UA53788C2 - Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин - Google Patents
Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин Download PDFInfo
- Publication number
- UA53788C2 UA53788C2 UA2000105893A UA00105893A UA53788C2 UA 53788 C2 UA53788 C2 UA 53788C2 UA 2000105893 A UA2000105893 A UA 2000105893A UA 00105893 A UA00105893 A UA 00105893A UA 53788 C2 UA53788 C2 UA 53788C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- lactide
- glycolide
- copolymer
- bioactive substance
- hydrophilic
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 74
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 106
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 90
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 38
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 14
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 14
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 claims description 10
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 8
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N milbemycin Natural products COC1C2OCC3=C/C=C/C(C)CC(=CCC4CC(CC5(O4)OC(C)C(C)C(OC(=O)C(C)CC(C)C)C5O)OC(=O)C(C=C1C)C23O)C FXWHFKOXMBTCMP-WMEDONTMSA-N 0.000 claims description 6
- UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 1k1cu6363a Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/[C@@](C)([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@]1(C)[C@@H]2CC2=C1N1[C@@H](C(=C)C)C(=O)C3=C([C@@H](O)[C@@H]4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC2=C31 UNCVXXVJJXJZII-QLETUHIQSA-N 0.000 claims description 5
- 229930187416 nodulisporic acid Natural products 0.000 claims description 5
- UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N nodulisporic acid A Natural products C1CC2C(C)(C=CC=C(C)C(O)=O)C(O)CCC2(C)C2(C)C1CC1=C2N2C(C(=C)C)C(=O)C3=C(C(O)C4C(OC(C)(C)C=C44)(C)C)C4=CC1=C32 UNCVXXVJJXJZII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CUDYYMUUJHLCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COC(C)COC(C)CO CUDYYMUUJHLCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N milbemycin A3 Chemical class O1[C@H](C)[C@@H](C)CC[C@@]11O[C@H](C\C=C(C)\C[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 ZLBGSRMUSVULIE-GSMJGMFJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N (13-methyl-3-oxo-2,6,7,8,14,15,16,17-octahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl) acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CCC2=C2C1C1CCC(OC(=O)C)C1(C)C=C2 CMRJPMODSSEAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-4-[(trifluoromethyl)sulfinyl]-1H-pyrazole-3-carbonitrile Chemical group NC1=C(S(=O)C(F)(F)F)C(C#N)=NN1C1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ZOCSXAVNDGMNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005899 Fipronil Substances 0.000 claims description 3
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940013764 fipronil Drugs 0.000 claims description 3
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 claims description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001332 trenbolone acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 28
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- -1 polyorthoethers Polymers 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 14
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 13
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 12
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N eprinomectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C(C)C)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C\C=C/[C@@H]2C)\C)O[C@H]1C WPNHOHPRXXCPRA-TVXIRPTOSA-N 0.000 description 9
- 229960002346 eprinomectin Drugs 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 6
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 6
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 6
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 5
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 4
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 4
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 3
- 239000000642 acaricide Substances 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 3
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102100026632 Mimecan Human genes 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 2
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800002327 Osteoinductive factor Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N Rokitamycin Chemical compound C1[C@](OC(=O)CC)(C)[C@@H](OC(=O)CCC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C VYWWNRMSAPEJLS-MDWYKHENSA-N 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 2
- 244000144980 herd Species 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical class CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001524 infective effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 2
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000590 parasiticidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002297 parasiticide Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 2
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 2
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960001170 rokitamycin Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 2
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 2
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SKDGGFHGLZBNBC-YZPBMOCRSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;dodec Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 SKDGGFHGLZBNBC-YZPBMOCRSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 WFNAKBGANONZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 1-methyl-2-[(e)-2-(3-methylthiophen-2-yl)ethenyl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidine Chemical compound CN1CCCN=C1\C=C\C1=C(C)C=CS1 NVEPPWDVLBMNMB-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropoxy)propan-1-ol Chemical compound COCCCOCCCO QCAHUFWKIQLBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical class NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole Chemical compound N1N=CC=C1C1=CC=CC=C1 OEDUIFSDODUDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000018083 Bone metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N Carbomycin A Natural products COC1C(OC2OC(C)C(OC3CC(C)(O)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)O3)C(C2O)N(C)C)C(CC=O)CC(C)C(=O)C=CC4OC4CC(C)OC(=O)CC1C(=O)C UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNXEMIDBIPJDC-UHFFFAOYSA-N Carbomycin B Natural products COC1C(OC(C)=O)CC(=O)OC(C)CC=CC=CC(=O)C(C)CC(CC=O)C1OC1C(O)C(N(C)C)C(OC2OC(C)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)(O)C2)C(C)O1 ZRNXEMIDBIPJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 239000005894 Emamectin Substances 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 229940102550 Estrogen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N Febantel Chemical compound C1=C(NC(NC(=O)OC)=NC(=O)OC)C(NC(=O)COC)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 HMCCXLBXIJMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical class CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005906 Imidacloprid Substances 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N Isomyristicin Chemical compound COC1=CC(\C=C\C)=CC2=C1OCO2 DHUZAAUGHUHIDS-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005912 Lufenuron Substances 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 229940123788 Progesterone receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N amyl nitrate Chemical compound CCCCCO[N+]([O-])=O HSNWZBCBUUSSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 150000008430 aromatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 229960004831 chlorcyclizine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015047 chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002908 cimetidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N cimetidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C QJHCNBWLPSXHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000011929 di(propylene glycol) methyl ether Substances 0.000 description 1
- 229960004042 diazoxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N disopyramide phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C(N)=O)(CCN(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 CGDDQFMPGMYYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001863 disopyramide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N emamectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](NC)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 CXEGAUYXQAKHKJ-NSBHKLITSA-N 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005282 febantel Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229940056881 imidacloprid Drugs 0.000 description 1
- YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N imidacloprid Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C1/NCCN1CC1=CC=C(Cl)N=C1 YWTYJOPNNQFBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960000521 lufenuron Drugs 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005121 morantel Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical class O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000141 poly(maleic anhydride) Polymers 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005439 propantheline bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical class CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 1
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 1
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 1
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- JOOMGSFOCRDAHL-NRHCJWGFSA-N virginiamycin m Chemical compound C1C(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@@H](C)[C@@H](C(C)C)OC(=O)C2CCCN2C(=O)C2=COC1=N2 JOOMGSFOCRDAHL-NRHCJWGFSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Регульоване виділення гідрофобних біоактивних речовин in vivo протягом тривалого періоду часу і без «порушень» виділення лікарського засобу досягається застосуванням рідкої полімерної композиції, що включає полімер, наприклад співполімер лактиду і гліколіду, в суміші гідрофільного і ліпофільного розчинників.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до рідких полімерних композицій, наприклад до таких композицій для регульованого виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, принаймні, однієї гідрофобної біоактивної речовини, наприклад до рідкої полімерної композиції яка може утворити, наприклад іп зіш, рідину, інкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і її високих рівнів в плазмі, (ефективність біосактивної речовини складає приблизно, більше за 7095, наприклад, щонайменше, 70 близько 8095, переважно, принаймні, близько 9095, наприклад, близько 10095 протягом більш приблизно 12 місяців) і/або рівні в плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, близько двох місяців, або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів, або, щонайменше, близько 120 днів або близько чотирьох місяців або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 місяців, 72 або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше; наприклад протягом часу від 1 до 12 місяців.
Крім того, даний винахід, відноситься до рідкої полімерної композиції, що включає: (1) близько 1-3095 ваг./об. біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) близько 1-2095 ваг./об. біологічно прийнятного полімеру, (що включає "співполімер", тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду) де вагове відношення полімеру до біоактивної речовини може бути наприклад 1:11 або менше, наприклад, від 0,3:1 до 1:1; і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або 5:95, наприклад від близько 65:35 до близько 35:65, і/або де розчинник, що не с змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в кількості, рівній, щонайменше, 16,595 по вазі Ге) (наприклад, включно близько 16,46595 по вазі), наприклад, щонайменше від близько 16,595 по вазі до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,595 по вазі до близько 3095 по вазі (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і щонайменше близько 42-4595 по вазі); наприклад, до таких композицій, в яких є менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 біоактивної со активної речовини або менш близько 795 (наприклад, 6,790) або 5956 або менше за полімер, при цьому вміст об біоактивної речовини складає менш або рівно близько 1095 або 5905.
Даний винахід відноситься також до рідкої полімерної композиції, що складається по суті з перелічених - вище компонентів, при цьому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад, іп зіш, рідину, со інкапсульовану в оболонку, і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де 3о термін "що складається по суті з" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних о документах, і цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину.
Даний винахід, крім того, відноситься до способів отримання і застосування таких композицій. Так « наприклад, спосіб отримання таких композицій включає змішування вищеназваних інгредієнтів; наприклад, З 50 переважно розчинення полімеру і біосактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або с присутності біосактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу з» є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення). Або спосіб застосування таких композицій, що включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина).
Ці ї інші області, до яких відноситься винахід, стануть очевидними з наступного опису. Далі в описі і-й процитовані різні документи, причому без допущення, що будь-який з цих документів передує заявленому оз винаходу. Всі документи, цитовані в цьому описі, а також всі документи, на які зроблені посилання в цьому описі, включені в нього як посилання. і Біорозкладувані полімери застосовувалися раніше в препаратах біоактивних сполук з регульованим о 20 виділенням активної речовини для парентерального введення. В одному варіанті з полімеру виготовляють мікросфери, які можна вводити шприцом, при цьому біоактивна сполука вловлюється в мікросфери. Цей варіант со не знайшов застосування на практиці, частково внаслідок труднощів, виникаючих в процесі виготовлення стерильних і лікарських форм, що відтворюються, а також внаслідок високої вартості виготовлення. В іншому варіанті біорозкладуваний полімер і бісактивну речовину розчиняють в біосумісному розчиннику, що змішується 29 з водою З отриманням рідкої композиції. Коли рідку композицію вприскують в організм, розчинник розсіюється в
ГФ) навколишньому рідкому середовищі і полімер утворює тверде депо, з якого виділяється біоактивна речовина.
Заявка на Європейський патент Мо0537559 стосується полімерних композицій, що містять термопластичний о полімер, засіб для модифікації швидкості, водорозчинну біоактивну речовину і органічний розчинник, що змішується з водою при контакті з водним середовищем (наприклад, водою в організмі) рідка композиція здатна 60 утворити біорозкладувану мікропористу тверду полімерну матрицю для регульованого виділення водорозчинних або диспергованих біоактивних речовин протягом приблизно чотирьох тижнів. Крім перерахованих, полімерів, термопластичний полімер може бути полілактидом, полігліколідом, полікапролактоном або їх співполімерами і застосовується при високих концентраціях (від 45 до 5095). Засіб для модифікації швидкості може бути, крім перерахованих сполук, гліцеролтриацетатом (триацетином); однак, як приклад приведений тільки бо етилгептаноат; кількість засобу для модифікації швидкості складає не більше за 1595.
Доречними є посилання на наступні патентні документи:
Мо патенту США Заявник
А 150,108 сганат 4,329,332 Соимгецг еї аї.
А, 331,652 Ї пдмлд еї а. 4,333,919 Кіерег вії а. 4,389,330 Тісе ег а. 4,489,055 Соимгецг еї аї. 4,526,938 Спитгенії еї а. 4,530,840 Тісе ег а. 4,542,025 Тісе ег а. 4,563,489 Огівї 4,675,189 Кепі еі а. 4А,6б77,191 Тапака еї а. 4,683,288 Тапака еї а. 4,158,435 Зеспааї 4,857,335 Вопт 4,931,287 Ває еї а. 5,178,872 Опівибо еї аї. 5,252,701 Загтей еї аї. 5,275,820 Спапа 5,А478,564 Уапіег еї а. се 5,540,912 Роогаа еї а. о 5,447,7125 батапі еї а. 5,599,852 Зсореїіапозв еї аї. 5,607,686 Тоїакига еї а. 5509886 / М/апіег в! зі. со 5,31,015 Вегмафа в! а). со 5,654,010 Негбег еї а. 5,700,485 щЗоппвогп еї аї!: в. 5,702,717 Вегае еї а. со 5,711,968 Тгасу еї аї.
Зо 5133566 І емів о 4,938/7163 Оипп еї а). 5,077,049 Оопп еї а. 5,278,201 Оопп еї а. « 20 5,278,202 Оопп еї ві. - 5,288,496 Ї ем/ів с 5,324,519 Оопп еї а. ;» 5324520 Ойпп еї аі. 5,340,849 Оопп еї а. 5,368,859 Оопп еї а. 1 5,401,507 Гежмів 5,419,910 Гежмів о 5,427,796 Гежмів -І 5,А87,897 Роїівоп еї а). со 50 Б,599,552 ро еї а. 5,632,727 Тірюп ег а. с 5,643,595 І емів 5,660,849 Роїівоп еї а. 5,686,092 Ї еміз єї а. 5,702,716 Оопп еї а.
Ге) 5,707,647 Оопп еї а. 5Б,717,030 Оопп еї а. ко 5,725,491 Тірюп ег а.
Б,733,950 Оопп еї а. бо 5,736,152 Ооптп еї а. 5,744153 Мемеу еї аї. 5,759,563 Мемеу еї аї. 5,780,044 Мемеу.еї а. бо В цих документах передбачені композиції, які утворюють тверду, гелеву або коагульовану масу; передбачається, що значна кількість полімерів, приведених в цих документах, є схожими на полімери, приведені в заявці на Європейський патент Мо0557559.
Потрібно згадати також: пап сеї. аїЇ. (У. СопігоПей Кеїеазе, 1993,27:139-147), дана стаття також відноситься до препаратів для тривалого виділення біоактивних сполук, що включають співполімер молочної і гліколевої кислоти (РІ СА) з різними концентраціями, розчинений в розчиннику (наповнювачі), наприклад триацетині; І атбрегі апа Реск (9. СопігоПей Кеїеазе, 1995, 33:189-195) повідомили про дослідження виділення білка з 2095 розчину РІ СА в М-метилпіролідоні, того, що контактується з водною рідиною, Зпіміеу ейїаї. (у.
СопігоПедй КеїЇеазе, 1995, 33:237-243) описане дослідження параметрів розчинності співполімеру лактиду і гліколіду у безлічі розчинників і виділення іп мімо налтрексону з двох ін'єкованих імплантатів (595 налтрексон 76 або в 5795 РІ БА і 3895 М-метилпіролідону або в 3595 РІ СА і 6095 М-метилпіролідону).
Незважаючи на це, є потреба в препаратах з тривалим безперервним виділенням активної речовини, а також в полімерних композиціях, які можуть утворити покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину.
У протилежність попереднім композиціям, несподівано було виявлено, що полімерна композиція, що містить значно більшу кількість розчинника, який не змішується з водою або ліпофільного розчинника і значно меншу 7/5 Кількість полімеру, ніж та, яка вказується в літературі дає можливість отримати препарат, який має схильність більш переважно залишатися у вигляді покритою оболонкою (включеної в оболонку) рідини, ніж утворювати тверду, гелеву або коагульовану масу (що включає "містячі пори" тверді речовини, гелі або маси, які описані в літературі). У попередньому рівні техніки в даній області не пропонувалося застосування значно більшої кількості розчинника і меншої кількості полімеру, які використовуються в рідких полімерних препаратах 2о цього винаходу.
Відповідно метою даного винаходу може бути будь-яка з вказаних або наступних цілей: забезпечення рідкої полімерної композиції, що включає біоактивну речовину, наприклад композиції з тривалим безперервним виділенням активної речовини, і/або композиції, яка утворить покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину, а також забезпечення способів отримання і/або застосування такої композиції. сч
Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції; наприклад такі композиції для регульованого виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної (8) речовини, наприклад рідку полімерну композицію, яка може утворити, наприклад іп зіш, покриту оболонкою або рідину, інкапсульовану в оболонку і/або за допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і його високих рівнів в со зо плазмі, (ефективність біоактивної речовини складає більш близько 7095, наприклад, щонайменше, близько 8095, переважно, щонайменше, близько 9095, наприклад близько 10095 протягом більш близько 12 місяців) і/або рівні в со плазмі підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, протягом ї- близько двох місяців або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів, або, щонайменше близько 120 днів або близько чотирьох і) місяців або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько 5 місяців, або близько 20 тижнів ю або протягом більш тривалого часу, наприклад приблизно до року або більше, або від 1 до 12 місяців або більше.
Даний винахід, крім того, передбачає рідку полімерну композицію, що включає: (1) 1-3095 ваг./об., щонайменше, однієї біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) 1-2090 ваг./об., « щонайменше, одного біологічно прийнятного "полімеру", (що включає "співполімер), тобто полімер, отриманий з с полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), де вагове . відношення полімеру до біоактивної речовини може бути 1:11 або менше, наприклад від 0,5:1 до 1:1; і (3) суміш, и? щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, наприклад, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного або в медицині або у ветеринарії біологічно або фізіологічно с ліпофільного розчинника, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного (або гідрофобного) розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або 5:95, наприклад і від близько 65:35 до близько 35:65, і/або де розчинник, який не змішується з водою або ліпофільний розчинник -І присутній в кількості, рівній, щонайменше, близько 16,595, по вазі, (наприклад, включно 16,46595 по вазі) 5р наприклад, щонайменше, від близько 16,595 по вазі до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від со близько 16,595 по вазі до близько 3095 по вазі (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, с від близько 2095 або близько 2595 по вазі до близько 3095, 3595, 40 або 4595 по вазі або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і, щонайменше, близько 42-4595 по вазі); наприклад такі композиції, в яких є менше за 1096 полімеру і від 1 до 1095 біоактивної активної речовини або менше близько 795 (наприклад, 6,795) або 595 або дв менше за полімер, причому вміст біоактивної речовини складає менше або рівно близько 1095 або 5905.
Даний винахід передбачає також рідку полімерну композицію, що складається по суті із згаданих вище
Ф) компонентів, причому рідка полімерна композиція здатна утворювати, наприклад іп зйи, рідину, інкапсульовану ка в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що складається по суті із" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і во цей термін не включає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати включену в плівку рідину. Тому, наприклад, засіб, який має схильність спричиняти появу у композиції іп зйши однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад, такий засіб, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувач, або засіб який утворює пори, в певних варіантах може бути небажаним.
Крім того, даний винахід передбачає способи отримання і застосування цих композицій. Так наприклад, 65 спосіб отримання таких композицій включає, змішування вищезазначених інгредієнтів; наприклад, переважно розчинення полімеру і біосактивної речовини (замість суспендування, включення в капсулу або присутність біоактивної речовини у вигляді твердої речовини, необхідність виключення цих операцій з винаходу є необов'язковою, але вони є менш переважними, ніж розчинення). Або, спосіб застосування таких композицій включає введення заявленої композиції хворому або господареві (тварині, наприклад ссавцеві, такому як домашня тваринна, наприклад парнокопитна (стадна) тварина або тварина м'ясної породи або людина).
Винахід додатково передбачає способи, що включають по суті, щонайменше, одну стадію отримання або застосування таких композицій; де рідка полімерна композиція здатна утворювати іп зіш, рідину, інкапсульовану в оболонку і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що включає по суті" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, тю! цей термін виключає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати інкапсульовану в оболонку рідину. Тому, наприклад, стадія, яка спричиняє появу у композиції іп зйш однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад додавання засобу, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувача, або засобу, який утворює пори, в певних варіантах може бути небажаним.
Біоактивна речовина, може бути будь-яким біологічним засобом, здатним забезпечувати біологічну, 75 фізіологічну або терапевтичну дію на тварину або людину. Біологічно активний засіб може бути будь-яким одним або декількома з відомих біологічно активних засобів, визнаних в будь-якому цитованому тут документі, або визнаних іншим образом в даній області. Засіб може також стимулювати або інгібувати бажану біологічну або фізіологічну активність у тварини або людини, яка включає, але без обмеження, стимуляцію імуногенної або імунологічної реакції.
Відповідно, даний винахід передбачає утворений іп зи покритий оболонкою або включений в оболонку рідкий імплантат, здатний функціонувати як система доставки лікарських засобів, лікарських препаратів і інших біологічно активних засобів до тканин, що примикають або є віддаленими від місцеположення трансплантата.
Біологічно активний засіб переважно включають в покриту оболонкою або інкапсульовану в оболонку рідину і згодом він виділяється в навколишні тканинні рідини і у відповідну тканину або орган тіла. Композиція може сч бути введена в місцеположення імплантату будь-яким відповідним способом, що застосовується для введення рідини, як наприклад, за допомогою шприца, голки, канюлі, катетера, аплікатору під тиском і подібних засобів. (8)
Приклади біологічно активних засобів або біоактивних речовин включають, без обмеження, фіпроніл, авермектин, івермектин, епріномектин, мільбеміцин, фенілпіразол, нодуліспоринову кислоту, естрадіолбензоат, тремблонацетат, норетистерон, прогестерон, антибіотики, наприклад макролідні або азолідні антибіотики, або Фу зо Нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (МЗАЇІЮ) або їх комбінації. Тому метою винаходу може бути забезпечення доставки, щонайменше, одного активного інгредієнта, незалежно від того чи є він со водонерозчинним або таким, що не змішується з водою; але винахід особливо застосовний для гідрофобних ї- біологічно активних речовин.
Біологічно прийнятний полімер може бути будь-яким біологічно прийнятним полімером, наприклад біологічно ме) з5 прийнятним полімером, визнаним в цитованих в цьому описі документах. Біологічно прийнятний полімер може ю мати, наприклад, одну або декілька або всі з перерахованих нижче властивостей: здатність до біоруйнування під дією клітин, здатність до біологічного розкладання під дією рідких компонентів неживого організму, здатність до розм'якшення під дією тепла і до повернення в первинний стан при охолоджуванні і здатність до значного розчинення або диспергування в носії, що змішується з водою або розчиннику з утворенням розчину або « дисперсії. При контакті з водним середовищем полімер здатний сприяти утворенню покритою оболонкою або 7) с укладеної в оболонку рідини. Види полімерів, придатних для даного винаходу, звичайно включають наявність . перелічених вище властивостей. Прикладами є полілактиди, полігліколіди, полікапролактони, поліангідриди, и? поліаміди, поліуретани, поліефіраміди, поліортоефіри, полідіоксанони, поліацеталі, полікеталі, полікарбонати, поліортокарбонати, поліфосфазени, поліоксибутирати, поліоксивалерати, поліалкіленоксалати, Пполіалкіленсукцинати, полімер яблучної кислоти, поліамінокислоти, поліметилвініловий ефір, полі (малеїновий с ангідрид), хітин, хітозан і співполімери, терполімери або їх комбінації або суміші. Переважними полімерами є полілактиди, полікапролактони, полігліколіди і їх співполімери, причому особливо переважним є співполімер о лактиду і гліколіду СРІСА"М Склад РІСА може бути таким же, який приведений нижче в прикладах або в -І цитованих в цьому описі документах.
Розчинники можуть бути будь-якими прийнятними або в медицині або у ветеринарії біологічно або со фізіологічне гідрофобними і розчинниками, що змішуються з водою, наприклад такими, які визнані в цитованих в с цьому описі документах.
Гідрофільний розчинник може бути вибраний з пропіленгліколю, РЕС (поліетиленгліколю), полігліколів, наприклад поліетиленгліколю 200, поліетиленгліколю З00 і поліетиленгліколю 400, етилового ефіру ди дв (етиленгліколю) (Тгапзсцої)), ізопропіліденгліцерину (ЗоїКейам!), диметилізосорбіду (Агіазоме ОМІ), пропіленкарбонату, гліцерину, гліколфуралю, піролідонів, наприклад, М-метилпіролідону і 2-піролідону,
Ф) ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру ди(пропіленгліколю) і їх сумішей. Як гідрофільний розчинник можуть ка бути також придатними інші розчинники. Так наприклад, гідрофільний розчинник може бути Со-Св-алканолом (наприклад, етанолом, пропанолом, бутанолом), ацетоном, складними алкіловими ефірами, наприклад бор Метилацетатом, етилацетатом, етиллактатом, алкілкетонами, наприклад., метилетилкетоном, діалкіламідами, наприклад диметилформамідом, диметилсульфоксидом, диметилсульфоном, тетрагідрофураном, циклічними алкіламідами, наприклад капролактамом, децилметилсульфоксидом, олеїновою кислотою, пропіленкарбонатом, ароматичними амідами, наприклад М,М-діетил-м-толуамідом і 1-додецилазациклогептан-2-оном. Гідрофільний розчинник може бути сумішшю розчинників. 65 Ліпофільний або такий, що не змішується з водою або гідрофобний розчинник може бути вибраний з триетилцитрату, Мідіус! 812, Мідіус! 840, Стодато! СТСС, триацетину або бензилбензоату; можуть бути використані додаткові ліпофільні розчинники, наприклад гідрофобні засоби для модифікації швидкості або пластифікатори, наприклад жирні кислоти, тригліцериди, триефіри гліцерину, олії, наприклад касторова олія, соєва олія або інші рослинні олії або їх похідні, наприклад епоксидовані або гідровані рослинні олії, наприклад епоксидована соєва олія або гідровані касторова олія, стирол, вищі спирти (наприклад, С в або більш вищі), гліцерин і подібні сполуки. Ліпофільний розчинник може бути представлений сумішшю розчинників.
Інші розчинники можуть включати: простий ефір гліколю, наприклад монометиловий ефір пропіленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю і етиловий ефір діетиленгліколю, етиловий ефір оцтової кислоти і діетиленгліколю, метиловий ефір дипропіленгліколю (Юоумапо! ОРМ), метиловий ефір оцтової кислоти і 7/0 дипропіленгліколю, гліцеринформаль, глікофурол, ізопропілміристат, М,М-диметилацетамід, РЕФ-300, пропіленгліколь і полярні апротонні розчинники, наприклад ОМ5О.
У певних варіантах може бути менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 активної сполуки; наприклад, відношення полімеру РІ СА і активної сполуки становить менш або рівно 1:1 (Дивись, наприклад, приклад, в якому 0,25мл РІ СА з співвідношенням співмономерів 75:25 розчиняли в гліцеролформалі з отриманням 2,5 мл 7/5 рОоЗЧчИНУ; В окремій колбі в триацетині розчиняли РІ СА з співвідношенням співмономерів 75:25, при цьому отримали 2,5мл розчину; два розчини змішували і додавали в колбу, що містить 0,50г активного інгредієнта, який розчиняли в змішаних розчинах РІ СА; кількість триацетину, присутнього в складі дорівнювала приблизно 4290 по вазі; інші склади містили лише 6,795 і 595 РІ СА, при цьому вміст лікарського засобу становив 1095 або 5906).
При імплантації, тобто при ін'єкції, заявлений рідкий препарат утворює, як це виходить з результату уважного огляду господаря або хворого, якому імплантували склад, "напівтверде депо з полімерною оболонкою".
Хоча депо необов'язково є твердим або напівтвердим, (як цей термін може бути звичайно зрозумілий), а швидше являє собою покриту оболонкою або укладену в оболонку рідину (полімер сприяє утворенню оболонки). З плином часу депо втрачає свій(ої) наповнювачії), яким(и) є розчинникі(і) і відбувається деструкція полімеру. сч
Хоч через плівку відбувається дифузія (плівка в переважних варіантах звичайно має білястий колір), передбачається, що в депо немає пір; і ймовірно, що рідкий полімерний препарат не утворить іп зіш тверду або і) коагульовану масу або желатиноподібну масу. Ці думки засновані на тому факті, що кількість полімеру в заявленому препараті значно менше кількості полімеру, що застосовується в попередній області; кількість присутнього в заявленому препараті розчинника, який не змішується з водою або ліпофільного розчинника со зо значно більше кількості "засобу для модифікації швидкості" або подібного розчинника, що застосовується в попередній області (завдяки чому серцевина депо залишається рідкою); і, коли активний інгредієнт дифундує со крізь плівку (дуже, дуже тонку плівку, в переважних варіантах звичайно білясту) полімер біорозкладається. М
Заявлений препарат добре підходить для доставки ліпофільних (гідрофобних) активних інгредієнтів.
Ці і інші варіанти представлені або такі, що є очевидними і включені в наступний докладний опис. і)
Наступний докладний опис, представлений з метою прикладу, не призначений для обмеження винаходу до ю конкретних описаних варіантів, і може бути зрозумілий в поєднанні з супроводжуючими фігурами, на які тут приводиться посилання, де:
Фігура 1 зображає рівні б-аміно-3-циано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4--трифторметилтіо) піразолу в плазмі собак, підданих обробці складом прикладу 1; «
Фігура 2 зображає рівні івермектину в плазмі великої рогатої худоби, підданої обробці трьома складами пт) с івермектину прикладу 2; і . Фігура З зображає рівні еприномектину в плазмі свиней, підданих обробці складами еприномектину прикладу и? 3.
Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції для доставки бісактивної(их) речовини (речовин),
Даний винахід передбачає рідкі полімерні композиції, наприклад такі композиції для регульованого с виділення, щонайменше, однієї біосактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної речовини, наприклад рідку полімерну композицію, яка може утворити, наприклад іп зйи, рідину, інкапсульовану о в оболонку і/або з допомогою якої можна досягти тривалого безперервного виділення біоактивної речовини в -І організмі хворого або господаря (наприклад тварини або людини) і її високих рівнів в плазмі (ефективність біоактивної речовини складає більше близько 7095, наприклад, щонайменше, близько 8095, переважно, со щонайменше, близько 9095, наприклад близько 10095 протягом більш близько 12 місяців) і/або рівні в плазмі с підтримуються протягом, щонайменше, близько 50 або близько 60 днів або, щонайменше, протягом близько двох місяців, або, щонайменше, близько восьми тижнів, наприклад, щонайменше, протягом близько 90 днів або близько трьох місяців або близько 12 тижнів або, щонайменше, близько 120 днів або близько чотирьох місяців 5Б або близько 16 тижнів, або, щонайменше, близько 150 днів або близько п'яти місяців, або близько 20 тижнів або протягом більш тривалого часу, наприклад, приблизно до року або більше; або від 1 до 12 місяців або (Ф, більше. ка Даний винахід, крім того, передбачає рідку полімерну композицію, що включає: (1) близько 1-3095 ваг./об., щонайменше, однієї біоактивної речовини (наприклад, гідрофобної біоактивної речовини); (2) близько 1-2095 во ваг./об., щонайменше, одного біологічно прийнятного "полімеру (що включає "співполімер, тобто полімер, отриманий полімеризацією, щонайменше, двох співмономерів) (наприклад, співполімер лактиду і гліколіду), де вагове відношення полімеру до біоактивної речовини може бути наприклад, 1:1, або менш, наприклад від 0,5:1 до 1:1; (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного ліпофільного розчинника, наприклад, щонайменше, одного прийнятного біологічно або 65 фізіологічно або в медицині або у ветеринарії гідрофільного розчинника і, щонайменше, одного прийнятного біологічно або фізіологічно або в медицині або у ветеринарії ліпофільного розчинника, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного (або гідрофобного) розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100, наприклад від близько 80:20 до близько 10:90 або від близько 80:20 до близько 5:95, наприклад від близько 65:3,5 до близько 35:65, і/або де розчинник, що не змішується з водою або ліпофільний розчинник присутній в кількості рівній, щонайменше, близько 16,595 по вазі (наприклад, включно 16,46595 по вазі) наприклад, щонайменше, від близько 16,595 до близько 4595 по вазі, наприклад, щонайменше, від близько 16,595 до близько 3095 по вазі, (наприклад, щонайменше, близько 2995 по вазі) або, щонайменше, від близько 2095 або близько 2595 по вазі до близько 30,35,40 або 4595 по вазі або, щонайменше, більше за 4095 по вазі (наприклад, і, щонайменше, близько 42-4595 по вазі); наприклад такі композиції, в яких є менше за 1095 полімеру і від 1 до 1095 76 біоактивної активної речовини або менш близько 790 (наприклад, 6,795) або 5956 або менше за полімер, причому вміст біосактивної речовини складає менше або рівно близько 1095 або 5905.
Даний винахід передбачає також полімерну композицію, що складається по суті з перелічених вище компонентів, де рідка полімерна композиція здатна утворити, наприклад іп зі, укладену в оболонку рідину, і/або є композицією з тривалим безперервним виділенням активної речовини, де термін "що складається по суті /5 8" застосовується в такому ж значенні, в якому він прийнятий в патентних документах, і цей термін не включає інгредієнти, які можуть перешкоджати здатності композиції утворювати укладену в оболонку рідину. Тому, наприклад, засіб, який має схильність спричиняти появу у композиції іп зйш однієї або декількох протилежних властивостей, наприклад, такий засіб, який має схильність викликати затвердіння композиції, наприклад затверджувач, або засіб, утворюючий пори, в певних варіантах може бути небажаним.
Крім того, даний винахід передбачає способи отримання і застосування описаних тут композицій.
Далі будуть обговорені полімери, що застосовуються у винаході і розчинники. Біоактивна(ї) речовина(и) можек(уть) бути будь-яким біологічним засобом, здатним забезпечувати біологічну, фізіологічну або терапевтичну дію на тварину або людину. Біологічно активний засіб може бути будь-яким одним або декількома з відомих біологічних засобів, визнаних в будь-якому цитованому тут документі, або визнаних іншим образом в даній с
Області. Засіб може також стимулювати або інгібувати бажану біологічну або фізіологічну активність у тварини або людини, що включає, але без обмеження, стимуляцію імуногенної або імунологічної реакції. і)
Утворені іп зйш імплантати можуть також забезпечувати систему доставки біологічно активних засобів до тканин і органів організму, що примикає або віддаленим від місцеположення трансплантата. Біологічно активні засоби, які можуть бути використані в даних композиціях і імплантатах нарізно або в комбінації, включають со зо лікарські препарати, лікарські засоби або будь-яку придатну біологічно-, фізіологічно- або фармакологічно- активну речовину, яка здатна забезпечувати у тварини, включаючи людину, місцеву або системну біологічну або со фізіологічну активність і яка здатна виділятися з депо в примикаючу або навколишню водну рідину. М
Біологічно активний засіб може змішуватися з полімером і/або розчинником з утворенням гомогенної суміші з полімером, або він може бути не розчинний в полімері і/або розчиннику і може утворювати з полімером ме) з5 суспензію або дисперсію. Вельми переважно, щоб біологічно активний засіб був змішаний з компонентами ю заявленої композиції, що залишилися майже безпосередньо перед введенням композиції в місцеположення імплантату. Переважно також, щоб біоактивний засіб не змішувався з водою, наприклад щонайбільше був лише злегка розчинний у воді або мав низьку розчинність у воді або був здатний розчинятися в ліпофільному (гідрофобному) розчиннику. Крім того, переважно, щоб біоактивний засіб не містив функціональних груп, які «
Можуть заважати полімеру. Ці умови легко визначаються фахівцями в даній області за допомогою порівняння з с структури біоактивного засобу і хімічно активних груп полімеру.
Композиція і утворений іп зі імплантат містять біологічно активний засіб в кількості, ефективній для ;» забезпечення бажаного біологічного, фізіологічного, фармакологічного і/або терапевтичного ефекту, необов'язково відповідно до бажаного профілю виділення і/або тривалості виділення. Крім того, переважно, щоб біологічно активний засіб був включений в полімерну композицію в кількості, ефективній для забезпечення с прийнятної в'язкості розчину або дисперсії.
Відповідні біологічно активні засоби включають речовини, придатні для профілактики інфекції в місці о імплантації наприклад такі, як противірусні засоби, антибактерійні засоби, антипаразитичні засоби/ -І протигрибкові засоби і їх комбінації. Засіб може також являти собою речовину, здатну діяти як стимулятор, седативний засіб, гіпнотичний засіб, болезаспокійливий засіб, протисудорожний засіб і т.д. Система доставки со лікарського засобу може містити значну кількість біологічно активних засобів, взятих нарізно або в с комбінації. Приклади таких біологічно активних засобів включають, але без обмеження: протизапалювальні засоби, такі як гідрокортизон, преднізолон, флудротизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон і подібні засоби; антибактерійні засоби, такі як пеніциліни, цефалоспорини, ванкоміцин, бацитрацин, поліміцини, дв тетрацикліни, хлорамфенікол, еритроміцин, стрептоміцин і т.д.; антипаразитарні засоби, такі як хінакрін, хлорохін, хінін і т.д; протигрибкові засоби, такі як ністатин, гентаміцин, міконазол, толнафтат,
Ф) ундециклічну кислоту і її солі і т.д., противірусні засоби, такі як відарабін, цикловір, рибаривін, ка амантадингідрохлорид, йоддеоксиуридин, дідеоксиуридин, інтерферони і т.д.; протипухлинні засоби, такі як матотрексат, 5-фторурацил, блеоміцин, фактор відмирання пухлини, пухлинноспецифічні антитіла, сполучені з бо токсинами ії болезаспокійливі засоби, такі як саліцилова кислота, складний ефір і солі саліцилової кислоти, ацетамінофен, ібупрофен, морфін, фенілбутазон, індометацин, суліндак, толестин, зомепірак і т.д.; анестезуючі засоби місцевої дії, такі як кокаїн, бензокаїн, новокаїн, лідокаїн і т.д; вакцини або антигени, епітопи, імуногени патогенних мікроорганізмів людини або тварини, що викликають такі захворювання як гепатит, грип, кір, епідемічний паротит, корева краснуха, гемофілія, дифтерія, правець, сказ, передчасне посивіння, а також 65 ветеринарні вакцини і т.д.; засоби, діючі на центральну нервову систему, такі як транквілізатори, седативні засоби, антидепресанти, гіпнотичні засоби, Я-адреноблокуючі засоби, допамін і т.д.; фактори зростання, такі як колонієстимулюючий фактор, епідермальний фактор зростання, ерітропойетин, фактор зростання фібробласта, фактор зростання нервової тканини, гормон зростання людини, тромбоцитарний фактор зростання, інсуліноподібний фактор зростання і т.д.; гормони, наприклад прогестерон, естроген, тестостерон, фолікулостимулюючий гормон, хоріонічний гонадотропін, інсулін, ендорфіни, соматотропіни і т.д.; антигістаміни, такі як дифенгідрамін, хлорфенерамін, хлорциклізин, прометазин, циметидин, терфенадин і т.д.; серцево-судинні засоби, такі як верапамілгідрохлорид, дигіталіз, стерептокіназа, нітрогліцерінпапарефін, дизопірамідфосфат, ізосорбіддинітрат і т.д; опротивиразкові засоби, такі як циметидингідрохлорид, співпропамідйодид, пропантелінбромід і т.д.; бронхолітичні засоби, такі як метапротеналсульфат, амінофілін, 70 альбутерол і т.д.; судинорозширювальні засоби, такі як теофілін, ніацин, складний ефір нікотинової кислоти, амілнітрат, міноксидил, діазоксид, ніфедипин і т.д.
Біоактивні засоби, які застосовуються в заявлених препаратах, можуть бути добре відомі лікарям, що практикують в області, до якої відноситься цей винахід. Передбачувані класи бісактивних засобів для заявлених препаратів включають інсектициди, акарициди, паразитициди, підсилювачі зростання і масло-розчинні /5 Нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (МЗАЇІОз»). Конкретні класи сполук, які попадають в ці класи, включають, наприклад, авермектини, мільбеміцини, нодуліспоринову кислоту і її похідні, естрогени, прогестини, андрогени, заміщені похідні піридилметилу, фенілпіразоли і інгібітори СОХ-2.
Авермектинові і мільбеліцинові ряди сполук є сильнодіючими протиглістними і антипаразитарними засобами проти широкого діапазону ендо- і ектопаразитів. Сполуки, які належать до цих рядів, являють собою або природні сполуки або їх напівсинтетичні похідні. Структура цих двох рядів сполук є близькородинною і обидва цих ряди сполук беруть участь в утворенні комплексного 16--ленного макроциклічного лактонового кільця; однак, мільбеміцин не містить агліконовий заступник в 13-положенні лактонового кільця. Природні сполуки авермиктину розкриті в патенті США Мо4310512 АІреге-Зспопбега, еї. а!., і в патенті США Мо 4199569 Спараїа, еї. аі. розкриті 22, 23-дигідросполуки авермектину. Загальне обговорення, що стосується авермиктинів, що сч об Включають обговорення їх застосування для людей і тварин, описано в: "Імептесіїп апа АбБратесіїп", МУ.С.
Сатрреї, ед., Зргіпдег-Мегіад, Мем Могк (1989). Біоактивні засоби, такі як авермектини і івермектин, можуть і) бути використані, крім того, в комбінації з іншими біоактивними засобами; і відомості, що стосуються авермектинів, івермектину і комбінацій біоактивних засобів, представлені, серед іншого, в: патенті США
Мо4468390 Кіїапо, патенті США Мо 5824653 Веимгу еї. аі., патенті США Мо 4283400 Вікега еї. аї., в заявці на со
Європейський патент Мо0007812 А, опублікованій 2 червня 1980 р., в описі патенту Великобританії Мо1390336, опублікованому 9 квітня 1975 р., в заявці на Європейський патент Мо 0002916А2, в патенті Нової Зеландії со
Мо237086 Апсаге, в патенті Нової Зеландії Мо176193 Вауег, опублікованому 19 листопада 1975 р. ч-
Ті, що зустрічаються в природі мільбеміцини описані в патенті США Мо3950360 Аокі еї. а, а також в різних документах, цитованих в: "пе МегесК Іпаех" 120 ед., 5. Видамагі, Ед., МегекаСо., Іпс. МУпйепоизе Зіайоп, Мем і.
Чегвеу (1996). Напівсинтетичні похідні цих класів сполук добре відомі в даній області і описані, наприклад, ю в: патенті США Мо5077308, патенті США Мо 4859657, патенті СІЛА Мо 4963582, патенті США Мо4855317, патенті
США Мо 4871719, патенті США Мо 4874749, патенті США И' 4427663, патенті США Мо 4310519, патенті США Мо 4199569, патенті США Мо 5055596, патенті США Мо 4973711, патенті США Мо 4978677 і патенті США Мо 4920148. «
Нодуліспоринова кислота і її похідні є класом акарицидних, антипаразитарних, інсектицидних і протиглістних засобів, відомими практикуючим в даній області лікарям. Ці сполуки застосовуються для лікування с людей і тварин або профілактики інфекцій. Ці сполуки описані, наприклад, в патенті США Мо 5399582 і МО ц 96/290073. Крім того, сполуки можуть бути введені в комбінації з іншими, інсектицидами, паразитицидами і "» акарицидами. Такі комбінації включать протиглистні засоби, наприклад такі, які обговорювалися вище і включать івермектин, авермектин і емамектин, а також інші засоби, такі як тіабендазол, фебантел або морантел; Ффенілпіразоли, наприклад фіпроніл; і регулювальники зростання комах, наприклад луфенурон. Такі комбінації ос також включені в даний винахід. У більшості випадків всі класи таких інсектицидів можуть бути застосовані в о цьому винаході. Один приклад такого класу включає заміщені похідні піридилметилу, наприклад імідахлоприд.
Сполуки цього класу описані, наприклад, в патенті США Мо 4742060 або в ЕР 892060. -І Іншим класом інсектицидів, що володіють чудовою інсектицидною активністю проти всіх комах-шкідників, що
Включають п'ючих кров паразитів, таких як кліщі, мухи і т.д., що паразитують на тваринах, є піразоли, такі як со фенілпіразоли і М-арилпіразоли. Засоби цього класу вбивають комах за допомогою дії на рецептор (Че гама-масляної кислоти безхребетних тварин. Такі засоби описані, наприклад, в патенті США Мо5567429, патенті
США Мо 5122530, Європейському патенті Мо 295117 і Європейському патенті Мо 846686А1 (або в заявці
Великобританії 9625045, поданій ЗО листопада 1996 р., яка також є аналогом заявки США И5БМ 309229, поданої 17 листопада 1997 р.). Розв'язання питання про те, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань. о Іншим класом інсектицидів або акарицидів є регулювальники зростання комах, які також передбачені для ко заявлених препаратів. Сполуки, що належать до цієї групи, добре відомі практикуючому лікареві і представляють широкий діапазон різних хімічних класів. Всі ці сполуки діють шляхом втручання в розвиток або зростання бо комах-шкідників. Регулювальники зростання комах описані, наприклад, в патенті США Мо 3748356; патенті США мМо3818047; патенті США Мо 4225598; патенті США Мо4798837 і патенті США Мо 4751225, а також в ЕР 179022 або в патенті Великобританії Мо2140010. Знову ж, розв'язання питання про те, які окремі сполуки можуть бути використані в заявлених препаратах, надається практикуючому лікареві і залежить від рівня його знань.
Естрогени, прогестини і андрогени відносяться до класів хімічних сполук, які також добре відомі 65 практикуючому в даній області лікареві.
Насправді, естрогени і прогестини є, крім інших засобів, що найчастіше прописуються лікарськими засобами і застосовуються, наприклад, окремо або в комбінації для контрацепції або гормонозамінюючій терапії для жінок постклімактеричного періоду. Естрогени і прогестини зустрічаються в природі або можуть бути отримані хімічним шляхом. Цей клас сполук включає також антагоністи рецептора естрогенів або прогестерону. Для лікування рака молочної залози і неродючості застосовуються антиестрогени, наприклад тамоксифен і кломіфен. В якості контрацептивів і протиракових засобів, а також для виклику родової діяльності або донесення вагітності застосовуються антипрогестини.
Андрогени і антиандрогени мають структуру, близьку до структури естрогенів і прогестинів, оскільки їх також отримують за допомогою біосинтезу з холестерину. Ці сполуки засновані на тестостероні. Андрогени /о застосовуються для гіпогонадизму і сприяння зміцненню м'язів. Антиандрогени застосовуються, наприклад, для регулювання гіперплазії і лікування карциноми простати, вугрів і чоловічої алопеції, а також для придушення статевого потягу чоловіків, що є насильниками. Естрогени, прогестини і андрогени описані, наприклад, в "бСоодтап 5 Ойтапе Те РНаптосоіодіса! Вазів ої Тпегареціїсв" Ой ей. 9). б. Напатап апа Г. Еїтьгід, есдв,
Сп. 57-60, рр. 1411-1485, МсОгам/ НІіЇ, Мемж/ Могк (1996) або в: Ргіпсіріеєв ої Медісіпа! Спетівігу", 2па еай,, 7/5 М.О, Гоуе, ейд., Сп. 21, рр. 495-559, І ва 8. Герідег, РпїПаадеїІрніа (1981).
Естрогени, прогестини і андрогени застосовуються також в тваринництві як промотори зростання в їжі тварин. У даній області відомо, що сполуки цих класів діють як стероїди, сприяючі зростанню тварин, наприклад великої рогатої худоби, овець, свиней, домашньої птиці, кроликів і т.д. Системи доставки лікарських засобів для стимуляції зростання тварин описані, наприклад, в патенті США Мо5401507, патенті США Мо5288469, патенті
США Мо4758435, патенті США Мо 4686092, патенті США Мо 5072716 і в патенті США Мо5419910.
МАС добре відомі в даній області. Класи сполук, які належать до цієї групи, включають похідні саліцилової кислоти, похідні пара-амінофенолу, індол і індено-оцтові кислоти, гетероарильні оцтові кислоти, арилпропіонові кислоти, антранілові кислоти, (фенамати) енолові кислоти і алканони. М5АЇІС'є виявляють свою активність за допомогою втручання в біосинтез простагландину шляхом безповоротного або оборотного с інгібування циклоксигенази. Включені також інгібітори СОХ-2, які діють за допомогою інгібування рецептора
СОХх-2. Сполуки цієї групи володіють болезаспокійливими, жарознижуючими і нестероїдними і) протизапалювальними властивостями. Сполуки, що належать до цих класів, описані, наприклад, в розділі 27 книги Соодтап і Оїтап на сторінках 617-658 або в розділі 22 книги Роуе на сторінках 561-590, а також в патенті США Мо3896145; патенті США Мо 3337570; патенті США Мо 3904682; патенті США Мо4009197; патенті со
США Мо 4223299 і в патенті США Мо2562830 і, крім того, специфічні засоби перераховані в Те Мегк Іпаех.
Макроліди являють собою клас антибіотиків, що містять багаточленне лактонове кільце, до якого со приєднаний(і) один або більше деоксицукрів. Макроліди відомі як бактеріостатичні засоби, але було показано, ї- що при високих концентраціях вони володіють бактерицидними властивостями відносно дуже чутливих організмів. Макроліди найбільш ефективні проти грампозитивних коки і бацил, хоча вони володіють деякою ме) активністю проти деяких грамнегативних організмів. Макроліди виявляють бактеріостатичну активність за ю допомогою інгібування синтезу бактерійного білка шляхом оборотного скріплення в рібосомальну субодиницю 505 (бСоодтап 5 ОїІтап'з (пе РНпаптасоіодіса! Вавіз ої Тнегареціїсв", ой ей.,9У. б. Надтапа|.Е. І ітрбіга, еав., сп. 47, рр. 1135-1140, Ме Огам/-НІЇЇ, Мем" Могк (1996)). «
Макроліди як клас являють собою безбарвні і звичайно кристалічні речовини. Сполуки звичайно стійкі в розчині, близькому до нейтрального, але вони мають виключно обмежену стійкість в кислих або лужних й с розчинах. Причина цього полягає в тому, що в кислоті гідролізуються глікозидні зв'язки, а в основі ц відбувається омилення лактонового кільця. ("Ргіпсіріез ої Медісіпа! Спетівігу", 2па ейд., М/.РГ. Еоуе, ей., ср. "» 31, рр. 732-785, їеа 85, Ребідег, РПїЇадеї!рніа (1981)). Тому існує потреба в лікарських або ветеринарних препаратах для парентерального, наприклад внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного введення 5 макролідних антибіотиків. ос Біоактивний засіб в даному винаході може бути макролідом, оскільки макроліди розчинні в багатьох органічних розчинниках, але лише злегка розчинні у воді. Розчини макролідів в системі органічних розчинників о застосовуються в медичній і ветеринарній практиці для внутрішньом'язового і підшкірного введення. -І Макроліди як клас включають еритроміцин і його похідні, а також інші похідні, наприклад азаліди. Загальноприйнятою назвою макролідного антибіотика, отриманого вирощуванням штаму Зігеріотусез со егуїйгеоиз, є еритроміцин (середньовагова молекулярна маса 733,94 дальтон). Він являє собою суміш трьох (Че еритроміцинів А, В і С, що складається в основному з еритроміцину А. Його хімічна назва (327, 457, 557, 687, 7 ок, 11КкУ, 1227, 1357, 1443-4-((2,6-дидеокси-3-С-метил-3 -О-метил-о-І -рибогексопіранозил)-окси|-14-етил-7, 12, 13 -тригідрокси-3, 5, 7, 9, 11, 13 -гексаметил-6-І(3,4,6-тридеокси-3-(диметиламіно)- Д-ЮО-ксилогексапіранозил|окси| оксациклотетрадекан
ГФ) -2,10-діон, (С37Не7МО 43).
Еритроміцин володіє широким і по суті бактеріостатичним спектром дії проти багатьох грампозитивних і їмо) деяких грамнегативних бактерій, а також інших організмів, що включають мікоплазми, спірохети, хламідії і рікетсії. Він знайшов широке застосування у ветеринарній практиці при лікуванні інфекційних хвороб, таких як 60 пневмонія, мастит, метрит, риніт і бронхіт великої рогатої худоби, свиней і вівці.
Інші похідні еритроміцинів включать карбоміцин, кларитроміцин, жозаміцин, лейкоміцини, мідекаміцини, мікаміцин, міокаміцин, олеандоміцин, пристинаміцин, рокитаміцин, розараміцин, рокситроміцин, спіраміцин, тилозин, тролеандоміцин і віргініаміцин. Так само як і еритроміцини, багато які з цих похідних існують у вигляді сумішей компонентів. Так наприклад, карбоміцин є сумішшю карбоміцину А і карбоміцину В. Лейкоміцин 65 існує у вигляді суміші компонентів А, А», Аз, Ао, В4-Ви, Ш і М в різних пропорціях. Компонент Аз також відомий як жозаміцин і лейкоміцин М також відомий як міокоміцин. Основним компонентом мідекаміцинів є мідекаміцин А і другорядними компонентами є мідекаміцини А», Аз і Ад. Подібно, мікаміцин є сумішшю декількох компонентів, якими є микаміцин А і В. Мікаміцин А також відомий як віргініаміцин МІ. Пристинаміцин складається з пристинаміцинів Ід, Ів і Іс, які ідентичні відповідно віргініаміцинам В 2», В.з і В», і пристинаміцинів ІА і Ів, які ідентичні віргініаміцину Му і 26,27-дигідровіргініаміцину Му. Спіраміцин складається з трьох компонентів: спіроміцину І, ПІ ї ПІ. Віргініаміцин складається з віргініаміцину 54 і віргініаміцину М;у. Всі ці компоненти можуть бути застосовані в цьому винаході. Джерела цих макролідів добре відомі практикуючим лікарям і описані в літературі в посиланнях, наприклад в: "пе МегскК Іпаех", 1210 ед., 5. Видагагі, ед., Мегск 5 Со. Іпс., М/пйКепоизе
Зіайоп, М.). (1996). 70 Азаліди являють собою напівсинтетичні мікролідні антибіотики, родинні з еритроміцином А і мають подібну розчинність. Структура азитроміцину відома. Придатні азалідні сполуки розкриті в ЕР 508699, опис якого включений як посилання. У цьому винаході передбачається також застосування відповідних солей з основами і солей з кислотами і складноефірних похідних макролідних похідних. Ці солі утворяться з відповідних органічних або неорганічних кислот або основ. Такі похідні включають звичайні гідрохлоридні і фосфатні солі, а також 75 складний ефір оцтової, пропіонової і масляної кислот. Ці похідні можуть мати різні назви. Так наприклад, фосфатна сіль олеандоміцину називається матроміцин і триацетильне похідне називається тролеандоміцином.
Рокитаміцин являє собою лейкоміцин М 4-В-бутаноат, ЗЯ-пропіонат.
У практиці цього винаходу в якості бісактивного засобу можуть бути також використані інші антибіотики.
Біоактивний засіб може бути, наприклад, пептидом або білком. Біологічно активний засіб може бути також речовиною або її метаболічним попередником, які здатні стимулювати зростання і тривалість існування клітин або тканин або посилювати активність функціонування клітин, наприклад таких як гемоцити, нейрони, м'язи, кістковий мозок, остеоцити і тканини і т.д. Так наприклад, біологічно активний засіб може бути речовиною, стимулюючою зростання нервових клітин, такою як гангліозид, фосфатідилсерин, фактор зростання нерва, фактор іммобілізації нейтрофілів, фактор зростання фібробласту і т.д. Для стимулювання зростання тканини Га біологічно активний засіб може бути речовиною або комбінацією речовин, стимулюючих зростання твердої або м'якої тканини. Відповідні засоби, стимулюючі зростання тканин, включають, наприклад, фібронектин (ЕМ), о фактор зростання ендотеліальних клітин (ЕСОРЕ), екстракти для прикріплення цементу (САЕ), гормон зростання людини (НОН), фактор зростання клітин періодонтальної зв'язки, фактор зростання фібробласту (ЕСЕ), гормони зростання тварин, тромбоцитарний фактор зростання (РОСЕ), епідермальний фактор зростання (ЕСЕ), білковий ее) фактор, що активує лейкоцити (ИЛ-1), трансформуючий фактор (ТОР.бета.2), інсуліноподібний фактор зростання
ІП (ІСОБ-ІЇ), людський альфа-тромбін (ПАТ), остеоіндуктивний фактор (ОІР), морфогенетичний білок кістки (ВМР) со або отриманий з неї білок, матриця демінералізованої кістки і вивільняючі їх фактори. Крім того, засіб може рч- являти собою речовину, стимулюючу зростання кісток, наприклад таку як гідроксиапатит, трикальцийфосфат, ди- або поліфосфонова кислота, антиестроген, препарат фториду натрію, речовина, що має відношення о фосфату до кальцію, подібне такому відношенню в природній кістці і т.д. Речовина, стимулююча зростання ю кістки, можливо, наприклад, в формі кісткової стружки, кісткових кристалів або мінеральних фракцій кістки мМабо зубів, штучного гідроксиапатиту або у вигляді іншої відповідної форми. Засіб може бути також використаний для лікування порушення обміну речовин в кістках, наприклад аномального обміну кальцію і « фосфату, за допомогою інгібування, наприклад резорбції кісток, стимулювання мінералізації кісток або 70 інгібування зневапнування кісток. Дивись, наприклад, патент США Мо4939131 Вепедаісі еї. аіІ., патент США - с Мо4942157 баї! еї. ам, патент СШАМо 4894373 Моцйпод, патент США Мо4904478 М/аізаог еї. аІЇ. і патент США Мо ц 4911931 ВауїйпкК, патент США Мо4916241 Наумжмага еї. ам, патент США Мо4921697 Ребегпік еї. аіЇ., патент США и"? Мо4902296 Воїіапаег ейаі.,, патент США Мо 4294753 ОГгівї, патент США Мо 4455256 Огівї, патент США Мо4526909
Огівї, патент США Мо4563489 Огівї, патент США Мо4596574 Огівї, патент США Мо4619989 Огізї, патент США
Мо4761471 Огіві, патент США Мо4789732 Огіві, патент США Мо4795804 Огіві і патент США Мо 4857456 ШОгіві, описи с приведених патентів включені в цей опис як посилання.
Біологічно активний засіб або біоактивний засіб може бути, крім того, антибластомним, протипухлинним або
Мамі протираковим засобом. -І Для забезпечення ефективної біологічної або фізіологічної активності біологічно активний засіб може бути включений в композиції, наприклад, в формі незарядженої молекули, молекулярного комплексу, солі, простого со ефіру, складного ефіру, аміду або в іншій формі. (Че Придатні в практиці цього винаходу біологічно активні засоби описані в заявках США і РСТ Уміїате "ІНн'єковані препарати тривалої дії, що містять гідровану касторову олію", поданих 14 вересня 1998 р., заявці
США Мо09/15277 і в заявці РСТ Мо 5 98/190 з пріоритетом заявки США МобО/067374, всі документи включені в
Цей опис як посилання.
З вищевикладеного слідує, що біоактивні засоби можуть бути різними. Кількість цього засобу, відповідна іФ) для застосування в препараті відповідно до винаходу, може бути визначена фахівцем в даній області виходячи ко із знань в даній області і цього опису без надмірного експериментування, при цьому необхідно брати до уваги фактори, що звичайно розглядаються фахівцями в області медицини, ветеринарії або фармацевтики, які бо включають вік, вагу, загальний стан здоров'я і стать господаря або хворого або тварини або людини, їх стан і
І Озо і інші властивості біоактивної(их) речовини(н).
Тому, введення композиції винаходу повинно здійснюватися зрештою відповідно до придбаного досвіду і протоколу штатного фахівця, наприклад, лікаря або ветеринара або, якщо бажано, стоматолога, що спостерігає за здоров'ям хворого або господаря або тварини або людини. Вибір конкретної композиції буде залежати від 65 важкості захворювання або стану хворого і буде зроблений лікарем-фахівцем, що спостерігає хворого. Для доставки рідини до тканини або в тканину може бути застосована доставка шприцом або іншими засобами.
Кількості і концентрація композиції, що вводиться хворому, господареві, тварині або людині, звичайно будуть достатніми для здійснення поставленої задачі. Кількості і швидкості виділення біоактивного засобу, що вводиться повинні слідувати рекомендаціям виробника бісактивного засобу. Звичайно концентрація біосактивного засобу в рідкому полімерному препараті може складати від 0,01мг на г суміші до 40Омг на г суміші.
В певних варіантах даний винахід передбачає рідку полімерну композицію для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що включає: (а) від 1 до 3095 ваг./об. гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 2095 ваг./об. співполімера лактиду і гліколіду; 70 (с) суміш гідрофільного і ліпофільних розчинників, де об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 5:95.
У певному переважному варіанті бісактивна речовина, наприклад, щонайменше, одна гідрофобна біоактивна речовина, присутня при концентрації від 1 до 1095 ваг./об., більш переважно від 5 до 1095 ваг./об.
В іншому переважному варіанті полімер, наприклад співполімер лактиду і гліколіду, присутній при концентрації від 1 до 1095 ваг./об. більш переважно від 1 до 595 ваг./об.
В іншому переважному варіанті вагове відношення полімеру, наприклад співполімеру лактиду і гліколіду, до біоактивної речовини, наприклад, щонайменше, одній гідрофобній біоактивній речовині, становить 1:1 або менш, більш переважно від 0,5:1 до 1:1.
У ще одному переважному варіанті об'ємне відношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу передбачена рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що включає: (а) гідрофобну біоактивну речовину; (в) співполімер лактиду і гліколіду; сч (с) суміш гліцеринформалю і триацетину.
Відповідно до іншого аспекту даного винаходу передбачений спосіб регульованого виділення, щонайменше, і) однієї бідсактивної речовини, наприклад, щонайменше, однієї гідрофобної біоактивної речовини, який включає парентеральне введення тварині описаної тут рідкої полімерної композиції.
Крім вищевикладеного, нижче визначені наступні терміни, які застосовуються в цьому описі. со зо "Полімер" включає "співполімери"; "співполімер' є полімером, отриманим внаслідок полімеризації, щонайменше, двох мономерів; і тому "співполімер' може включати "терполімер" або полімер, отриманий со внаслідок полімеризації двох, трьох або більше мономерів. М "Гідрофобна біоактивна речовина" означає сполуки, придатні для здоров'я людини або тварини, що мають розчинність у воді при кімнатній температурі « 295/ переважно « 195. Приклади гідрофобних біоактивних речовин, о з5 придатних для даного винаходу, включають, але без обмеження, авермектини (наприклад, івермектин, ю еприномектин і т.д.), мільбеміцини, фенілпіразоли, нодуліспоринову кислоту і похідні, наприклад такі, які представлені в патенті США Мо 5399582 і в МО 96/29073, естрадіолбензоат, тренболонацетат, прогестерон, норетистерон, водонерозчинні МАЮ в і т.д. "Співполімер лактиду і гліколіду означає співполімер молочної і гліколевої кислоти, в якому відношення « лактиду до гліколіду складає від 95:05 до 50:50, переважно від 75:25 до 65:35. Молочна кислота може бути й- плв) с або 1- або а1-. Співполімер може бути одиночним співполімером або сумішшю співполімерів з визначеними вище параметрами. ;» "Гідрофільний розчинник" означає розчинники, що змішуються з водою переважно такі, які при змішуванні з водою в співвідношенні від 1:9 до 9:11 утворять однофазний розчин. Приклади гідрофільних розчинників, придатних для даного винаходу, включають, але без обмеження, гліцеринформаль, глікофураль, с М-метилпіролідон, 2-піролідон, ізопропілиденгліцерин, метиловий ефір дипропіленгліколю і їх суміші. "Ліпофільний розчинник" означає розчинники, що не змішуються з водою, переважно з розчинністю у воді при о кімнатній температурі менше за 1095. Приклади ліпофільних розчинників, придатних для даного винаходу, -І включають, але без обмеження, триацетин, бензилбензоаоат і їх суміші.
Рідка композиція даного винаходу здатна забезпечувати тривале виділення лікарського засобу відразу ж со після його ін'єкції, причому без порушення виділення лікарського засобу, яке звичайно властиво існуючим с рідким ін'єкованим препаратам. Не маючи бажання бути пов'язаним з якою-небудь теорією, передбачається, що при ін'єкції рідкий препарат даного винаходу спочатку утворить депо з полімерною оболонкою, що оточує рідку серцевину, (яка може бути "напівтвердою"), хоч деяка кількість гідрофільного розчинника дифундує з депо, ов Відносячи розчинену в ньому біоактивну сполуку. Первинне виділення лікарського засобу з депо звичайно здійснюється шляхом проникнення через оболонку. Проникність оболонки і швидкість первинної доставки
Ф) лікарського засобу регулюється при заданих концентраціях полімеру і лікарського засобу співвідношенням ка гідрофільного і ліпофільного розчинників в рідкому наповнювачі. З плином часу депо втрачає свої рідкі наповнювачі і основним механізмом виділення лікарського засобу поступово стає деструкція полімеру. Належне бо регулювання композиції рідкого препарату дозволяє йому частково покривати доставку лікарського засобу з регульованою проникністю і регульованою ерозією і приводить до отримання рівного і тривалого профілю виділення лікарського засобу протягом тривалого періоду часу. Тому, не маючи бажання бути пов'язаним з якою-небудь конкретною теорією, передбачається, що депо біорозкладається без обов'язкового утворення твердої або іншої фізичної форми, пов'язаної з композиціями попереднього рівня. 65 Присутність в рідкій композиції даного винаходу ліпофільного розчинника знижує первинну доставку біоактивної сполуки, внаслідок чого усувається порушення виділення лікарського засобу, яке властиво існуючим рідким ін'єкованим препаратам, в яких застосовується велика частка гідрофільного розчинника. Присутність гідрофільного розчинника полегшує утворення полімерної оболонки, і одночасно запобігає осадженню біоактивної сполуки, внаслідок чого забезпечується набагато більш високий рівень доставки лікарського засобу, до чим той рівень, який можливий при застосуванні тільки ліпофільних розчинників. У даному винаході переважне відношення гідрофільного розчинника до ліпофільного розчинника складає між від 80:20 до 20:80, найбільш переважно між від 65:35 до 35:65.
Інші фактори, які можуть впливати на властивості даного рідкого препарату, включають: (1) концентрацію полімеру, наприклад полімеру РІ ОА, (2) відносне співвідношення біоактивної сполуки і полімеру, (3) відношення 7/0 В полімері співмономерів, наприклад лактиду до гліколіду і (4) молекулярну масу полімеру. Фактори (3) і (4) добре відомі в даній області (дивися цитовані в цьому описі документи). Однак, цей винахід значно відрізняється від попереднього рівня, особливо відносно аспектів (1) і (2).
Для підтримки відносно постійної швидкості доставки лікарського засобу і для одночасного забезпечення прийнятної тривалості доставки лікарського засобу (протягом більш З місяців) рідкий препарат даного винаходу /5 Містить не більше за 2095 полімеру, наприклад полімеру РІ ЗА, переважно менше за 1095 полімеру. Тому концентрація полімеру, наприклад РІ СА, в даному препараті є абсолютно іншою, ніж у відомих препаратах, в яких присутній значно більший вміст полімеру, наприклад РІ СА.
Концентрація біоактивної речовини в рідкому препараті може складати від 1 до 3095. Відношення полімеру, наприклад полімеру РІ СА, до біоактивної сполуки переважно становить менш або рівно 1:21, це співвідношення го також значно менше подібних співвідношень, описаних в попередньому рівні. Потрібно зазначити, що в межах описаного тут діапазону більш висока концентрація полімеру зменшує швидкість доставки лікарського засобу, і збільшення відношення полімеру до бісактивної сполуки також приводить до зменшення швидкості доставки.
Рідка композиція може бути отримана розчиненням всіх твердих інгредієнтів в розчиннику при звичайних умовах, що застосовуються для виготовлення стерильних ін'єкованих лікарських форм. Дана композиція може с Містити додаткові інертні речовини, які звичайно застосовуються в препаратах для парентерального введення, що включають, але без обмеження, антимікробні засоби і антіоксиданти і подібні засоби. (8)
Дані рідкі композиції вводять теплокровній тварині, наприклад людині, великій рогатій худобі, вівцям, свиням, собакам, коням, кішкам і іншим тваринам (наприклад, ссавцям, таким як люди і парнокопитні тварини і тварини м'ясної породи) за допомогою внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Отримані препарати будуть со зо звичайно містити від 1 до 3095, переважно від 1 до 1095 біоактивної сполуки. Так наприклад, при переважному об'ємі дози близько 1мл для лікування великої рогатої худоби з масою тіла 50кг препарат буде містити від 50 со до 100мг авермектинової сполуки на мл розчину або від близько 5 до 1095 ваг./об. Однак, в залежності від ч- активності сполуки і підлягаючої лікуванню тварини, можуть бути використані сполуки з дуже низькою концентрацією, наприклад з концентрацією 1905. о
Для ілюстрації винаходу передбачені наступні приклади, які жодним чином не треба тлумачити як приклади, ю що обмежують винахід.
Приклад 1
Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить б-амио-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4--трифторметилтіо)піразол «
Для отримання 2,5мл розчину в достатній кількості гліцеринформалю розчиняли співполімер Оі -лактиду і з с гліколіду (РІ СА, 0,25г) при відношенні співмономерів 75:25. Для отримання 2,5мл розчину в окремій колбі в достатній кількості триацетину розчиняють співполімер Оі-лактиду і гліколіду (0,25г) при відношенні ;» співмономерів 75/25. Два розчини РТОА перемішують доти, поки розчиниться активний інгредієнт, і отриманий розчин в стерильних умовах фільтрують в склянку і герметизують.
Приклад 2 с Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить івермектин
Отримання наступних препаратів івермектину здійснюють із застосуванням загальної методики прикладу 1. (95) щ й со со (Ф) "ТА-триацетин; СОЕ-гліцеринформаль.
Ге Для порівняльних цілей, тобто для ілюстрації того, наскільки набагато більша кількість розчинника застосовується в даному винаході в порівнянні з кількістю розчинника, що застосовується в композиціях во попереднього рівня: У препараті 1 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 16,4595 по вазі. У препараті 2 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 2995 по вазі. У препараті З цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4295 по вазі. У препараті 4 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4395 по вазі.
Приклад З б5 Отримання тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить еприномектин Отримання наступних препаратів еприномектину здійснювали із застосуванням загальної методики прикладу 1. ;
Для порівняльних цілей, тобто для ілюстрації того на скільки набагато більша кількість розчинника застосовується в даному винаході в порівнянні з кількістю розчинника, що застосовується в композиціях то попереднього рівня: У препараті 2 цього прикладу триацетин, що є ліпофільним розчинником, присутній в кількості близько 4595 по вазі. Потрібно також відмітити, що, як вказувалося у вищенаведеному описі, кількість ліпофільного розчинника в препаратах відповідно до цього винаходу може становити 10095 від об'єму присутніх розчинників.
Приклад 4 т Активність тривало діючого ін'єкованого препарату, що містить б-аміно-3-піано-1 -(2,6-дихлор-4-серапентафторфеніл)-4-«трифторметилтіо)піразол, проти бліх у собак
Трьох гончих собак обробляли препаратом прикладу 1, ввівши їм підшкірно разову дозу 10 мг/кг. Собаки постились протягом, щонайменше, 6 годин до обробки і протягом б годин після обробки. У перший день (день введення лікарського засобу - 0 день) тварин заражали приблизно 100 блохами. Тварин розчісували і 20 підраховували кількість бліх і приблизно через 48 годин після зараження їх видаляли. Тварин заражали на 12 день і 26 день, їх розчісували і підраховували кількість бліх і через 48 годин після зараження їх видаляли.
Зараження і підрахунок бліх повторювали приблизно щомісяця.
Проби крові тварин збирали в 0 день через 1,2,3 і 6 годин після обробки, в 1 день через 24 години після обробки і спостерігали наявність блювоти. Коли визначали кількість бліх, збирали також проби крові. Тварини сч 25 спостерігалися щогодини протягом 6 годин після обробки на наявність блювоти. Була показана майже 10095 Го) ефективність лікарського засобу для оброблених тварин протягом 212 місяців без появи блювоти. Профілі рівнів лікарського засобу в плазмі у окремих собак показані на фіг. 1.
Приклад 5
Профілі рівнів тривало діючих препаратів івермектину в плазмі великої рогатої худоби со 3о Визначали рівні івермектину в плазмі здорової великої рогатої худоби, обробленої препаратами івермектину 00 1,2 ії З приклади 2. Кожний препарат вводили у вигляді однократної підшкірної ін'єкції дозою мг/кг групі, що складається з п'яти одиниць великої рогатої худоби (вагою від 125 до 250кг). їОмл проби крові у кожної - обробленої тварини збирали в 1-7 дні (щодня), на 10,14 день і після цього щотижня протягом 15 тижнів. Профілі со рівнів в плазмі (середні значення п'яти тварин в кожній групі) показані на фігурі 2. 35 Приклад 6 о
Профілі рівнів тривало діючого препарата еприномектину в плазмі свиней
Визначали рівні еприномектину в плазмі свиней, оброблених препаратом еприномектину 2 прикладу 3. Трьом свиням (зараженим 2000 інфекційних яєць Тгіспигів зціз на 50 день і перорально 15000 інфекційних личинок « дю Оезорпадозіотит зр. в 0 день)Хївводили підшкірно препарат 2 прикладу З дозою 1,5мг/кг. 1Омл проби крові у з кожної тварини збирали на 3,7 день і після цього щотижня. Профіль рівня в плазмі показаний на фігурі З (при с застосуванні альтернативного препарату, що містить лікарський засіб і РІ СА в 10095 гліцериноформалі). :з» Хоч вище були описані детально переважні варіанти винаходу, потрібно мати на увазі, що визначений прикладеною формулою винахід не обмежується конкретними деталями, викладеними у вищенаведеному описі, оскільки без відхилення від суті або області даного винаходу можливі його очевидні варіанти. 1 сю
Claims (14)
- Формула винаходу і 1. Рідка полімерна композиція для регульованого виділення гідрофобних біоактивних речовин, що містить: (ее) 50 (а) від 1 до ЗО 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 20 90 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і со гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; і (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 5:95.
- 2. Композиція за п. 1, де бісактивна речовина присутня в кількості від близько 1 до 10 95. ГФ)
- 3. Композиція за п. 1, де співполімер лактиду і гліколіду присутній в кількості від близько 1 до 1095.
- 4. Композиція за п. 1, де співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько ко . . 65:35 до близько 35:65.
- 5. Композиція за п. 1, що містить: 60 (а) від 1 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 1 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65. бо 6. Композиція за п. 1, що містить:
- (а) від 5 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 5 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гідрофільного і ліпофільного розчинників, де об'ємне співвідношення гідрофільного |і ліпофільного розчинників складає від близько 65:35 до близько 35:65.
- 7. Композиція за п. 1, де вказану біосактивну речовину вибирають з фіпронілу, авермектинів, івермектинів, еприномектинів, мільбеміцинів, нодуліспоринової кислоти і її похідних, естрадіолбензоату, тренболонацетату, прогестерону і норетистерону. 70
- 8. Композиція за п. 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 95:5 до близько 50:50.
- 9. Композиція за п. 1, де співвідношення лактиду до гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75:25 до близько 65:35.
- 10. Композиція за п. 1, де вказаний гідрофільний розчинник вибирають з гліцеролформалю, глікофуралю, 7/5 М-метилпіролідону, 2-піролідону, ізопропіліденгліцерину, метилового ефіру дипропіленгліколю і їх сумішей.
- 11. Композиція за п. 1, що включає: (а) від 5 до 10 95 гідрофобної біоактивної речовини; (Б) від 5 до 10 95 співполімеру лактиду і гліколіду, де співвідношення лактиду і гліколіду в співполімері лактиду і гліколіду складає від близько 75:25 до близько 65:35 і вагове співвідношення співполімеру лактиду і гліколіду до гідрофобної біоактивної речовини становить 1:1 або менш; (с) суміш гліцеролформалю і триацетину, де об'ємне співвідношення гліцеролформалю і триацетину складає від близько 65:35 до близько 35:65.
- 12. Спосіб регульованого виділення гідрофобної біоактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять вказаному ссавцю рідку полімерну композицію за п. 1. с
- 13. Рідка полімерна композиція, що містить: (1) близько 1-30 95, щонайменше, однієї бісактивної речовини; (8) (2) близько 1-20 95, щонайменше, одного біологічно прийнятного полімеру, де вагове співвідношення полімеру до біоактивної речовини становить 1:1 або менш; і (3) щонайменше, один ліпофільний розчинник або суміш, щонайменше, одного гідрофільного розчинника і, со зо щонайменше, одного ліпофільного розчинника, де об'ємне співвідношення гідрофільного і ліпофільного розчинників складає від близько 80:20 до близько 0:100 і/або, де ліпофільний розчинник присутній в кількості, со рівній, щонайменше, близько 16,5 95 за вагою. М
- 14. Спосіб регульованого виділення гідрофобної біоактивної речовини у ссавця, включаючи людину, в якому парентерально вводять ссавцю рідку полімерну композицію за п. 13. ме) ІС в) -с . и? 1 (95) -І Ге» ШИН ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US7957498P | 1998-03-19 | 1998-03-19 | |
GBGB9815801.7A GB9815801D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Liquid polymeric compositions for controlled released bioactive substances |
PCT/US1999/005938 WO1999047073A1 (en) | 1998-03-19 | 1999-03-18 | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA53788C2 true UA53788C2 (uk) | 2003-02-17 |
Family
ID=10835852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000105893A UA53788C2 (uk) | 1998-03-19 | 1999-03-18 | Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4829405B2 (uk) |
AT (1) | ATE499069T1 (uk) |
DE (1) | DE69943225D1 (uk) |
DK (1) | DK1484033T3 (uk) |
GB (1) | GB9815801D0 (uk) |
GE (1) | GEP20033012B (uk) |
PT (1) | PT1484033E (uk) |
RS (1) | RS49840B (uk) |
SI (1) | SI1484033T1 (uk) |
UA (1) | UA53788C2 (uk) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8362086B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
AU2013201479C1 (en) * | 2012-03-13 | 2017-11-09 | Elanco New Zealand | Long Acting Compositions |
WO2015038736A2 (en) * | 2013-09-16 | 2015-03-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations for cgrp receptor antagonists |
KR102101969B1 (ko) * | 2017-09-06 | 2020-04-22 | (주)인벤티지랩 | 목시덱틴을 포함하는 마이크로 입자 및 이의 제조 방법 |
-
1998
- 1998-07-21 GB GBGB9815801.7A patent/GB9815801D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-03-18 JP JP2000536316A patent/JP4829405B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PT PT04076699T patent/PT1484033E/pt unknown
- 1999-03-18 DE DE69943225T patent/DE69943225D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 AT AT04076699T patent/ATE499069T1/de active
- 1999-03-18 UA UA2000105893A patent/UA53788C2/uk unknown
- 1999-03-18 GE GEAP19995598A patent/GEP20033012B/en unknown
- 1999-03-18 SI SI9931052T patent/SI1484033T1/sl unknown
- 1999-03-18 DK DK04076699.0T patent/DK1484033T3/da active
- 1999-03-18 RS YUP-541/00A patent/RS49840B/sr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4829405B2 (ja) | 2011-12-07 |
YU54100A (sh) | 2002-11-15 |
RS49840B (sr) | 2008-08-07 |
PT1484033E (pt) | 2011-04-21 |
DE69943225D1 (de) | 2011-04-07 |
ATE499069T1 (de) | 2011-03-15 |
GEP20033012B (en) | 2003-07-25 |
GB9815801D0 (en) | 1998-09-16 |
DK1484033T3 (da) | 2011-06-14 |
SI1484033T1 (sl) | 2011-06-30 |
JP2002506797A (ja) | 2002-03-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2324265C (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances | |
US6733767B2 (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances | |
AU749006B2 (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil | |
JP2004511431A (ja) | 生物活性物質を含む生分解性ビヒクルおよび送達システム | |
MXPA03008905A (es) | Composicion antihelmintica e inyectable mejoradora de crecimiento. | |
US20050063907A1 (en) | Radioopaque sustained release pharmaceutical system | |
UA53788C2 (uk) | Рідкі полімерні композиції для регульованого виділення біоактивних речовин | |
MXPA00009143A (en) | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances | |
AU2002366248A1 (en) | Radioopaque sustained release pharmaceutical system | |
MXPA00005552A (en) | Long acting injectable formulations containing hydrogenated castor oil |