UA135631U - АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 - Google Patents
АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 Download PDFInfo
- Publication number
- UA135631U UA135631U UAU201900948U UAU201900948U UA135631U UA 135631 U UA135631 U UA 135631U UA U201900948 U UAU201900948 U UA U201900948U UA U201900948 U UAU201900948 U UA U201900948U UA 135631 U UA135631 U UA 135631U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- sup
- virus
- tetrahydro
- para
- tolyl
- Prior art date
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 title 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide;iodide Chemical compound [I-].C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 ILSOAHPXYZRFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 7
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 7
- USGSIOLMWXWKQP-UHFFFAOYSA-N azulene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC2=C1 USGSIOLMWXWKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 7
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 2
- 230000000286 interferogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N umifenovir Chemical compound CN1C2=CC(Br)=C(O)C(CN(C)C)=C2C(C(=O)OCC)=C1CSC1=CC=CC=C1 KCFYEAOKVJSACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004626 umifenovir Drugs 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=O)C=C1 FMDGXCSMDZMDHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 1
- DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepine Chemical compound COC1=NCCCCC1 DNXIQMQGKSQHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001556567 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Species 0.000 description 1
- 101000995861 Arabidopsis thaliana Regulatory protein NPR1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008100 Ginkgo biloba Nutrition 0.000 description 1
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101000600885 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase NIM1 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- -1 Lactam acetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 1
- 102100037345 Serine/threonine-protein kinase NIM1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282890 Sus Species 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001309 inhibitory effect on influenza Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960000476 inosine pranobex Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 1
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 108010015893 thymohexin Proteins 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Амід (41-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[сd]азулен-2-карбонової кислоти: , що проявляє антивірусну активність по відношенню до вірусу Flu A H1N1 штаму California/07/2009.
Description
Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакології засобів, зокрема одержання біологічно активного аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4- (пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да-діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти формули:
СІ я а
М
Я
- Н
ОМе не який виявляє антивірусну активність, що дозволяє передбачити його використання як антивірусний лікарський засіб, а саме для лікування грипу, викликаного вірусом
Саїїтогпіа/07/2009 /НТМ17/.
НІМ! є підтипом вірусу грипу А (1). Штам цього вірусу викликав епідемію іспанки в 1918 році, став причиною спалаху грипу в 2005-2006 та 2009-2010 сезонів. За даними МОЗ, лише за період епідемії на грип та ГРВІ (з жовтня 2009 року по травень 2010 року) в Україні перехворіло понад 7,7 млн. осіб, чи 16,87 96 населення країни. Рівень госпіталізації дітей під час епідемії грипу є значно вищим (84 95-93 90), ніж у дорослих |2|. За оцінкою експертів ВООЗ, пандемія 2009/2010 рр. призвела до смерті понад 500 тисяч осіб. За цей період було зафіксовано й 1128 летальних випадків в Україні. Понад 80 95 смертей від грипу були зареєстровані у віковій категорії від 18 до 50 років, що характерно для пандемічного каліфорнійського штаму. На тлі супутніх захворювань (ожиріння, цукровий діабет, хронічні захворювання легень, вагітність, хронічні серцево-судинні захворювання тощо) достовірно спостерігається фатальна двобічна геморагічна пневмонія |ЗІ.
Вперше вірус А/НІМІ1 було відкрито в 1931 р. (4) американським вченим Р. Шоупом, який у подальшому віднесено до ендемічного зоонозу |5, 61.
Штам пандемічного НІМІ 2009 ("Рапаєтіс (НІМІ) 09 Мігив") в ЗМІ став відомий як "свинячий грип" людей |1). У 2009 році в Каліфорнії виділено вірус грипу А/СаїЇйогпіа/04/2009 (НІМІ) та
А/Саїйогтіа /07/2009 (НІМІ) Г/Ї, який поширюється як повітряно-крапельним, так і контактно- побутовим шляхами.
Сучасні противірусні лікарські препарати за механізмом дії поділяються на ті, що безпосередньо порушують реплікацію вірусу та ті, що модулюють імунну систему організму- хазяїна. Лікарськими засобами, що зареєстровані в Україні та дозволені до медичного застосування, є Амізон, Амантадин, Арбідол, Занамівір, Інозин пранобекс, Озельтамівір,
Римантадин та інші І8-15).
Як аналог противірусного засобу щодо штаму вірусу СаїЇйогпіа/07/2009/Н1М1/ нами вибрано 4-(М-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній іодид (Амізон) - розробку ДУ "Інституту фармакології та токсикології НАМН України" (11), який має протизапальні, анальгезуючі та жарознижуючі властивості. Анальгезуючий ефект реалізується за участі ретикулярної формації стовбура мозку (12). Амізон має інтерфероногенні властивості, що робить його перспективним для профілактики та лікування різних захворювань вірусної етіології (13), чинить інгібуючий вплив на віруси грипу, підвищує резистентність організму до вірусних інфекцій (141.
Але одностайної думки щодо доведеної ефективності деяких препаратів (Арбідол, Аміксин,
Амізон, Кагоцел, Імунофан тощо) як імуномодуляторів з протигрипозною активністю, з позицій доказової медицини нині немає (151.
Як прототип нами вибрано відомий противірусний препарат Рибавірин, що використовується для лікування інфекції, викликаної респіраторним синцитіальним вірусом, вірусним гепатитом С тощо. Серед побічних ефектів Рибавірину є дозозалежна анемія. При захворюваннях нирок,
серцево-судинної системи застосовувати цей препарат необхідно лише після ретельного обстеження (161.
Тому пошук нових противірусних препаратів є досить актуальним.
В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук з противірусною активністю, що перешкоджають реплікацію вірусу, та які здатні лікувати грип, викликаний вірусом Ріш А НІМ1.
Як біологічно активну сполуку запропоновано амід (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4- (пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да-діаза-циклопента|сЯа|азулен-2-карбонової кислоти, ефективність якого підтверджено експериментально. В табл. наведено дані противірусної активності заявленої сполуки по відношенню до вірусу Рій А НІМІ СаїПпогпіа/07/2009, які були проведені в Південному дослідному інституті США (оцет Везвагспі Іпзійше-5ВІ, Віптпіпданат,
Аіарата). Ефективність зазначеної сполуки виражали показниками ЕС»во, ІСво та 91, які визначали в дослідах іп міо при дії сполук, що попередньо розчиняли в ДМСО в діапазоні концентрацій від 0,1 до 100 мкг/мл. Разом із заявленою сполукою для вивчення противірусної дії нами було передано до Південного дослідного інституту США діючу речовину препарату
Амізон - йодид 4-(М-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридинію. Проведені дослідження виявили активність цієї субстанції саме проти вірусу Рі А НІМІ Саїйогпіа/ю7/2009. В умовах експерименту заявлена сполука виявила високу противірусну активність щодо вірусу Ріш А
НІМ! Саїйогтіа/07/2009 (результати наведені в табл.).
В умовах експерименту сполука, що заявлена, виявила високу противірусну активність щодо вірусу СаІйогтіа/07/2009 (НІМІ) (результати наведені в табл. 1).
Таблиця 1
Противірусна активність амід (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, 4а- діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти 8 щодо вірусу Рі А НІМІ Саїїогпіа/07/2009 . ЕСво, ІСво,
СІ ле НІн А (НІМІ)
Ку Саїнотіа/о7/2009 | ТО | 229 й Н
ОМе не (в)
МН,
Шк /- РІ А (НІМІ) . (В
Рибавірин ші Саїйогпіа/07/2009 8,7 »З320 »37 но "он
Продовження таблиці 1 (в) і І х М НІн А (НІМІ)
Амізон сус Саїйотіа/07/2009 47 2100 | з21
Мо ра ря
Примітки: 1. ЕСво - ефективна концентрація, що визначається з кривої доза/ефект і є концентрацією речовини, при якій ефект спостерігається для 50 95 популяції після проходження певного часу дії.
Виражається у мкг/мл. 2. ІСво - концентрація, при якій інгібування клітин речовиною складає 50 95. Виражається у мкг/мл. 3. 5І - індекс селективності, що є показником ефективності препарату, і виражається співвідношенням ІСво до ЕСво.
Заявлений амід (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-2а, 4а- діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти одержано з високим виходом при взаємодії 1- (4-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-га, 4а-діазациклопента|сд|іазулену та -4- метоксифенілізоціанату в сухому бензені.
Схема синтезу: в) очах (в) їн 4
Ср т 2он- у - Нм
М Томе но 1 2 З не сі СІ
Фі у в й у г маон ЛИХ -- ран
Вес д- 5 ай в не не со
С / ДУ ме 7 / У Й - Н М у оМе не 8
Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро- 7Н-азепін 1 одержано алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методикою (17). Хлоргідрат а-аміно-4--метилацетофенону одержано за методикою |(18| взаємодією а-бром-4-метилацетофенону з гексаметилентетраміном та подальшою обробкою уротропінового комплексу хлоридною кислотою. 3-(4-метилфеніл)-6, 7,8,9- тетрагідро-5Н-імідазо|1,2-а|азепін З було одержано за методикою (191.
Приклад 1. Синтез броміду 1-(2-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил|-3-(пара-толіл)-6,7,8,9-тетрагідро- 5Н-імідазо|1,2-а|азепінію 5. До розчину 9,04 г (0,04 моль) 3-(пара-толіл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н- імідазо|1,2-а|азепіну 5 в 150 мл етилацетату при перемішуванні додавали 9,34 г (0,4 моль) а- бром-4-хлорацетофенону. Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником 1 годину.
Осад, що утворився, відфільтровували та кристалізували з етанолу. Вихід 16,0 г (87 Об).
Тпл.-239-240 "С. Знайдено, 95: М 6,16. СгозНг«ВгСІМ2О. Розраховано, 90: М 6,09.
Приклад 2. Синтез 1-(4-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да- діазациклопента|са|азулену б. До суспензії 4,60 г (0,01 моль) броміду 1-(2-(4-хлорфеніл)-2- оксоетил|-3-(пара-толіл)-6, 7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо-|1,2-а|азепінію 5 в 50 мл води приливали мл 5 95 розчину Маон і кип'ятили реакційну суміш З години. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали водою, сушили. Кристалізували з бензену. Вихід 1,73 г (48 95). Тплл- 216-218 "С. Знайдено, 90: М 7,62, СгзНг1СІМ». Розраховано, 90: М 7,76.
Приклад 3. Синтез аміду (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8- 20 тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|сЯа|азулен-2-карбонової кислоти 8. Суміш 1,80 г (0,005 моль) 1-(47-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7 ,8-тетрагідро-2 4а-діазациклопентаї|с, «|азулену 6 та 0,75 г (0,005 моль) пара-метоксифенілізоціанату 7 в 50 мл сухого бензену кип'ятили із зворотним холодильником. Після охолодження осад, що утворився, відфільтровували, промивали бензеном, сушили. Кристалізували з етанолу. Вихід 1,94 г (76 95). Тпл.- 202-204 "С. Знайдено, 9б:
М 8,41, СзіНгвСІМзО». Розраховано, 95: М 8,24. ЯМР "Н (5, м.ч., ОМ50-адв): 1,93 (м, 2Н, СН»), 2,08 (м, 2Н, СнНае), 2,43 (с, ЗН, СН»), 2,55 (т, 2Н, СН»), 3,71 (с, ЗН, ОСН»), 3,94 (т, 2Н, СН»), 6,97 (с, 1Н,
МН), 6,74 та 7,06 (д-д, 4Н, СеН4, .-9,3 Гу), 7,30 та 7,44 (д-д, АН, СеНае, 9У-8,3 Гу), 7,48 та 7,56 (д- д, 4Н, СеНа, У-8,8 Гу), 7,84 (с, 1Н, 3-СН).
Приклад 4. Вивчення противірусної активності аміду (4-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-
Зо (пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, 4а-діазациклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8.
Моношар культури клітини МОСК вирощували в 96-лунковому мікропланшеті до того часу, поки дно кожної лунки не покриється клітинами. Залишкове культуральне середовище повністю видаляли, і кожну лунку двічі промивали фосфатним буфером. У кожну лунку додавали розчин вірусу Ріи А НІМІ, скорегованого до не обхідної концентрації, сполуку 8 та противірусний засіб -
Рибавірин (бідта), що розчинені в диметилсульфоксиді, додавали у кожну лунку до кінцевої концентрації від 0,1 до 10 мкг/мл. Культивували протягом 48 годин, клітини МОСК спостерігали за допомогою мікроскопа. Після додавання 100 мкл 70 95 ацетону кожну лунку витримували при -20 "С протягом 1 год. Після висушування в сушильній шафі додавали 100 мкл 0,4 95 (м/м) розчину 5АВ (сульфородаміну Б), розчиненого в 1 95 (у/м) ацетатній кислоті. Після 30 хвилин фарбування, розчин 5АВ, що не зв'язався з клітинами, 4 рази промивали 1 95 (м/м) ацетатною кислотою. Після висушування в кожну лунку додавали 100 мкл 10 тМ розчину Ттів (рН 10,5) для розчинення забарвлюючої речовини на дні лунки. Для оцінки противірусної активності вимірювали оптичну густину.
Як видно з результатів табл. 1, противірусна активність аміду (4'"-метоксифеніл)-1-(42- хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а, да-діаза-циклопента|сЯ|азулен-2-карбонової кислоти 8 спостерігається при введені меншої в 2,56 рази за концентрацію дози в порівнянні з
Рибавірином та в 13,8 рази - у порівнянні з Амізоном. Індекс селективності досліджуваної речовини становить 229 при ІСво 2100 мкг/мл. У той же час індекс селективності препарату порівняння х»37 при ІСво »320 мкг/мл. Слід відмітити, що якби ІСхо для цих двох сполук був би однаковим, то 5І для аміду (4"-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7 ,8-тетрагідро- 2а, 4а-діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти 8 був би в тричі більшим та становив би 5І»92,8.
Таким чином, запропонована нова сполука, яка може бути використана при створенні нового препарату, активного проти вірусу Ріш А НІМІ Саїйогпіа/07/2009, який включає більш високу противірусну активність, ніж препарати порівняння Амізон та Рибавірин.
Джерела інформації: 1. НІМІ. Режим доступу: пирз /иК.міКіредіа.огалмікі/НІТ М. - Назва з екрана. 2. В Україні чекають щонайменше три штами гриппу. Режим доступу: перз/Лимли.ипіап.па/5осієїу/409702-м-иКгаїзїпі-спеКкауш-5спопаутепзПе-тгі-5птаті-днпри.піті. - бо Назва з екрана.
3. Голубка О.С. Оцінка наслідків тяжких форм грипу та летальності серед осіб груп ризику в пандемічному сезоні 2009-2010 років в Україні / О.С. Голубка, О.В. Онищенко, А.П. Міроненко //
Профілактична медицина. - 2013. - Мо 3-4 (21). - б. 55-58. 4. Зпоре В.Е. Зм/іпе іпПшепга. ПІ. Рійгайоп ехрегітепів апа еїййоіоду // / Ехр Мед, 1931. - 54. - 373-385. 5. Оасзо С.С. єї а). брогадіс осситепсе ої 20опоїїс 5м/іпе іп'їшепла мігив іптесіопе // У Сііп
Містобіо. - 1984. - Мо 20. - Р. 833-835. б. Муеєгв К.Р. єї аЇ. Аге зм/іпе умоїКег5 іп Ше Опіїєд 5іаїєез аї іпстєазеа тгізК ої іптесіоп мій 70опоїйс іпПшепла міги5? // Сііп Іптесі Рів. - 2006. - Мо 42. - Р. 14-20. 7. Вашей Ус. 2009 НІМІ ІпПпепга-Уиві Ше Расів: М/пагз Мем апа Мунано Ехресі // Рибіїзпед: 09/25/2009 Амаїйаріє аї пир/лЛумлму. теазсаре.соту. 8. Етегдепсе ої поме! 5м/іпе-огідіп іпйнепга А (НІМІ) міти іп питап. Момеї! 5м/іпе-огідіп іпїнепга А (НІМІ) мігив іпмезіїдайоп їєат. Те Мем Епдіапа уЧошитаї ої Медісіпе 2009; 10:1-10. 9. ММУУВ Мого Мопаї! УМУКІу Нер. Орааїе: акид зизсеріїрійу ої вуіпе-огідіп іпїнепга А (НІМІ) мігизез, АріїїЇ 2009.Сепіегв ог бізеазе Сопігої апа Ргемепійоп (СОС). - 2009. - Мо 58. - Р. 433-435. 10. Вікторов О.П. Противірусні лікарські засоби при лікуванні грипу: ефективність та безпека / О.П. Вікторов, В.П. Широбоков, О.В. Матвєєва та ін. // Український медичний часопис. - 2010. -
Мо 2 (76). - б. 7-12. Режим доступу: пИрз:/Лимли.иті.сот.ца/апісів/3006/ргоїїмітивпі-Кагв5Кі-2азобі- ри-йКимаппі-дпри-етекімпіві-а-бегрекКа - Назва з екрана. 11. Патент на винахід ША 6752. 4-(п-Бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридиній йодид - знеболюючий засіб з інтерфероногенними, протизапальними та жарознижуючими властивостями / Трінус Ф.П., Даниленко В.П., Бухтіарова Т.А. та ін. Опубл. 29.12.1994. Бюл. Мо 8-1. 12. Амізон. (Електронний ресурс|. Режим доступу: пир:/Лимли. й.огу.па/лКк/поде/91 - Назва з екрана. 13. Зффективность Амизона в лечении и профилактике вирусньїх инфекций (к 10-летию применения препарата в клинической практике). Режим доступу: пор/Лаптак.ца/рибіїсайоп/енекіїмпов5і- атігопа м ІесПепії і ргойакііКе мігоизпуй іптеківіу -
К 10-ейуим ріітепепіуа ргерагаїа м Кііпіспе5Коу ргакііке.
Зо 14. Нормативно-директивні документи МОЗ України, Амізон - Режим доступу: пЕр//тогдосв.Ківем.цалікіміемрир?іа-20298 - Назва з екрана. 15. Москалюк В.Д. Діагностика та лікування грипу: сучасні клініко-патогенетичні аспекти /
В.Д. Москалюк, А.С. Сидорчук // Інфекційні хвороби. - 2016. - Мо 2 (84). - С. 5-14. 16. Рибавирин. ІЕлектронний ресурсі. Режим доступу: перз//ги.міКіредіа.огдлмікі/яьро УА 55ро 9688 9500 9581 9500 9580 9500 9582 9500 9588 9501 958 о 55ро 9588 9500 9580 / - Назва з екрана. 17. Граник В.Г., Жидкова А.М., Курятов Н.С. и др. Ацетали лактамов. МІЇ. Исследование алкилирования М-метиллактамов и лактимньїх зфиров диметилсульфатом // ХГС. - 1973. - Мо 11.- 6. 1532-1535. 18. Мои Нейепуд. Синтез хлоргидрата са-аминоацетофенона и его пара-замещенньх производньх // Хуисюе шицзи. Спет. Неадепів. - 1986. - 8, Мо 5. - Р. 302-325. Цит по: РЖХимия.- 1987. - ІЗЖ182. 19. Сіахіоп С.Р., Співає 9.М., Мапіп У., УММіесп М.І. Сусіїгайоп ої Іасіїтітіде Кеюпев5 іо ітідаго(1,2-а|)агасусіоаіКапез м/йй пуродіусетіс асіїміу // У. Мед. Спет. - 1974. - 17, Мо 3. - Р. 364-
Claims (1)
- 45 367.ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Амід (4'-метоксифеніл)-1-(42-хлорфеніл)-4-(пара-толіл)-5,6,7,8-тетрагідро-2а 4а- 50 діазациклопента|са|азулен-2-карбонової кислоти:СІ я М М М тш6 Н ОМе не що проявляє антивірусну активність по відношенню до вірусу Ріш А НІМІ штаму Саїїтогпіа/07/2009.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201900948U UA135631U (uk) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201900948U UA135631U (uk) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA135631U true UA135631U (uk) | 2019-07-10 |
Family
ID=71118475
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201900948U UA135631U (uk) | 2019-01-30 | 2019-01-30 | АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA135631U (uk) |
-
2019
- 2019-01-30 UA UAU201900948U patent/UA135631U/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7019727B2 (ja) | インフルエンザの治療方法 | |
| JP6620324B2 (ja) | グルタルイミド誘導体、その使用、それに基づいた医薬組成物及びグルタルイミド誘導体を製造するための方法 | |
| CN103958475B (zh) | 杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途 | |
| EP2120952A2 (en) | Antiviral compounds and methods of using thereof | |
| JP2013538861A (ja) | Ｈｓｐ９０阻害剤並びにその製造方法及び応用 | |
| CN102307580A (zh) | 抗病毒化合物、治疗方法和分析法 | |
| UA135631U (uk) | АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2А,4А-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 | |
| WO2014146218A1 (zh) | 马替麦考酚酯或其盐类用于制备抗流感病毒之药物的用途 | |
| UA122729C2 (uk) | АМІД (4<sup>1</sup>-МЕТОКСИФЕНІЛ)-1-(4<sup>2</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-4-(ПАРА-ТОЛІЛ)-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2a,4a-ДІАЗАЦИКЛОПЕНТА[cd]АЗУЛЕН-2-КАРБОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСУ FLu A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 | |
| US11433080B2 (en) | Antiviral treatment | |
| WO2019062661A1 (zh) | 含脲基的神经氨酸酶抑制剂及其医药用途 | |
| WO2012091610A1 (ru) | Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов | |
| EP3050871A1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
| WO2011130419A2 (en) | Broad spectrum antiviral and antiparasitic agents | |
| CN114159445B (zh) | 筛选抑制新型冠状病毒感染的小分子药物的方法及其应用 | |
| UA135687U (uk) | ФЕНІЛАМІД 1-(ПАРА-ТОЛІЛ)-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2А,4А-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[сd]АЗУЛЕН-3-КАРБОТІОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ FLU A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 | |
| UA117616U (uk) | БРОМІД 1-(2,3-ДИГІДРОБЕНЗО[1,4]ДІОКСАН-6-ІЛ)-3-(41-ФЛУОРОФЕНІЛ)-З-ГІДРОКСИ-2,5,6,7,8,9-ГЕКСАГІДРО-3H-ІМІДАЗО[1,2-a]АЗЕПІНІЮ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСУ H1N1. | |
| JP2006241144A (ja) | テトラヒドロ−２ｈ−チオピラン−４−カルボキサミド誘導体を含有する医薬組成物 | |
| UA123875C2 (uk) | ФЕНІЛАМІД 1-(ПАРА-ТОЛІЛ)-4-ФЕНІЛ-5,6,7,8-ТЕТРАГІДРО-2,2a,4a-ТРИАЗАЦИКЛОПЕНТА[cd]АЗУЛЕН-3-КАРБОТІОНОВОЇ КИСЛОТИ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСУ FLu A H1N1 CALIFORNIA/07/2009 | |
| UA121597C2 (uk) | БРОМІД 1-(4<sup>1</sup>-ХЛОРФЕНІЛ)-3-(БЕНЗО[1,3]ДІОКСОЛ-5-ІЛ)-3-ГІДРОКСИ-2,5,6,7,8,9-ГЕКСАГІДРО-3Н-ІМІДАЗО[1,2-а]АЗЕПІНІЮ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ВІДНОСНО ВІРУСІВ Н1N1 ТА Н3N2 | |
| CA3001000A1 (en) | Methods for treating synovial sarcoma | |
| RU2564919C1 (ru) | Противовирусное средство | |
| Wu et al. | Pterostilbene inhibits influenza virus infection through interaction with NS1 protein | |
| UA128008U (uk) | БРОМІД 1-(41-ХЛОРФЕНІЛ)-3-БЕНЗО[1,3]ДІОКСОЛ-5-ІЛ)-3-ГІДРОКСИ-2,5,6,7,8,9-ГЕКСАГІДРО-3Н-ІМІДАЗО[1,2-a]АЗЕПІНІЮ, ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИВІРУСНУ АКТИВНІСТЬ ПО ВІДНОШЕННЮ ДО ВІРУСІВ Н1N1 ТА Н3N2 | |
| WO2022076565A1 (en) | Salicylanilide analogs for use in the treatment of coronavirus |