в оболонку і/або з допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в -І організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і її високих рівнів в плазмі (ефективність біоактивної речовини складає більше близько 7095, наприклад, щонайменше, близько 8095, переважно, со щонайменше, близько 9095, наприклад близько 10095 протягом більш близько 12 місяців) і/або рівні в плазмі с підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, протягом близько двох місяців, або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів або, щонайменше, близько 120 днів або близько чотирьох місяців 5Б або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько п'яти місяців, або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад, приблизно до року або більше; або від 1 до 12 місяців або (Ф, більше. ка Даний винахід, крім того, передбачає рідку полімерну композицію, що включає: (1) близько 1-3095 ваг./об., щонайменше, однієї біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) близько 1-2095 во ваг./об., щонайменше, одного біологічно прийнятного "полімеру (що включає "співполімер, тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), де вагове відношення полімеру до біоактивної речовини може бути наприклад, 1:1, або менш, наприклад від 0,5:1 до 1:1; (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, наприклад, щонайменше, одного прийнятного біологічно або 65 фізіологічно або в медицині або у ветеринарії гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного біологічно або фізіологічно або в медицині або у ветеринарії ліпофільного розчинника, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного (або гідрофобного) розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або від близько 80:20 до близько 5:95, наприклад від близько 65:3,5 до близько 35:65, і/або де розчинник, що не змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в кількості рівній, щонайменше, близько 16,595 по вазі (наприклад, включно 16,46595 по вазі) наприклад, щонайменше, від близько 16,595 до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,595 до близько 3095 по вазі, (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, від близько 2095 або близько 2595 по вазі до близько 30,35,40 або 4595 по вазі або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і, щонайменше, близько 42-4595 по вазі); наприклад такі композиції, в яких є менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 76 біоактивної активної речовини або менш близько 790 (наприклад, 6,795) або 5956 або менше за полімер, причому вміст біосактивної речовини складає менше або рівно близько 1095 або 5905.

Даний винахід передбачає також полімерну композицію, що складається по суті з перелічених вище компонентів, де рідка полімерна композиція здатна утворити, наприклад іп зі, укладену в оболонку рідину, і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що складається по суті /5 8" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і цей термін не включає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати укладену в оболонку рідину. Тому, наприклад, засіб, який має схильність спричиняти появу у композиції іп зйш однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад, такий засіб, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувач, або засіб, утворюючий пори, в певних варіантах може бути небажаним.

Крім того, даний винахід передбачає способи отримання і застосування описаних тут композицій.

Далі будуть обговорені полімери, що застосовуються у винаході і розчинники. Біоактивна(ї) речовина(и) можек(уть) бути будь-яким біологічним засобом, здатним забезпечувати біологічну, фізіологічну або терапевтичну дію на тварину або людину. Біологічно активний засіб може бути будь-яким одним або декількома з відомих біологічних засобів, визнаних в будь-якому цитованому тут документі, або визнаних іншим образом в даній с

Області. Засіб може також стимулювати або інгібувати бажану біологічну або фізіологічну активність у тварини або людини, що включає, але без обмеження, стимуляцію імуногенної або імунологічної реакції. і)

Утворені іп зйш імплантати можуть також забезпечувати систему доставки біологічно активних засобів до тканин і органів організму, що примикає або віддаленим від місцеположення трансплантата. Біологічно активні засоби, які можуть бути використані в даних композиціях і імплантатах нарізно або в комбінації, включають со зо лікарські препарати, лікарські засоби або будь-яку придатну біологічно-, фізіологічно- або фармакологічно- активну речовину, яка здатна забезпечувати у тварини, включаючи людину, місцеву або системну біологічну або со фізіологічну активність і яка здатна виділятися з депо в примикаючу або навколишню водну рідину. М

Біологічно активний засіб може змішуватися з полімером і/або розчинником з утворенням гомогенної суміші з полімером, або він може бути не розчинний в полімері і/або розчиннику і може утворювати з полімером ме) з5 суспензію або дисперсію. Вельми переважно, щоб біологічно активний засіб був змішаний з компонентами ю заявленої композиції, що залишилися майже безпосередньо перед введенням композиції в місцеположення імплантату. Переважно також, щоб біоактивний засіб не змішувався з водою, наприклад щонайбільше був лише злегка розчинний у воді або мав низьку розчинність у воді або був здатний розчинятися в ліпофільному (гідрофобному) розчиннику. Крім того, переважно, щоб біоактивний засіб не містив функціональних груп, які «

Можуть заважати полімеру. Ці умови легко визначаються фахівцями в даній області за допомогою порівняння з с структури біоактивного засобу і хімічно активних груп полімеру.

Композиція і утворений іп зі імплантат містять біологічно активний засіб в кількості, ефективній для ;» забезпечення бажаного біологічного, фізіологічного, фармакологічного і/або терапевтичного ефекту, необов'язково відповідно до бажаного профілю виділення і/або тривалості виділення. Крім того, переважно, щоб біологічно активний засіб був включений в полімерну композицію в кількості, ефективній для забезпечення с прийнятної в'язкості розчину або дисперсії.

Відповідні біологічно активні засоби включають речовини, придатні для профілактики інфекції в місці о імплантації наприклад такі, як противірусні засоби, антибактерійні засоби, антипаразитичні засоби/ -І протигрибкові засоби і їх комбінації. Засіб може також являти собою речовину, здатну діяти як стимулятор, седативний засіб, гіпнотичний засіб, болезаспокійливий засіб, протисудорожний засіб і т.д. Система доставки со лікарського засобу може містити значну кількість біологічно активних засобів, взятих нарізно або в с комбінації. Приклади таких біологічно активних засобів включають, але без обмеження: протизапалювальні засоби, такі як гідрокортизон, преднізолон, флудротизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон і подібні засоби; антибактерійні засоби, такі як пеніциліни, цефалоспорини, ванкоміцин, бацитрацин, поліміцини, дв тетрацикліни, хлорамфенікол, еритроміцин, стрептоміцин і т.д.; антипаразитарні засоби, такі як хінакрін, хлорохін, хінін і т.д; протигрибкові засоби, такі як ністатин, гентаміцин, міконазол, толнафтат,

Ф) ундециклічну кислоту і її солі і т.д., противірусні засоби, такі як відарабін, цикловір, рибаривін, ка амантадингідрохлорид, йоддеоксиуридин, дідеоксиуридин, інтерферони і т.д.; протипухлинні засоби, такі як матотрексат, 5-фторурацил, блеоміцин, фактор відмирання пухлини, пухлинноспецифічні антитіла, сполучені з бо токсинами ії болезаспокійливі засоби, такі як саліцилова кислота, складний ефір і солі саліцилової кислоти, ацетамінофен, ібупрофен, морфін, фенілбутазон, індометацин, суліндак, толестин, зомепірак і т.д.; анестезуючі засоби місцевої дії, такі як кокаїн, бензокаїн, новокаїн, лідокаїн і т.д; вакцини або антигени, епітопи, імуногени патогенних мікроорганізмів людини або тварини, що викликають такі захворювання як гепатит, грип, кір, епідемічний паротит, корева краснуха, гемофілія, дифтерія, правець, сказ, передчасне посивіння, а також 65 ветеринарні вакцини і т.д.; засоби, діючі на центральну нервову систему, такі як транквілізатори, седативні засоби, антидепресанти, гіпнотичні засоби, Я-адреноблокуючі засоби, допамін і т.д.; фактори зростання, такі як колонієстимулюючий фактор, епідермальний фактор зростання, ерітропойетин, фактор зростання фібробласта, фактор зростання нервової тканини, гормон зростання людини, тромбоцитарний фактор зростання, інсуліноподібний фактор зростання і т.д.; гормони, наприклад прогестерон, естроген, тестостерон, фолікулостимулюючий гормон, хоріонічний гонадотропін, інсулін, ендорфіни, соматотропіни і т.д.; антигістаміни, такі як дифенгідрамін, хлорфенерамін, хлорциклізин, прометазин, циметидин, терфенадин і т.д.; серцево-судинні засоби, такі як верапамілгідрохлорид, дигіталіз, стерептокіназа, нітрогліцерінпапарефін, дизопірамідфосфат, ізосорбіддинітрат і т.д; опротивиразкові засоби, такі як циметидингідрохлорид, співпропамідйодид, пропантелінбромід і т.д.; бронхолітичні засоби, такі як метапротеналсульфат, амінофілін, 70 альбутерол і т.д.; судинорозширювальні засоби, такі як теофілін, ніацин, складний ефір нікотинової кислоти, амілнітрат, міноксидил, діазоксид, ніфедипин і т.д.

Біоактивні засоби, які застосовуються в заявлених препаратах, можуть бути добре відомі лікарям, що практикують в області, до якої відноситься цей винахід. Передбачувані класи бісактивних засобів для заявлених препаратів включають інсектициди, акарициди, паразитициди, підсилювачі зростання і масло-розчинні /5 Нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (МЗАЇІОз»). Конкретні класи сполук, які попадають в ці класи, включають, наприклад, авермектини, мільбеміцини, нодуліспоринову кислоту і її похідні, естрогени, прогестини, андрогени, заміщені похідні піридилметилу, фенілпіразоли і інгібітори СОХ-2.

Авермектинові і мільбеліцинові ряди сполук є сильнодіючими протиглістними і антипаразитарними засобами проти широкого діапазону ендо- і ектопаразитів. Сполуки, які належать до цих рядів, являють собою або природні сполуки або їх напівсинтетичні похідні. Структура цих двох рядів сполук є близькородинною і обидва цих ряди сполук беруть участь в утворенні комплексного 16--ленного макроциклічного лактонового кільця; однак, мільбеміцин не містить агліконовий заступник в 13-положенні лактонового кільця. Природні сполуки авермиктину розкриті в патенті США Мо4310512 АІреге-Зспопбега, еї. а!., і в патенті США Мо 4199569 Спараїа, еї. аі. розкриті 22, 23-дигідросполуки авермектину. Загальне обговорення, що стосується авермиктинів, що сч об Включають обговорення їх застосування для людей і тварин, описано в: "Імептесіїп апа АбБратесіїп", МУ.С.

Сатрреї, ед., Зргіпдег-Мегіад, Мем Могк (1989). Біоактивні засоби, такі як авермектини і івермектин, можуть і) бути використані, крім того, в комбінації з іншими біоактивними засобами; і відомості, що стосуються авермектинів, івермектину і комбінацій біоактивних засобів, представлені, серед іншого, в: патенті США

Мо4468390 Кіїапо, патенті США Мо 5824653 Веимгу еї. аі., патенті США Мо 4283400 Вікега еї. аї., в заявці на со

Європейський патент Мо0007812 А, опублікованій 2 червня 1980 р., в описі патенту Великобританії Мо1390336, опублікованому 9 квітня 1975 р., в заявці на Європейський патент Мо 0002916А2, в патенті Нової Зеландії со

Мо237086 Апсаге, в патенті Нової Зеландії Мо176193 Вауег, опублікованому 19 листопада 1975 р. ч-

Ті, що зустрічаються в природі мільбеміцини описані в патенті США Мо3950360 Аокі еї. а, а також в різних документах, цитованих в: "пе МегесК Іпаех" 120 ед., 5. Видамагі, Ед., МегекаСо., Іпс. МУпйепоизе Зіайоп, Мем і.

Чегвеу (1996). Напівсинтетичні похідні цих класів сполук добре відомі в даній області і описані, наприклад, ю в: патенті США Мо5077308, патенті США Мо 4859657, патенті СІЛА Мо 4963582, патенті США Мо4855317, патенті

США Мо 4871719, патенті США Мо 4874749, патенті США И' 4427663, патенті США Мо 4310519, патенті США Мо 4199569, патенті США Мо 5055596, патенті США Мо 4973711, патенті США Мо 4978677 і патенті США Мо 4920148. «

Нодуліспоринова кислота і її похідні є класом акарицидних, антипаразитарних, інсектицидних і протиглістних засобів, відомими практикуючим в даній області лікарям. Ці сполуки застосовуються для лікування с людей і тварин або профілактики інфекцій. Ці сполуки описані, наприклад, в патенті США Мо 5399582 і МО ц 96/290073. Крім того, сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими, інсектицидами, паразитицидами і "» акарицидами. Такі комбінації включать протиглистні засоби, наприклад такі, які обговорювалися вище і включать івермектин, авермектин і емамектин, а також інші засоби, такі як тіабендазол, фебантел або морантел; Ффенілпіразоли, наприклад фіпроніл; і регулювальники зростання комах, наприклад луфенурон. Такі комбінації ос також включені в даний винахід. У більшості випадків всі класи таких інсектицидів можуть бути застосовані в о цьому винаході. Один приклад такого класу включає заміщені похідні піридилметилу, наприклад імідахлоприд.

Сполуки цього класу описані, наприклад, в патенті США Мо 4742060 або в ЕР 892060. -І Іншим класом інсектицидів, що володіють чудовою інсектицидною активністю проти всіх комах-шкідників, що

Включають п'ючих кров паразитів, таких як кліщі, мухи і т.д., що паразитують на тваринах, є піразоли, такі як со фенілпіразоли і М-арилпіразоли. Засоби цього класу вбивають комах за допомогою дії на рецептор (Че гама-масляної кислоти безхребетних тварин. Такі засоби описані, наприклад, в патенті США Мо5567429, патенті

США Мо 5122530, Європейському патенті Мо 295117 і Європейському патенті Мо 846686А1 (або в заявці

Великобританії 9625045, поданій ЗО листопада 1996 р., яка також є аналогом заявки США И5БМ 309229, поданої 17 листопада 1997 р.). Розв'язання питання про те, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань. о Іншим класом інсектицидів або акарицидів є регулювальники зростання комах, які також передбачені для ко заявлених препаратів. Сполуки, що належать до цієї групи, добре відомі практикуючому лікареві і представляють широкий діапазон різних хімічних класів. Всі ці сполуки діють шляхом втручання в розвиток або зростання бо комах-шкідників. Регулювальники зростання комах описані, наприклад, в патенті США Мо 3748356; патенті США мМо3818047; патенті США Мо 4225598; патенті США Мо4798837 і патенті США Мо 4751225, а також в ЕР 179022 або в патенті Великобританії Мо2140010. Знову ж, розв'язання питання про те, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань.

Естрогени, прогестини і андрогени відносяться до класів хімічних сполук, які також добре відомі 65 практикуючому в даній області лікареві.

Насправді, естрогени і прогестини є, крім інших засобів, що найчастіше прописуються лікарськими засобами і застосовуються, наприклад, окремо або в комбінації для контрацепції або гормонозамінюючій терапії для жінок постклімактеричного періоду. Естрогени і прогестини зустрічаються в природі або можуть бути отримані хімічним шляхом. Цей клас сполук включає також антагоністи рецептора естрогенів або прогестерону. Для лікування рака молочної залози і неродючості застосовуються антиестрогени, наприклад тамоксифен і кломіфен. В якості контрацептивів і протиракових засобів, а також для виклику родової діяльності або донесення вагітності застосовуються антипрогестини.

Андрогени і антиандрогени мають структуру, близьку до структури естрогенів і прогестинів, оскільки їх також отримують за допомогою біосинтезу з холестерину. Ці сполуки засновані на тестостероні. Андрогени /о застосовуються для гіпогонадизму і сприяння зміцненню м'язів. Антиандрогени застосовуються, наприклад, для регулювання гіперплазії і лікування карциноми простати, вугрів і чоловічої алопеції, а також для придушення статевого потягу чоловіків, що є насильниками. Естрогени, прогестини і андрогени описані, наприклад, в "бСоодтап 5 Ойтапе Те РНаптосоіодіса! Вазів ої Тпегареціїсв" Ой ей. 9). б. Напатап апа Г. Еїтьгід, есдв,

Сп. 57-60, рр. 1411-1485, МсОгам/ НІіЇ, Мемж/ Могк (1996) або в: Ргіпсіріеєв ої Медісіпа! Спетівігу", 2па еай,, 7/5 М.О, Гоуе, ейд., Сп. 21, рр. 495-559, І ва 8. Герідег, РпїПаадеїІрніа (1981).

Естрогени, прогестини і андрогени застосовуються також в тваринництві як промотори зростання в їжі тварин. У даній області відомо, що сполуки цих класів діють як стероїди, сприяючі зростанню тварин, наприклад великої рогатої худоби, овець, свиней, домашньої птиці, кроликів і т.д. Системи доставки лікарських засобів для стимуляції зростання тварин описані, наприклад, в патенті США Мо5401507, патенті США Мо5288469, патенті

США Мо4758435, патенті США Мо 4686092, патенті США Мо 5072716 і в патенті США Мо5419910.

МАС добре відомі в даній області. Класи сполук, які належать до цієї групи, включають похідні саліцилової кислоти, похідні пара-амінофенолу, індол і індено-оцтові кислоти, гетероарильні оцтові кислоти, арилпропіонові кислоти, антранілові кислоти, (фенамати) енолові кислоти і алканони. М5АЇІС'є виявляють свою активність за допомогою втручання в біосинтез простагландину шляхом безповоротного або оборотного с інгібування циклоксигенази. Включені також інгібітори СОХ-2, які діють за допомогою інгібування рецептора

СОХх-2. Сполуки цієї групи володіють болезаспокійливими, жарознижуючими і нестероїдними і) протизапалювальними властивостями. Сполуки, що належать до цих класів, описані, наприклад, в розділі 27 книги Соодтап і Оїтап на сторінках 617-658 або в розділі 22 книги Роуе на сторінках 561-590, а також в патенті США Мо3896145; патенті США Мо 3337570; патенті США Мо 3904682; патенті США Мо4009197; патенті со

США Мо 4223299 і в патенті США Мо2562830 і, крім того, специфічні засоби перераховані в Те Мегк Іпаех.

Макроліди являють собою клас антибіотиків, що містять багаточленне лактонове кільце, до якого со приєднаний(і) один або більше деоксицукрів. Макроліди відомі як бактеріостатичні засоби, але було показано, ї- що при високих концентраціях вони володіють бактерицидними властивостями відносно дуже чутливих організмів. Макроліди найбільш ефективні проти грампозитивних коки і бацил, хоча вони володіють деякою ме) активністю проти деяких грамнегативних організмів. Макроліди виявляють бактеріостатичну активність за ю допомогою інгібування синтезу бактерійного білка шляхом оборотного скріплення в рібосомальну субодиницю 505 (бСоодтап 5 ОїІтап'з (пе РНпаптасоіодіса! Вавіз ої Тнегареціїсв", ой ей.,9У. б. Надтапа|.Е. І ітрбіга, еав., сп. 47, рр. 1135-1140, Ме Огам/-НІЇЇ, Мем" Могк (1996)). «

Макроліди як клас являють собою безбарвні і звичайно кристалічні речовини. Сполуки звичайно стійкі в розчині, близькому до нейтрального, але вони мають виключно обмежену стійкість в кислих або лужних й с розчинах. Причина цього полягає в тому, що в кислоті гідролізуються глікозидні зв'язки, а в основі ц відбувається омилення лактонового кільця. ("Ргіпсіріез ої Медісіпа! Спетівігу", 2па ейд., М/.РГ. Еоуе, ей., ср. "» 31, рр. 732-785, їеа 85, Ребідег, РПїЇадеї!рніа (1981)). Тому існує потреба в лікарських або ветеринарних препаратах для парентерального, наприклад внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного введення 5 макролідних антибіотиків. ос Біоактивний засіб в даному винаході може бути макролідом, оскільки макроліди розчинні в багатьох органічних розчинниках, але лише злегка розчинні у воді. Розчини макролідів в системі органічних розчинників о застосовуються в медичній і ветеринарній практиці для внутрішньом'язового і підшкірного введення. -І Макроліди як клас включають еритроміцин і його похідні, а також інші похідні, наприклад азаліди. Загальноприйнятою назвою макролідного антибіотика, отриманого вирощуванням штаму Зігеріотусез со егуїйгеоиз, є еритроміцин (середньовагова молекулярна маса 733,94 дальтон). Він являє собою суміш трьох (Че еритроміцинів А, В і С, що складається в основному з еритроміцину А. Його хімічна назва (327, 457, 557, 687, 7 ок, 11КкУ, 1227, 1357, 1443-4-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3 -О-метил-о-І -рибогексопіранозил)-окси|-14-етил-7, 12, 13 -тригідрокси-3, 5, 7, 9, 11, 13 -гексаметил-6-І(3,4,6-тридеокси-3-(диметиламіно)- Д-ЮО-ксилогексапіранозил|окси| оксациклотетрадекан

ГФ) -2,10-діон, (С37Не7МО 43).

Еритроміцин володіє широким і по суті бактеріостатичним спектром дії проти багатьох грампозитивних і їмо) деяких грамнегативних бактерій, а також інших організмів, що включають мікоплазми, спірохети, хламідії і рікетсії. Він знайшов широке застосування у ветеринарній практиці при лікуванні інфекційних хвороб, таких як 60 пневмонія, мастит, метрит, риніт і бронхіт великої рогатої худоби, свиней і вівці.

Інші похідні еритроміцинів включать карбоміцин, кларитроміцин, жозаміцин, лейкоміцини, мідекаміцини, мікаміцин, міокаміцин, олеандоміцин, пристинаміцин, рокитаміцин, розараміцин, рокситроміцин, спіраміцин, тилозин, тролеандоміцин і віргініаміцин. Так само як і еритроміцини, багато які з цих похідних існують у вигляді сумішей компонентів. Так наприклад, карбоміцин є сумішшю карбоміцину А і карбоміцину В. Лейкоміцин 65 існує у вигляді суміші компонентів А, А», Аз, Ао, В4-Ви, Ш і М в різних пропорціях. Компонент Аз також відомий як жозаміцин і лейкоміцин М також відомий як міокоміцин. Основним компонентом мідекаміцинів є мідекаміцин А і другорядними компонентами є мідекаміцини А», Аз і Ад. Подібно, мікаміцин є сумішшю декількох компонентів, якими є микаміцин А і В. Мікаміцин А також відомий як віргініаміцин МІ. Пристинаміцин складається з пристинаміцинів Ід, Ів і Іс, які ідентичні відповідно віргініаміцинам В 2», В.з і В», і пристинаміцинів ІА і Ів, які ідентичні віргініаміцину Му і 26,27-дигідровіргініаміцину Му. Спіраміцин складається з трьох компонентів: спіроміцину І, ПІ ї ПІ. Віргініаміцин складається з віргініаміцину 54 і віргініаміцину М;у. Всі ці компоненти можуть бути застосовані в цьому винаході. Джерела цих макролідів добре відомі практикуючим лікарям і описані в літературі в посиланнях, наприклад в: "пе МегскК Іпаех", 1210 ед., 5. Видагагі, ед., Мегск 5 Со. Іпс., М/пйКепоизе

Зіайоп, М.). (1996). 70 Азаліди являють собою напівсинтетичні мікролідні антибіотики, родинні з еритроміцином А і мають подібну розчинність. Структура азитроміцину відома. Придатні азалідні сполуки розкриті в ЕР 508699, опис якого включений як посилання. У цьому винаході передбачається також застосування відповідних солей з основами і солей з кислотами і складноефірних похідних макролідних похідних. Ці солі утворяться з відповідних органічних або неорганічних кислот або основ. Такі похідні включають звичайні гідрохлоридні і фосфатні солі, а також 75 складний ефір оцтової, пропіонової і масляної кислот. Ці похідні можуть мати різні назви. Так наприклад, фосфатна сіль олеандоміцину називається матроміцин і триацетильне похідне називається тролеандоміцином.

Рокитаміцин являє собою лейкоміцин М 4-В-бутаноат, ЗЯ-пропіонат.

У практиці цього винаходу в якості бісактивного засобу можуть бути також використані інші антибіотики.

Біоактивний засіб може бути, наприклад, пептидом або білком. Біологічно активний засіб може бути також речовиною або її метаболічним попередником, які здатні стимулювати зростання і тривалість існування клітин або тканин або посилювати активність функціонування клітин, наприклад таких як гемоцити, нейрони, м'язи, кістковий мозок, остеоцити і тканини і т.д. Так наприклад, біологічно активний засіб може бути речовиною, стимулюючою зростання нервових клітин, такою як гангліозид, фосфатідилсерин, фактор зростання нерва, фактор іммобілізації нейтрофілів, фактор зростання фібробласту і т.д. Для стимулювання зростання тканини Га біологічно активний засіб може бути речовиною або комбінацією речовин, стимулюючих зростання твердої або м'якої тканини. Відповідні засоби, стимулюючі зростання тканин, включають, наприклад, фібронектин (ЕМ), о фактор зростання ендотеліальних клітин (ЕСОРЕ), екстракти для прикріплення цементу (САЕ), гормон зростання людини (НОН), фактор зростання клітин періодонтальної зв'язки, фактор зростання фібробласту (ЕСЕ), гормони зростання тварин, тромбоцитарний фактор зростання (РОСЕ), епідермальний фактор зростання (ЕСЕ), білковий ее) фактор, що активує лейкоцити (ИЛ-1), трансформуючий фактор (ТОР.бета.2), інсуліноподібний фактор зростання

ІП (ІСОБ-ІЇ), людський альфа-тромбін (ПАТ), остеоіндуктивний фактор (ОІР), морфогенетичний білок кістки (ВМР) со або отриманий з неї білок, матриця демінералізованої кістки і вивільняючі їх фактори. Крім того, засіб може рч- являти собою речовину, стимулюючу зростання кісток, наприклад таку як гідроксиапатит, трикальцийфосфат, ди- або поліфосфонова кислота, антиестроген, препарат фториду натрію, речовина, що має відношення о фосфату до кальцію, подібне такому відношенню в природній кістці і т.д. Речовина, стимулююча зростання ю кістки, можливо, наприклад, в формі кісткової стружки, кісткових кристалів або мінеральних фракцій кістки мМабо зубів, штучного гідроксиапатиту або у вигляді іншої відповідної форми. Засіб може бути також використаний для лікування порушення обміну речовин в кістках, наприклад аномального обміну кальцію і « фосфату, за допомогою інгібування, наприклад резорбції кісток, стимулювання мінералізації кісток або 70 інгібування зневапнування кісток. Дивись, наприклад, патент США Мо4939131 Вепедаісі еї. аіІ., патент США - с Мо4942157 баї! еї. ам, патент СШАМо 4894373 Моцйпод, патент США Мо4904478 М/аізаог еї. аІЇ. і патент США Мо ц 4911931 ВауїйпкК, патент США Мо4916241 Наумжмага еї. ам, патент США Мо4921697 Ребегпік еї. аіЇ., патент США и"? Мо4902296 Воїіапаег ейаі.,, патент США Мо 4294753 ОГгівї, патент США Мо 4455256 Огівї, патент США Мо4526909

Огівї, патент США Мо4563489 Огівї, патент США Мо4596574 Огівї, патент США Мо4619989 Огізї, патент США

Мо4761471 Огіві, патент США Мо4789732 Огіві, патент США Мо4795804 Огіві і патент США Мо 4857456 ШОгіві, описи с приведених патентів включені в цей опис як посилання.

Біологічно активний засіб або біоактивний засіб може бути, крім того, антибластомним, протипухлинним або

Мамі протираковим засобом. -І Для забезпечення ефективної біологічної або фізіологічної активності біологічно активний засіб може бути включений в композиції, наприклад, в формі незарядженої молекули, молекулярного комплексу, солі, простого со ефіру, складного ефіру, аміду або в іншій формі. (Че Придатні в практиці цього винаходу біологічно активні засоби описані в заявках США і РСТ Уміїате "ІНн'єковані препарати тривалої дії, що містять гідровану касторову олію", поданих 14 вересня 1998 р., заявці

США Мо09/15277 і в заявці РСТ Мо 5 98/190 з пріоритетом заявки США МобО/067374, всі документи включені в

Цей опис як посилання.

З вищевикладеного слідує, що біоактивні засоби можуть бути різними. Кількість цього засобу, відповідна іФ) для застосування в препараті відповідно до винаходу, може бути визначена фахівцем в даній області виходячи ко із знань в даній області і цього опису без надмірного експериментування, при цьому необхідно брати до уваги фактори, що звичайно розглядаються фахівцями в області медицини, ветеринарії або фармацевтики, які бо включають вік, вагу, загальний стан здоров'я і стать господаря або хворого або тварини або людини, їх стан і

І Озо і інші властивості біоактивної(их) речовини(н).

Тому, введення композиції винаходу повинно здійснюватися зрештою відповідно до придбаного досвіду і протоколу штатного фахівця, наприклад, лікаря або ветеринара або, якщо бажано, стоматолога, що спостерігає за здоров'ям хворого або господаря або тварини або людини. Вибір конкретної композиції буде залежати від 65 важкості захворювання або стану хворого і буде зроблений лікарем-фахівцем, що спостерігає хворого. Для доставки рідини до тканини або в тканину може бути застосована доставка шприцом або іншими засобами.

Кількості і концентрація композиції, що вводиться хворому, господареві, тварині або людині, звичайно будуть достатніми для здійснення поставленої задачі. Кількості і швидкості виділення біоактивного засобу, що вводиться повинні слідувати рекомендаціям виробника бісактивного засобу. Звичайно концентрація біосактивного засобу в рідкому полімерному препараті може складати від 0,01мг на г суміші до 40Омг на г суміші.

В певних варіантах даний винахід передбачає рідку полімерну композицію для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що включає: (а) від 1 до 3095 ваг./об. гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 2095 ваг./об. співполімера лактиду і гліколіду; 70 (с) суміш гідрофільного і ліпофільних розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 5:95.

У певному переважному варіанті бісактивна речовина, наприклад, щонайменше, одна гідрофобна біоактивна речовина, присутня при концентрації від 1 до 1095 ваг./об., більш переважно від 5 до 1095 ваг./об.

В іншому переважному варіанті полімер, наприклад співполімер лактиду і гліколіду, присутній при концентрації від 1 до 1095 ваг./об. більш переважно від 1 до 595 ваг./об.

В іншому переважному варіанті вагове відношення полімеру, наприклад співполімеру лактиду і гліколіду, до біоактивної речовини, наприклад, щонайменше, одній гідрофобній біоактивній речовині, становить 1:1 або менш, більш переважно від 0,5:1 до 1:1.

У ще одному переважному варіанті об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65.

Відповідно до іншого аспекту даного винаходу передбачена рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що включає: (а) гідрофобну біоактивну речовину; (в) співполімер лактиду і гліколіду; сч (с) суміш гліцеринформалю і триацетину.

Відповідно до іншого аспекту даного винаходу передбачений спосіб регульованого виділення, щонайменше, і) однієї бідсактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної речовини, який включає парентеральне введення тварині описаної тут рідкої полімерної композиції.

Крім вищевикладеного, нижче визначені наступні терміни, які застосовуються в цьому описі. со зо "Полімер" включає "співполімери"; "співполімер' є полімером, отриманим внаслідок полімеризації, щонайменше, двох мономерів; і тому "співполімер' може включати "терполімер" або полімер, отриманий со внаслідок полімеризації двох, трьох або більше мономерів. М "Гідрофобна біоактивна речовина" означає сполуки, придатні для здоров'я людини або тварини, що мають розчинність у воді при кімнатній температурі « 295/ переважно « 195. Приклади гідрофобних біоактивних речовин, о з5 придатних для даного винаходу, включають, але без обмеження, авермектини (наприклад, івермектин, ю еприномектин і т.д.), мільбеміцини, фенілпіразоли, нодуліспоринову кислоту і похідні, наприклад такі, які представлені в патенті США Мо 5399582 і в МО 96/29073, естрадіолбензоат, тренболонацетат, прогестерон, норетистерон, водонерозчинні МАЮ в і т.д. "Співполімер лактиду і гліколіду означає співполімер молочної і гліколевої кислоти, в якому відношення « лактиду до гліколіду складає від 95:05 до 50:50, переважно від 75:25 до 65:35. Молочна кислота може бути й- плв) с або 1- або а1-. Співполімер може бути одиночним співполімером або сумішшю співполімерів з визначеними вище параметрами. ;» "Гідрофільний розчинник" означає розчинники, що змішуються з водою переважно такі, які при змішуванні з водою в співвідношенні від 1:9 до 9:11 утворять однофазний розчин. Приклади гідрофільних розчинників, придатних для даного винаходу, включають, але без обмеження, гліцеринформаль, глікофураль, с М-метилпіролідон, 2-піролідон, ізопропілиденгліцерин, метиловий ефір дипропіленгліколю і їх суміші. "Ліпофільний розчинник" означає розчинники, що не змішуються з водою, переважно з розчинністю у воді при о кімнатній температурі менше за 1095. Приклади ліпофільних розчинників, придатних для даного винаходу, -І включають, але без обмеження, триацетин, бензилбензоаоат і їх суміші.

Рідка композиція даного винаходу здатна забезпечувати тривале виділення лікарського засобу відразу ж со після його ін'єкції, причому без порушення виділення лікарського засобу, яке звичайно властиво існуючим с рідким ін'єкованим препаратам. Не маючи бажання бути пов'язаним з якою-небудь теорією, передбачається, що при ін'єкції рідкий препарат даного винаходу спочатку утворить депо з полімерною оболонкою, що оточує рідку серцевину, (яка може бути "напівтвердою"), хоч деяка кількість гідрофільного розчинника дифундує з депо, ов Відносячи розчинену в ньому біоактивну сполуку. Первинне виділення лікарського засобу з депо звичайно здійснюється шляхом проникнення через оболонку. Проникність оболонки і швидкість первинної доставки

Ф) лікарського засобу регулюється при заданих концентраціях полімеру і лікарського засобу співвідношенням ка гідрофільного і ліпофільного розчинників в рідкому наповнювачі. З плином часу депо втрачає свої рідкі наповнювачі і основним механізмом виділення лікарського засобу поступово стає деструкція полімеру. Належне бо регулювання композиції рідкого препарату дозволяє йому частково покривати доставку лікарського засобу з регульованою проникністю і регульованою ерозією і приводить до отримання рівного і тривалого профілю виділення лікарського засобу протягом тривалого періоду часу. Тому, не маючи бажання бути пов'язаним з якою-небудь конкретною теорією, передбачається, що депо біорозкладається без обов'язкового утворення твердої або іншої фізичної форми, пов'язаної з композиціями попереднього рівня. 65 Присутність в рідкій композиції даного винаходу ліпофільного розчинника знижує первинну доставку біоактивної сполуки, внаслідок чого усувається порушення виділення лікарського засобу, яке властиво існуючим рідким ін'єкованим препаратам, в яких застосовується велика частка гідрофільного розчинника. Присутність гідрофільного розчинника полегшує утворення полімерної оболонки, і одночасно запобігає осадженню біоактивної сполуки, внаслідок чого забезпечується набагато більш високий рівень доставки лікарського засобу, до чим той рівень, який можливий при застосуванні тільки ліпофільних розчинників. У даному винаході переважне відношення гідрофільного розчинника до ліпофільного розчинника складає між від 80:20 до 20:80, найбільш переважно між від 65:35 до 35:65.

Інші фактори, які можуть впливати на властивості даного рідкого препарату, включають: (1) концентрацію полімеру, наприклад полімеру РІ ОА, (2) відносне співвідношення біоактивної сполуки і полімеру, (3) відношення 7/0 В полімері співмономерів, наприклад лактиду до гліколіду і (4) молекулярну масу полімеру. Фактори (3) і (4) добре відомі в даній області (дивися цитовані в цьому описі документи). Однак, цей винахід значно відрізняється від попереднього рівня, особливо відносно аспектів (1) і (2).

Для підтримки відносно постійної швидкості доставки лікарського засобу і для одночасного забезпечення прийнятної тривалості доставки лікарського засобу (протягом більш З місяців) рідкий препарат даного винаходу /5 Містить не більше за 2095 полімеру, наприклад полімеру РІ ЗА, переважно менше за 1095 полімеру. Тому концентрація полімеру, наприклад РІ СА, в даному препараті є абсолютно іншою, ніж у відомих препаратах, в яких присутній значно більший вміст полімеру, наприклад РІ СА.

Концентрація біоактивної речовини в рідкому препараті може складати від 1 до 3095. Відношення полімеру, наприклад полімеру РІ СА, до біоактивної сполуки переважно становить менш або рівно 1:21, це співвідношення го також значно менше подібних співвідношень, описаних в попередньому рівні. Потрібно зазначити, що в межах описаного тут діапазону більш висока концентрація полімеру зменшує швидкість доставки лікарського засобу, і збільшення відношення полімеру до бісактивної сполуки також приводить до зменшення швидкості доставки.

Рідка композиція може бути отримана розчиненням всіх твердих інгредієнтів в розчиннику при звичайних умовах, що застосовуються для виготовлення стерильних ін'єкованих лікарських форм. Дана композиція може с Містити додаткові інертні речовини, які звичайно застосовуються в препаратах для парентерального введення, що включають, але без обмеження, антимікробні засоби і антіоксиданти і подібні засоби. (8)

Дані рідкі композиції вводять теплокровній тварині, наприклад людині, великій рогатій худобі, вівцям, свиням, собакам, коням, кішкам і іншим тваринам (наприклад, ссавцям, таким як люди і парнокопитні тварини і тварини м'ясної породи) за допомогою внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Отримані препарати будуть со зо звичайно містити від 1 до 3095, переважно від 1 до 1095 біоактивної сполуки. Так наприклад, при переважному об'ємі дози близько 1мл для лікування великої рогатої худоби з масою тіла 50кг препарат буде містити від 50 со до 100мг авермектинової сполуки на мл розчину або від близько 5 до 1095 ваг./об. Однак, в залежності від ч- активності сполуки і підлягаючої лікуванню тварини, можуть бути використані сполуки з дуже низькою концентрацією, наприклад з концентрацією 1905. о

Для ілюстрації винаходу передбачені наступні приклади, які жодним чином не треба тлумачити як приклади, ю що обмежують винахід.

Приклад 1

Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить б-амио-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4--трифторметилтіо)піразол «

Для отримання 2,5мл розчину в достатній кількості гліцеринформалю розчиняли співполімер Оі -лактиду і з с гліколіду (РІ СА, 0,25г) при відношенні співмономерів 75:25. Для отримання 2,5мл розчину в окремій колбі в достатній кількості триацетину розчиняють співполімер Оі-лактиду і гліколіду (0,25г) при відношенні ;» співмономерів 75/25. Два розчини РТОА перемішують доти, поки розчиниться активний інгредієнт, і отриманий розчин в стерильних умовах фільтрують в склянку і герметизують.

Приклад 2 с Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить івермектин

Отримання наступних препаратів івермектину здійснюють із застосуванням загальної методики прикладу 1. (95) щ й со со (Ф) "ТА-триацетин; СОЕ-гліцеринформаль.

Ге Для порівняльних цілей, тобто для ілюстрації того, наскільки набагато більша кількість розчинника застосовується в даному винаході в порівнянні з кількістю розчинника, що застосовується в композиціях во попереднього рівня: У препараті 1 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 16,4595 по вазі. У препараті 2 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 2995 по вазі. У препараті З цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4295 по вазі. У препараті 4 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4395 по вазі.

Приклад З б5 Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить еприномектин Отримання наступних препаратів еприномектину здійснювали із застосуванням загальної методики прикладу 1. ;

Для порівняльних цілей, тобто для ілюстрації того на скільки набагато більша кількість розчинника застосовується в даному винаході в порівнянні з кількістю розчинника, що застосовується в композиціях то попереднього рівня: У препараті 2 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4595 по вазі. Потрібно також відмітити, що, як вказувалося у вищенаведеному описі, кількість ліпофільного розчинника в препаратах відповідно до цього винаходу може становити 10095 від об'єму присутніх розчинників.

Приклад 4 т Активність тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить б-аміно-3-піано-1 -(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4-«трифторметилтіо)піразол, проти бліх у собак

Трьох гончих собак обробляли препаратом прикладу 1, ввівши їм підшкірно разову дозу 10 мг/кг. Собаки постились протягом, щонайменше, 6 годин до обробки і протягом б годин після обробки. У перший день (день введення лікарського засобу - 0 день) тварин заражали приблизно 100 блохами. Тварин розчісували і 20 підраховували кількість бліх і приблизно через 48 годин після зараження їх видаляли. Тварин заражали на 12 день і 26 день, їх розчісували і підраховували кількість бліх і через 48 годин після зараження їх видаляли.

Зараження і підрахунок бліх повторювали приблизно щомісяця.

Проби крові тварин збирали в 0 день через 1,2,3 і 6 годин після обробки, в 1 день через 24 години після обробки і спостерігали наявність блювоти. Коли визначали кількість бліх, збирали також проби крові. Тварини сч 25 спостерігалися щогодини протягом 6 годин після обробки на наявність блювоти. Була показана майже 10095 Го) ефективність лікарського засобу для оброблених тварин протягом 212 місяців без появи блювоти. Профілі рівнів лікарського засобу в плазмі у окремих собак показані на фіг. 1.

Приклад 5

Профілі рівнів тривало діючих препаратів івермектину в плазмі великої рогатої худоби со 3о Визначали рівні івермектину в плазмі здорової великої рогатої худоби, обробленої препаратами івермектину 00 1,2 ії З приклади 2. Кожний препарат вводили у вигляді однократної підшкірної ін'єкції дозою мг/кг групі, що складається з п'яти одиниць великої рогатої худоби (вагою від 125 до 250кг). їОмл проби крові у кожної - обробленої тварини збирали в 1-7 дні (щодня), на 10,14 день і після цього щотижня протягом 15 тижнів. Профілі со рівнів в плазмі (середні значення п'яти тварин в кожній групі) показані на фігурі 2. 35 Приклад 6 о

Профілі рівнів тривало діючого препарата еприномектину в плазмі свиней

Визначали рівні еприномектину в плазмі свиней, оброблених препаратом еприномектину 2 прикладу 3. Трьом свиням (зараженим 2000 інфекційних яєць Тгіспигів зціз на 50 день і перорально 15000 інфекційних личинок « дю Оезорпадозіотит зр. в 0 день)Хївводили підшкірно препарат 2 прикладу З дозою 1,5мг/кг. 1Омл проби крові у з кожної тварини збирали на 3,7 день і після цього щотижня. Профіль рівня в плазмі показаний на фігурі З (при с застосуванні альтернативного препарату, що містить лікарський засіб і РІ СА в 10095 гліцериноформалі). :з» Хоч вище були описані детально переважні варіанти винаходу, потрібно мати на увазі, що визначений прикладеною формулою винахід не обмежується конкретними деталями, викладеними у вищенаведеному описі, оскільки без відхилення від суті або області даного винаходу можливі його очевидні варіанти. 1 сю

Claims (14)

1. Формула винаходу і 1. Рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що містить: (ее) 50 (а) від 1 до ЗО 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 20 90 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і со гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; і (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 5:95.
2. 2. Композиція за п. 1, де бісактивна речовина присутня в кількості від близько 1 до 10 95. ГФ)
3. 3. Композиція за п. 1, де співполімер лактиду і гліколіду присутній в кількості від близько 1 до 1095.
4. 4. Композиція за п. 1, де співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько ко . . 65:35 до близько 35:65.
5. 5. Композиція за п. 1, що містить: 60 (а) від 1 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65. бо 6. Композиція за п. 1, що містить:
6. (а) від 5 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 5 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65.
7. 7. Композиція за п. 1, де вказану біосактивну речовину вибирають з фіпронілу, авермектинів, івермектинів, еприномектинів, мільбеміцинів, нодуліспоринової кислоти і її похідних, естрадіолбензоату, тренболонацетату, прогестерону і норетистерону. 70
8. 8. Композиція за п. 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 95:5 до близько 50:50.
9. 9. Композиція за п. 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75:25 до близько 65:35.
10. 10. Композиція за п. 1, де вказаний гідрофільний розчинник вибирають з гліцеролформалю, глікофуралю, 7/5 М-метилпіролідону, 2-піролідону, ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру дипропіленгліколю і їх сумішей.
11. 11. Композиція за п. 1, що включає: (а) від 5 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 5 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де співвідношення лактиду і гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75:25 до близько 65:35 і вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гліцеролформалю і триацетину, де об'ємне співвідношення гліцеролформалю і триацетину складає від близько 65:35 до близько 35:65.
12. 12. Спосіб регульованого виділення гідрофобної біоактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять вказаному ссавцю рідку полімерну композицію за п. 1. с
13. 13. Рідка полімерна композиція, що містить: (1) близько 1-30 95, щонайменше, однієї бісактивної речовини; (8) (2) близько 1-20 95, щонайменше, одного біологічно прийнятного полімеру, де вагове співвідношення полімеру до біоактивної речовини становить 1:1 або менш; і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, со зо щонайменше, одного ліпофільного розчинника, де об'ємне співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100 і/або, де ліпофільний розчинник присутній в кількості, со рівній, щонайменше, близько 16,5 95 за вагою. М
14. 14. Спосіб регульованого виділення гідрофобної біоактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять ссавцю рідку полімерну композицію за п. 13. ме) ІС в) -

    с . и? 1 (95) -І Ге» ШИН ІЧ е) іме) 60 б5