UA52120A - Засіб для профілактики та лікування грибкових уражень - Google Patents

Abstract

Засіб для профілактики та лікування грибкових уражень містить антимікотичну речовину міконазол. Додатково як компоненти містить диметилсульфоксид (димексид) та спирт етиловий.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до медицини, як-то до лікарських засобів, що застосовуються в дерматології для 2 профілактики та лікування грибкових та бактерійних уражень шкіри, волосся, нігтів, слизових оболонок, статевих органів та ін.

В оточуючому людину світі нараховується біля 100 000 видів грибків, значна частина яких, за певних умов, можуть викликати грибкові захворювання локального або системного типу. Якщо раніше грибковими інфекціями традиційно займалися дерматологи, то зараз, у зв'язку зі значним поширенням локалізації і різноманіттям 70 клінічних проявів, мікози привертають пильну увагу лікарів різних фахів (1). В цілому проблема мікозів вийшла далеко за межі дерматологічної клініки (2 - 41. Захворюваність грибковими інфекціями в останні десятиліття зростає. Спектр збудників дерматомікозів змінюється, частіше відзначається поява резистентних форм, все більш актуальною стає проблема лікування "глибоких" вісцеральних уражень патологічними грибками та супутньою інфекцією. Аналіз захворюваності грибковими інфекціями, викликаними дерматофітами, свідчить, що 12 вна цей час майже ліквідована така масова в минулому інфекція, як фавус, знижене число випадків захворювання трихофітією. В той же час щорічно реєструються сотні тисяч хворих мікроспорією (особливо серед дітей), мільйони людей уражені мікозами стоп і оніхомікозами (ураження нігтів). Причому, якщо основним збудником мікозів стоп у 30 - 50-і роки був Ерідегпторпуїюп Кашйтап-УМоїї, то сьогодні відзначається безупинний ріст захворювань, викликаних Тгіспорпуїюп гибгут, з'являється навіть назва нової нозологічної форми - руброфітія г, Бі.

Початок антибіотикотерапії грибкових інфекцій було покладено в 1951 році відкриттям протидерматофітного препарату гризеофульвіну і полієнового антибіотика ністатина. Донедавна найбільш вживаними фунгістатиками були Ністатин (таблетки, свічки), Леворин (таблетки звичайні, защічні і вагінальні, мазь, порошки для приготування суспензій, інгаляції), Гризеофульвін (таблетки, суспензії, лініменти), Амфотерицин В (внутрішньовенні ін'єкції, мазь), Амфоглюкамін (таблетки), Мікогептин (таблетки) (б). «

В наш час протигрибкові засоби призначаються не тільки для місцевої терапії, а також використовуються для системного введення. До першої групи відносяться розчини для зовнішнього застосування, мазі, креми, гелі, спреї, вагінальні таблетки і свічки, присипки у вигляді порошків, антимікотичні лаки для нігтів (7). Для лікування системних мікозів використовуються розчини для внутрішньовенного введення, таблетки, капсули, о драже, пероральні суспензії, розчини для внутрішнього застосування і т п. с

Для профілактики та лікування грибкових захворювань застосовуються лікарські засоби різного хімічного походження: --

Полієнові антибіотики: ністатин, леворин, натаміцин (пімафуцин), амфотерицин В та його ліпосомальна су форма - амбізом; 3о - Піримідинові похідні: флуцитозин (анкотил); о - Азоли: а) імідазоли - кетоконазол (нізорал); міконазол (кліон-Д, міконазол-Дарниця, мікогель-КМП), оксиконазол (міфунгар), еконазол (екалін); « б) триазоли - флуконазол (дифлюкан, мікосист), ітраконазол (орунгал), тіоконазол (трозид), сертаконазол З 50 (залаїн); с - Аліламіни: тербінафін (ламізил);

Із» - Інші похідні - ундециленової кислоти (цинкундан, ундецин, мікосептин), карбонової кислоти (октицил), хлор-нітрофеноли (нітрофунгін), бісчетвертинні амонієві основи (декамін), декаметоксин (антифунгін).

Препарати, що застосовуються зараз мають суттєві недоліки, що знижують їх лікувальну цінність. Такими недоліками є: і-й - повна або часткова нерозчинність у воді та труднощі приготування лікарських (фармацевтичних) форм ка місцевого застосування; - використання в більшості випадків м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі), що утруднює їх - проникнення в складки шкіри і слизових оболонок; ка 20 - небажаний косметичний вплив на одяг (жирні плями, швидке забруднення білизни, панчох, капелюхів і т.п., забарвлення шкіри та одягу); с - недостатня концентрація викликає швидкий розвиток резистентних форм; - розвиток резистентних форм призводить до неефективності лікування і дискредитації препарату, що на даний час спостерігається у 30 - 4095 лікарських засобів |8); 29 - у зв'язку з малою ефективністю препаратів у вигляді м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі) різко в. зростає тривалість лікування, що підвищує вартість лікування, ризик виникнення резистентних форм, підвищення частоти побічних ефектів і отруєнь; - при необхідності неможливість створення підвищеної концентрації препарату у випадку застосування м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі) із-за їх низької плинності, на противагу застосування рідкої лікарської 60 форми (розчину); - неможливість або значні труднощі заповнення м'якими лікарськими формами (мазі, креми, гелі) глибоких каверн та пазух, і, порівнянне з цим, легксе проникнення при використанні рідкої лікарської форми (розчин) антимікотика.

В наш час, з фармацевтичних форм для лікування мікозів використовуються лікарські засоби для бо зовнішнього застосування до складу яких входять один або декілька інгредієнтів (9, 10). Серед них одержали поширення мазі "Клотримазол" (РоГа, Польша), "Мікоспор" (Вауег, Германія), Міконазол-Дарниця (Дарниця,

Україна), "Кандибене" (І цдм/д Мегкіе, Германія), "Дифлюкан" (Ріїгег, СІЛА), "Пімафуцин" (Матапиоснпі Еигоре,

Японія), розчини - "Антифунгін" флакони 0,196 по 25мл (ВАТ "Монфарм"), "Нафтифін" флакони 1095 по 1Омл, "Нітрофунгін" (2-хлор-4-нітрофенол ж триетиленгліколь ї спирт етиловий 5095) флакони по 25мл. Більшість із них вміщують один діючий компонент, який не в змозі задовольнити всі вимоги, що пред'являються до таких засобів.

Інші лікарські засоби для лікування шкірних захворювань направлені на призупинення або повну ліквідацію запальних процесів. Так, наприклад, мазі "Альгофін", "Аналгол", "Аналголан" викликають тільки анальгетичний ефект, який також є досить слабким, але вони майже не мають протигрибкового, антисептичного та 7/0 Ммісцевоанестезуючого впливу. Мазі "Календула", "Бонафтон" та "Бом-Бенге" мають антисептичні та відволікаючі властивості, але дуже слабкі за антимікотичними, анальгетичними та протизапальними властивостями і, практично, майже зовсім не діють як протимікробні препарати. Комбіновані мазі "Преднікарб", "Офлокаїн", "Індометацинова мазь" виявляють протизапальну дію, але не виявляють фунгістатичної, антисептичної та місцевоанестезуючої дії. Навпаки, останні, наведенні в прикладі мазі, що застосовуються при запаленнях шкіри /5 та слизових оболонок при самолікуванні грибкових уражень, можуть викликати розширення уражених поверхонь та розповсюдження інфекції навіть до розвитку септичних станів.

Близьким до препарату, що заявляється, є "Мікоспор" фірми "Байєр" (ФРГ) (9, 101. До його складу входять:

Біфоназол 1г

Міристат а-ізопропіловий 52,6г

Спирт етиловий до 100мл

Недоліками цього препарату є: - дуже висока ціна, що утруднює використання засобу широкими прошарками населення; - входження до складу препарату сполук, що знаходяться під патентним захистом; 29 - відсутність у складі препарату допоміжних речовин, які змогли б підвищити проникність основної діючої « сполуки - біфоназолу в клітини грибків, складки шкіри та слизових оболонок, ушкоджені зони нігтів та ін.; - неможливість підсилення дії при повторному нанесенні на одну і ту ж ділянку ураження.

Поряд з цим, в Україні у вигляді рідини використовується також імпортний препарат "Нітрофунгін" ("СаІепа"

Чешська Республіка). До складу "Нітрофунгіну" входить хлоронітрофенол (2-хлор-4-нітрофенол). Випускається у о флаконах по 25мл (9, 10). Цей розчин викликає чіткий але вкрай слабкий протигрибковий ефект і, крім того, має С ряд інших недоліків: - має недостатню протимікробну, аналгезуючу та місцевоанестезуючу дії; - - недостатній антисептичний вплив препарату, що дуже важливо при комбінованих ураженнях з наявністю Ге! уже інфікованих осередків, або з загрозою такого інфікування, що як правило, спостерігається при тривалому перебігу грибкових уражень |5, 61; о - застосування "Нітрофунгіну" має косметичний недолік, оскільки препарат має жовтий "в'їдливий" та досить стійкий колір, що забруднює одяг та взуття при його використанні на ділянках, де шкіра повинна прикриватися одягом чи взуттям (оніхомікози нігтів, мікози шкіри рук та ніг, шиї, піхви, промежини та ін.); « дю - відсутність у складі препарату допоміжних речовин, здатних транспортувати хлоронітрофенол -о (2-хлор-4-нітрофенол) в клітини грибків, складки шкіри та слизових оболонок, ушкоджені зони нігтів та ін.; с - велика кількість резистентних форм грибків до існуючих антимікотичних засобів; :з» - майже повна відсутність місцевої анестезуючої та знеболювальної дії; - недостатня протимікробна, протизапальна та антисептична ефективність препаратів "Нітрофунгін" та "Мікоспор"; с 15 Найближчим аналогом (прототипом) лікарського засобу, що заявляється, є протигрибковий препарат

Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), крем 295 в тубах по 15г (10). Препарат вітчизняного виробництва, ко основною діючою речовиною якого є міконазол (9, 10). До його складу входять: - Міконазол 0,2г

Кк. 20 Гідрофільна кремова основа до 100Гг. «2 Він досить ефективний засіб, але за силою дії поступається запропонованій "Композиції". Крім того, він майже зовсім не виявляє аналгезуючої та місцевоанестезуючої дії Її має дуже слабку протимікробну дію, що вкрай важливо при наявності супутнього запалення та розвитку вже виразного больового синдрому. Поряд з го тим, даний препарат має ряд недоліків, зокрема: р - до складу входить одна активна діюча речовина міконазол; - до складу Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) входить як основа - гідрофільна кремова основа, у якої відсутній власний противогрибковий та протимікробний ефект; - до складу Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) не входять речовини, які змогли б підвищити проникність 60 основної діючої речовини - міконазолу в клітини грибків, складки шкіри, слизових оболонок та ін.

В основі нашого винаходу вирішується поставлена задача - створити високоефективний комбінований препарат для зовнішнього застосування у вигляді рідини (розчину) для нанесення на уражені ділянки при лікуванні і профілактиці мікозів, ускладнених запаленням шкіри, слизових оболонок та ураженням нігтів і волосся, викликаних забрудненням мікроорганізмами (стафілококами, стрептококами, фекальними збудниками, 65 еуміцетами та ін.).

Поставлене завдання досягається добором до складу комбінованого препарату сумісних один із одним інгредієнтів, що мають антимікотичну, протимікробну, анестезуючу, протизапальну та антисептичну дію при такому співвідношенні складових в г:

Міконазол 0,5 - 10г (2г) 9 Диметилсульфоксид 10 - 100г (6Ог)

Спирт етиловий до 100мл (4Омл)

Готується препарат таким чином. Зважується 2г активної субстанції міконазолу нітрату і висипається до мірної колби ємністю 100мл. Додається ббмл диметилсульфоксиду та ретельно перемішується. В одержаний розчин додається спирт етиловий до мітки 100мл, ретельно змішується.

Співвідношення компонентів у лікарському засобі, що заявляється, у вказаних межах сприяє комплексній поверхневій та глибокій місцевій і частково резорбтивній дії на патогенні грибки та супутню інфекцію в підлеглих шарах шкіри та інших тканин. При цьому виявляється антимікотичний, протимікробний, анальгетичний та протизапальний вплив на уражені тканини, забезпечується високий рівень терапевтичного ефекту. т Переваги властивостей запропонованої лікарської комбінації наводяться нижче.

На відміну від існуючого вітчизняного препарату Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) та імпортних "Мікоспору" та "Нітрофунгіну" лікарський засіб під назвою "Композиція" має ряд переваг, які були виявлені в процесі вивчення його фармакологічних властивостей. Переваги пропонованої композиції, в порівнянні з прототипом: 1. Просте технологічно і дешеве економічно приготування лікарської форми; 2. Не викликає забруднення оброблюваної поверхні;

З. Легке застосування в будь-якому віці, що не вимагає спеціальної медичної освіти і може використовуватись хворим для самолікування; 4. Легке дозування при будь-якій площі ураження; 29 5. Можливість змочуванням досягти проникнення препарату завдяки капілялрному ефекту до будь-яких « уражених ділянок шкіри, слизових оболонок, нігтів, волосся і т.п.; 6. Можливість непомітного (естетичного) тривалого лікування відкритих уражених ділянок, особливо волосся, нігтів, шкіри, пахових областей; 7. Можливість повторного нанесення великої кількості з метою досягнення місцевого (локального) о підвищення концентрації активних діючих речовин, завдяки випаровуванню (висиханню) розчинників і Ге підвищення місцевої концентрації активного діючого компоненту; 8. Широкий спектр лікувального ефекту: поряд з антимікотичним - протимікробний, протизапальний, - місцевоанестезуючий, знеболювальний; Ге! 9. Готова лікарська форма коштує дешевше в З - 5 разів в порівнянні з зарубіжними аналогами, що дає високий позитивний фармакоекономічний ефект; о 10. Завдяки комплексній дії майже повна відсутність появи резистентних форм грибків.

Методика застосування полягає в наступному: рідина наноситься на уражені ділянки краплями з невеликим запасом для його поступового проникнення та всмоктування в прилеглі ділянки та важкодоступні шари, складки, « дю нігтьові ложа, підшкірні тканини. -о

Ефект протимікотичний та протизапальний розвивається через 30 - 40 хвилин. Час дії лікарського засобу при с одній аплікації складає не менше 5 - 7 годин. При необхідності процедуру повторюють 2 - З і більше разів на :з» добу. Особливо важливо нанести рідину на ніч, при цьому можна уражені ділянки прикрити поліетиленовою плівкою для тривалішого утримання міконазолу нітрату, диметилсульфоксиду та спирту етилового на інфікованих ділянках. Тривалість курсу лікування визначається в залежності від позитивного терапевтичного с 395 ефекту та перебігу хвороби.

До застосування композиції, що заявляється у якості лікарського засобу, ми прийшли внаслідок вивчення ко його специфічних фармакологічних властивостей, як-то антимікотичного, протимікробного, протизапального, -з анестезуючого та антисептичного в порівнянні з прототипом та близькими до нього лікарськими засобами.

Результати деякої частини проведених експериментів наводяться нижче. В подальшому запропонована складна ко 50 композиція буде зазначена як "Композиція", препарат порівняння - Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), о зазначений як "Міконазол'".

Специфічна фармакологічна активність композиції в дослідах "іп міго" - Фунгістатична дія по відношенню до збудника кандидомікозів - Сапаїда а!рісапв.

Методика. Перша серія досліджень проведена по відношенню Сапаїда аїЇрісапз - збудника поверхневого 59 кандидозу. В якості культури грибка використовувався матеріал, виділений від хворого, що підвищує цінність в. досліджень, оскільки використовувалася культура що деякою мірою знаходилася під впливом несприятливих факторів зовнішнього середовища і впливу вже розповсюджених противогрибкових засобів. Ідентифікація збудника проведена прямою мікроскопією, за характером росту збудника на селективних середовищах, за характером бродіння вуглеводів і серологічно, шляхом проведення імуноферментного аналізу. бо Виділену чисту культуру С. аіІрісапз засівали на агаризоване середовище Сабуро з додаванням лівоміцетину (1бмкг/мл) і циклогексиміду (О0,5мкг/мл) для запобігання бактеріальної і цвільової контамінації (8).

На поверхню засіяного агару в лунки вносили розчин "Композиції" в концентрації 0,01; 0,1; 1 ії 10мг/л, а потім культивували при температурі 277С ж 17С протягом від 48 до 72 год. Урахування результатів здійснювали за показником затримки росту мікроорганізмів у зоні дифузії препарату в агар. Діаметр зони затримки росту бо вимірювали з точністю до 0,1мм. Результати дослідження представлені в таблиці 1.

й 0 дмоо композиція Мконаюол» нин нс НЕ о НЕ нн т нн НО о 117083 нн т нн НЕ З ЕЯ вв 11713633 лю 01171113, 15 Як видно з представлених даних, найбільш виразна фунгістатична дія "Композиції" виявлялася при його концентрації 20мг/л. Подальше збільшення концентрації "Композиції" незначно підсилювало його антимікотичну дію, що може бути пов'язане з обмеженою дифузією препарату в агар.

Культивування С.аїЇрісапз у рідкому середовищі Сабуро (близько Т00КУО/мл) з додаванням "Композиції" у зростаючих концентраціях показало (табл. 2), що фунгіцидна дія досліджуваного препарату при візуальному урахуванні результатів (помутніння середовища культивування) спостерігається при збільшенні його концентрації до 2О0мг/л. При зростаючих більше 20мг/л концентраціях "Композиції" його фунгіцидна дія не викликає сумнівів. Результати наведені в таблиці 2. : : : : : : « о » сч - - Фунгістатична дія "Композиції" на збудників трихофітозу (Тгіспорпуїюп тепіадгорпуїез). с

Ця серія експериментів була проведена по дослідженню дії засобів по відношенню до Ттгіспорпуїп ю тепіадгорпуїез, виділеного з пустульозних висипів внутрішньої поверхні стегон хворого. Збудник ідентифікований мікроскопічно і морфологічно.

Культивування грибка здійснювали на середовищі Сабуро з додаванням антибіотиків. "Композицію" вносили в концентраціях (в перерахунку на міконазол) 1; 2; 4; 8; 16; З2мг/л. Культивування проводили в термостаті при « 20 температурі 2570 ж 17С протягом від 7 до 10 діб. Про активність препарату робили висновок по затримці росту з с міцелію в зоні дифузії препарату (таблиця 3). з

Концентрація "Композиції", мг/л (за міконазолом) сп? нн ши ши ши де) т - нн шшшшишшЕи вв зо вт с нн шини ше в 1ю11ов

З наведених результатів видно, що лікарські засоби "Композиція" і "Міконазол" у концентрації від 2 до 59 4мг/л виявляли виразну фунгістатичну дію по відношенню до Т. Мепіадгорпуїез. Подальше збільшення в. концентрації не суттєво збільшувало зону затримки росту під впливом "Міконазолу", що також може бути пов'язане з обмеженням дифузії препарату в агар та клітини грибків. У той же час під дією "Композиції" зона пригнічення росту зі збільшенням концентрації продовжувала розширюватися, що свідчить про краще проникнення в агар та клітини грибків препарату "Композиція" в порівнянні з лікарським засобом "Міконазол". бо Результати проведених експериментів свідчать, що обидва досліджувані лікарські засоби - запропонований нами варіант нового оригінального складу "Композиція" і референтний препарат Міконазол-Дарниця (Дарниця,

Україна) мають виразні противогрибкові властивості. Однак, порівняльний аналіз результатів експериментів, проведених з метою вивчення специфічної антимікотичної активності, свідчить, що зони пригнічення росту інфекційних збудників значно більші для препарату з використанням запропонованого складу при використанні бо "Композиції", ніж референтного або препарату порівняння - Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна). У запропонованого препарату "Композиція" існують такі відмінності: а) більш високий ступінь проникнення "Композиції" в сусідні ділянки агару і більш широкий діаметр зони впливу "Композиції" на досліджувані види грибків; б) більш активне проникнення препарату "Композиція" всередину клітин грибків і його бактерицидної дії, ніж у препарату порівняння "Міконазол".

Механізм цих відмінностей зумовлений і є результатом включення до складу "Композиції" диметилсульфоксиду і спирту етилового, які самі по собі добре проникають Через біологічні мембрани, а при спільному застосуванні вони можуть виконувати роль своєрідної транспортної системи або промоутера для 7/0 ОСНОВНОЇ антигрибкової сполуки "Композиція" - міконазолу. Таким чином: - запропонована композиція істотно перевищувала за своїми фунгістатичними властивостями лікарський засіб порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна); - Композиція показала більш високу фунгіцидну активність у порівнянні з препаратом прототипом

Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна); - зона пригнічення росту в культурах грибків виявилася значно більшою за площею при застосуванні запропонованої композиції, ніж у препарата порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна); - композиція мала більш високу протизапальну активність, ніж виявлена у препарата порівняння

Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна); - композиція мала більш високу антибактеріальну активність по відношенню до найбільш розповсюджених і супутніх мікозам штамів кокової флори, ніж у препарата порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна).

Література: 1. Микозь в Европе. Отчет о совещаний ВОЗ. -- Гамбург, 1993 г. 2. Мамчур В.И., Федотов В.П., Мамчур Л.А., Дюдюн АД. Зтиотропная фармакотерапия микозов (Противогрибковне средства). Днепропетровск, 2000. -- 163 с. 3. Белобородова Н.В., Богданов М.Б., Черненькая Т.В. Алгоритмь! антибиотикотерапии. -- М.,1999, -- 144 с. 4. Фейер З., Олах Д., Сатмари Ш. Медицинская микология и грибковье заболевания. Изд-во АН Венгрии, « 1966. 5. Степанова Ж.В. Грибковье заболевания. -- М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. 176 с. 6. Смирнов В.В., Ярош О.К. Клінічна фармакологія сучасних протигрибкових засобів. Ж. Вісник фармакології о зо та фармації. 2001, Мо5 - 6, С. 15 - 20. 7. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия (Руководство с для врачей). М.: Изд-во "Универсум Паблишинг", 1997. -- 530 с. «- 8. Медицинская микробиология // Под ред. В.И. Покровского, О.К. Поздеева. -- ""ЗОТАР" Медицина, М,., 1998. -- 1184 с. с 9. Машковский М.Д. Лекарственнье средства. -- М.: Медицина, 1997, Т. 1 - 2. ю 10. Компендиум 1999/2000 -- лекарственньюе средства / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. -- К.:

МОРИОН, 1999. -- 1200 с.

Claims (1)

1. Формула винаходу ч - с Засіб для профілактики та лікування грибкових уражень містить антимікотичну речовину міконазол, :з» який відрізняється тим, що додатково як компоненти містить диметилсульфоксид (димексид) та спирт етиловий при такому співвідношенні складових: сл 35 Міконазол 0,5-10 г Диметилсульфоксид (димексид) 110-100 г ко Спирт етиловий до 100 мл. - ка 20 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України.

   Р 60 б5