UA126584C2 - Похідні гліцирретинової кислоти для лікування гіперкаліємії - Google Patents

Похідні гліцирретинової кислоти для лікування гіперкаліємії Download PDF

Info

Publication number
UA126584C2
UA126584C2 UAA202001392A UAA202001392A UA126584C2 UA 126584 C2 UA126584 C2 UA 126584C2 UA A202001392 A UAA202001392 A UA A202001392A UA A202001392 A UAA202001392 A UA A202001392A UA 126584 C2 UA126584 C2 UA 126584C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
ethoxy
dihydro
inden
oxy
dichloro
Prior art date
Application number
UAA202001392A
Other languages
English (en)
Inventor
Ґарі Луер
Гари Луер
Дін Дреґолі
Дин Дреголи
Майкл Ледбеттер
Тао Чень
Джейсон Льюіс
Джейсон ЛЬЮИС
Original Assignee
Арделікс, Інк.
Арделикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Арделікс, Інк., Арделикс, Инк. filed Critical Арделікс, Інк.
Publication of UA126584C2 publication Critical patent/UA126584C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B5/00—Optical elements other than lenses
    • G02B5/02—Diffusing elements; Afocal elements
    • G02B5/0273—Diffusing elements; Afocal elements characterized by the use
    • G02B5/0294—Diffusing elements; Afocal elements characterized by the use adapted to provide an additional optical effect, e.g. anti-reflection or filter
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B27/00—Optical systems or apparatus not provided for by any of the groups G02B1/00 - G02B26/00, G02B30/00
    • G02B27/0018—Optical systems or apparatus not provided for by any of the groups G02B1/00 - G02B26/00, G02B30/00 with means for preventing ghost images
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B3/00—Simple or compound lenses
    • G02B3/0006—Arrays
    • G02B3/0037—Arrays characterized by the distribution or form of lenses
    • G02B3/0056—Arrays characterized by the distribution or form of lenses arranged along two different directions in a plane, e.g. honeycomb arrangement of lenses
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B5/00—Optical elements other than lenses
    • G02B5/02—Diffusing elements; Afocal elements
    • G02B5/0205—Diffusing elements; Afocal elements characterised by the diffusing properties
    • G02B5/021—Diffusing elements; Afocal elements characterised by the diffusing properties the diffusion taking place at the element's surface, e.g. by means of surface roughening or microprismatic structures
    • G02B5/0215—Diffusing elements; Afocal elements characterised by the diffusing properties the diffusion taking place at the element's surface, e.g. by means of surface roughening or microprismatic structures the surface having a regular structure
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B5/00—Optical elements other than lenses
    • G02B5/02—Diffusing elements; Afocal elements
    • G02B5/0268—Diffusing elements; Afocal elements characterized by the fabrication or manufacturing method
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B5/00—Optical elements other than lenses
    • G02B5/20—Filters
    • G02B5/201—Filters in the form of arrays
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
    • G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
    • G02F1/01—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour 
    • G02F1/13—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour  based on liquid crystals, e.g. single liquid crystal display cells
    • G02F1/133—Constructional arrangements; Operation of liquid crystal cells; Circuit arrangements
    • G02F1/1333—Constructional arrangements; Manufacturing methods
    • G02F1/1335—Structural association of cells with optical devices, e.g. polarisers or reflectors
    • G02F1/133502—Antiglare, refractive index matching layers
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B2207/00—Coding scheme for general features or characteristics of optical elements and systems of subclass G02B, but not including elements and systems which would be classified in G02B6/00 and subgroups
    • G02B2207/123—Optical louvre elements, e.g. for directional light blocking
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02B—OPTICAL ELEMENTS, SYSTEMS OR APPARATUS
    • G02B5/00—Optical elements other than lenses
    • G02B5/02—Diffusing elements; Afocal elements
    • G02B5/0205—Diffusing elements; Afocal elements characterised by the diffusing properties
    • G02B5/021—Diffusing elements; Afocal elements characterised by the diffusing properties the diffusion taking place at the element's surface, e.g. by means of surface roughening or microprismatic structures
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
    • G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
    • G02F1/01—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour 
    • G02F1/13—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour  based on liquid crystals, e.g. single liquid crystal display cells
    • G02F1/133—Constructional arrangements; Operation of liquid crystal cells; Circuit arrangements
    • G02F1/1333—Constructional arrangements; Manufacturing methods
    • G02F1/1335—Structural association of cells with optical devices, e.g. polarisers or reflectors
    • G02F1/133524—Light-guides, e.g. fibre-optic bundles, louvered or jalousie light-guides
    • G—PHYSICS
    • G02—OPTICS
    • G02F—OPTICAL DEVICES OR ARRANGEMENTS FOR THE CONTROL OF LIGHT BY MODIFICATION OF THE OPTICAL PROPERTIES OF THE MEDIA OF THE ELEMENTS INVOLVED THEREIN; NON-LINEAR OPTICS; FREQUENCY-CHANGING OF LIGHT; OPTICAL LOGIC ELEMENTS; OPTICAL ANALOGUE/DIGITAL CONVERTERS
    • G02F1/00—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics
    • G02F1/01—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour 
    • G02F1/13—Devices or arrangements for the control of the intensity, colour, phase, polarisation or direction of light arriving from an independent light source, e.g. switching, gating or modulating; Non-linear optics for the control of the intensity, phase, polarisation or colour  based on liquid crystals, e.g. single liquid crystal display cells
    • G02F1/133—Constructional arrangements; Operation of liquid crystal cells; Circuit arrangements
    • G02F1/1333—Constructional arrangements; Manufacturing methods
    • G02F1/1335—Structural association of cells with optical devices, e.g. polarisers or reflectors
    • G02F1/133526—Lenses, e.g. microlenses or Fresnel lenses

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nonlinear Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Mathematical Physics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

У даному винаході запропоновано сполуку формули (I) або її сіль: , де X, L, V, R1, R2, R3 і R4 являють собою такі, як визначено в даному документі. Дані сполуки являють собою інгібітори 11-гідроксистероїддегідрогенази типу 2 (11-HSD-2) і використовуються для лікування гіперкаліємії.

Description

т М . ся
Н
! С
Кк м о Х А / 7 ву
Г кКт-Зо ! з де Х, І, М, Ві, НВ», Аз і Ва являють собою такі, як визначено в даному документі. Дані сполуки являють собою інгібітори 11-гідроксистероїддегідрогенази типу 2 (11-Н5О-2) і використовуються для лікування гіперкаліємії.
ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕННІ ЗАЯВКИ
Дана заявка заявляє перевагу пріоритету за законом 35 0.5.0. 119 (е) за попередньою заявкою на патент США 62/541095, поданої 4 серпня 2017 року, повний зміст якої включено в даний опис за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід відноситься до сполук, які інгібують 118-НЗО2, і способам застосування даних сполук для видалення калію з шлунково-кишкового тракту, включаючи способи лікування гіперкаліємії.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Калій є найбільш поширеним катіоном у внутрішньоклітинній рідині і відіграє важливу роль в нормальній фізіології людини, особливо щодо активації потенціалу дії в нервових і м'язових клітинах. Загальний вміст калію в організмі становить близько 50 ммоль/кг маси тіла, що відповідає близько 3500 ммоль калію у дорослої людини вагою 70 кг. Основна частина калію в організмі є внутрішньоклітинною (- 98 95), тільки близько 70 ммоль (- 2 95) знаходиться у позаклітинному просторі. Ця велика різниця між внутрішньоклітинним калієм (- 120-140 ммоль/л) і позаклітинним калієм (х 4 ммоль/л) в значній мірі визначає мембранний потенціал спокою клітин. Як наслідок, дуже малі абсолютні зміни позаклітинної концентрації калію надаватимуть істотний вплив на це співвідношення і, відтак, на функцію збуджуваних тканин (м'язів і нервів). Тому позаклітинні рівні калію суворо регулюються.
Дві окремі і кооперативні системи беруть участь в гомеостазі калію, одна регулює зовнішній баланс калію (співвідношення між споживанням калію і виведенням калію організмом), а інша регулює внутрішній баланс калію (розподіл між внутрішньоклітинними і позаклітинними компартментами рідини). Внутрішньоклітинний/ позаклітинний баланс забезпечує короткострокове управління змінами в сироватковому калії і в першу чергу фізіологічно обумовлений дією "насосів" Мах, К--АТфази, які використовують енергію гідролізу АТФ для накачування Ма: і К- проти їх градієнтів концентрації. Майже всі клітини мають Ма", К--АТФазу.
Рівновага в тілі регулюється механізмами елімінації через нирки і шлунково-кишковий тракт: у здорових нирках 90-95 95 добового калієвого навантаження виводиться через нирки, а баланс виводиться з фекаліями.
Зо У зв'язку з тим, що співвідношення калію внутрішньоклітинний/позаклітинний (відношення
КиКе) є основним фактором, що визначає мембранний потенціал спокою клітин, невеликі зміни
Ке (тобто сироватковий |КІ) надають глибоке вплив на функцію електрично активних тканин, таких як м'язи і нерви. Іони калію і натрію керують потенціалами дії в нервових і м'язових клітинах, активно перетинаючи клітинну мембрану і зрушуючи мембранний потенціал, який є різницею в електричному потенціалі між зовнішньою і внутрішньою частиною клітини. На додаток до активного транспорту, К" також може пасивно переміщатися між позаклітинними і внутрішньоклітинними компартментами. Перевантаження пасивного транспорту К", викликане підвищеним рівнем калію в крові, деполяризує мембрану за відсутності стимулу. Надлишок сироваткового калію, відомий як гіперкаліємія, може порушити мембранний потенціал в клітинах серця, які регулюють желудочковую провідність і скорочення. Клінічно вплив гіперкаліємії на електрофізіологію серця викликає найбільшу стурбованість, оскільки може викликати аритмію і смерть. Оскільки велика частина рівноваги в тілі підтримується нирковою екскрецією, тому слід очікувати, що при зниженні функції нирок знижується здатність керувати загальним вмістом калію в організмі.
Гіперкаліємія визначається як рівень калію в сироватці вище нормального діапазону, зазвичай » 5,0 ммоль/л. Повідомлялося, що помірна гіперкаліємія (рівень калію в сироватці вище 6,0 мекв./л) має 1-денну смертність в 30 разів вищу, ніж у пацієнтів з рівнем калію в сироватці менше 5,5 мекв./л. Важка гіперкаліємія (сироватковий К- не менше 6,5 ммоль/л) являє собою потенційно небезпечне для життя порушення електролітного обміну, яке, як повідомляється, зустрічається у 1-10 95 всіх госпіталізованих пацієнтів і являє собою критичний медичний стан, що вимагає негайного лікування. Гіперкаліємія викликана нестачею екскреції калію, і оскільки нирка є основним механізмом видалення калію, гіперкаліємія зазвичай вражає пацієнтів із захворюваннями нирок, такими як хронічне захворювання нирок (СКО) або кінцева стадія ниркової недостатності (ЕКО). Проте, епізоди гіперкаліємії можуть виникати у пацієнтів з нормальною функцією нирок, де це є все ще небезпечним для життя станом. Наприклад, у госпіталізованих пацієнтів гіперкаліємія була пов'язана з підвищеною смертністю у пацієнтів як з, так і без СКО. У той час як СКО є найбільш поширеною сприяючою умовою для гіперкаліємії, механізми, що приводять до гіперкаліємії, зазвичай включають комбінацію чинників, таких як підвищене споживання калію з їжею, порушений розподіл калію між внутрішньоклітинними і бо позаклітинними компартментами і порушення в екскреції калію. Дані механізми можуть модулюватися безліччю факторів з причинністю за межами СКО. До них відносяться наявність інших супутніх захворювань, таких як цукровий діабет 2 типу (Т20М), серцево-судинні захворювання (СУ) або використання супутніх ліків, які можуть порушувати гомеостаз калію в якості побічних ефектів, таких як блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (КААФБ), наприклад, з інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (АСЕ) і блокаторами рецептора ангіотензину (АКВ).
Концентрація сироваткового калію може бути знижена за допомогою двох загальних механізмів: перший являє собою зміщення внутрішньоклітинного калію з використанням таких агентів, як інсулін, альбутерол або гідрокарбонат натрію. Другий являє собою виділення його з організму з використанням 1 з 4 шляхів: випорожнення з К-зв'язуючими смолами, такими як полістиролсульфонат натрію (Ма РББ), сеча з діуретиками, кров з гемодіалізом або перитонеальна рідина з перитонеальним діалізом. Крім Ма РБ5, ліки, які лікують гіперкаліємію, такі як інсулін, діуретики, бета-агоністи і гідрокарбонат натрію, просто викликають гіпокаліємію як побічний ефект і не підходять в якості хронічного лікування. Остаточна терапія вимагає видалення калію з організму. Дослідження підтвердили, що зниження рівня калію в сироватці крові у пацієнтів з гіперкаліємією фактично знижує ризик смертності, ще більше укріплюючи роль надлишкового калію в ризику смерті У той час як Ма РББ5 є поточним стандартом лікування для зниження рівня калію в США, кальцієва сіль РОЗ (Са РБОЗБ5) також широко використовується в інших частинах світу, включаючи Європу (наприклад, Кезопішт) і Японію.
Кауехаіаїе/Ма РОЗ погано переноситься, викликаючи високу частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту, включаючи нудоту, блювоту, запори і діарею. Крім того, Кауехаїасе являє собою розмелений продукт, що складається з частинок неправильної форми розміром близько від 1 до 150 мкм і має подібні до піску властивості в роті людини: при ковтанні він дає сильне відчуття чужорідної речовини на поверхні піднебіння і це відчуття негативно впливає на прихильність пацієнта до лікування. В цілому, фізичні властивості і пов'язані з цим побічні ефекти Кауехаіайе призводять до поганого дотримання лікування і роблять препарат неоптимальним для тривалого застосування. Через ці властивості вже давно відчувається необхідність забезпечити оптимальний лікарський засіб для тривалого застосування.
Мінералокортикоїдний рецептор (або МК, МІК, МСЕ), також відомий як альдостероновий
Зо рецептор або ядерний рецептор підродини 3, групи С, член 2, (МКЗС2), являє собою білок, який у людини кодується геном МАЕЗС2, розташований на хромосомі 4431.1-31.2. МЕ являє собою рецептор з афінністю, рівною мінералокортикоїдам і глюкокортикоїдам, включаючи кортизол.
Він належить до сімейства ядерних рецепторів, де ліганд дифундує в клітини, взаємодіє з рецептором і призводить до сигнальної трансдукції і впливає на специфічну експресію генів в ядро. МЕ експресується в багатьох тканинах, таких як нирка, товста кишка, серце, центральна нервова система (гіпокамп), бура жирова тканина і потові залози. Активація мінералокортикоїдних рецепторів лігандами альдостероном і кортізолом в епітеліальних тканинах сприяє виведенню калію. У інтактних тварин МК "захищений" від більшої концентрації кортизолу (в 100-1000 разів) шляхом спільної локалізації ферменту 11р- гідроксистероіддегідрогенази 2; (званий у даному документі Н5ЗО2г), який окисляє кортизол до неактивного метаболіту кортизону. Н5ЗО2, таким чином, запобігає активації МЕ і, отже, пригнічує виведення калію.
Відповідно, інгібування Н5БЗО2 для запобігання інактивації активації кортизолу МК є багатообіцяючим механізмом для стимулювання виведення калію, наприклад, при лікуванні гіперкаліємії.
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
В одному аспекті даного винаходу запропоновано сполуку формули І або її сіль.
т в т 2
З
ЩО
/ н
Мих к-о0 І, де,
Х являє собою зв'язок, -О-, -С(О0)-, -М(Ах)-, -«С(О)М(Ах)-, -М(Ах)-С(О)-, -5(0)-М(Ах)- або -М(Ах)-
З(О)-;
М являє собою -С(0)0-, -С(О)М(А5)-, -С(О)М(А5)О-, -МН-С(О)-М(А5)- або МН-5(О) и;
Ї являє собою зв'язок, алкілен, причому одну або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену замінюють -0О-; двовалентний арил або двовалентний гетероарил; або являє собою алкілен-У-алкілен, де М являє собою О, МЕх, 5, 50, 502 або двовалентний гетероцикл; причому зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(0)О-Ні, алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(О)О-Н;; і де вуглець зазначених алкіленових груп і
Ах необов'язково разом утворюють гетероцикл; за умови, що коли Х є відмінним від зв'язку, тоді
І. є відмінним від зв'язку;
Ві являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном, ОН, аміно, оксо, карбокси, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксиацилокси, алкоксикарбонілокси, амінокарбонілом, карбоцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, оксо, аміно і галогеном; і карбоцикл або гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном; причому одну або більше несуміжних метиленових груп в будь-якій з вищевказаних алкільних груп замінюють о;
Вг являє собою Н або Е.;
Аз відсутній, являє собою Ме; за умови, що коли -Х-ІЇ - (О0)О-В;: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Кз, тоді Кз відсутній; або Кз являє собою -2-І-С(0)О-В:, де 7 являє собою зв'язок, -О-, -М(Ах)-, -«С(О)М(Ах)-, -«М(Ах)-С(О0)-, -5Х0)и-М(Ах)- або -М(Ах)-5(О) н-; і
Ва відсутній, являє собою Н або ОН; за умови, що коли -Х-І-С(0)0О-В: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Ка, тоді К4 являє собою Н або відсутній;
В5 являє собою Н або алкіл;
Ах являє собою Н, -С(0)0О-В;: або алкіл, необов'язково заміщений -С(0)О-В.; і п дорівнює 1 або 2.
Зо В іншому аспекті винаходу запропоновані композиції, що містять сполуки Формули І і носій, розбавлювач або ексципієнт.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб інгібування перетворення кортизолу в кортизон за допомогою НЗО2, що включає приведення в контакт НЗО2 з сполукою Формули І.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб стимулювання активації МК у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб зниження рівнів калію в плазмі у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули Ї.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб стимулювання секреції іонів калію в просвіт товстої кишки ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб лікування гіперкаліємії у ссавця, шо включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.
В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб лікування або профілактики гіперкаліємії у ссавця, що включає спільне введення сполуки Формули І! з інгібітором системи ренін- ангіотензин-альдостерон (КААФ5).
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 проілюстровано синергетичний ефект на екскрецію калію з фекаліями при введенні інгібітора Н5ЗО2 в комбінації з інгібітором МНЕЗ.
На Фіг. 2 проілюстровано інгібування 11-р-гідроксистероіддегідрогенази 2 (НЗО2) в епітеліальній клітині, що дозволяє кортизолу активувати мінералокортикоїдний рецептор (МК), який полегшує виведення калію в порожнину кишки.
На Фіг. З проілюстрована структура гліцирретинової кислоти з нумерацією атомів вуглецю.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Гліцирризин (або гліцирризинова кислота) є екстрактом рослини під назвою Солодка, яке походить від давньогрецького терміну "дІуКо5", що означає солодкий, і "гпіга", що означає корінь. Солодку дозволяли собі багато пророків і фараонів. Екстракт солодки використовувався на полях битв і в пустелі, де солдати і мандрівники пили його, щоб придушити почуття спраги в довгих походах. Гліцирретинова кислота, активний метаболіт у солодки, пригнічує НЗО2 з результуючим кортизол-індукованим мінералокортикоїдним ефектом і тенденцією до зниження рівня калію. У той час як гліцирретинова кислота знижує рівень калію, вона пов'язана з аномальними серцевими ритмами, гіпертонією, набряком, летаргією, застійною серцевою недостатністю, гіпокаліємією і рабдоміолізом. Відповідно, було б бажано запропонувати сполуку, що сприяє екскреції калію у пацієнтів, які страждають на гіперкаліємію, таку як гліцирретинова кислота, що не має небажаних побічних ефектів.
У даному винаході запропоновано сполуку формули І або її сіль: 5 М в в,
З що дО о ша А
Мих по І, де,
Х являє собою зв'язок, -О-, -С(О0)-, -М(Ах)-, -«С(О)М(Ах)-, -М(Ах)-С(О)-, -5(0)-М(Ах)- або -М(Ах)-
З(О)-;
М являє собою -С(0)0-, -С(О)М(А5)-, -С(О)М(А5)О-, -МН-С(О)-М(А5)- або МН-5(О) и;
Ї являє собою зв'язок, алкілен, причому одну або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену замінюють -0О-; двовалентний арил або двовалентний гетероарил; або являє собою алкілен-У-алкілен, де М являє собою О, МЕх, 5, 50, 502 або двовалентний гетероцикл; причому зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(0)О-Ні,
Зо алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(О)О-Н;; і де вуглець зазначених алкіленових груп і
Ах необов'язково разом утворюють гетероцикл; за умови, що коли Х є відмінним від зв'язку, тоді
І. є відмінним від зв'язку;
Ві являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном, ОН, аміно, оксо, карбокси, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксиацилокси, алкоксикарбонілокси, амінокарбонілом, карбоцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, оксо, аміно і галогеном; і карбоцикл або гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном; причому одну або більше несуміжних метиленових груп в будь-якій з вищевказаних алкільних груп замінюють О;
Вг являє собою Н або Е.;
Аз відсутній, являє собою Ме; за умови, що коли -Х-ІЇ - (О0)О-В;: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Кз, тоді Кз відсутній; або Кз являє собою -2-І-С(0)О-В:, де 7 являє собою зв'язок, -О-, -М(Ах)-, -«С(О)М(Ах)-, -«М(Ах)-С(О0)-, -5Х0)и-М(Ах)- або -М(Ах)-5(О) н-; і
Ва відсутній, являє собою Н або ОН; за умови, що коли -Х-І-С(0)0О-В: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Ка, тоді К4 являє собою Н або відсутній;
В5 являє собою Н або алкіл;
Ах являє собою Н, -С(0)0О-В;: або алкіл, необов'язково заміщений -С(0)О-В.; і п дорівнює 1 або 2.
У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки за даним винаходом містять складноефірну частину, що знаходиться в 3-, 23- і/або 24-положенні конденсованої кільцевої системи. У варіанті здійснення винаходу після введення суб'єкту сполуки за даним винаходом ефірний фрагмент метаболізується в плазмі або печінці в менш активну кислотну форму. В іншому варіанті здійснення винаходу сполука за даним винаходом має рівну або більшу інгібуючу активністю щодо Н5ЗО2, ніж гліцирретинова кислота. В іншому варіанті здійснення винаходу сполука за даним винаходом має більшу інгібуючу активність щодо НБЗО2, ніж гліцирретинова кислота. "Ацил" означає карбоніл, що містить замісник, представлений формулою -С(О)-Е, в якій М являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл- заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Ацильні групи включають алканоїл (наприклад, ацетил), ароїл (наприклад, бензоїл) і гетероароїл. "Алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену, насичену або ненасичену (тобто алкеніл, алкінілу аліфатичну вуглеводневу групу, що має до 12 атомів вуглецю, якщо не вказано інше.
При використанні в якості частини іншого терміну, як наприклад, "алкіламіно", "циклоалкіл", "алкілен" і тому подібне, алкільна частина може являти собою насичений вуглеводневий ланцюг, однак також включає ненасичені вуглеводневі вуглецеві ланцюги, такі як "алкеніламіно" і "алкініламіно". Приклади конкретних алкільних груп являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 2,2- диметилпропіл, н-гексил, 2-метилпентил, 2,2-диметилбутил, н-гептил, З-гептил, 2-метилгексил і тому подібне. Терміни "нижчий алкіл", "Сі-С4 алкіл" і "алкіл від 1 до 4 атомів вуглецю" є синонімами і використовуються як взаємозамінні для позначення метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, циклопропілу, н-бутилу, втор-бутилу або трет-бутилу. Якщо не вказано інше, заміщені алкіли можуть містити, наприклад, один, два, три або чотири замісника, які можуть бути однаковими або різними. Приклади замісників, якщо не вказано інше, являють собою галоген, аміно, гідроксил, захищений гідроксил, меркапто, карбокси, алкокси, нітро, ціано,
Зо амідино, гуанідино, сечовину, сульфоніл, сульфініл, аміносульфоніл, алкілсульфоніламіно, арилсульфоніламіно, амінокарбоніл, ациламіно, алкокси, ацил, ацилокси, карбоцикл і гетероцикл. Приклади вищевказаних заміщених алкільних груп включають, але не обмежуються ними; ціанометил, нітрометил, гідроксиметил, тритилоксиметил, пропіонілоксиметил, амінометил, карбоксиметил, карбоксиетил, карбоксипропіл, алкілоксикарбонілметил, алілоксикарбоніламінометил, карбамоіїлоксиметил, метоксиметил, етоксиметил, трет- бутоксиметил, ацетоксиметил, хлорометил, бромометил, іодометил, трифлуорометил, 6- гідроксигексил, 2,4-дихлоро(н-бутил), 2-аміно(ізопропіл), 2-карбамоілоксиетил і тому подібне.
Алкільна група також може бути заміщена карбоциклічною групою. Приклади включають циклопропілметильну, циклобутилметильну, циклопентилметильну і циклогексилметильну групи, а також відповідні -етильну, -пропільну, -бутильну, -пентильну, -гексильну групи і тому подібне. Заміщені алкіли включають заміщені метили, наприклад, метильну групу, заміщену тими ж замісниками, у вигляді "заміщеної Си-Ст алкільної" групи. Приклади заміщеної метильної групи включають такі групи, як гідроксиметил, заміщений гідроксиметил (наприклад, тетрагідропіранілоксиметил), ацетоксиметил, карбамоілоксиметил, трифлуорометил, хлорометил, карбоксиметил, бромометил і іодометил. У варіанті здійснення винаходу алкіл є насиченим. У варіанті здійснення винаходу алкіл є ненасиченим. У варіанті здійснення винаходу алкіл є частково ненасиченим. "Амідин" означає групу -С(МН)-МНЕ, в якій ЕК являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретний амідин являє собою групу -
МН-С(МН)-МН». "Аміно" означає первинні (тобто -МНег), вторинні (тобто. -МЕН) і третинні (тобто. -МЕК) аміни, в яких К являє собою Н, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл- заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретні вторинні і третинні аміни являють собою алкіламін, діалкіламін, ариламін, діариламін, аралкіламін і діаралкіламін, де алкіл є таким, як визначено в даному документі, і необов'язково заміщений. Конкретні вторинні і третинні аміни являють собою метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, феніламін, бензиламін, диметиламін, дієтиламін, дипропіламін і дізопропіламін. 60 "Амінозахисна група" в контексті даного документу відноситься до похідної груп, які,
зазвичай, використовуються для блокування або захисту аміногрупи, коли реакції проводять з іншими функціональними групами сполуки. Приклади таких захисних груп включають карбамати, аміди, алкільні і арильні групи, іміни, а також багато похідних М-гетероатома, які можуть бути видалені для регенерації бажаної аміногрупи. Відповідні амінозахисні групи (МН-
Ро) включають ацетил, трифлуороацетил, трет-бутилоксикарбоніл ("Вос"), бензилоксикарбоніл (Св; і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл ("Ртос"). Додаткові приклади даних груп можна знайти в Муці5. Сгеепе Ргоїесіїме Сгомрз5 іп Огдапіс Зупіпевів5. 5-е изд. Нью-Йорк: допп Ум/іеу 8. зоп5, Іпс., 2014. Термін "захищений аміно" відноситься до аміногрупи, заміщеної однією із зазначених вище захисних груп. "Арил", коли він використовується окремо або як частина іншого терміну, означає карбоциклічну ароматичну групу, незалежно від того, чи є вона конденсованою чи ні, з зазначеним числом атомів вуглецю або, якщо число не вказано, до 14 атомів вуглецю.
Конкретні арильні групи являють собою феніл, нафтил, біфеніл, фенантреніл, нафтаценіл тощо (див., наприклад, Оеап, ЗА, ед. ІГапде Напарсок ої Спетівігу. 13-е вид. Нью-Йорк: МесСгам/-НІЇ, 1985, Таблиця 7-2). Конкретний арил являє собою феніл. Заміщений феніл або заміщений арил означає фенільну групу або арильну групу, заміщену одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, наприклад 1-2, 1-3 або 1-4 замісниками, вибраними, якщо не вказано інше, з галогену (РЕ, СІ, Вг, І), гідрокси, захищеного гідрокси, ціано, нітро, алкілу (наприклад, С1-Св алкілу), алкокси (наприклад, Сі-Сє алкокси), бензилокси, карбокси, заміщеного карбокси, карбоксиметилу, заміщеного карбоксиметилу, гідроксиметилу, заміщеного гідроксиметилу, амінометилу, заміщеного амінометилу, трифлуорометилу, алкілсульфоніламіно, алкілсульфоніламіноалкілу, арилсульфоніламіно, арилсульфоніламіноалкілу, гетероциклілсульфоніламіно, гетероциклілсульфоніламіноалкілу, гетероциклілу, арилу або інших зазначених груп. Одна або більше метинових (СН) і/або метиленових (СНг) груп в даних замісниках, у свою чергу, можуть бути заміщені групою, аналогічною зазначеній вище. Приклади терміну "заміщений феніл" включають, але не обмежуються ними, моно- або ди(галоген) фенільну групу, таку як 2-хлорофеніл, 2-бромофеніл, 4-хлорофеніл, 2,6-дихлорофеніл, 2,5- дихлорофеніл, 3,4-дихлорофеніл, З-хлорофеніл, З-бромофеніл, 4-бромофеніл, 3,4- дибромофеніл, 3З-хлор-4-флуорофеніл, 2-флуорофеніл тощо; моно- або ди(гідрокси)фенільну
Зо групу, таку як 4-гідроксифеніл, З-гідроксифеніл, 2,4-дигідроксифеніл, її заміщені-гідрокси похідні тощо; нітрофенільну групу, таку як 3- або 4-нітрофеніл; ціанофенільну групу, наприклад, 4- ціанофеніл; моно- або ди(нижчу алкіл)фенільну групу, таку як 4-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 2-метилфеніл, 4-(ізопропілуфеніл, 4-етилфеніл, З3-(н-пропіл)уфеніл тощо; моно або ди(алкокси)фенільну групу, наприклад, 3,4-диметоксифеніл, З-метокси-4-бензилоксифеніл, 3- метокси-4-(1-хлорометил)бензилокси-феніл, З-етоксифеніл, 4-(ізопропокси)феніл, 4-(трет- бутокси)феніл, 3-етокси-4-метоксифеніл тощо; 3- або 4-трифлуорометилфеніл; моно- або дикарбоксифенільну або (заміщену карбокси)фенільну групу, таку як 4-карбоксифеніл; моно- або ди(гідроксиметил)/феніл або (заміщений гідроксиметилуфеніл, такий як 3-(заміщений гідроксиметил)феніл або 3,4-ди(гідроксиметилуфеніл; моно- або ди(амінометил)феніл, або (заміщений амінометилуфеніл, такий як 2-(амінометилуфеніл або 2,4-(заміщений амінометил)уфеніл; моно- або ди(М-(метилсульфоніламіно))феніл, такий як /3-(М- метилсульфоніламіно))феніл; дизаміщені фенільні групи, такі як З-метил-4-гідроксифеніл, 3- хлор-4-гідроксифеніл, 2-метокси-4-бромофеніл, 4-етил-2-гідроксифеніл, З-гідрокси-4-нітрофеніл, 2-гідрокси-4-хлорофеніл; тризаміщені фенільні групи, такі як З-метокси-4-бензилокси-6- метилсульфоніламіно, З-метокси-4-бензилокси-б-феніл сульфоніламіно; і тетразаміщені фенільні групи, такі як З-метокси-4-бензилокси-5-метил-б6-фенілсульфониламино. Конкретні заміщені фенільні групи включають 2-хлорофенільну, 2-амінофенільну, 2-бромофенільну, 3- метоксифенільну, 3-етокси-фенільну, 4-бензилоксифенільну, 4-метоксифенільну, З-етокси-4- бензилоксифенільну, 3,4-диетоксифенельну, З3-метокси-4-бензилоксифенільну, З3-метокси-4-(1- хлорометил)бензилоксифенільну, З-метокси-4-(1-хлорометил)бензилокси-6- метилсульфоніламінофенільну групи. Конденсовані арильні кільця також можуть бути заміщені будь-якими, наприклад, 1, 2 або 3 замісниками, зазначеними в даному документі, таким же чином, як і заміщені алкіли. "Карбоцикліл", "карбоциклічне", "карбоцикл" і "карбоцикло" окремо і коли вони використовуються в якості фрагмента в складній групі, такій як карбоциклоалкільна група, відносяться до моно-, бі- або трициклічного аліфатичного кільця, яке містить від З до 14 атомів вуглецю, наприклад від З до 7 атомів вуглецю або від З до 6 атомів вуглецю, які можуть бути насиченими або ненасиченими, ароматичними або неароматичними. Конкретні насичені карбоциклічні групи являють собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. бо Конкретний насичений карбоцикл являє собою циклопропіл. Інший конкретний насичений карбоцикл являє собою циклогексил. Конкретні ненасичені карбоцикли є ароматичними, наприклад арильні групи, як визначено раніше, наприклад, феніл. Терміни "заміщений карбоцикліл", "карбоцикл" і "карбоцикло" означають дані групи, заміщені тими ж замісниками, що і "заміщена алкільна" група. "Карбокси-захисна група" в контексті даного документу відноситься до однієї з складноефірних похідних групи карбонової кислоти, зазвичай застосовуваними для блокування або захисту карбоксильної групи, в той час як реакції проводять з іншими функціональними групами сполуки. Приклади таких захисних груп карбонової кислоти включають 4-нітробензил, 4-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6- триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4-метилендіоксибензил, бензгідрил, 4 4- диметоксибензгідрил, 2,2",4,4'-тетраметоксибензгідрил, алкіл, такий як т-бутил або т-аміл, тритил, 4-метокситритил, 4,4-диметокситритил, 4,4",4"-триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, триметилсиліл, т-бутилдиметилсиліл, фенацил, 2,2,2-трихлороетил, бета-(триметилсиліл)етил, бета-(ди(н-бутил)метилсиліл)етил, п-толуенсульфонілетил, 4-нітробензилсульфонілетил, аліл, циннаміл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-ен-З-іл і подібні фрагменти. Вид використовуваної карбокси-захисної групи не є критичним, якщо дериватизована карбонова кислота стійка до умови подальшої реакції (реакцій) в інших положеннях молекули і може бути видалена у відповідній точці, не руйнуючи решту молекули. Зокрема, важливо не піддавати карбокси- захищену молекулу дії сильних нуклеофільних основ, таких як гідроксид літію або Маон, або відновлювальних умов з використанням високоактивованих гідридів металів, таких як ГіАїІНа.
Такі жорсткі умови видалення також слід уникати при видаленні аміно-захисних груп і гідрокси- захисних груп, обговорюваних нижче. Конкретними захисними групами карбонових кислот є алкільні (наприклад, метил, етил, трет-бутил), алільні, бензильні і п-нітробензильні групи.
Подібні карбокси-захисні групи, які використовуються в галузі техніки цефалоспорину, пеніциліну і пептидів, також можуть бути використані для захисту замісників карбоксигрупи.
Додаткові приклади цих груп можна знайти в Сгеепе, Т.МУ. і Р.б.М. УуУші5. Ргоїесіїме Сгоишмрз іп
Огдапіс бЗупіпевзів. 2-е вид., Нью-Йорк: Чопп Умієу 8 Зоп5, Іпс. 1991, глава 5; Назіат, Е.
Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Спетівігу. Нью-Йорк: Ріепит Ргез5 1973, глава 5; і Сгеепе, ТМ.
Ргоїесіїме Сгошмрз іп Огдапіс Зупіпевіз. Нью-Йорк: допп Уміеу 8. бопв, Іпс. 1981, глава 5. Термін
Зо "захищений карбокси" відноситься до карбоксигрупи, заміщеної однією з вищевказаних карбокси-захисних груп. "Алкоксикарбоніл" означає групу -С(-О)ОК, в якій Е являє собою алкіл. Конкретна група являє собою С1-Св алкоксикарбоніл, де група Е являє собою С:1-Св алкіл. "Гуанідин" означає групу -МН-С(МН)-МНЕ, в якій Е являє собою гідроген алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретний гуанідин являє собою групу -«МН-С(МН)-МНа». "Гідрокси-захисна група" в контексті даного документа відноситься до похідної гідроксигрупи, що, зазвичай, використовується для блокування або захисту гідроксигрупи, в той час як реакції проводять за іншими функціональними групами сполуки. Приклади таких захисних груп включають групи тетрагідропіранілокси, бензоїл, ацетокси, карбамоїлокси, бензил і силілові ефіри (наприклад, ТВ5, ТВОР5Б). Додаткові приклади цих груп можна знайти в ОСгеепе, Т.М. і
Р.С.М. У/шїв. Ргоїесіїме Стгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів. 2-е вид., Нью-Йорк: хопп Уміеу 45. Бопв, Іпс. 1991, глави 2-3; Назіат, Е. Ргоїесіїме Сгошрз іп Огдапіс Спетівігу. Нью-Йорк: Ріепит Ргев5 1973, глава 5; і Огеепе, Т.М. Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз. Нью-Йорк: допп Уміеу 4 оп», Іпс. 1981. Термін "захищена гідрокси" відноситься до гідроксигрупи, заміщеної однією з вищевказаних гідрокси-захисних груп. "Гетероциклічна група", "гетероциклічний", "гетероцикл", "гетероцикліл" або "гетероциклів" окремо і при використанні в якості фрагмента в складній групі, такій як гетероциклоалкільна
БО група, використовуються як взаємозамінні і відносяться до будь-якого моно-, бі- або трициклічного, насиченого або ненасиченого, ароматичного (гетероарил) або неароматичного кільця, що має число позначених атомів, зазвичай від 5 до близько 14 кільцевих атомів, причому атоми кільця являють собою вуглець і щонайменше один з гетероатомів (нітроген, сульфур або оксиген), наприклад від 1 до 4 гетероатомів. Гетероциклічні групи включають чотирьох-семичленні циклічні групи, що містять один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, що складається з нітрогену, оксигену і сульфуру. Як правило, 5-ч-ленне кільце має від 0 до 2 подвійних зв'язків, а 6- або 7-членне кільце має від 0 до З подвійних зв'язків. Гетероатоми нітрогену або сульфуру можуть бути необов'язково окисленими (наприклад, 50, 50»), і будь- який з о гетероатомів нітрогену може бути необов'язково кватернізованим. Конкретні бо неароматичні гетероцикли являють собою морфолініл (морфоліно), піролідиніл, оксираніл,
оксетаніл, тетрагідрофураніл, 2,3-дигідрофураніл, 2Н-піраніл, тетрагідропіраніл, тіїраніл, тіетаніл, тетрагідротіетаніл, азиридиніл, азетидиніл, 1-метил-2-піроліл, пиперазиніл і пиперидиніл. "Гетероциклоалкільна" група являє собою гетероциклічну групу, як визначено вище, ковалентно пов'язану з алкільною групою, як визначено вище. Конкретні 5-членні гетероцикли, що містять атом сульфуру або оксигену і від одного до трьох атомів нітрогену, являють собою тіазоліл, зокрема тіазол-2-іл і тіазол-2-іл. М-оксид, тіадіазоліл, зокрема 1,3,4- тіадіазол-5-іл і 1,2,4-тіадіазол-5-іл, оксазоліл, наприклад, оксазол-2-іл і оксадіазоліл, такий як 1,3,4-оксадіазол-5-іл і 1,2,4-оксадіазол-5-іл. Конкретні 5-членні кільцеві гетероцикли, що містять від 2 до 4 атомів нітрогену, включають імідазоліл, такий як імідазол-2-іл; триазоліл, такий як 1,3,4-триазол-5-іл; 1,2,3-триазол-5-іл, 1,2,4-триазол-5-іл і тетразоліл, такий як 1Н-тетразол-5-іл.
Конкретними бензоконденсованими 5-ч-ленними гетероциклами являються бензоксазол-2-їіл, бензтіазол-2-іл і бензімідазол-2-іл. Конкретні б-членні гетероцикли містять від одного до трьох атомів нітрогену і необов'язково атом сульфуру або оксигену, наприклад піридил, такий як пірид-2-ил, пірид-З-ил і пірид-4-ил; піримідил, такий як піримід-2-ил і піримід-4-ил; триазиніл, такий як 1,3,4-триазин-2-іл і 1,3,5-триазин-4-іл; піридазиніл, зокрема піридазин-З-іл, і піразиніл.
Особливу групу представляють піридинові М-оксиди і піридазинові М-оксиди і групи піридил, піримідо-2-іл, піримідо-4-іл, піридазин і 1,3,4-триазин-2-іл. Замісники для "необов'язково заміщеного гетероциклу" та інші приклади 5- і б6--ленних кільцевих систем, обговорених вище, можна знайти в УУ. ОгисКПпейтег еї аі., Патент США Мо 4278793. У конкретному варіанті здійснення винаходу такі необов'язково заміщені гетероциклічні групи заміщені гідроксилом, алкілом, алкокси, ацилом, галогеном, меркапто, оксо, карбоксилом, ацилом, галогензаміщеним алкілом, аміно, ціано, нітро, амідино і гуанідино. "Гетероарил" сам по собі і при використанні в якості фрагменту в складній групі, такій як гетероаралкільна група, відноситься до будь-якої моно-, бі- або трициклічної ароматичної кільцевої системи, яка має число позначених атомів, де щонайменше одне кільце являє собою 5, 6- або 7-ч-ленне кільце, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних з групи нітрогену, оксигену і сульфуру, і в конкретному варіанті щонайменше один гетероатом являє собою нітроген (Гапде НапароокК ої Спетівігу, вище). В одному прикладі гетероарил являє собою п'яти-шестичленне ароматичне кільце, що містить один, два або три гетероатоми,
Зо вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру. У визначення включені будь-які біциклічні групи, в яких будь-яке з вищевказаних гетероарильних кілець конденсовано з бензеновим кільцем. Конкретні гетероарили включають гетероатоми нітрогену або оксигену Наступні кільцеві системи є прикладами гетероарильних (заміщених або незаміщених) груп, що позначаються терміном "гетероарил": тієніл, фурил, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, тіатриазоліл, оксатриазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл, триазиніл, тіадіазиніл, оксадіазиніл, дитіазиніл, діоксазиніл, оксатіазиніл, тетразиніл, тіатриазиніл, оксатриазиніл, дитіадіазиніл, імідазолініл, дигідропіримідил, тетрагідропіримідил, тетразоло|1,5-б|Іпіридазиніл і пуриніл, а також бензо- конденсовані похідні, наприклад, бензоксазоліл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотіадіазоліл, бензотриазоліл, бензоїмідазоліл та індоліл. Конкретний "гетероарил" може бути вибраний із: 1,3-тіазол-2-ілу, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-ілу, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3- тіазол-2-ілу, 1,2,4-тіадіазол-б5-ілу, З-метил-1,2,4-тіадіазол-5-ілу, 1,3,4-триазол-б5-ілу, 2-метил- 1,3,4-триазол-б5-ілу, 2-гідрокси-1,3,4-триазол-5-ілу, 2-карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-б-ілу, 2- карбокси-4-метил-1,3,4-триазол-5-ілу, 1,3-оксазол-г2-ілу, 1,3,4-оксадіазол-б5-ілу, 2-метил-1,3,4- оксадіазол-5-ілу, 2-(гідроксиметил)-1,3,4-оксадіазол-5-ілу, 1,2,4-оксадіазол-5-ілу, 1,3,4-тіадіазол-
Б-ілу, 2-тіол-1,3,4-тіадіазол-5-ілуб0, 2-(метилтіо)-1,3,4-тіадіазол-5-ілу, 2-аміно-1,3,4-тіадіазол-5- ілу, 1Н-тетразол-5-ілу, 1-метил-1Н-тетразол-5-ілу, 1-(1-(диметиламіно)ет-2-ил)-1Н-тетразол-5- ілу, 1-(«карбоксиметил)-1Н-тетразол-5-ілу, 1-(карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-ілу, 1- (метилсульфонова кислота)-1Н-тетразол-б5-ілу, 1-(«метилсульфонова кислота)-1Н-тетразол-5- ілу, 2-метил-1Н-тетразол-5-ілу, 1,2,3-триазол-5-ілу, 1-метил-1,2,3-триазол-б-ілу, 2-метил-1,2,3- триазол-5-ілу, 4-метил-1,2,3-триазол-5-ілу, пірид-2-ил-М-оксиду, б-метокси-2-(п-оксид)-піридаз-
З-илу, б-гідроксипіридаз-3-илу, 1-метилпірид-2-илу, 1-метилпірид-4-илу, 2-гідроксипіримід-4-илу, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксо-4-метил-ас-триазин-З-ілу, 1,4,5,6-тетрагідро-4-(формілметил)-5,6- діоксо-ас-триазин-З-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-ас-триазин-З-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-6- гідрокси-ас-триазин-3-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-ілу, 2,5-дигідро-5- оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-6-метокси-2-метил-ас-триазин-3- ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-ас-триазин-З-ілу, 2,5-дигідро-5-оксо-2-метил-ас-триазин-З-ілу, -2,5- дигідро-5-оксо-2,6-диметил-ас-триазин-3-ілу, тетразоло|1,5-б|Іпіридазин-б-ілу і 8- амінотетразоло|1,5-0|-піридазин-б-ілу. Альтернативна група "гетероарила" включає 4- 60 (карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-г2-іл, 4-(карбоксиметил)-5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 1,3,4-
триазол-б-іл, 2-метил-1,3,4-триазол-б5-іл, 1Н-тетразол-б-іл, 1-метил-1Н-тетразол-б-іл, 1-(1- (диметиламіно)ет-2-ил)-1Н-тетразол-б-їіл, 1-«(«карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-іл, 1- (карбоксиметил)-1 Н-тетразол-5-іл, 1-метилсульфонову кислоту)-1Н-тетразол-5-іл, 1- (метилсульфонову кислоту)-1Н-тетразол-5-іл, 1,2,3-триазол-5-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-5,6-діоксо-4- метил-ас-триазин-З-іл, 1,4,5,6-тетрагідро-4-(-2-формілметил)-5,6-діоксо-ас-триазин-З-іл, - 2,5- дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас-триазин-3-іл, 2,5-дигідро-5-оксо-6-гідрокси-2-метил-ас- триазин-3-іл, тетразоло|1,5-б|Іпіридазин-б-іл і 8-амінотетразоло!|1,5-б|піридазин-6-іл.
Гетероарильні групи являються необов'язково заміщеними, як описано для гетероциклів. "Інгібітор' означає сполуку, яка зменшує або запобігає ферментативне перетворення кортизолу в кортизон за допомогою НБЗО2. "Необов'язково заміщена", якщо не вказано інше, означає, що група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше (наприклад, 0, 1, 2, З або 4) замісниками, перерахованими для цієї групи, наскільки дозволяє валентність, в якій зазначені замісники можуть бути такими ж або іншими. В одному варіанті здійснення винаходу необов'язково заміщена група має 1 замісник. В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язково заміщена група має 2 замісники.
В іншому варіанті здійснення винаходу необов'язково заміщена група має З замісники. "Фармацевтично прийнятні солі" включають в себе солі приєднання як кислоти, так і основи. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти" відноситься до тих солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ, і які не є біологічно або з інших причин небажаними, утворюються з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, карбонова кислота, фосфорна кислота тощо, і органічними кислотами, які можуть бути вибрані з аліфатичних, циклоаліфатичних, ароматичних, араліфатичних, гетероциклічних, карбонових і сульфонових класів органічних кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, глюконова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, аспарагінова кислота, аскорбінова кислота, глутамінова кислота, антранілова кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, ембонова кислота, фенілоцтова кислота, метансульфонова кислота,
Зо етансульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. "Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ" включають солі, отримані з неорганічних основ, такі як солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинку, міді, марганцю, алюмінію тощо. Конкретні солі приєднання основ являють собою солі амонію, калію, натрію, кальцію і магнію. Солі, отримані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, включаючи ті, що зустрічаються в природі заміщені аміни, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі як ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, триетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2- діетиламіноетанол, триметамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, кофеїн, прокаїн, гідрабамін, холін, бетаїн, етилендіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, пурини, піперазин, піперидин, М-етилпіперидин, поліамінові смоли тощо. Конкретні органічні нетоксичні основи являють собою ізопропіламін, діетиламін, етаноламін, триметамін, дициклогексиламін, холін і кофеїн. "Сульфаніл" означає групу -5-К, в якій К являє собою алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретні сульфанільні групи являють собою алкілсульфаніл (тобто -505-алкіл) наприклад, метилсульфаніл; арилсульфаніл, наприклад, фенілсульфаніл; аралкілсульфаніл, наприклад, бензилсульфаніл. "Сульфініл" означає групу-5О-К, в якій К являє собою гідроген, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретні сульфінільні групи являють собою алкілсульфініл (тобто -5О0-алкіл), наприклад метилсульфініл; арилсульфініл, наприклад, фенілсульфініл; аралкілсульфініл, наприклад, бензилсульфініл. "Сульфоніл" означає групу-5О02-К, в якій К являє собою гідроген, алкіл, карбоцикл, гетероцикл, карбоцикл-заміщений алкіл або гетероцикл-заміщений алкіл, де алкіл, алкокси, карбоцикл і гетероцикл є такими, як визначено в даному документі. Конкретними сульфонільними групами є алкілсульфоніл (тобто -5О2-алкіл), наприклад, метилсульфоніл; арилсульфоніл, наприклад, фенілсульфоніл; аралкілсульфоніл, наприклад, бензилсульфоніл.
У контексті даного документа фраза "їі їх солі та сольвати" означає, що сполуки за даним винаходом можуть існувати в одній з або в суміші солей і сольватних форм. Наприклад, сполука 60 за даним винаходом може бути по суті чистою в одній конкретній солі або сольвату або ж може являти собою суміш двох або більше форм солі або сольвату.
У конкретних варіантах здійснення винаходу сполуки формули І! мають структури, визначені
Формулою Іа-їг:
І
З/ 7о-в,
Н
! оо о х т / Н
І. к-о
Іа ) ч/ то-в,
Н
І о
Кз Те Ї о Х :
І. к-о
Ір
І
З/ то--в, н
ЗИ
Я І
Н о Х в, у:
І
-о
Іс
З/ то-в, н
А в;
В о Х В, ух. і в-о ! іа
З/ то--в,
Н
! І
А к-о
І
Ї ч/ то-в,
Н
! о о, Те Ї
А к-о
ІЄ
І
З/ то-в, н о т. : зр й о Ід
Ї
З/ то--в, нН ! о о о І т І р Н о іп
Ї
З/ то-в, н о
Х ФО т о-й 7 : зр й о ії
Ї
З/ то-в, н ! І
М о і в. Оо-в : / Н р
Е о !
у з, Ко , о7 н ! о в Зо о 4 Хх І / н
І Кз к-о
ІК ов, ї н ! І о К й
І Кз к-о0 ' І ї о АХ
Ой о о і
Кв н в и о 4Хх І ух
І. з к-о
Іт о А в за и ! І в 4 о 4 І
АК Н
І. ще к-о 5 Ів е, М ., в,
Н
! о в; ЗО о й (СНО) в З к-о
Іо га М ., в,
Н Ф
! о ок :
Н
У ем Кз ме-- (0-СН.) 42-00
Ір е М. ., в,
Н Ф оф до о н
Кк, у (СН.О), в
Ме-- (0о-СНО)3--2о іа
Ї ч/хо--в,
Н Ф о о о о і о/Хв п-ЗО
Й
Кк. о
Іс де Х, І, Кі, В», Аз і Ка відповідають визначенням наведеним вище. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іа. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІЮБ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іс. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ід. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ів. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру
Формули Ії. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ід. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІВ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ії. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ЇЇ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІК. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІІ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іт. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іп. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру
Формули Іо. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ір.
У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ід. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іг.
У конкретних варіантах здійснення винаходу сполуки Формули І мають структури, визначені формулою ІБ", Іс", Та", Р, й", у", ІК", Р, Ти", Та", То", Тр" ї Ід"
Ї
ЗИ то--в, нН Ф о 00 о й В у -о
Ів
І
ЗИ хо--в,
Н Ф о г ХН о х в, у
І. -о
Іс
З/ то-в, нН ! о в о "ХН о хХ в. у: г к-о
Іа"
І т о-8,
Н
! оо о То
А кК-о0
ІР
І
З/ то-в, н ! о
В, зр й о т
Ї
З/ то-в, н о
А, охо І / Н р о І
Ї что й н
ЗИ о М
У й к-о Іс кв; 0
ХХ що о о К о
З дн о М у во к-о І" вв (о о Х щу о я
Я ь,
З и о Км І мих к-о І
Кв о ї - Йо ваз . 5-й
З ;
ОО щоо мих к-о І е, М зв, н
У ній В к-о
Іо"
че У в, хо о
УЖ
У. ній й ме--(0-сн2а- НН Ь о
Ір' -. од,
З що
КИ
У сно В ме--(0-снН»а--о0
Ід де Х, І, Кі, В», Аз, Ва і К5 відповідають визначенням наведеним вище. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІБ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іс. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули І«. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули ІТ. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ій. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ії. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру
Формули ІК. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули І1Г.
У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іт. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Іс". У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ір. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки мають структуру Формули Ід".
У варіанті здійснення винаходу сполука за даним винаходом має формулу будь-якої однієї з формули І
У варіанті здійснення винаходу Х являє собою зв'язок, -О-, -М(Ах)-, -С(О)М(Ах)-, -М(АНх)-С(0О)-, 20. -5(0)0-М(АНх)- або -М(Нх)-5(О)2-; де Кх являє собою Н, -С(0)О-Ві, або алкіл, необов'язково заміщений -С(0)0О-Ні; У варіанті здійснення винаходу Х являє собою зв'язок. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -О-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -М(МВх)-.
У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МН-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -С(О)М(Нх)-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -С(О)МН-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -М(Нх)-С(0О)-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МН-С(0)-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -5Х0)0-М(Нх)-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -5(0)-МН-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -5(0)2-МН-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -М(Нх)-5(О)п-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МН-5(О)-. У варіанті здійснення винаходу Х являє собою -МН-5(О)2-.
М являє собою -С(0)0-, -С(О)М(А5)-, -С(О)М(А5)О-, -МН-С(О)-М(А5)- або МН-5(О) п-.
У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(0)0-. У варіанті здійснення винаходу У являє собою -С(Ф)О- і ЕК» являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О0)О- і К2 являє собою групу проліків. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -0(0)0О- і Ко являє собою алкіл. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(0)0О- і Ко являє собою метил. В іншому варіанті здійснення винаходу М являє собою -С (0) О- і Е2 являє собою алкіл, необов'язково заміщений оксо, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксиацилокси, алкоксикарбонілокси, карбоцикл, необов'язково заміщений алкілом і оксо, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом і оксо.
У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О)М(Н5)-. У варіанті здійснення винаходу У являє собою -С(О)М(Н5)- і обидва ЕК» і К5 являють собою Н. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О)М(Нб5)- і ЕК» і К5 незалежно являють собою Н і алкіл, необов'язково заміщений
ОН. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О)М(А5)- і Е5 являє собою Н і К2 являє собою гідроксиетил.
У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О)М(Н5)О-. У варіанті здійснення винаходу
М являє собою -С(О)М(Нь)О- і Ко і К5 незалежно являють собою Н або алкіл. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -С(О)М(А5)О- і К2 являє собою метил і К5 являє собою Н.
У варіанті здійснення винаходу М являє собою -МН-С(О)-М(Аб5)- і К2 і К5 незалежно являють собою Н або алкіл. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -МН-С(О)-М(НА2)- і К2 являє собою метил і К5 являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу М являє собою -МН-С(О)-М(В5)- і обидва ЕР» і Е5 являють собою Н.
У варіанті здійснення винаходу М являє собою МН-5(О)-. У варіанті здійснення винаходу МУ являє собою МН-5(0)2-. У варіанті здійснення винаходу М являє собою МН-5(0)2- і К2 являє собою алкіл. У варіанті здійснення винаходу М являє собою МН-5(О)»2- і Е2 являє собою метил.
Ї являє собою зв'язок, алкілен, причому одну або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену замінюють -0О-; двовалентний арил або двовалентний гетероарил; або являє собою алкілен-У-алкілен, де М являє собою О, МЕх, 5, 50, 502 або двовалентний гетероцикл; причому зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(0)О-Ні, алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(О)О-Н;; і де вуглець зазначених алкіленових груп і
Ах необов'язково разом утворюють гетероцикл; за умови, що коли Х є відмінним від зв'язку, тоді
І. є відмінним від зв'язку.
У варіанті здійснення винаходу І являє собою зв'язок або алкілен, причому одну або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену замінюють -0-. У варіанті здійснення винаходу Ї являє собою зв'язок. У варіанті здійснення винаходу Ї являє собою алкілен. У варіанті здійснення винаходу ЇЇ являє собою алкілен. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою алкілен, в якому одну або більше несуміжних метиленових груп, зазначеного алкілену, замінюють -О-. У варіанті здійснення винаходу І являє собою -|((СНег)2-О|1-5-. У варіанті здійснення винаходу І являє собою -(СНг)2-О-. У варіанті здійснення винаходу І являє собою -
КСНг)2-Фір-. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою -|((СНег)2-ОІ|з-. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою -(СНг)2-Фі«-. У варіанті здійснення винаходу І являє собою -(СНг)2-ФОІв-.
У варіанті здійснення винаходу І. являє собою алкілен-уУ-алкілен, де У являє собою 0, МЕх,
З, 50, 502 або двовалентний гетероцикл; причому зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(0)0О-Н:, алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(0)О-В;; і де вуглець зазначених алкіленових груп і Ех необов'язково разом утворюють гетероцикл; за умови, що коли
Х є відмінним від зв'язку, тоді І. є відмінним від зв'язку. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою алкілен-У-алкілен, де Х являє собою 0. У варіанті здійснення винаходу І являє собою алкілен-У-алкілен, де М являє собою МЕх. У варіанті здійснення винаходу Її являє собою алкілен-У-алкілен, де Х являє собою МЕх, причому вуглець із зазначених алкіленових груп і Ех разом утворюють гетероцикл. У варіанті здійснення винаходу І являє собою алкілен-У-алкілен, де У являє собою 5. У варіанті здійснення винаходу Ї являє собою алкілен-У-алкілен, де У являє собою 50. У варіанті здійснення винаходу І являє собою алкілен-У-алкілен, де У являє собою 50». У варіанті здійснення винаходу І. являє собою алкілен-уУ-алкілен, де У являє собою двовалентний гетероцикл. У варіанті здійснення винаходу Ї являє собою арил. У варіанті здійснення винаходу ЇЇ являє собою феніл. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою 1,4- фенілен. У варіанті здійснення винаходу Ї являє собою гетероарил. У варіанті здійснення винаходу І. являє собою триазол. У варіанті здійснення винаходу І являє собою ізоксазол.
Ві являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном, ОН, аміно, оксо, карбокси, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксиацилокси, алкоксикарбонілокси, амінокарбонілом, карбоцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, оксо, аміно і галогеном; і карбоцикл або гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном; причому одну або більше несуміжних метиленових груп в будь-якій з вищевказаних алкільних групах замінюють О. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою алкіл. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою алкіл, заміщений ОН. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою алкіл, заміщений оксо. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою алкіл, заміщений карбокси. У варіанті здійснення винаходу К.: являє собою алкіл, заміщений ацилокси. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою алкіл, заміщений алкоксикарбонілом. У варіанті здійснення винаходу одну або більше несуміжних метиленових груп в будь-якій з алкільних груп в К". замінюють 0. В варіанті здійснення винаходу Ні являє собою алкіл, заміщений бо алкоксиацилокси. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою алкіл, заміщений алкоксикарбонілокси. У варіанті здійснення винаходу К: являє собою алкіл, заміщений амінокарбонілом. У варіанті здійснення винаходу К: являє собою метил. У варіанті здійснення винаходу К: являє собою пропіл. У варіанті здійснення винаходу К: являє собою гідроксиетил.
У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 2,2,2-трифлуороєтил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 1,1-трифлуорометилетил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 2-морфоліноетил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 2-(1Н-імідазол-1- іл)етил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 2-(піридин-2-іл)етил. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою -СН»А-С(О)ОН.
У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою -СНо2-С(0)О-Ме. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою -СН»-С(О)МН». У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою -СНе-
С(О)ММе». У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою -СН2а-С(О)О-т-бутил. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою (5-метил-2-оксо-1,3-діоксол-4-іл)уметил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою (півалоілокси)метил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою ((ізопропоксикарбоніл)окси)метил. У варіанті здійснення винаходу Кі: являє собою (5)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси)етил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою (К)-1- (ізопропоксикарбоніл)окси)етил. У варіанті здійснення винаходу К: являє собою 2-морфоліно-2- оксоетил. У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою 2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил.
У варіанті здійснення винаходу К: являє собою (К) -хінуклідин-З-іл.
У варіанті здійснення винаходу Кі являє собою - |(СНг)2-ФО|р-Ме, де р дорівнює від 1 до 20. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 19. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 18. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 17. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 16. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 15. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 14. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 13. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 12. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 11. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 10. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 9. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 8. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 7. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 6. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 5. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 4. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 3. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 2. У варіанті здійснення винаходу р дорівнює від 1 до 1.
У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою Н або К.. У варіанті здійснення винаходу Кг являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою Кі. У варіанті здійснення винаходу Кг являє собою метил. У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою трет-бутил. У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою бензгідрил. У варіанті здійснення винаходу К2 являє собою бензил.
Вз відсутній, являє собою Ме; за умови, що коли Х знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Кз, тоді Кз відсутній; або Ез являє собою -2-І -С(О)О-Ві, де 7 являє собою зв'язок, - о-, -М(Ах)-, -С(О)М(Ах)-,. -М(Ах)-С(О0)-, -5(0)-М(АНх)- або -М(Ах)-5(О)2-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою метил. У варіанті здійснення винаходу Кз відсутній і Х знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Кз. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -2-1 -
С(О)О-НІ, де 7 являє собою зв'язок, -О-, -М(Ах)-, -С(О)М(Ах)-, -М(АНх)-С(О)-, -5(О)н-М(Вх)- або -
М(Ах)-5(О) п-. У варіанті здійснення винаходу 7 являє собою -О-. У варіанті здійснення винаходу 2 являє собою -М(Нх)-. У варіанті здійснення винаходу 7 являє собою -МН-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -С(О)М(Нх)-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -С(О)МН-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -М(Нх)-С(О)-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -МН-С(0О)-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -5(О)п-М(Ах)-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -5(0)-МН-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -5(0)2-МН-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -М(Ах)- (ОО). У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -МН-5(0):-. У варіанті здійснення винаходу Кз являє собою -МН-5(О) 2-.
Ва відсутній, являє собою Н або ОН; за умови, що коли -Х-І-С(0)0О-В: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Ка, тоді К4 являє собою Н або відсутній;
У варіанті здійснення винаходу Ка являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу Ка. являє собою Н і вуглець, біля якого він знаходиться, являє собою частину подвійного зв'язку. У варіанті здійснення винаходу Ка4 являє собою Н і вуглець, біля якого він знаходиться, не являє собою частину подвійного зв'язку. У варіанті здійснення винаходу К4 являє собою ОН. У варіанті здійснення винаходу Ка відсутній і Х в -Х-І-С(0)0О-Ві знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться К»., причому вказаний вуглець являє собою частину подвійного зв'язку. 60 В5 являє собою Н або алкіл, необов'язково заміщений, карбоцикл або гетероцикл, причому зазначені карбоцикл або гетероцикл необов'язково заміщені оксо і алкіл. У варіанті здійснення винаходу К5 являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою алкіл. У варіанті здійснення винаходу Ко являє собою метил. У варіанті здійснення винаходу К5 являє собою
У варіанті здійснення винаходу Кх являє собою Н. У варіанті здійснення винаходу Ех являє собою -С(0О)О-В:. У варіанті здійснення винаходу Ех являє собою алкіл. У варіанті здійснення винаходу Кх являє собою алкіл, необов'язково заміщений -С(О)О-В:.
У варіанті здійснення винаходу пл" дорівнює 1. В іншому варіанті здійснення винаходу "п' дорівнює 2.
У варіанті здійснення винаходу сполука за даним винаходом являє собою одну з наведених нижче речовин: (25,4а5,6а5,6бЬА,ваб5,105,12а5,12БА8,1468)-10-(Метоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,1г2а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-(Ізопропоксикарбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9 12а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((1,1,1,3,3,3-Гексафлуор-2-метилпропан-2- іл)окси)карбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА,ва5,105,12а5,12БА8,1468)-10-(2-Гідроксиетокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10- ((2,2,2-трифлуороеєтокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-((2-(1Н-Імідазол-1-іл)етокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-10-((2-
Зо морфоліноетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6ЬВ,ва5,105,12а5,12БН8,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((((А)- хінуклідин-З3-іл)окси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((2- (піридин-2-іл)етокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-Аміно-2-оксоетокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬАваб5,105,12а5,12Б8,1468)-10-((Карбоксиметокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((2-метокси-2-оксоетокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6ЬА ва, 105,12а5,12БА8,14БН8)-10-(2-(трет-Бутокси)-2-оксоетокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
БО (25,4а5,6а5,бЬА,ванв,тгав,126А8,14БНА)-10-(Метоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил- 13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,12,12а,1206,13,14р-октадекагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоіл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((карбоксиметил)карбамоі!л)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-((2-Метокси-2-оксоетил)(метил)-карбамоїл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- бо ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6ЬА,ва5,105,12а5,12Б8,14БН8)-10-(В)-2-(Метоксикарбоніл)піролідин- 1- карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА вав, 105,12а51206А,1406НА)-10-((5)-1,5-Диметокси-1,5-діоксопентан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,в8а,9,10,11,1212а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА, вав, 105,12а512ЬА8,140Н8)-10-((В)-1,4-Диметокси-1,4-діоксобутан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,в8а,9,10,11,1212а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(((5)-1-Метокси-1-оксопропан-2-іл)укарбамоїл)- 2.4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА,вавб,105,12а512ЬА8,1406Н8)-10-((5)-3-Гідрокси-1-метокси-1-оксопропан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-((2-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-2- оксоетил)карбамоїл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-(2-Гідроксиетокси)-2-оксоетил)карбамоіл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА, вав, 105,12а5,12БНА,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(2- морфоліноетокси)-2-оксоетил)карбамоіл)-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а1260, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б68,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10- ((півалоілокси)метокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬАваб5,105,12а5,12БА8,1468)-10-((ізопропоксикарбоніл)окси)метокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-
Зо 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,68а,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬАва5,105,12а5,12БА8,146Н8)-10-(((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси)- етокси)карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-(((А)-1-(Ізопропоксикарбоніл)окси)етокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-(Діетиламіно)-2-оксоетокси)карбоніл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-10-(2-морфоліно- 2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ав5,бЬА, вав, 105,12а5,12ЬБНА,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,1г2а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12Ь8,14БН8)-10-(2-Метокси-2-оксоетил)аміно) - 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(біс(2-Метокси-2-оксоетил)аміно)- 2,4а,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
Дибензил-2,2-((35,4аВ,бан,бро,вав5,115,12аН,14ан,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4 ба,б6Ь,ва,11,14б6-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-З3-іл)азандіїіл)діацетат; (25,4а5,6а5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(3-Метокси-2,2-диметил-3-оксопропанамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-метокси-2-оксоацетамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- бо ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(3-Метокси-3-оксопропанамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(4-Метокси-4-оксобутанамідо)- 2.4а,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12Ь8,14Б6НА)-10-(Е)-4-Метокси-4-оксобут-2-енамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бЬ,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
Бензил(25,4а5,баз,бЬЕ,вак,105,12а5,12рНК,14рК)-10-(4-метокси-3,3-диметил-4- оксобутанамідо)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилат; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(4-Метокси-3,3-диметил-4-оксобутанамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-Метокси-2-оксоетил)сульфонамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-((3-Метокси-3-оксопропіл)сульфонамідо)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(2-(2-Метокси-2-оксоетокси)ацетамідо)- 2.4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(1-(2-Метокси-2-оксоетил)-1 Н-1,2,3-триазол- 4-іл)уметокси)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-Метокси-2-оксоетокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-
Зо карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(1,3-Диметокси-1,3З-діоксопропан-2-іл)окси)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,т05,12а5,1268,146Н8)-10-(3-(4-(Етоксикарбоніл)піперидин- 1-іл)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((3- оксо-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-іл/укарбамоїл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,14Б8)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((12- оксо-2,5,8,11-тетраоксатетрадекан)сульфонамідо)- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-(4- оксо-2,8,11,14-тетраокса-5-азапентадеканоїл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,8а,9,10,11,12,1г2а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,бЬР,ван,ов5,105,12а5,12ЬН8,14БН)-10-Гідрокси-9-(метоксикарбоніл)- 2 4а,ба,6р,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((2- оксо-2-((В)-хінуклідин-3-іл)окси)етил)карбамоіл)- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота.
В іншому варіанті здійснення винаходу сполука за даним винаходом являє собою одну з наведених нижче речовин: (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,14Б8)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-10-(12- оксо-2,5,8,11-тетраоксатридекан-1 З-іл)окси)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,1г2а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; (25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12ЬН8,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-(10-метил-12- оксо-2,5,8,11-тетраоксатридекан-1 З-іл)уокси)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота; бо (25,4а5,6ба5,бЬР,ван,т05,12а5,1268,14ЬН8)-10-(2-(2,5,9,12-тетраоксатридекан-7-ілокси)-2-
оксоетокси)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12Ь8,14БНА)-10-(2-(2-етокси-2-оксоетокси)етокси)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-
ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12ЬН8,14БН8)-10-(2-(2-(2-метоксиетокси)-2-оксоетокси)етокси)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12авз12ЬН8,14ЬН8)-10-(2-(2-(1-метоксипропан-2-іл)окси)-2-
оксоетокси)етокси)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(біс(2-(2-(2-метоксиетокси)етокси)-2- оксоетил)аміно)-2,4а,ба,6бр,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропібцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-метокси-2-оксоетил)(2-(2-(2- метоксиетокси)етокси)етил)аміно)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(4-метокси-М-(2-(2-(2- метоксиетокси)етокси)етил)-4-оксобутанамідо)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-
1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,68а,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-10-(2,5,8,11-тетраоксадодекан- 1-оіл)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6ЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-10-(4-
оксо-2,5,8,11,14-пентаоксапентадекан-1-оїіл)-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-(5-метил-4- оксо-2,8,11,14-тетраокса-5-азапентадекан-1-оіл)-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-(3-метил-4- оксо-2,8,11,14-тетраокса-5-азапентадекан-1-оіл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,6бЬАваб5,105,12а5,12БА8,14БН)-10-(3,5-диметил-4-оксо-2,8,11,14-тетраокса-5- азапентадекан-1-оіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,
12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,ба5,бЬА,ван,то5,12ав,12Ь8,14ЬНА)-10-(3-(4-(2,5,8,11,14-пентаоксапентадекан- 1- оіл)піперидин- 1-іл)-2-гідроксипропокси)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬР,ванН,о5,105,12а5,1268,1468)-10-гідрокси-9-(метоксикарбоніл)-
2,4а,ба, 60,9, 12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,бЬР,ванН,ов5,105,12а5,12БН8,14ЬН)-10-(2,5,8,11-тетраоксатетрадекан-14- оілокси)-9-(метоксикарбоніл)-2,4а,ба,6р,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9, 10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬР,ван,105,12а5,1268,14ЬН8)-10-13-І(4,4-біс(метоксикарбоніл)піперидин- 1-іл|-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬА,ван,т05,12а5,1268,146Н8)-10-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоіл|окси)- 2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-
ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬР,ван,о5,105,12а5,126Н8,14Б6Н)-10-(ацетилокси)-9-Кетилсульфаніл)карбонілі|- 2 4а,ба,6р,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,14ЬН8)-10-І3-(трет-бутокси)-3-оксопропокси|-
2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота;
(25,4а5,6а5,бЬР,ван,ов5,105,12а5,120Н8,14БН)-10-((З3А)-3-(метоксикарбоніл)піролідин-1-іл|- 2 4а,ба,6р,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,9-дикарбонова кислота; і бо (25,4а5,6ба5,бЬР,ван,ов5,105,12а5,1208,1468)-10-(4-(метоксикарбоніл)піперидин- 1-іл|-
2,да,ба,60,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,9-дикарбонова кислота.
Багато з перерахованих вище сполук (більш 50 95) були протестовані в аналізах, описаних в прикладах 59, для визначення їх активності в інгібуванні НБЮО2 шляхом вимірювання кількості кортизолу до і після контакту з клітинним лізатом (людини і щура) або органоїда моношару товстої кишки, отриманого з тканини товстої кишки людини. Інгібування НЗО2 для сполук за даним винаходом, виражене як ріСвхо, варіювалося від 8,9 до 7,7 (лізат людини) і від 8,9 до 7,5 (лізат щура) і від » 8 до 5,9 (органоїд людини). Для довідки, гліцирретинову кислоту тестували в тих же аналізах НБЮО2: 8,5 (людський лізат), 6,4 (людський органоїд). Різниця ріСво між сполуками за даним винаходом і їх відповідною кислотною сполукою варіювалася від 2,2 до 0,4 (людський лізат), від 1,3 до 0,8 (людський органоїд), за винятком однієї протестованої сполуки, що має негативні відмінності рІС5О (меншаа інгібуюча активність Н5ЮО2) в обох лізатах, але в органоїді людини 1,3. Позитивні відмінності демонструють велику інгібуючу активність по відношенню до НБЮО2 сполуки0 за даним винаходом у порівнянні з відповідною кислотною сполукою.
Сполуки за даним винаходом можуть містити один або більше асиметричних або хіральних центрів. Відповідно, сполуки можуть існувати у вигляді діастереомерів, енантіомерів або їх сумішей. У синтезах сполук можуть використовуватися рацемати, діастереомери або енантіомери в якості вихідних матеріалів або в якості проміжних сполук. Діастереомерні сполуки можуть бути розділені методами хроматографії або кристалізації. Аналогічно, енантіомерні суміші можуть бути розділені з використанням тих же методів або інших методів, відомих в даній області техніки. Якщо не вказано інше, кожен з асиметричних центрів може перебувати в
К або 5 конфігурації, і обидві зазначені конфігурації знаходяться в межах обсягу даного винаходу. Передбачається, що всі стереоїзомерні форми сполук, описаних в даному документі, включаючи, але не обмежуючись ними, діастереомери, енантіомери і атропоізомери, а також їх суміші, такі як рацемічні суміші, утворюють частину даних сполук.
Також слід розуміти, що деякі сполуки Формули І можуть бути використані в якості проміжних сполук для інших сполук Формули І. Також буде зрозуміло, що сполуки, описані в даному документі, можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з
Зо фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол тощо, і передбачається, що сполуки охоплюють як сольватовані, так і несольватовані форми.
Сполуки за даним винаходом отримують з використанням стандартних методів органічного синтезу з комерційно доступних вихідних матеріалів і реагентів. Зрозуміло, що синтетичні методи, які використовуються при отриманні сполук за даним винаходом, будуть залежати від конкретних замісників, присутніх в сполуці, і що можуть знадобитися різноманітні стадії захисту і зняття захисту, які є стандартними в органічному синтезі, але не можуть бути проілюстровані на наступних загальних схемах. Вихідні матеріали зазвичай доступні з комерційних джерел або можуть бути легко отримані з використанням методів, добре відомих фахівцям в даній області техніки. В ілюстративних цілях на схемах в даному документі проілюстрований загальний спосіб отримання сполук за даним винаходом, а також основних проміжних сполук. Фахівцям в даній області зрозуміло, що для синтезу сполук можуть бути використані інші шляхи синтезу. Хоча конкретні вихідні матеріали і реагенти зображені на схемах і обговорюються нижче, інші вихідні матеріали і реагенти можуть бути легко замінені для забезпечення різноманітних похідних і/або умов реакції. Крім того, багато які з сполук, отриманих способами, описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі даного опису з використанням традиційної хімії, добре відомої фахівцям в даній області техніки. Як правило, сполуки за даним винаходом можуть бути отримані відповідно до Схеми 1, виходячи з карбокси-похідної гліцирретинової кислоти (Її), яку перетворюють на відповідний галогенангідрид, наприклад, проміжний хлорангидрид (ії), наприклад, з оксалілхлоридом, при каталізі диметилформамідом. Проміжну сполуку (ії) потім піддають взаємодії зі спиртовою проміжною сполукою (ії) з отриманням кінцевої складноефірної сполуки формули І.
Схема 1 о - п о / 7о-в, «
Ф т. о-в, т о--в. н о н кА я СИ
СХ ЗЕ оо мк що Оу
У ви 5 пах Я о іх : но у йо У ви
СІ в-9
При одержанні сполук Формули | може знадобитися захист віддалених функціональних груп (наприклад, первинних або вторинних амінів тощо) пороміжних сполук. Необхідність такого захисту буде варіюватися в залежності від характеру віддаленої функціональності і умов методів отримання. Необхідність такого захисту легко визначається фахівцем в даній області техніки. Для загального опису захисних груп і їх використання, див сгеепе, Т.М/. і Р.С.М. М/цїв.
Сгеепе"5 Ргоївсіїме Сгоирв іп Огдапіс бупіпевів. 4-е вид. Нью-Йорк: Уміеу-Іпіегзсівепсе, 2006.
Може бути вигідно відокремлювати продукти реакції один від одного і/або від вихідних матеріалів. Бажані продукти кожної стадії або серії стадій розділяють і/або очищають (далі розділяють) до бажаного ступеня гомогенності за допомогою методик, відомих в даній галузі техніки. Зазвичай такі розділення включають багатофазну екстракцію, кристалізацію з розчинника або суміші розчинників, дистиляцію, сублімацію або хроматографію. Хроматографія може включати в себе будь-яку кількість методів, включаючи, наприклад: обернено-фазну і нормально-фазну; ексклюзіонну за розміром; іонний обмін; методи і апаратуру рідинної хроматографії високого, середнього та низького тиску; дрібномасштабну аналітичну; псевдорухомий шар ("ЗМВ") і препаративну тонкошарову або товстошарову хроматографію, а також методики дрібномасштабної тонкошарової та флеш-хроматографії. Фахівець у даній галузі техніки буде застосовувати методи, найбільш вірогідні для досягнення бажаного розділення.
Діастереомерні і енантіомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні стереоізомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей способами, добре відомими фахівцям в даній галузі техніки, такими як хроматографія і/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш шляхом взаємодії з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), розділенням діастереомерів і перетворенням (наприклад, гідролізом) окремих діастереоізомерів
Зо до відповідних чистих енантіомерів. Енантіомери також можуть бути розділені з використанням колонки з хіральної ВЕРХ.
Даний винахід також включає фармацевтичні композиції або лікарські засоби, що містять сполуки за даним винаходом і терапевтично інертний носій, розріджувач або ексципієнт, а також способи застосування сполук за даним винаходом для приготування таких композицій і ліків. Як правило, сполуки формули І, які використовуються в способах за даним винаходом, готують шляхом змішування при температурі навколишнього середовища при відповідному рН і з бажаним ступенем чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто носіями, які нетоксичні для реципієнтів при використовуваних дозах і концентраціях. рН складу залежить, головним чином, від конкретного застосування і концентрації сполуки, але може варіюватися від близько
З до близько 8. Склад в ацетатному буфері при рН 5 є підходящим варіантом здійснення винаходу. В одному варіанті здійснення винаходу склади, що містять сполуки за даним винаходом, є стерильними. Сполуки зазвичай зберігаються у вигляді твердої композиції, хоча прийнятні ліофілізовані склади або водні розчини.
Композиції, що містять сполуки за даним винаходом, будуть складати, дозувати і вводити способом, відповідним хорошій медичній практиці. Фактори для розгляду в цьому контексті включають конкретний розлад, який лікують, конкретний ссавець, якого лікують, клінічний стан окремого пацієнта, причину розладу, місце введення, спосіб введення, графік введення та інші чинники, відомі практикуючим лікарям. "Ефективна кількість" сполуки, що вводиться залежатиме від таких міркувань і є мінімальною кількістю, необхідною для інгібування перетворення кортизолу в кортизон за допомогою НЗЮО2. Така кількість може бути нижче кількості, яка є токсичною для нормальних клітин або ссавця в цілому.
Сполука за даним винаходом може бути введена будь-яким підходящим способом. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки вводять перорально. У конкретному варіанті здійснення винаходу сполуки вводять ректально.
Як правило, початкова фармацевтична ефективна кількість сполуки за даним винаходом, що вводиться парентерально на дозу, буде знаходитися в діапазоні від 0,01 до 1000 мг/кг/ день, наприклад, від 0,1 до 100 мг/кг маси тіла пацієнта в день, з типовим початковим діапазоном сполуки, що застосовується, від 0,5 до 50 мг/кг/ день. Стандартні лікарські форми для перорального застосування, такі як таблетки і капсули, можуть містити від близько 25 до близько 1000 мг сполуки за даним винаходом. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 15 ммоль/день. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 1 ммоль/день. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 5 ммоль/день. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 10 ммоль/день. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 15 ммоль/день. У конкретному варіанті здійснення винаходу ефективна кількість є кількістю сполуки за даним винаходом, достатньою для збільшення секреції калію ободовою кишкою на близько 20 ммоль/день.
Сполуки можна вводити в будь-якій зручній для введення формі, наприклад, у формі таблеток, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, супозиторіїв, гелів, емульсій тощо.
Прикладом підходящої пероральної лікарської форми є таблетка, яка містить близько 25 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг або 500 мг сполуки за даним винаходом, що містить близько 90-30 мг безводної лактози, близько 5-40 мг кроскармелози натрію, близько 5-30 мг полівінілпіролідону ("РМР") КЗО ї близько 1-10 мг стеарата магнію. Порошкоподібні інгредієнти спочатку змішують
Зо разом, а потім змішують з розчином РМР. Отримана композиція може бути висушена, гранульована, змішана зі стеаратом магнію і спресована у формі таблеток з використанням традиційно прийнятого обладнання.
Інший склад може бути приготований шляхом змішування сполуки, описаної в даному документі, і носія або ексципієнта. Відповідні носії і наповнювачі добре відомі фахівцям в даній галузі техніки і детально описані, наприклад, в Апзеї, Ноуага С., еї аїІ.,, Апзе!5 Рпагтасешіісаї
Бозаде Рогт5 апа Огид Оеєїїмегу Бубзіет5. Філадельфія: ІГірріпсой, УММШіатве й УМіКіп5, 2004;
Сеппаго, АМопзо К., еї а). Кептіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Ріагтасу. Філадельфія:
МПрріпсой, УМіШат»е 8 УМІКіп5, 2000; і Коже, Каутопа С. НапарсокКк ої Рпаптасецшіїйсаї! Ехсіріепів.
Чикаго, Рпаптасеціїса! Рге55, 2005. Склади можуть також включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, поверхнево-активних речовин, змочувальних агентів, змащувальних агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, криючих агентів, глідантів, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових добавок, розріджувачів та інших відомих добавок для забезпечення елегантного подання лікарського засобу (тобто сполуки, описаної в даному документі, або її фармацевтичної композиції) або допомоги в виготовленні лікарського препарату (тобто лікарського засобу).
У варіанті здійснення винаходу склад вивільняє сполуку у відповідь на контакт з ферментом товстої кишки, наприклад, ферментами, створеними ентеробактеріями. Можуть бути використані певні покриття капсул на основі крохмалю, які стійкі до перетравлювання в шлунку і тонкій кишці, але руйнуються мікробними (нормальною кишковою мікрофлорою) ферментами, як тільки лікарська форма досягає товстої кишки.
У варіанті здійснення винаходу сполуку за даним винаходом вводять перорально. В іншому варіанті здійснення винаходу сполуку формують для доставки в товсту кишку. Доставка в товсту кишку може здійснюватися в залежності від часу рН, мікробів і тиску. У варіанті здійснення винаходу, склад вивільняє сполуку у відповідь на рН товстої кишки. Вивільнення сполуки викликається підвищенням рН, коли склад проходить через шлунково-кишковий тракт. Склади готують на основі полімерів, які нерозчинні при більш низькому рН в шлунку і верхньому тонкому кишечнику і розчинні при більш високому рН, виявленому в дистальному відділі тонкого кишечника, наприклад, полімери, які являють собою похідні акрилової кислоти і целюлози, які витримують таке низьке навколишнє середовище, як рН -1,2. Відповідні ентеросолюбільні бо полімери включають полівінілацетатфталат (РМАР), наприклад, Соаїегіс?, ацетат-тримеллітат целюлози (САТ), фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), наприклад, НР-50, НР-55, НР- 555, ацетат-сукцинат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСА5), наприклад, сополімер метакрилової кислоти марки ГЕ, МЕ або НЕ, наприклад, Ецагаді І100-55, І 300-55, І1-1000, 112,5, 5-100, 512,5, Е5300, ацетат-фталат целюлози (САР), наприклад, Адчнаїегіс? і шелак, наприклад, МагСоаї? 125 або 125М.
В одному аспекті винаходу запропонований спосіб інгібування перетворення кортизолу в кортизон за допомогою Н5ЗО2, що включає приведення в контакт НЗЮ2 з сполукою Формули І. У іншому аспекті винаходу запропонований спосіб стимулювання активації МЕ у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І. У іншому аспекті винаходу запропонований спосіб зниження рівнів калію в плазмі ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І. В іншому аспекті винаходу запропонований спосіб стимулювання секреції іонів калію в просвіт товстої кишки ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.
В аспекті винаходу запропонований спосіб лікування і/або профілактики гіперкаліємії у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки Формули І.
Гіперкаліємія зустрічається особливо часто у пацієнтів з хронічним захворюванням нирок (СКО), гіпертонією, серцевою недостатністю і діабетом. Відповідно, у варіанті здійснення винаходу запропоновано способи лікування і/або профілактики гіперкаліємії у пацієнта, що страждає
СКО, серцевою недостатністю і діабетом. Пацієнтів, які страждають даними патологічними станами, часто лікують певними класами ліків, такими як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), блокатори рецепторів ангіотензину (АКВ) або інші інгібітори системи ренін- ангіотензин-альдостерон (КААЗ) для регулювання кров'яного тиску. Однак такі ліки сприяють затримці калію. Відповідно, запропоновано спосіб лікування та/або запобігання гіперкаліємії у ссавця, який включає введення сполуки формули І в комбінації з інгібітором системи КАА5. У варіанті здійснення винаходу інгібітор КААЗ являє собою інгібітор АСЕ.
Сполуки, описані в даному документі, і стереоізомери, діастереомери, енантіомери, таутомери і їх фармацевтично прийнятні солі можуть застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими антигіперкаліємічними агентами, які діють за іншим механізмом дії. Сполуки за даним винаходом можна вводити разом з іншим антигіперкаліємічним агентом у вигляді єдиної
Зо фармацевтичної композиції або окремо, а при окремому введенні це може відбуватися одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Таке послідовне введення може бути близьким у часі або віддаленим у часі.
У варіанті здійснення винаходу інша антигіперкаліємічна сполука являє собою зв'язуюче іони калію, таке як поперечно-зшиті полімерні полістіролсульфонатні смоли (РОБ). У варіанті здійснення винаходу смола РЗ5 зшита з сополімером дивінилбензену (МВ). ОМВ-зшита Р55З є найбільш поширеним засобом, використовуваним при лікуванні гіперкаліємії у госпіталізованих пацієнтів. РЗ5 зазвичай запропонований у вигляді солі натрію або кальцію, і в просвіті кишечника він обмінює іони натрію або кальцію на іони калію, що секретуються. Більша частина цього відбувається в товстій кишці, місці найбільшої секреції калію в кишечнику. У варіанті здійснення винаходу анти-гіперкаліємічна смола РОБ описана в УМО2016111855 (включений в даний документ за допомогою посилання). У варіанті здійснення винаходу смола РОЗ являє собою кальцієву сіль полімерних смол РО5, зшитих з сополімером ЮМВ. У варіанті здійснення винаходу смола Р5З5 зшита з від 1,0 до 1,9 відсотками ЮМВ. У варіанті здійснення винаходу смола Р55 зшита з від 1,6 до 1,9 відсотками ОМВ. У варіанті здійснення винаходу смола РО5 зшита з близько 1,8 відсотками ЮОМВ.
У варіанті здійснення винаходу інший антигіперкаліємічний агент являє собою КауехаїаїетФ,
Агдатаїе?, Кіопех?У, Везопішт? або КОХ7675. В іншому варіанті здійснення винаходу інший антигіперкаліємічний агент являє собою флуоракрилатний полімер, що включає калій зв'язуючу карбоксилатну групу, наприклад патіромер (Меназза?). У варіанті здійснення винаходу інший антигіперкаліємічний агент являє собою нерозчинний неабсорбований цирконій-натрієвий силікат, який захоплює іони калію в структуру своєї кристалічної решітки, наприклад 25-9 (оКеІтаг). У варіанті здійснення винаходу інший антигіперкаліємічний агент являє собою зшиту поліакрилову кислоту, наприклад СІ Р-1001.
В іншому аспекті винаходу несподівано було виявлено, що інгібування Н5О2 в поєднанні з інгібуванням натрій-гідрогенової іонообмінної смоли (МНЕ) синергетично збільшує екскрецію калію в фекалії. МНЕ знаходиться в проксимальном канальці нефрона нирки і в апікальній мембрані ентероцитів кишечника. Ізоформа, відома як МНЕЗ, в першу чергу відповідає за підтримання балансу, а також побічно пов'язана з буферизацією рН крові. Антипортер МНЕЗ імпортує один іон натрію в цитозоль клітини, оскільки він викидає один іон гідрогену з клітини в бо просвіт кишечника і проксимальний каналець просвіту кишечника. Як показано на фіг. 1, було продемонстровано, що існує синергетичний ефект на екскрецію фекального калію при інгібуванні Н5Ю2 і МНЕ. Відповідно, запропонований спосіб видалення калію з плазми і/або тканини ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора
Н5ЗО?2 або агоніста МЕ в поєднанні з сполукою, яка збільшує обсяг рідини в товстій кишці. Також запропонований спосіб видалення калію з плазми і/або тканини ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора НБЗЮО2 або агоніста МЕ в поєднанні з сполукою, яка видаляє натрій з плазми і/або тканини. Також запропонований спосіб видалення калію з плазми і/або тканини ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора НЗО2 або агоніста МЕ в поєднанні з сполукою, яка сприяє екскреції натрію в шлунково-кишковий тракт. У варіанті здійснення винаходу сполука являє собою проносне, яке збільшує кількість рідини в товстій кишці. У варіанті здійснення винаходу проносне являє собою бісакоділ. У варіанті здійснення винаходу проносне являє собою пікосульфат. У варіанті здійснення винаходу проносне являє собою МОоОН. У варіанті здійснення винаходу проносне являє собою МігагАХФ (РЕС 3350). У варіанті здійснення винаходу проносне являє собою лактулозу. У варіанті здійснення винаходу сполука являє собою активатор кишкової гуанілатциклази. У варіанті здійснення винаходу агоніст гуанілатциклази являє собою лінаклотід. У варіанті здійснення винаходу агоніст гуанілатциклази являє собою плеканатід. У варіанті здійснення винаходу сполука являє собою активатор хлоридного каналу кишкової СІС- 2. У варіанті здійснення винаходу активатор хлоридних каналів СІС-2 являє собою любіпростон.
Також запропонований спосіб видалення калію з плазми і/або тканини ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора Н5ОЮ2 або агоніста МК в комбінації з інгібітором МНЕ. У варіанті здійснення винаходу інгібітор НбОЮ2 або агоніст МК і сполуку інгібітора МНЕ вводять одночасно. У варіанті здійснення винаходу агонист НЗО2 або
МЕ і сполуку інгібітора МНЕ вводять послідовно. У варіанті здійснення винаходу інгібітор НО? або агоніст МЕ вводять до інгібітора МНЕ або агоніста МЕ. У варіанті здійснення винаходу сполуку інгібітора МНЕ або агоніста МЕ вводять до інгібітора Н5ЗО2 або агоніста МЕ. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою інгібітор МНЕЗ.
В іншому аспекті даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить інгібітор НЗО2 і інгібітор МНЕ. В іншому аспекті запропонована фармацевтична композиція, що
Зо містить агоніст МК і інгібітор МНЕ.
В іншому аспекті запропонований спосіб лікування гіперкаліємії у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора Н5ОЮО2 або агоніста МК в комбінації з інгібітором МНЕ. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою інгібітор
МНЕЗ.
У варіанті здійснення винаходу агоніст МК являє собою флудрокортизон.
В іншому аспекті запропонований спосіб лікування гіперкаліємії у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної кількості інгібітора Н5БО2 в комбінації з інгібітором
МНЕ. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою інгібітор МНЕЗ. В іншому аспекті запропонована композиція, що містить інгібітор НБЗО2 і інгібітор МНЕ. У варіанті здійснення винаходу композиція являє собою фармацевтичну композицію. У варіанті здійснення винаходу існує ефективна кількість сполуки інгібітора НБЗО2 і сполуки інгібітора МНЕ. У варіанті здійснення винаходу композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій, ексципієнт і/або розріджувач. У варіанті здійснення винаходу інгібітор НБЗО2 являє собою гліцирретинову кислоту або її аналог. У варіанті здійснення винаходу інгібітор Н5БЗО2 являє собою гліцирретинову кислоту. У варіанті здійснення винаходу інгібітор НЗО2 являє собою гліциризин.
У варіанті здійснення винаходу інгібітор НЗЮО2 являє собою сполуку формули І в даному документі. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою інгібітор МНЕЗ. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕЗ являє собою сполуку, описану в: патентах США Мо 5866610; 6399824; 6911453; 6703405; 6005010; 6736705; 6887870; 6737423; 7326705; 5824691 (М/О94/026709); 6399824 (М/002/024637); публікаціях патентів США Мо 2004/0039001 (УО02/020496); 2005/0020612 (М/003/055490); 2004/0113396 (М/003/051866);. 2005/0020612; 2005/0054705; 2008/0194621; 2007/0225323; 2004/0039001; 2004/0224965; 2005/0113396; 2007/0135383; 2007/0135385; 2005/0244367; 2007/0270414; міжнародних публікаціях Мо УМО 01/072742; МО 01/021582 (СА2387529); М/097/024113 (САб2241531) М/О2010078449;
МО2014029983; ММО2014029984; та європейському патенті Мо ЕРО744397 (СА2177007); кожен з яких включений в даний документ в повному обсязі за допомогою посилання.
У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою сполуку, яка є мінімально системною, тобто вона пригнічує МНЕ в кишечнику і по суті не є біодоступною. У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою сполуку Формули (І) або (ІХ): бо чне-Ї-2
Е
(Х) де:
МНЕ являє собою МНЕ-зв'язуючу малу молекулу, яка містить (ї) з гетероатом-вмісний фрагмент і (ії) циклічний або гетероциклічний остов або підтримуючий фрагмент, пов'язаний прямо або побічно з ним, причому гетероатом-вмісний фрагмент вибраний з заміщеного гуанідинільного фрагменту і заміщеного гетероциклічного фрагменту, який необов'язково може бути конденсованим з остовом або підтримуючим фрагментом з утворенням конденсованої біциклічної структури; і, 7 являє собою фрагмент, що має щонайменше один сайт на ньому для приєднання до МНЕ- зв'язуючої малої молекули, причому отримана молекула МНЕ-2 володіє загальними фізико- хімічними властивостями, які роблять її по суті непроникною або по суті системно небіодоступною; і,
Е дорівнює цілому числу, що має значення, рівне 1 або більше.
В окремих випадках здійснення винаходу загальна кількість зв'язків, що вільно обертаються в молекулі МНЕ-2 становить щонайменше близько 10. В окремих випадках здійснення винаходу загальне число донорів водневих зв'язків в молекулі МНЕ-2 становить щонайменше близько 5.
В деяких варіантах здійснення винаходу загальне число акцепторів водневих зв'язків в молекулі
МНЕ-27 становить щонайменше близько 10. В окремих випадках здійснення винаходу загальне число донорів водневих зв'язків і акцепторів водневих зв'язків в молекулі МНЕ-2 складає щонайменше близько 10. У деяких варіантах здійснення винаходу Год Р МНЕ-7 зв'язує з'єднання становить щонайменше близько 5. В окремих випадках виконання винаходу Ід Р
МНЕ-2 зв'язуючої сполуки дорівнює менше ніж близько 1 або менше ніж близько 0. В окремих випадках здійснення винаходу склад являє собою 5--ленний або б-ч-ленний циклічний або гетероциклічний фрагмент. В окремих випадках здійснення винаходу остов є ароматичним.
У деяких варіантах здійснення винаходу остов МНЕ-зв'язуючої малої молекули пов'язаний з фрагментом, 2, сполукою, що має структуру Формули (Ії):
Істотно прониклива і/або істотно системно небіодоступно МНЕ - інгібуюча сполука ну 2 7 в Остов р
Е
МНЕ-інгібуюча мала молекула (1) де: 7 являє собою ядро, що має один або більше сайтів на ньому для приєднання до однієї або декількох МНЕ-зв'язуючи |мали |молекул, отримана молекула МНЕ-7 володіє загальними фізико-хімічними властивостями, які роблять її по суті непроникливою або по суті системно небіодоступною;
В являє собою гетероатом-вмісний фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули вибраний з заміщеного гуанідинільного фрагменту і заміщеного гетероциклічного фрагменту, який необов'язково може бути конденсованим з фрагментом остова з утворенням конденсованої біциклічної структури;
Остов являє собою циклічний або гетероциклічний остов або фрагмент подложки МНЕ- зв'язуючої малої молекули, яка прямо або побічно пов'язана з гетероатом-вмісним фрагментом
В, і яка необов'язково заміщена однією або більше додатковими гідрокарбільними або гетерогідрокарбільними групами;
Зо
Х являє собою зв'язок або спейсерний фрагмент, вибраний із групи, що складається з заміщених або незаміщених гідрокарбільних або гетерогідрокарбільних фрагментів і, зокрема, заміщених або незаміщених Сі-7 гідрокарбільних або гетерогідрокарбільних груп і заміщених або незаміщених, насичених або ненасичених, циклічних або гетероциклічних фрагментів, які пов'язують В і остов; і р ї Е дорівнюють цілим числам, кожне з яких незалежно має значення, рівне 1 або більше.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука являє собою олігомер, дендример або полімер, і, крім того, де 7 являє собою фрагмент ядра, що має два або більше сайтів в ньому для приєднання до множинних МНЕ-зв'язуючих малих молекул, прямо або побічно через зв'язуючий фрагмент, І, причому сполука має структуру Формули (Х): паю і- вне) п (Х) де Ї являє собою зв'язок або лінкер, що з'єднує ядро з МНЕ-зв'язуючою малою молекулою, і п дорівнює цілому числу від 2 або більше, і, крім того, кожна МНЕ-зв'язуюча мала молекула може бути однаковою або відрізнятися від інших.
У деяких варіантах здійснення винаходу МНЕ-зв'язуюча мала молекула має структуру
Формули (ІМ):
А. їн /
КЕ
Ва (в сво 4 М
КЕ
5 (М) або її стереоізомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен Р, В», Вз, В5 і Ко незалежно вибраний з Н, галогену, -МА7СО)Рв, -«"«СО)МАВв, -505-
МА?Ав, -МА?5О»2Вв, -МААв, -ОВ»7, -587, -О(СО)МА;Ав, -МАУСО)ОВ» ві -МА?ЗО»2МА», де ЕК; і Кв незалежно вибраний з Н або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з І, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з І;
Ва вибраний з Н, С.:-С7 алкілу або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу зі;
Ве відсутній або вибраний з Н і Сі-С7 алкілу; і
Аг і Аг2 незалежно являють собою ароматичне кільце або гетероароматичне кільце.
Зо У визначених варіантах здійснення винаходу МНЕ-зв'язуюча мала молекула має наступну структуру:
К і "
Кз
СІ
М її -к
СІ або її стереоізомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль, де: кожен Кі, В» і Кз незалежно вибраний з Н, галогену, -МА7СО)Рв, -«"СО)МААВв, -502-МА7Вв, -
МАО» Вв, -МА7Ав, -ОНВ?7, -587, -«О(СО)МА7Вв, -МАУСО)ОВ; в і -МА75О»2МВв, де Е» і Кв незалежно вибраний з Н або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з Ї, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ -зв'язуючу малу молекулу з Ї.
У деяких варіантах здійснення винаходу МНЕ-зв'язуюча мала молекула має одну з наступних структур: о Нн
Ми оо о-5 у
М А
5
З і; З
Н
СІ СІ
М і М
Ф Кк з
СІ або СІ або її стереоіїзомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль. В окремих випадках здійснення винаходу | являє собою поліалкіленгліколієвий лінкер. В окремих випадках здійснення винаходу Ї являє собою поліетиленгліколієвий лінкер. У деяких варіантах здійснення п дорівнює 2.
У визначених варіантах здійснення винаходу ядро має наступну структуру: і--- де:
Х вибраний з групи, що складається з зв'язку, -0-, -МН-, -5-, С1-є алкілену, -МНО(-О)-, - б(-О)МН-, -МНО(-О)МН-, -502МН- і -МНБЗО»-;
М вибраний з групи, що складається з зв'язку, необов'язково заміщеного Сі-в алкілену, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, поліетиленгліколієвого линкера, -(СНг):-6О(СНг)1-в- і ««СНг)ї-6ММ (С Н?г) 1 -в-; і
МУ вибраний з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеного Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу.
У деяких варіантах здійснення винаходу ядро вибрано з групи, що складається з: о
КОК А
Н Н .
Зо о і А срСю
Н о .
о Он я Ї
ТК . ту
Н : он о . о Он
Кк Ї
ТК ту
Н он о . о он
Ж Од тм . ту
Н : он о
М М зр о о о к й тм т
Н о о
Н Н
М Мити ЖД р ій т
Н Н о ха також о Й
У нх- а: де: Ї являє собою зв'язок або сполучний фрагмент; МНЕ являє собою МНЕ -зв'язуючу малу молекулу; і п дорівнює ненульовому цілому числу.
У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою:
М.М М"-(2,22"-нітрилотрис(етан-2,1-діїлуутрис(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(2,2'-(етан-1 2-диілбіс(окси))біс(етан-2,1-діїл))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(1,4-феніленбіс(метилен))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроизохінолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М,М'-(1,4-феніленбіс(метилен))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/бензенсульфонамід);
М,М'-(бутан-1 4-діїл)біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохинолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М,М'-(додекан-1,12-діїл)біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М.М М" М" -(3,3,37,3"-(бутан-1,4-діілбіс(азантріїл))тетракіс(пропан-3,1-діїл))тетракіс(3-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(бутан-1 4-діїл)біс(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М,М'-(додекан-1,12-діїл)біс(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М.М М"-(2,22"-нітрилотрис(етан-2,1-діїлуутрис(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/убензенсульфонамід);
М.М М" М" -(3,3,37,3"-(бутан-1,4-діілбіс(азантріїл))тетракіс(пропан-3,1-діїл))тетракіс(4-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(1,4-феніленбіс(метилен))біс(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)бензенсульфонамід);
М,М'-(2,2'-(етан-1 2-ділбіс(окси))біс(етан-2,1-діїл)у)біс(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М1,Мм8-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)октандіамід; 2-(М-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфеніл)усульфамоіламіно)етилфосфонову кислоту; 2-(М-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)феніл)усульфамоіламіно)етилфосфонова кислота;
М,М'-(бутан-1 4-дііл)/біс (Е)-М-(діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор-4-(4- сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді;
М,М'-(1,4-феніленбіс(метилен))біс(Е)-М-(діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор-4-(4- сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді;
М,М'-(2,2'-(етан-1 2-діілбіс(окси))біс(етан-2,1-діїлубіс(Е)-М-(діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор- 4-(4-сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді|;
М,М'-(2,2-(2,2-оксибіс(етан-2,1-діїл)біс(окси))біс(етан-2,1-діїлу)біс (Е)-М-(діамінометилен)-3-
Зо (3,5-дифлуор-4-(4-сульфамоілфенокси)феніл)-2-метилакриламід (Е)-3-(4-(4-(М-(2-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси)етокси)етил)усульфамоіл)фенокси)-3,5- дифлуорофеніл)-М-(діамінометилен)-2-метилакриламід;
М,М'-(13-оксо-3,6,9,17,20,23-гексаокса-12,14-діазапентакозан-1,25-діїлубіс (Е)-М- (діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор-4-(4-сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді|;
М,М'-(13,20-діоксо-3,6,9,24,27 ,30-гексаокса-12,21-діазадотриконтан-1,32-діілубіс (Е)-М- (діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор-4-(4-сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді|;
М,М'-(2,2-(2,2-(2,2-(2,2:-(4 4, -оксибіс(метилен)біс(1 Н-1,2,3-триазол-4,1-діїл))біс(етан-2,1- діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїлуубіс (Е)-М- (діамінометилен)-3-(3,5-дифлуор-4-(4-сульфамоіїлфенокси)феніл)-2-метилакриламіді|;
М,М'-(2,2-(2,2-(2,2-(2,2:-(4 4, -оксибіс(метилен)біс(1 Н-1,2,3-триазол-4,1-діїл))біс(етан-2,1- дііл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-диїіл))біс(3-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід) 1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-1Н-1,2,3-триазол-4,5-дикарбонову кислоту;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,М31-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- нонаоксагентріаконтан-1,31-діамід;
М1,М31-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- нонаоксагентріаконтан-1,31-діамід;
М,М'-(13-оксо-3,6,9,17,20,23-гексаокса-12,14-діазапентакозан-1,25-діїл)біс(3-(6,8-дихлор-2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М1,М31-біс(2-(2-(2-(2-(4-(4-((Е)-3-(діамінометиленаміно)-2-метил-З-оксопроп-1-еніл)-2,6- дифлуорофенокси)фенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- нонаоксагентріаконтан-1,31-діамід;
М,М'-(13-оксо-3,6,9,17,20,23-гексаокса-12,14-діазапентакозан-1,25-діїл)біс(4-(6,8-дихлор-2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М1,М4-біс(20-(4-(4-(Е)-3-(діамінометиленаміно)-2-метил-З-оксопроп-1-еніл)-2,6- дифлуорофенокси)фенілсульфонамідо)-3,6,9,12,15,18-гексаоксаїкозіл)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,М4-біс(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроікозохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-етил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід; 3,3-(2,2-(2,2-(2,2,-оксибіс(етан-2,1-дііл)біс(окси))біс(етан-2,1-діїл))біс(б,в-дихлор-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4 2-діїл))діанілін;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфеніламіно)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(1-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілуфеніламіно)-1-оксо- 5,8,11-триокса-2-азатридекан-13-іл)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,Мм2-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)оксаламід;
М1,м4-біс(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)сукцинамід; 2,2:-оксибіс(М-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)ацетамід); (28,32)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)феніламіно)-3-оксопропокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,Мм2-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)оксаламід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-
Зо іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)сукцинамід;
М1,М3-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,2-диметилмалонамід;
М1,М3-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2,2-диметилмалонамід;
М,М'-(2,2-(2,2-(2,2-(2,2:-(піридин-2,б-діілбіс(окси))біс(етан-2,1-діїл)у)біс(окси)біс(етан-2,1- дііл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід); 2,2:-(метилазандіїл)біс(М-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)ацетамід)трис(2,2,2-трифлуороацетат);
Б-аміно-М1,МЗ3-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)ізофталамідтрис(2,2,2-трифлуороацетат); 2,2:-оксибіс(М-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)ацетамід);
Б-бром-М1,М3-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)ізофталамід біс(2,2,2-трифлуороацетат);
М1,М3-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)фенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2-гідроксималонамід-біс(2,2,2-трифлуороацетаті);
М1,Мм2-біс(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)оксаламід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)сукцинамід; 3,5-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)фенілсульфонамідо)етокси)етокси)етилкарбамоїіл)бензенсульфонову кислоту;
М1,М3-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-5-гідроксиїзофталамід; (28,32)-М1,М4-біс(3-((3-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)пропіл)(метил)аміно)пропіл)-2,3-дигідроксисукцинімід; 2,2:-оксибіс(М-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)езтил)ацетамід);
М1,М3-біс(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2,2-диметилмалонамід;
М1,Мм2-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)оксаламід; 2,2:-оксибіс(М-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)ацетамід);
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)сукцинамід;
М1,М4-біс(2-(2-(2-(4-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)сукцинамід; 2,2:-оксибіс(М-(2-(2-(2-(4-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)ацетамід); (5 або К)-М,М'-(10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26- дііл)біс(3-((5)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)убензенсульфонамід); (5 або К)-М,М'-(2,27-(2,27-(2,2:-(1,4-феніленбіс(азандіїл))бійс(оксометилен)біс (азандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2, 1-діїл))біс(окси)біс(етан-2, 1-діїл))біс(3-(5 або К)- 6,в-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)бензенсульфонамід);
М,М'-(бутан-1 4-діїл)біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)фенілсульфонамідо)ацетамідо)ацетамідо)ацетамід);
М1,м4-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М,М'-(2,2-(2,2-(2,2/-(1,4-феніленбіс(метилен))біс(азандіїл)біс(етан-2,1-діїл)у)біс(окси)біс(етан- 2,1-діілу)біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)бензенсульфонамід); (28,38)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М,М'-(13,20-діоксо-3,6,9,24,27 ,30-гексаокса-12,14,19,21-тетраазадотриаконтан-1,З2-діїл)біс(3- (6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонамід);
М,М'А(1,1-(1,4-феніленбіс(азандіїл))біс(1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13,1-діїл))біс(3- (6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонамід); (28,38)-М1,М4-бис(20-(4-(4-(Е)-3-(діамінометиленаміно)-2-метил-З-оксопроп-1-еніл)-2,6- дифлуорофенокси)фенілсульфонамідо)-3,6,9,12,15,18-гексаоксаїкозіл)-2,3-дигідроксисукцинімід; (Є)-3-(4-(4-(М-(20-аміно-3,6,9,12,15,18-гексаоксаїкозіл)усульфамоіл)фенокси)-3,5- дифлуорофеніл)-М-(діамінометилен)-2-метилакриламід; (28,3Н8)-М1,Ма4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(4-(Е)-3-(діамінометиленаміно)-2-метил-З-оксопроп-1-еніл)- 2,6-дифлуорофенокси)фенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3- дигідроксисукцинімід; 2,2 2г"-нітрилотрис(М-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)ацетамід);
М-(З2-аміно-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаоксадотриаконтіл)-3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід;
М1,МЗ3,Мо-трис(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)бензен-1,3,5-трикарбоксамід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)ітокси)ітокси)ітокси)ітил)утерефталамід;
М1,М31-біс(32-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл/уфенілсульфонамідо)- 3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-декаоксадотриаконтіл)-4,7,10,13,16,19,22,25,28- нонаоксагентриаконтан-1,31-діамід; 28,38)-М1,МА-біс(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,М3-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)бензен-1,3-дисульфонамід;
МА, Ма" -біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)фенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)біфеніл-4,4"-дисульфонамід; (148, 158)-1-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілуфенілсульфонамідо)- 14,15-дигідрокси-13-оксо-3,6,9-триокса-12-азагексадекан-16-ову кислоту; (25,35)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(8)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- бо іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,Мм4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,мМ4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,Мм4-біс(2-(2-(2-(2-(4-«Е або 5)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,М3-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)ізофталамід; (28,35)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід;
М1,Мм2-біс(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)фталамід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)терефталамід;
М,М'-(10-оксо-3,6,14,17-тетраокса-9,11-діазанонадекан-1,19-діїл)біс(4-(6,8-дихлор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл/убензенсульфонамід);
М1,м4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)терефталамід;
М1,м4-біс(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етил)терефталамід;
М,М'-(10-оксо-3,6,14,17-тетраокса-9,11-діазанонадекан-1,19-діїл)біс(3-(6,8-дихлор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/убензенсульфонамід);
М,М'-(10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1,26-діїл)біс(3-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(2,2-(2,2-(2,2/-(1,4-феніленбіс(азандіїл))біс(оксометилен)біс(азандіїл)біс(етан-2, 1- дііл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
М,М'-(10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1,26-діїл)біс(4-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)/бензенсульфонамід);
Фенілен-біс(азандіїл))біс(оксометилен)біс(азандіїл)біс(етан-2,1-діїл))біс(окси)біс(етан-2,1- дііл))біс(окси)біс(етан-2,1-діїл))біс(4-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)бензенсульфонамід; (25,35)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(3-(5 або )-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід; (28,32)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(3-((5 або Р)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід; (25,35)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(4-5 або )-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигиідроксисукцинімід; (28, 38)-М1,М4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-2,3-дигідроксисукцинімід; (5 або К)-М,М'-(13,20-діоксо-3,6,9,24,27,30-гексаокса-12,14,19,21-тетраазадотриаконтан- 1,32-діїл)біс(3-((5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/бензенсульфонамід); (5 або К)-М,М'-(1,1-(1,4-феніленбіс(азандіїл))біс(1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13,1- дііл))біс(3-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл/бензенсульфонамід);
М1,мМ4-біс(2-(2-(2-(2-(4-(5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)-терефталамід;
М1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл)уфенілсульфонамідо)етокси)етокси)етокси)етил)сукцинамід;
М,М'-(13,20-діоксо-3,6,9,24,27 ,30-гексаокса-12,14,19,21-тетраазадотриаконтан-1,32-діїл)біс(4- (6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонамід);
М,М'А(1,1-(1,4-феніленбіс(азандіїл))біс(1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13,1-діїл))біс(4- (6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонамід); (5 або К)-М,М'-(13-оксо-3,6,9,17,20,23-гексаокса-12,14-діазапентакозан-1,25-діїл)біс(4-(5 або
В)-6,86-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонамід); (5 або К)-М,М'-(13,20-діоксо-3,6,9,24,27,30-гексаокса-12,14,19,21-тетраазадотриаконтан- 1,32-діїл)біс(4-((5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- 60 іл/бензенсульфонамід); або
(5 або К)-М,М'-(1,1-(1,4-феніленбіс(азандіїл))біс(1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатридекан-13,1- дііл))біс(4-((5 або К)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/убензенсульфонамід).
У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою: о - о М АХ о М
М м ит З ма и иа о н з ! о
СІ СІ
СІ
Фе
СІ
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має наступну структуру Формулу (І-Н):
Ядро -ЯГ Акне ) п (І-Н) або її стереоізомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль. де: (а) п дорівнює цілому числу, що дорівнює 2 або більше; (Б) Ядро являє собою фрагмент ядра, що має два або більше сайтів на ньому для приєднання до двох або більше МНЕ-зв'язуючих маломолекулярних фрагментів; (с) Ї являє собою зв'язок або лінкер, що з'єднує фрагмент ядра з двома або більше фрагментами МНЕ-зв'язуючих малих молекул; і (4) МНЕ являє собою фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули, що має наступну структуру
Формули (ХІ-Н):
Аз ц о (в), в
В.
В.
В.
А. (ХІ-Н) де:
В вибраний з групи, що складається з арила і гетероцикліла; кожен К5 незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, необов'язково заміщеного Сі-залкілу, необов'язково заміщеного Сі-лалкокси, необов'язково заміщеного Сі- 4тіоалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, гідроксилу, оксо, ціано, нітро, -МА7Рв, -МАС(-О)Вв, -МА?С(-О)ОВв, -МА7С(-О)МАв», -МА;5О» Нв, -МА?5(О)2МАвА», -С(-03087, -С(-0)87, -С(-0О)МА?Ав, -5(0)1-287 и-502МА;Ав, де КЕ, Нв, і Ко незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, С:і-4алкілу або зв'язку, що з'єднує фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули з Ї, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули з |;
Вз і Ка незалежно вибирані з групи, що складається з гідрогену необов'язково заміщеного Сч- 4алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного аралкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу і необов'язково заміщеного гетероарилу, або
Вз ії Ка утворюють разом з нітрогеном, з яким вони пов'язані, необов'язково заміщений 4-8- членний гетероцикліл; і кожен Кі незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, необов'язково заміщеного Сі-валкілу і необов'язково заміщеного Сі-валкокси. У деяких варіантах здійснення винаходу п дорівнює 2. У певних варіантах здійснення винаходу і! являє собою поліалкіленгліколевий лінкер. В окремих випадках здійснення винаходу І! являє собою поліетиленгліколевий лінкер.
У визначених варіантах здійснення винаходу ядро має наступну структуру: б к--к- де:
Х вибраний з групи, що складається зі зв'язку, -0-, -МН-, -5-, Сівалкілену, -МНО(-О)-, - б(-О)МН-, -МНО(-О)МН-, -502МН- і -МНБЗО»-;
М вибраний з групи, що складається зі зв'язку, необов'язково заміщеного Сі-валкілену, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, поліетиленгліколевого лінкеру, -«(СНег)1О(СНег)-в- і -««СНг)1 ММ (Се) 1-в-; і
МУ вибраний з групи, що складається з гідрогену, необов'язково заміщеного Сі-в алкілу, необов'язково заміщеного арилу або необов'язково заміщеного гетероарилу.
У деяких варіантах здійснення винаходу ядро є вибраним з групи, що складається з
Й Мой нм ц з Ж Ж й о
М М
« Н о ЖД Ж
М М о Н Н з о о з
Н Н є ТТ АХ ж Н і
М М
МІЙ нн м о о он о н І н Нн М А
М М Є . п
І н о о о он ,
Н Н Й ж Тк Н в) М Ж о о з о о н Ж
М М о н
МН н Ж о
М М о
Н о і о но
В визначених випадках здійснення винаходу фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули має наступну структуру Формули (ХІІ-Н):
КУ
Ся з в 4
Кк.
Кк,
Кк. к ! (ХІ-Н) де: кожен Кз і К. незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену і необов'язково заміщеного Сі-4залкілу, або Кз і Ка», взяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 4-8 членний гетероцикліл; кожен Кі: незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, С:-валкілу і С- вгалогеналкілу; і
В5 вибраний з групи, що складається з -5025-МА;- і -МНО(-О)МН-, де К7 являє собою гідроген або С.і-залкіл.
У деяких варіантах здійснення винаходу Кз і Ка, взяті разом з атомом нітрогену до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщений 5 або 6 членний гетероцикліл. В окремих випадках здійснення винаходу необов'язково заміщений 5 або 6 членний гетероцикліл являє собою піролідиніл або піперидиніл. В окремих випадках здійснення винаходу, необов'язково заміщений 5 або 6 членний гетероцикліл являє собою піролідиніл або піперидиніл, кожен з яких заміщений щонайменше одним аміно або гідроксилом. У деяких варіантах здійснення винаходу
Вз ії Ка. незалежно являють собою сС:.-4 алкіл. В окремих випадках виконання винаходу Кз і Ка являють собою метил. У деяких варіантах здійснення винаходу кожен Кі незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену або галогену. В окремих випадках здійснення винаходу кожен
В: незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, Е і СІ.
У певних варіантах здійснення винаходу сполука має наступну структуру Формули (1-1):
Ядро Чуже)
З (у) або її стереоізомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль, де:
Зо (а) МНЕ являє собою фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули, що має наступну структуру
Формули (А-1І):
т.
Кз
Ка (Ко); се М--Ае
Зв я (А) де: кожен Р, В», Вз, В5 і Ко незалежно вибраний з Н, галогену, -МА7СО)Рв, -«"«СО)МАВв, -505- 5 МА?Ав, -МА?5О»2Ав, -МА?Ав, -ОВ7, -585857, -О(СО)МА;Рв, -МАХСО)ЮВ» і -МА?5О»МАв, де ЕК; і Кв незалежно вибраний з Н, С.і-валкіла, -С1-валкіл-ОН або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з Ї, за умови, що щонайменше одна з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ- зв'язуючу малу молекулу з І ;
Ва вибраний з Н, С.:-С7 алкілу або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу зі;
Ве відсутній або вибраний з Н і Сі-С7 алкілу; і
Аг і Аг2 незалежно являють собою ароматичне кільце або гетероароматичне кільце; (5) Ядро являє собою фрагмент ядра, що має наступну структуру Формули (В-1): ре 2
Ки а и бе (В-Ї) де:
Х вибраний з С(Хі), М і М(С:-валкілу);
Х: вибраний з гідрогену, необов'язково заміщеного алкілу, -МХахХь, -МО», -МХе-С(-0)-МХе-Ха, -
С(-О)МХе-Ха, -МХе-С(-0)-Ха, -МХо-502-Ха, -С(-0)-Ха і -ОХа, кожен Ха і Хь незалежно вибраний з гідрогену, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілалкілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, необов'язково заміщеного гетероциклілалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного аралкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу і необов'язково заміщеного гетероарилаалкілу;
У являє собою Сі-валкілен; 2 вибраний з -М2а-С(-0)-Ма-, -0(-0)М2а-, -М2а-С(-0)- і гетероарилу, коли Х являє собою
СХ; 2 вибраний з -М2а-С(-0)-Ма-, -Миа-С(-0)- і гетероарилу, коли Х являє собою М або М(Сч- валкіл); і
Зо кожен Хе і 7а незалежно вибраний з гідрогену і С:-валкілу; і (с) Ї являє собою зв'язок або лінкер, що з'єднує фрагмент ядра з фрагментами МНЕ- зв'язуючої малої молекули.
У деяких варіантах здійснення винаходу фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули має наступну структуру:
Я
Щі "
Кз
СІ
М її -а
СІ де: кожен Ки, В» і Кз незалежно вибрані з Н, галогену, -МВ7УСО)Нв, -«"СО)МА7Вв, -502-МАН»5, -
МАО» в, -МА7Вв, -ОВ?7, -587, -О(СО)МА;Ав, -МАУ СОЮ в, і -«МА?5О2М 5, де Е» і Кв незалежно вибрані з Н, С:-валкілу, -С1-валкіл-ОН або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з І, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ-зв'язує малу молекулу з І.
У деяких варіантах здійснення винаходу фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули має одну з наступних структур:
Н
Зв -
Оу р о
БА я
М
СІ СІ
М ії М
СІ або СІ .
У деяких варіантах здійснення винаходу Ї являє собою поліалкіленгліколевий лінкер. В окремих випадках здійснення винаходу ЇЇ являє собою полієтиленгліколевий лінкер. У деяких варіантах здійснення винаходу Х являє собою С(Хі). У деяких варіантах здійснення винаходу кожен Хс являє собою гідроген. В окремих випадках здійснення винаходу Х являє собою М. В окремих випадках здійснення винаходу кожен 7а являє собою гідроген.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має структуру Формули (ІІ):
Ядро Чл) 4 (І-) або її стереоізомер, проліки або фармацевтично прийнятна сіль, де: (а) МНЕ являє собою фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули, що має структуру формули (А-І):
т.
Кз
Ка (Ко); се М--Ае тв (А) де: кожен Кі, В», В», В5 і Ко незалежно вибрані з Н, галогену, -МА7СО)Вв, -«"«СО)МАВв, -505- 5 МА?Ав, -МА?5О»2Ав, -МА?Ав, -ОВ7, -585857, -О(СО)МА;Рв, -МАХСО)ЮВ» і -МА?5О»МАв, де ЕК; і Кв незалежно вибрані з Н, Сі-валкілу, -Сіалкіл-«ОН або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з Ї, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ- зв'язуючу малу молекулу з І ;
Ва вибраний з Н, С.:-С7 алкілу або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу зі;
Ве відсутній або вибраний з Н і Сі-С7 алкілу; і
Аг і Аг2 незалежно являють собою ароматичне кільце або гетероароматичне кільце; (5) Ядро являє собою фрагмент ядра, що має наступну структуру формули (С-1): с ук 2 2 х /
М У х / х-У-Х / Х
У М
/ х 2 2 / Дт
Ше (с-) де:
УМ вибраний з алкілену, поліалкіленгліколю, -С(-0)-МН-(алкілен)-МН-С(-0)-, -С(-0)-МН- (поліалкіленгліколь)-МН-С(-0)-, -С(-0)-(алкілен)-С(-0)-, -С(-0)-(поліалкіленгліколь)-С(-0)- і циклоалкілу,
Х являє собою М;
У являє собою С -валкілен; 2 вибраний 3-М2а-С(-0)-М2а-, -(-0)М2а-, -Миа-С(-0)- і гетероарилу; кожен 7 незалежно вибраний з гідрогену і С:-валкілу; і (с) І являє собою зв'язок або лінкер, що з'єднує фрагмент ядра з МНЕ-зв'язуючими малими молекулами.
У певних варіантах здійснення винаходу фрагмент МНЕ-зв'язуючої малої молекули має наступну структуру:
Я
Щі /
Кз
СІ
М і ж
СІ де: кожен Ки, В» і Кз незалежно вибрані з Н, галогену, -МВ7УСО)Нв, -«"СО)МА7Вв, -502-МАН»5, -
МАО» в, -МА7Вв, -ОВ?7, -587, -О(СО)МА;Ав, -МАУ СОЮ в, і -«МА?5О2М 5, де Е» і Кв незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, -С1-галкіл-ОН або зв'язку, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з
Ї, за умови, що щонайменше один з них являє собою зв'язок, що з'єднує МНЕ-зв'язуючу малу молекулу з І.
У певних варіантах здійснення винаходу фрагмент МНЕ- зв'язуючої малої молекули має одну з наступних структур:
Н
Зв -
Оу р о
ЗА я
М
СІ СІ
М ії
Ф У Ше
СІ або СІ ,
В іншому варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕ являє собою: в" 2 вм в? о в? Ч в" 5 в" х
М . в млн Га
Кк в' в ТМ в в" п і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери і таутомери, де: лінкер являє собою -"(СНА 9)р-ГМ-(СНг)Цв-2-813-(СНг-2-;
ММ незалежно являє собою в кожному випадку 5(О)2, С(О) або -(СНг)т-; 2 незалежно являє собою в кожному випадку зв'язок, С(О) або -ССО)МН-;
У незалежно являє собою в кожному випадку О, 5, МН, М(С1-Сзалкіл) або -С(О)МН-;
О являє собою зв'язок, МН, -С(О)МН-, -МНО(О)МН-, -МНОС(О)М(СНЗ)- або -МНО(О)МН-(СНВ 5); т дорівнює цілому числу від 1 до 2; п дорівнює цілому числу від 1 до 4; гі р незалежно дорівнюють в кожному випадку цілим числам від 0 до 8; 5 дорівнює цілому числу від 0 до 4;
І дорівнює цілому числу від 0 до 4; и дорівнює цілому числу від 0 до 2;
В ї В? незалежно являють собою Н, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Се-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Р і О, причому кожен алкіл, алкеніл, циклоалкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше галогеном, ОН, СМ, -МО», оксо, -589, -О8У, -МНАЯ, -МА?В'о, -5(0)2М(АУ)2-, -550)285, -
С(СО)Вя, -С(О)ОНе, -С(О)МА?Во, -МА?Б(О)289, -(0)88, -5(О)МА»АО, -МАЗ5(О)ВУ, Сі-Свалкілом,
С2-Свалкенілом, С.--Свциклоалкенілом, С2-Свалкінілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероциклілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом; або
ВА ї 22 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, можуть утворювати гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Рі о, причому гетероциклільна або гетероарильна група необов'язково заміщена одним або більше галогеном, ОН, СМ, -МО», оксо, -589, -ОВУ, -МНА?, -МА?ВА"О, -5(0)2М(АУ)2-, -5(0)289, -С(О)ВУ, -
С(ФООВУ, -С(ОМА?АЯ,-МАУ5(О)2НТ, -5(О)8, -Б(О)МА?ВЯ, -МА?Б(О)ВО, Сі-Свалкілом, Се2-
Свалкенілом, С.--Свциклоалкенілом, С2-Свалкінілом, Сз-Свциклоалкілом, гетероциклілом, гетероциклом, арилом або гетероарилом;
ВЗ ї Б незалежно являють собою галоген, ОН, СМ, Сі-Свалкіббл, Сі-Свалкокси, Счі-
Свгалогеналкіл, С--Свєгалогеналкокси або -С(О)МА?ВА о;
В», Ве, В" ії ЕЗ незалежно являють собою Н, галоген, ОН. СМ, -МО», Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл,
С.4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, що містить 1- 5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Р і 0, -58587У, -ОВУ, -МНЕА?, -МА"В" Є, -
З(О)2М(ВУ)2-, -5(0)289, -С(О)8У, -С(О)О Ве, -«МАЯ5(О)282, -Б(О)8У, -Б(О)МА?ВО, -МАЗБ(О) ВУ;
ВЗ ї В'Є незалежно являють собою Н, Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Се-
Зо Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складаєтьсяз М, 5, РіО,
Х являє собою зв'язок, Н, М, 0, СК" В", СВ", б, -МНО(О)МН- або Сз-Сециклоалкіл;
В" її Кг незалежно являють собою Н, Сі-Свалкіл, ОН, МНе, СМ або МО»;
В'З незалежно являє собою в кожному випадку зв'язок, Н, Сі-Свалкіл, С--Свциклоалкеніл, Сз-
Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, причому кожен циклоалкеніл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше К"»;
В"? незалежно являє собою в кожному випадку Н, С:і-Свалкіл або
НЯ Її ВЕ" разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням, незалежно, в кожному разі 5-6--ленного гетероциклілу, причому кожен Сз-Св циклоалкіл або гетероцикліл необов'язково заміщений одним або більше К"»; або
ВЗ Її 2" разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням незалежно в кожному випадку Сз-Св циклоалкілу, гетероциклілу, арилу або гетероарилу, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Р ї О, причому кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше "9;
В"», В'6, ВД! ї Е"8 незалежно в кожному випадку являють собою Н, ОН, МН» або С.-Сз алкіл, причому алкіл необов'язково заміщений одним або більше К'»; і
В'? незалежно в кожному випадку являють собою Н, ОН, МН», оксо, С:і-Свалкіл, С-
Свгалогеналкіл, Сі-Свалкокси.
У варіанті здійснення винаходу сполука інгібітора МНЕЗ являє собою сполуку відповідно до наведеної вище формули за умови, що: (1) коли Х являє собою Н, п дорівнює 1; (2) коли Х являє собою зв'язок, О або СЕ" В", п дорівнює 2; (3) коли п дорівнює 3, Х являє собою СВ" або М; (4) коли п дорівнює 4, Х являє собою С; (5) тільки один з О або Х являє собою -МНО(О)МН- в один і той же час, (6) А ії 22 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, не можуть утворювати піролідиніл; (7) коли КГ і К2 являють собою метил, КЗ і ЕК? являють собою галоген, і К» і КУ являють хто собою Н, лінкер не являє собою ;
(8) коли КК і К2 разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють піперидиніл, КЗ і КУ являють собою галоген, і БК і Кб яляють собою Н, лінкер не являє хто собою ; або (9) коли В" і Б, разом з нітрогеном, до якого вони приєднані, утворюють 3-амінопіперидин- 1- іл, КЗ Її КЕ" являють собою галоген, і ЕК, Є, В", і КЗ являють собою Н, лінкер не являє собою клю
У варіанті здійснення винаходу сполука МНЕЗ має структуру наступної формули: в? в3 в? и
А в' зов" / х ся кон зо й є ро о в 16 сі в в? і її фармацевтично прийнятні солі, проліки, сольвати, гідрати, ізомери і таутомери, де:
Лінкер являє собою -(СНА8)р-(М-(СНг)Дв-2-88-(СНг-2-;
О являє собою зв'язок або -МНО(О)МН-; 7 незалежно являє собою, в кожному випадку, зв'язок, С(О) або-ССО)МН-;
У незалежно являє собою, в кожному випадку, О, 5, МН, М(С1-Сзалкіл) або -ССО)МН-;
Х являє собою зв'язок, М, О, СК" В, СВ", С або -МНО(О)МН-; п дорівнює цілому числу від 2 до 4; гі р незалежно являють собою, в кожному випадку, цілі числа віл 0 до 8; 5 дорівнює цілому числу від 0 до 4;
І дорівнює цілому числу від 0 до 4; и дорівнює цілому числу від от 0 до 2;
В'ї Б? незалежно являють собою галоген, ОН, СМ, Сі-Свалкіл, С:і-Свалкокси, Сі-
Свгалогеналкіл, Сі-Свгалогеналкокси або -С(О)МА?А"о;
ВУ, ВУ, Во ї Е5 незалежно являють собою Н, галоген, ОН. СМ, -МО», Сі-Свалкіл, Со-Свалкеніл,
С.4-Свциклоалкеніл, Сг-Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил, гетероарил, що містить 1- 5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Р і 0, -589, -ОНВ, -МНА?, -МА?А"о, -
З(О)2М(АУ)2-, -(0)2188, -«Б(О0)8Я, -(О)3О8У, -МА?5(О)289, -Б(О)88, -Б(О)МА?Ве, -МАЗБ(О) ВУ;
В" незалежно являє собою, у кожному випадку, Н, Сі-Свалкіл або Сі-Свгалогеналкіл;
ВЗ незалежно являє собою, у кожному випадку, зв'язок, Н, Сі-Свалкіл, С--Свциклоалкеніл,
Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, причому кожен циклоалкеніл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил, або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше К'7; або
В" ії Вб разом з атомами, до яких вони приєднані, можуть об'єднуватися, утворюючи незалежно в кожному випадку гетероцикліл або гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, 5, Р і О, де кожен гетероцикліл або гетероарил необов'язково заміщений одним або більше В";
В? ї 29 незалежно являють собою Н, С.і-Свалкіл, Со-Свалкеніл, С--Свциклоалкеніл, Со-
Свалкініл, Сз-Свциклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з групи, що складаєтьсяз М, 5, Р і 0;
В" її Кг незалежно являють собою Н, Сі-Свалкіл, ОН, МНе, СМ або МО»;
ВЗ, В"я, ВД" і "5 незалежно являють собою, у кожному випадку, Н, ОН, МН» або С-:-Сз алкіл, причому алкіл необов'язково заміщений одним або більше К7; і
В" незалежно являє собою, у кожному випадку, Н, ОН, МН», оксо, Сі-Свалкіл, Сі-
Свгалогеналкіл або Сі-Свалкокси.
У варіанті здійснення винаходу сполука інгібітора МНЕЗ має структуру відповідно до наведеної вище формули за умови, що: (1) коли Х являє собою зв'язок, О або СЕ" В", п дорівнює 2;
(2) коли п дорівнює 3, Х являє собою СК" або М; (3) коли п дорівнює 4, Х являє собою С; (4) тільки один з О або Х являє собою -МНО(О)МН- в один і той же час; (5) коли В ї Б? являють собою хлор, ОО являє собою -МНО(О)МН- і РУ, В", В», ії У являють хм собою Н, лінкер не являє собою ; або (6) коли К' і К2 являють собою хлор, ОО являє собою -МНО(О)МН- і КЗ, ВУ, В», і КЯ являють тями собою Н, лінкер не являє собою .
У варіанті здійснення винаходу сполука інгібітора МНЕЗ має структуру наступної формули:
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор- 2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор- 8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/убензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс(3-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор- 2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді|;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор- 8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс(5-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-2-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс(5-(б-хлор- 2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-2-метилбензенсульфонаміді|;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс(5-(б-хлор- 8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонамід);
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс(3-(6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-флуоробензенсульфонаміді;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор- 2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-А-рлуоробензенсульфонамід;
М,М'-(10,17-Діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозан-1 26-діїл)біс|(3-(б-хлор-
Зо 8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/-А-рлуоробензенсульфонаміді|;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенлсульфонамійді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-А-метилбензенсульфонамівді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонамівді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)-4А-рлуоробензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4А-рлуоробензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-діїл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4- флуоробензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/убензенсульфонаміді|;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-А-метилбензенсульфонамід|;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс(5-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)у-2-метилбензенсульфонамівді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4А-рлуоробензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4А-рлуоробензенсульфонаміді;
М,М'-(ЗА,З'НВ)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїл)|біс|3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)-4- флуоробензенсульфонаміді;
М,М'-К7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1,20-дііл)біс(піперидин-1,4-діїлу|біс(3- (б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'-К7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1,20-дііл)біс(піперидин-1,4-діїлу|біс(3- (б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)/бензенсульфонаміді|; 1,1-К(ЗА,3'В)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїлу|біс(м-((3-(б-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-ілуфеніл|сульфоніл)формамівді; 1,1-К(ЗА,3'В)-(7,14-Діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїкозан-1 20-дііл)біс(піролідин-1,3- діїлу|біс(м-((3-(б-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/уфеніл|сульфоніл)/формаміді; 1,1-(5,12-Діоксо-4,6,11,13-тетраазагексадекан-1,16-діїл)біс|М-((3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-іл/уфеніл|ісульфоніл)піперидин-4-карбоксамі ді; 1,1-(5,12-Діоксо-4,6,11,13-тетраазагексадекан-1,16-діїл)біс|М-((3-(6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-4-ілуфеніл|ісульфоніл)піперидин-3-карбоксаміді;
М.М 8-Біс(І3-(6,8-дихлор-2-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл/уфеніл|сульфоніл)-6,13- діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід;
М,М'-((35,3'5)-(6,13-Діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіоіл)біс(піролідин-1,З-діїлу|біс(3-(6- хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-іл)/убензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(6,13-Діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіоіл)біс(піролідин-1,З-діїлу|біс(3-(6- хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)бензенсульфонаміді; 1-(2-(2-(1-К(3-(5)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл|феніл)сульфоніл|піперидин-4-іл)окси|етокси)етил|/|-3-(4-(3-(2-(2-(1-(3-(5)-6,8-дихлор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілфеніл)усульфоніл|піперидин-4- іл)окси|етокси)етиліуреїдо)бутиліІсечовина; 1-(2-(2-((28)-1-((3-((5)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл/феніл)сульфоніл)піролідин-З-іл)окси)етокси)етил)-3-(4-(3-(2-(2-(((А)-1-((3-((5)-6,8-дихлор-2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілуфеніл)сульфоніл)піролідин-3- іл)уокси)етокси)етил)уреїдо)бутил)сечовина; 1-(2-(2-((5)-1-(3-(5)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- іл|феніл)сульфоніл|піролідин-З-іл|іокси)етокси|етил)-3-(4-(3-(2-(2-(0(5)-1-(3-(5)-6,8-дихлор-2- метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілфеніл)сульфоніл|піролідин-3- іл|Іюокси)етокси|етил)уреїдо|бутил)сечовина; 3-((5)-6,8-Дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл|І-ч-(ЗА,28Н)-28-((3-((5)-6,8- дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-4-ілІренілусульфонамідо|-2,29-диметил-12,19- діоксо-5,8,23,26-тетраокса-11,13,18,20-тетраазатриконтан-3-іл|Ібсензенсульфонамід;
М,М'-(10-Оксо-3,6,14,17-тетраокса-9,11-діазанонадекан-1,19-діїл)біс/3-(6,8-дихлор-2-метил- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл/убензенсульфонаміді;
М,М'-((35,3'5)-(7-Оксо-3,11-діокса-6б,8-діазатридекан-1,1З-діїіл|бісІпіролідин-1,3-диїіл))біс(3- (6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-іл)убензенсульфонаміді;
М,М'8-Біс(1-((3-((5)-6,8-дихлор-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- ілІфеніл)усульфоніл|піперидин-4-іл)-6,13-діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід;
М,М'8-Біс(1-((3-((5)-6-хлор-8-ціано-2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4-ілІфеніл) сульфоніл|піперидин-4-іл)-6,13-діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід; або
М,М'8-Біс(1-((3-((5)-6-хлор-2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-4- ілІфеніл)усульфоніл|піперидин-4-іл)-6,13-діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід.
В одному варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕЗ являє собою сполуку формули:
Кк 5 о в? а" о
М і Ж /Ж Н Н в в' о0о
СІ
7 (в),
В одному варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕЗ являє собою сполуку формули:
Кк 5 о в? а о Он
М .
М Н в в' о90о он
СІ 2 (ІБ),
У варіанті здійснення винаходу інгібітор МНЕЗ являє собою одну з наведених нижче сполук: 1-(2-(2-(2-КА-((15,25)-2-(З3В)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- ілІокси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-(Г(2-(2-(2-(4-((15,25)-2-К3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоілі|аміно)бутил) сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-К(3ВА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- ілІокси|- 3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Ц2-(2-(2-К4-ЦИ1 5525)-2-К3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоілі|аміно)бутил) сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-Ц1 525)-2-((ЗА)-3- амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|Іокси|бензен)сульфонамідо етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
Зо 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-ціано-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-Ц1 525)-2-((ЗА)-3- амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-ціано-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоїілі|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метокси-2,З-дигідро-1 Н-інден- 1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-КЗВ)-3- амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-флуор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((3В)-3- амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-флуор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-З-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етиліІкарбамоілі|аміно)бутилі сечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((3В)-3- амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-ціано-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-
іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((3В)-3- амінопіперидин-1-іл|-б-хлор-4-ціано-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-З-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метокси-2,З-дигідро-1 Н-інден- 1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-(4-(Щ15525)-2-К3А)-3-
амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етиліІкарбамоілі|аміно)бутилі сечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|окси|І-3-флуоробензолен)сульфонамиідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2- ((ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензолен)сульфонамідо|зетокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|фокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Це-(2-(2-К4-ЦЩ1 5,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоїіліІаміно)бутилісечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|іокси|ЇбСензен)усульфонамідо|етокси|етокси)етил карбамоїіл|аміно)бутилі сечовина;
3-(2-(2-І2-К4-(Щ(15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-«трифлуорометил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-
іл|фокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Це-(2-(2-К4-ЦЩ1 5,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
1-2-(2-(2-КА-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-«трифлуорометокси)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-
(диметиламіно)-4-(трифлуорометокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|фокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Це-(2-(2-К4-ЦЩ1 5,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)усульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-флуор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-((2-(2-(2-К4-Щ(15,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-флуор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилісечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2- (диметиламино)-4-метил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-иліІокси|-3-метилбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-
метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі/-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|)-3-метилбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
3-(2-(2-І2-К4-(Щ(15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-«трифлуорометил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- ілІокси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Г2-(2-(2-(4-((15,25)-6-хлор-2-
(диметиламіно)-4-(трифлуорометил)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-З-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
1-(2-(2-(2-КА-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-(трифлуорометокси)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-іл|окси|-3-метилбензолен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-І4-(Ц2-(2-(2-К4-Щ((15,25)-6-хлор- 2-(диметиламіно)-4-«'трифлуорометокси)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)
бо сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-метокси-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси) етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І14-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоїіл|Іаміно)бутиіл|сечовини дигідрохлорид; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-(ЩИ15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(диметиламіно)-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2- (диметиламіно)-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-|(ЗНА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іліокси|Їбензен)сульфонімидо|етокси|етокси)етилі-1-(4-((2-(2-(2-(4-(Щ1 5,25)-4,6-дихлор- 2-(38)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоілі|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-|(ЗНА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-(Щ(15,25)-4,6- дихлор-2-|((ЗА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїілі|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-|(ЗНА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)- 4,6-дихлор-2-((ЗНА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(З3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл|Іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-Ц15,25)-6-хлор-2-
КЗА)-3-(диметиламіно)піперидин- 1-іл|-4-метил-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(З3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензолен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-(4- (1 5,25)-6-хлор-2-((ЗА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-
З-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилІкарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-2-(З3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро- 1Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етиліц-1-(І4-(Ц2-(2-(2-К4- (1 5,25)-6-хлор-2-((ЗА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-
З-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїілі|аміно) бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензолен) сульфонамиідо|етокси|етокси)етиліц-1-І(4-(Ц2-(2-(2-К4-(Щ(15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин- 1-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|іокси|Їбензен)усульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїілі|аміно) бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І14-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі- 1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-(ЩИ1 5,25)-4,6-дихлор-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-метил-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- ілІокси|ЇбСензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-6-хлор-4-метил-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етил карбамоїіліІаміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-метил-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-14-(Ц2-(2-(2-КА-((15,25)-6-хлор-4-метил-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси) 60 етилікарбамоїіл|іаміно)бутилі|сечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-метил-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-метил-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензолен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Це-(2-(2-К4-(Щ(15,25)-6-хлор-4-ціано-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-ілокси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-6-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-((2-(2-(2-К4-((15,25)-2-КЗ3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-б-хлор-4-метил-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-((2-(2-(2-К4-((15,25)-6- хлор-4-ціано-2-((З3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етиліІкарбамоілі|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-6- хлор-4-ціано-2-((З3А)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіліаміно) бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іліокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етил карбамоїіліІаміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі/-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі- 1-І4-(Ц2-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2- (піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-((35)-1-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-З3-іл|іметокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-((35)-1-(4-Щ(15,25)-4,6- дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфоніл|піролідин-3- іл|Іметокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-((3А)-1-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-З3-іл|іметокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-((38)-1-К4-((15,25)-4,6- дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфоніл|піролідин-3- іл|метокси|етокси)етилікарбамоіл|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-((35)-1-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси |-
З-метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|етокси)етилі-1-(4-(Г2-(2-І((35)-1-К4-((15,25)-6- хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-((3А)-1-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-
З-метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|етокси)етилі-1-(4-(Г2-(2-((3А)-1-К4-Щ((15,25)-6- хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфоніл піролідин-3-іл|метокси|етокси)етилІкарбамоілі|аміно)бутилі сечовина; 3-К4-((35)-1-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-З3-ілметокси|піридин-2-ілуметилі-1-І(4-(((4-((35)-1-К4- (1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|піридин-2-іл)метилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-К4-((3А)-1-К4-((1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|піридин-2-іл)метилі-1-(4-(((4-((3А)-1-К4- (1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|піридин-2-іл)метилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-К4-(((35)-1-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-З3-ілметокси|піридин-2-ілуметилі-1-І(4-(((4-((35)-1-К4- (1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- бо метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|піридин-2-іл)метилікарбамоілі|аміно)
бутиліІсечовина; 3-К4-((3А8)-1-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-З3-ілметокси|піридин-2-ілуметилі-1-І4-(((4-((3А)-1-К4- (1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфоніл|піролідин-3-іл|метокси|піридин-2-іл)метилікарбамоілі|аміно) бутилісечовина; 3-(2-(2-(35)-3-(4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|піролідин-1-іл|єтокси|етил)-1-(4-І((2-(2-(35)-3-К4-|(15,25)-4,6- дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо) піролідин-1-іл|іеєтокси|етил)карбамоіл|аміно|бутил)сечовина; 3-(2-(2-(38)-3-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|піролідин-1-іл|етокси|етил)-1-(4-І(2-(2-(38)-3-(4-((15,25)-4,6- дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо) піролідин-1-іл|Ієтокси|Їетил)карбамоїіліаміно|бутил)сечовина; 3-(2-(2-(35)-3-(4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|піролідин-1-іл|етокси|етил)-1-(4-|(2-(2-(35)-3-К4-(Щ15,25)-6-хлор-4- ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|піролідин- 1-іл|Істокси|етил)карбамоіл|іаміно|бутил)сечовина; 3-(2-(2-(38)-3-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|піролідин-1-іл|єтокси|етил)-1-(4-І((2-(2-К(38)-3-К(4-Щ(15,25)-6-хлор-4- ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|піролідин- 1-іл|Істокси|етил)карбамоіл|іаміно|бутил)сечовина; 1-(1-(2-(2-(2-К4-(Щ1 525)-2-((ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- ілІокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етил|д|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил)-3-(4-Ц11-(2-(2-(2-
МК4-((15,25)-2-(ЗВ)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси бензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилд|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил)карбамоїіліаміно) бутил)сечовина; (28, 35, 48, 55)-М',Ме-біс(1-(2-(2-(2-К4А-(ЩИ1 5,25)-2-(ЗВ)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор- 2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іюокси|бензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етил|-1 Н-1,2,3-триазол-4- іл|метил)-2,3,4,5-тетрагідроксигександіамід; 3-Щ1-(А-К4-((15,25)-2-((3А)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|бутилі-1 Н-1,2,3-триазол-4-ілуметилі-1-(4-(1-14-К4-Щ((15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси бензен)сульфонамідо|бутил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)уметилікарбамоілі|аміно)бутилі сечовина; 3-К1-І6-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іліокси|Їбензен)сульфонамідої|гексил|д-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метилі-1-(4-(ЩЦ1-(6-К4-(15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо) гексил|-1 Н-1,2,3-триазол-4-іл)метилікарбамоїіл|аміно)бутилі сечовина; (48, 4а5, 85, 8ван)-Ме,Мм8-біс(1-(4-(4-(15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілокси)фенілсульфонамідо|бутил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил)-2,2,6,6- тетраметилтетрагідро-(1,З|діоксиної5,4-411И1,3)|діоксин-4,8-дикарбоксамід; (48, 4а5, 85, 8ван)-Ме,Мм8-біс(1-(6-(4-(15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3- дигідро-1Н-інден-1-ілокси)уфенілсульфонамідо|гексил)-1Н-1,2,3-триазол-4-іл|метил)-2,2,6,6- тетраметил-тетрагідро-|1,3|діоксиної5,4-4111,3|діоксин-4,8-дикарбоксамід; 3-І8-К4-((1 5,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-ілІ|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|октилі-1-14-(18-К4-((1 5,25)-2-((ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6- дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|октилікарбамоїіл)аміноЇ бутиліІсечовина; 3-І8-К4-((1 5,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|октилі|-1-14-К(8-К4-(Щ1 5,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6- дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|октилІікарбамоіл)аміно) бутиліІсечовина; 3-І8-К4-((1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|октилі-1-(4-(ІТ8-((4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,З-дигідро-1 Н-інден-1- ілІокси|Їбензен)сульфонамідо|октиліІікарбамоїіл)аміно|бутилі сечовина; 3-І8-К4-((1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|октилі|-1-14-К(8-К4-(Щ1 5,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|октилІкарбамоїіл)аміно|бутилі сечовина; бо 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-К(2НА)-2-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1-
ілмокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Ц2-(2-(2-К4-ЦЩИ1 5,25)-4,6-дихлор-2-К(2В)-2- метилпіперидин-1-іл|-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|!окси|Їбензен)усульфонамідо|етокси|етокси) етилікарбамоїіліаміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(25)-2-метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Ц2-(2-(2-К4-(ЩИ1 5,25)-4,6-дихлор-2-К(25)-2- метилпіперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|!окси|Їбензен)усульфонамідо|етокси|етокси)етилі карбамоїіліІаміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-І2-К4-((15,25)-2-(2-азабіцикло|2.2 1|гептан-2-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден- 1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-2-(2- азабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 1-(2-(2-(2-КА-((15,25)-2-(2-азабіцикло|2.2.2|октан-2-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-3-(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-2-(2- азабіцикло|2.2.2|октан-2-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-ІвВ-азабіцикло/3.2.1|октан-8-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-2-І8- азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іокси|Їбензен)усульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіліІаміно)бутилісечовина; 1-(2-(2-(2-(А-(Щ(15,25)-2-(9-азабіцикло|/3.3.1|нонан-9-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-3-(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-2-І9- азабіцикло/3.3.1|нонан-9-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден- 1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-ЦИ 5,25)-4,6-дихлор-2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоїілІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І14-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(4-
Зо метилпіперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-І(4-(Це-(2-(2-К4-Ц1 5,25)-2-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-
З-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-(4-ЦИ15,25)-2-(4- ацетилпіперазин-1-іл)-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина;
А-(15,25)-4,6-дихлор-1-(4-(2-(2-(2-(ЦА-((2-(2-(2-К4-Щ(15,25)-4,6-дихлор-2-|4- (диметилкарбамоіл)піперазин-1-іл|-2,З-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилікарбамоіліаміно)бутилІкарбамоїіл|іаміно)етокси|етокси|)етил)усульфамоіл|фен окси)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл|-М,М-диметилпіперазин-1-карбоксамід;
А-(15,25)-4,6-дихлор-1-(4-(2-(2-(2-(ЦА-((2-(2-(2-К4-Щ(15,25)-4,6-дихлор-2-|4- (диметилкарбамоіл)піперазин-1-іл|-2,З-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіліІаміно)бутилікарбамоїіліаміно)- етокси|етокси|етил)сульфамоїл|-2-метилфенокси|-2,3-дигідро-1 Н-інден-2-іл|-М,М- диметилпіперазин-1-карбоксамід; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-|(3Н)-3-(метил(пропан-2-іл)аміно|піперидин-1-ілІ|-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|Їбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4А-((15,25)- 4,6-дихлор-2-((3НА)-3-(метил(пропан-2-іл)аміно|піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іокси|Їбензен)усульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіліаміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-3,5-диметилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-Щ(15,25)-2-(ЗВ)-
З-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3,5- диметилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовини гідрохлорид; 1-(2-(2-(2-(3-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)|-2,4- диметилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-3-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3,5-диметилбензен)сульфонамідо) 60 етокси|етокси)етилікарбамоілі|аміно)бутилі|сечовина;
3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-2,5-диметилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-
З-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|Іокси|-2,5-диметилбензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)|-2,5- диметилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-2,5-диметилбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|І-3-флуор-5-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-(Ц2-(2-(2-(4А-ЦИ1 5,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуор-5- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовини гідрохлорид; 1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-З-флуор-
Б-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-флуор-5-метилбензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-3,5-дифлуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-(Щ15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3,5-дифлуоробензен) сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоіл|аміно)бутилі|сечовина;
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-(26-(14-((15,25)- 4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3,5-дифлуорофеніл|сульфонамідо)- 10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозиїіл|-3,5- дифлуоробензенсульфонамід; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-5-флуор-2-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-(4А-ЦИ1 5,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-5-флуор-2- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-5-флуор- 2-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-14-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-5-флуор-2-метилбензен)сульфонамідо|етокси етокси)етилікарбамоіліІаміно)бутилісечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-2-флуор-5-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-(4А-ЦИ1 5,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-2-флуор-5- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|іаміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-2-флуор-
Б-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-4,6-дихлор-2- (диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-2-флуор-5- метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилІкарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовина; 1-(2-(2-(35)-3-(4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|-2-оксопіролідин-1-іл|Іетокси|етил)-3-(4-((2-(2-((35)-3-К4-(Ц15,25)- 4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен) сульфонамідо|-2- оксопіролідин-1-іл|Ієтокси|етил)карбамоїіл|аміно|бутил) сечовина; 1-(2-(2-(35)-3-(4-(Щ15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3- метилбензен)сульфонамідо|-2-оксопіролідин-1-іл|етокси|етил)-3-(4-|(2-(2-(35)-3-К4-((15,25)-6- хлор-4-ціано-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-3-метилбензен)сульфонамідо|-2- оксопіролідин-1-іл|єтокси|етил)/карбамоїіл|аміно|бутил) сечовина; 3-(2-(2-((3А)-1-К4-((15,25)-2-КЗВ)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси|Їбензен)сульфонілі|піролідин-З-іл|окси|етокси)етилі-1-(4-(Г2-(2-((3А)-1-(4-((15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|бензен)сульфоніл піролідин-З-іл|!окси|)етокси)етилІікарбамоїіл|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-((35)-1-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- ілІокси|Їбензен)сульфоніл|піролідин-З-іл|окси|етокси)етил|ц-1-І4-(Ц2-(2-(((35)-1-К4-(Ц(15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси бензен)сульфоніл|піролідин-З-іл|Іокси|етокси)етилІкарбамоіл|аміно)бутилі сечовина; 3-(2-(2-(1-К4-((1 5,25)-2-(ЗВ)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|іокси|Їбензен)сульфоніл|піперидин-4-іл|окси)етокси|етилі-1-(4-(2-(2-(1-К4-((15,25)-2-КЗ3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|Іюокси|Їбензен) сульфоніл|піперидин-4- 60 іл|окси)етокси|етилІкарбамоїіл)аміно|бутилі сечовина;
1-(2-(2-(25)-2-(4-Щ15,25)-2-КЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іліокси|Їбензен)сульфонамідо|пропокси|етокси|етил) -3-(4-|(2-(2-(25)-2-К4-(ЦИ1 5,25)-2-КЗ3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси бензен)сульфонамідо|пропокси|етокси|етил)карбамоїілІаміно|бутил)сечовини гідрохлорид; 3-(2-І2-(28)-2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іліокси|Їбензен)сульфонамідо|пропокси|етокси|етил)-1-(4-((2-(2-К(28)-2-(4-ЦИ1 5,25)-2-(3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|Іокси|Їбензен)сульфонамідо|пропокси) етокси|етил)карбамоіліаміно|бутил)сечовина; 3-(2-(2-(25)-2-(4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іліокси|Їбензен)сульфонамідо|-З-метилбутокси|етокси|етил)-1-(4-((2-(2-К25)-2-К4-((15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|іокси|Їбензен)сульфонамідо|-3- метилбутокси|етокси|етил)карбамоїіліІаміно|бутил) сечовини дигідрохлорид; 3-(2-І2-(28)-2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іліокси|Їбензен)сульфонамідо|-З-метилбутокси|етокси|етил)-1-(4-((2-(2-К28)-2-К4-(15,25)-2- (ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3З-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси| бензен)сульфонамідо|-3- метилбутокси|етокси|етил)карбамоїілІаміно|бутил) сечовина; 1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іліокси|Їбензен)сульфонамідо|-2-метилпропокси|етокси)етилі-3-(4-(Ц(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((3В)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|Іюокси|Їбензен)сульфонамідо|-2- метилпропокси|етокси)етилІкарбамоїіл|аміно)бутилі|сечовини гідрохлорид; 1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-2-метоксибензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі|-3-(4-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-КЗА)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-2-метоксибензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етилІкарбамоіл|іаміно)бутиліІсечовина; 3-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин- 1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1- іл|окси|-2-метилбензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-1-(4-(Ц2-(2-(2-К4-((15,25)-2-((3В)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|Іокси|-2-метилбензен)сульфонамідо) етокси|етокси)етиліІкарбамоїіл|аміно)бутиліІсечовина; 1-(2-(2-(2-К4-((15,25)-2-(ЗА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,З-дигідро-1Н-інден- 1-
Зо іл|окси|-2-флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилі-3-(4-((2-(2-(2-К4-((15,25)-2-КЗ3А)-3- амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси|-2- флуоробензен)сульфонамідо|етокси|етокси)етилікарбамоїіл|аміно)бутилісечовина;
А-(15,25)-2-КА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,6-дихлор-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(26-(І4- ((155,25)-2-КА)-3-амінопіперидин-1-іл|-4,б-дихлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-2- хлорофеніл|сульфонамідо)-10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозилі|-2- хлоробензенсульфонамід;
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-((В8)-1-(20-КА)-3- (4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл|-3- флуоробензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат);
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-((5)-3- (4-((15,25)-4,6-дихлор-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл|-3- флуоробензенлсульфонаміду тетра(трифлуороацетат);
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-(5)- 3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл) сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3- іл|ІСензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат); 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(А)-1-(20-КА)- 3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл) сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3- іл|ІСензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат); 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(А)-1-(20-КА)- 3-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамід)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл|-3- флуоробензенсульфонаміду тетра(трифлуоросацетат);
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-(5)- 3-К4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамід)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл|-3- бо флуоробензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат);
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-((5)-3- (4-(15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамідо)піролідин- 1 -іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл)-3- флуоробензенсульфонаміду тетра(трифлуоросацетат);
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-(А)-1-(20-(А)-3- (4-(15,25)-4,6-дихлор-2-(диметиламіно)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-флуорофеніл) сульфонамідо)піролідин- 1 -іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-З3-іл)-3- флуоробензенсульфонаміду тетра(трифлуоросацетат); 4-((15,25)-6-хлор-2-КА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)-М-(А)-1-(20-КА)-3-Ц4-((15,25)-6-хлор-2-КА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-метилфеніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18- діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3-іл|-3-метилбензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат); 4-((15,25)-6-хлор-2-КА)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)-М-((5)-1-(20-((5)-3-(14-((15,25)-6-хлор-2-((В8)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-4-метил- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3-метилфеніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18- діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3-іл|-3-метилбензенсульфонаміду тетра(трифлуороацетат);
А-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-11-(1 8-(4-((4- ((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо) піперидин-1-ілІ|-6,13,18-триоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадеканоїіл)піперидин-4-іл бензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(14-(5)- 3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл) сульфонамідо)піролідин-1-іл|-4,11,14-триоксо-3,5,10,12-тетраазатетрадеканоїіл)піролідин-3- іл|ІСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-К25, 135)-14-((5)-3-(Ц4-(0(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин-1-іл|-2,13-диметил-4,11,14-триоксо-3,5,10,12-
Зо тетраазатетрадеканоїіл|піролідин-3-ілІсензенсульфонамід;
М,М'я-бис(2-((5)-3-(Щ4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-2-оксоетил)-4,11-діоксо-3,5,10,12- тетраазатетрадекандіамід;
М,М'я-біс(2-КА)-3-(14-0((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-2-оксоетил)-4,11-діоксо-3,5,10,12- тетраазатетрадекандіамід;
ММ 8-біс(1-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Ікси)феніл|сульфоніл)піперидин-4-іл)-6,13-діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(В)-3-(диметиламіно)піперидин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|окси)-М-(26-(4-(1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-КА)-3-(диметиламіно)піперидин- 1-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл!окси)феніл|сульфонамідо)-10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18- тетраазагексакозил|бензенсульфонамід; -((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-|(5)-3-(диметиламіно)піперидин- 1-іл|-2,З-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|окси)-М-(26-(4-(1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-(5)-3-(диметиламіно)піперидин-1-ілІ-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл!окси)феніл|сульфонамідо)-10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18- тетраазагексакозил|бензенсульфонамід;
А-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-11-(20-(4-((4- ((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамід піперидин-1-іл)-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,68,13,15-тетраазаїкозил|піперидин-4-іл)
БО бензенсульфонамід;
М.М 8-біс(4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)феніл|сульфоніл)-6,13-діоксо-5,7,12,14-тетраазаоктадекандіамід;
М-(44-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)феніл|сульфоніл)-1-(16-(4-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси)феніл|сульфоніл)карбамоіл|піперидин-1-іл)-5,12-діоксо-4,6,11,13- тетраазагексадецилі|піперидин-4-карбоксамід;
А-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-
І(5)-3-44-(1 5525)-6-хлор-4-ціано-2-(1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)феніл) сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3- 60 іл|рРСензенсульфонамід;
А-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-КА)-1-(20-
ІА)-3-44-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)фенілі сульфонамідо)піролідин-1 -ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3- іл|ІСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
І(5)-1-(20-(5)-3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-3-іл!ібсСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
КА)-1-(20-К(А)-3-(Ц14-((1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-3-іл!ібсСензенсульфонамід;
А-((15,25)-2-К15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-6-хлор-4-ціано-2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл|юокси)-М-((5)-1-(20-((5)-3-Ц4-((15,25)-2-(15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-6-хлор-4- ціано-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діксо-3,18-діокса- 6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3-іл|!Ісензенсульфонамід;
А-((15,25)-2-К15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|гептан-2-іл|-6-хлор-4-ціано-2,3-дигідро-1Н-інден- 1-іл|окси)-М-((Р)-1-(20-(А8)-3-Ч4-((15,25)-2-К15, 45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-іл|-6-хлор-4- ціано-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса- 6,8,13,15-тетраазаікозил)піролідин-3-іл|!Ісензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
І(5)-1-(20-((5)-3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-3-іл!ібсСензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
КА)-1-(20-КА)-3-(Ц14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-КА)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-З3-іл|бСензісульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((5)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
Зо І(5)-1-(20-((5)-3-ЦЧ4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((5)-3-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-3-іл!ібсСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((5)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
КА)-1-(20-К(А)-3-(Ц14-((1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-(5)-3-метилпіперазин-1-ілІ-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаікозил) піролідин-3-іл!ібсСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((35,58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)-М-((5)-1-(20-(5)-3-(14-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((35, 58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|іокси)уфеніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15- тетраазаікозил)піролідин-3-іл|рсензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((35,58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)-М-(Р)-1-(20-((2)-3-ЩЧ4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((35, 58)-3,5-диметилпіперазин-1-іл|-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|іокси)уфеніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15- тетраазаікозил)піролідин-3-іл|рсензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1-(20-(5)- 3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл) сульфонамідо)-2-оксопіперидин-1-ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15-тетраазаїікозил)-2- оксопіперидин-3-іл|!бсензенсульфонамід;
А-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(2-(2-(2-(3-К1т, дт)-4-(3-(2-(2-(2-Ц4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)феніл|сульфонамідо)етокси|етокси)етиліуреідо)циклогексиліуреїдо)етокси) етокси)етил|бензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(А)-1-(18-КА)- 3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-6,13,18-триоксо-5,7,12,14- тетраазаоктадеканоїіл)піролідин-3-іл|соензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)бензенсульфонамід;
М-(2-(2-(2-аміноетокси)етокси|етил)-4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро- бо 1Н-інден-1-іл|окси)бензенсульфонамід;
М-П1-(4-амінобутаноїіл)піперидин-4-іл|-4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3- дигідро-1Н-інден-1-іл|!окси)бензенсульфонамиі д; і 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(3-оксо-7,10- діокса-2,4-діазадодекан-12-іл)/бензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(1-(4-(3- метилуреїідо)бутаноіл|піперидин-4-іл)/бензенсульфонамід; 4-(0(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(25, ЗА, 45, 5І8)-1,3,4,5,6-пентагідроксигексан-2-ілібсензенсульфонамід; 4-(4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)феніл|Ісульфонамідо)-М-(25, ЗА, 45, 58)-1,3,4,5,6-пентагідроксигексан-2-іл|піперидин- 1- карбоксамід; 4-(3-І4-(4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|окси)феніл|Ісульфонамідо)-4-оксобутиліуреїдо)-М-(4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1- іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфоніл)бутанамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-11-(4-(3-(4-(4- (4-(0(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піперидин-1-іл|-4-оксобутил)уреїдо|бутаноїіл)піперидин-4- іл|ІСензенсульфонамід; 4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(19-(14- ((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо)- 10-оксо-3,6,14,17-тетраокса-9,11-діазанонадецил|бензенсульфонамід;
А-(15,25)-6-хлор-4-амідо-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-(26-((4- ((15,25)-6-хлор-4-амідо-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо)- 10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозил|І|ібензенсульфонамід;
А-(15,25)-4-ціано-6-метил-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-(26-(14- ((15,25)-4-ціано-6-метил-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)феніл|сульфонамідо)- 10,17-діоксо-3,6,21,24-тетраокса-9,11,16,18-тетраазагексакозил|Ібензенсульфонамід; 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс/3-(4-І6-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|-4-оксобутил)сечовина)|;
Зо 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс/3-(4-Г7-Ф(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл|-4-оксобутил)сечовина)|;
М,М'-(6,14-діоксо-10-окса-5,7,13,15-тетраазанонадекан-1,19-діїл)бісІб-((15,25)-6-хлор-4- ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксаміді;
М,М'-(6,14-діоксо-10-окса-5,7,13,15-тетраазанонадекан-1,19-діїл)біс(7-((15,25)-6-хлор-4- ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксаміді;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
І(5)-1-(18-((5)-3-(14-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-6,13,18-триоксо-5,7,12,14- тетраазаоктадеканоїіл)піролідин-3-іл|соензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-
КА)-1-«18-КА)-3-(Ц4-((1 5,25)-6-хлор-4-ціано-2-КА)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин- 1-іл|-6,13,18-триоксо-5,7,12,14- тетраазаоктадеканоїіл)піролідин-3-іл|соензенсульфонамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-(1- (18-І4-Ц4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((В)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|Іокси)феніл|Ісульфонамідо)піперидин-1-іл|-6,13,18-триоксо-5,7,12,14- тетраазаоктадеканоіл)піперидин-4-іл|бсензенсульфонамід;
М,М'я-біс(2-((5)-3-(14-(15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|!окси)уфеніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-4,11-діоксо-3,5,10,12- тетраазатетрадекандіамід;
А-(Ф15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(А)-З-метилпіперазин-1-ілІ|-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл|окси)-М-(1- (20-І4-Ц4-((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-((В)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- 1- іл|окси)феніл|Ісульфонамідо)піперидин- 1-іл|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6б,8,13,15- тетраазаіїкозил)піперидин-4-іл|сензенсульфонамід;
А-((15,25)-4,6-дихлор-2-|(В)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл|окси)-М-((5)-1- (20-((5)-3-(Ц4-((15,25)-4,6-дихлор-2-((А)-З-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1Н-інден-1- іл|Іикси)феніл|Ісульфонамідо)піролідин-1-ілІ|-7,14-діоксо-3,18-діокса-6,8,13,15- тетраазаікозил)піролідин-3-іл|рсензенсульфонамід;
М,М'я-біс(2-((5)-3-(14-((15,25)-4,6-дихлор-2-(В)-3-метилпіперазин-1-іл|-2,3-дигідро-1 Н-інден- бо 1-іл|Іокси)феніл|сульфонамідо)піролідин-1-іл|-2-оксоетил)-4,11-діоксо-3,5,10,12-
тетраазатетрадекандіамід; 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(3-(2-(2-І6-Ф((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл|Ієтокси)етиліІсечовина); і 1,1-(бутан-1,4-діїл)біс(3-(2-(2-І5-Ф((15,25)-6-хлор-4-ціано-2-(піперазин-1-іл)-2,3-дигідро-1 Н- інден-1-іл|окси)-1-оксоізоіндолін-2-іл|встокси)етиліІсечовина);
ПРИКЛАДИ
Даний винахід буде більш повно зрозумілим при посиланні на наступні приклади. Однак їх не слід тлумачити як обмежуючі обсяг даного винаходу. Наприклад, синтез не наведених в якості прикладу сполук може бути успішно виконаний за допомогою модифікацій, очевидних для фахівців в даній галузі техніки, наприклад, шляхом відповідного захисту заважаючих груп, з використанням інших відповідних реагентів, відомих в даній галузі техніки, відмінних від описаних, і/або шляхом внесення рутинних змін умов реакції. Альтернативно, інші реакції, описані в даному документі або відомі в даній галузі техніки, будуть визнані придатними для отримання інших сполук, описаних в даному документі.
Приклад 1 (25,4а5,6а5,6бЬА,ваб5,105,12а5,12БА8,1468)-10-(Метоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,1г2а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота (1-9) о, ОВп о, ОВ о, ОВп
ХО ве. Ж. У.
РОС
А тгФ, но ДМФА 7
І І І ацетон
У КК - н І. Н Ії н 17 1-2 1-3 ? 7 о, ОВп о ОВ до є. с
С5,60,, ВпВг (СОС, : Сттдмед о Не оо ДМФА (кат) я І : о Й н | Н 1-4 75 1-8 о, ОВп о ОВ о он
Дж. веб. (В
І І ЛА на, Ра/С
СІ т й Ж Е ут? СО о о н 1-7 1-8 о 1-89
Синтез (дак,бак,врз,вав5,115,12ан,14ак,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-4,4 ба,брЬ,ва, 11,14р-гептаметил-14-оксо-1,4 4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-октадекагідропіцен-
З-карбонової кислоти (1-2). В 1 л реактор високого тиску (10 атм), продували і підтримували інертну атмосферу СО, помістили бензил(25,4а5,баз,брК,вак,12а5,12ЬК,14БК)- 2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-10-««трифлуорометил)сульфоніл)окси)-1,2,3,4,4а,5,6,ба, 6р,7,8,ва,9,12,12а,126,13,14р-октадекагідропіцен-2-карбоксилат (отриманий згідно з методом,
Зо описаним в патенті США 20160151387) (11г, 15,92 ммоль, 1,00 екв.), РД(РРІз)4 (4г, 3,46 ммоль, 0,20 екв.), ТГФ (250 мл) і воду (150 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 днів при "С. Отриманий розчин екстрагували 3х150 мл ДХМ, і органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 3х150 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕТОАс/петролейним етером (1:10). Неочищений продукт (20 мл) очищали за допомогою флеш-препаративної ВЕРХ з наступними умовами (СотрігРіа5йп-1): Колонка, Сів силікагель; рухома фаза, АСМ:вода - 100:0; Детектор, УФ 254 нм. Отримали 1 л продукту. Це дозволило отримати 6,5 г (69,6 Фо) 1-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез /2-бензил-10-(2-(триметилсиліл)оетокси)метил) /(25,4а5,баз бр, вак,12а5,12ЬЕ, 14р8)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,12,12а,1206,13,14р- октадекагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (1-3). В 250 мл круглодонну колбу помістили 1-2 (Зг, 5,11 ммоль, 1,00 екв.), ДМФА (30 мл), ОМАР (102,4 мг, 0,84 ммоль, 0,10 екв.). Після чого при перемішуванні по краплях додавали ТЕА (З мл, 5,80 екв.) при 0 "С. До цього по краплях додали
ЗЕМСІ (4,2 мл, 4,80 екв.-) при перемішуванні при 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 1,5 год. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш гасили додаванням 50 мл водн. КаСОз. Отриманий розчин розбавляли 250 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 3х150 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕЮАс/ петролейним етером (1:10). Це дозволило отримати 3,5 г (95,5 95) 1-3 світло-жовтого масла.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-((2-(триметилсиліл)етокси)метокси)карбоніл)- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (1-4).
У 300 мл реактор високого тиску (40 атм.) продували і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 1-3 (6,6бг, 9,20 ммоль, 1,00 екв.), паладій на сухому і активованому вугіллі (1,32г, 0, 20 екв.), ацетон (150 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 50 "С. Тверді речовини збирали фільтруванням. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 4.2 г (73 95) 1-4 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез 2-бензил-10-(2-(триметилсиліл)етокси)метил) (25,4а5,6а5,6БК,вавбз,105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (1-5). У 250 мл круглодонну колбу помістили 1-4 (5,25г, 8,35 ммоль, 1,00 екв.), ДМФА (70 мл), С52СОз (4 1г, 12,58 ммоль, 1,50 екв.), ВпВг (2,86г, 16,72 ммоль, 2,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 60 "С. Отриманий
Зо розчин разбавляли 250 мл ДХМ. Отриманий розчин екстрагували 2х100 мл ДХМ і органічні шари об'єднували і сушили в печі при зниженому тиску. Отриманий залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:10). Це дозволило отримати 6 г (99 95) 1-5 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (354а5,банк,6рз,вав5,115,12ан,14ак,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-4,4 ба,брЬ,ва, 11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-
З-карбонової кислоти (1-6). У 250 мл круглодонну колбу помістили 1-5 (5,6бг, 7,79 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (40 мл). Потім додавали соляну кислоту (4М, 30 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 60 "С. Значення рН розчину доводили до З за допомогою бікарбонату натрію (насичений). Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 2х150 мл насиченим водним розчином хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Неочищений продукт (20 мл) очищали флеш-препаративною ВЕРХ з наступними умовами (СотрБіБіабзй-1): Колонка, Стів силікагель; рухома фаза, АСМ:вода - 100:0; Детектор, УФ 254 нм. Отримали 1 л продукту. Це дозволило отримати 3,1 г (68 95, чистота 97 95) 1-6 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/з): (МАНІ - 589,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а: 5 0.76 (с, 4Н), 0.91 (с, 5Н), 1.01-1.21 (м, 12Н), 1.24-1.49 м, 9Н), 1.56-1.75 (м, 4Н), 1.83 (тд, У - 13.6, 4.6 Гц, 1Н), 1.91-2.10 (м, 5Н), 2.23 (д, У -8.2 Н7, 1Н), 2.37 (с, 1Н), 2.86 (д, у) - 13.2 Гц, 1Н), 5.11 (д, У - 12.0 Гц, 1Н), 5.23 (д, У - 12.4 Гц, 1Н), 5.57 (с, 1Н), 7.30-7.45 (м, 5Н).
Синтез бензил(25,4а5,баз,бЬР.,вав5,105,12а5,12рНК,14рК)-10-(хлоркарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9, 12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбоксилату (1-7). Оксалілхлорид (0,144 мл, 1,70 ммоль) по краплях додавали до 1-6 (0,50Гг, 0,85 ммоль) і ДМФА (1 крапля) в ДХМ (50 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім випарили насухо. Матеріал використовували в наступних стадіях без очищення.
Синтез 2-бензил-10-метил(25,4а5,бав5,бЬР,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,1206,13,14р-ікозагідропіцен-2,10- дикарбоксилату (1-8). У 250 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (200 мг, 0,33 ммоль, 1,00 екв.),
Меон (20 мл), ТЕА (0,274 мл, 6,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 198 мг бо (100 95) 1-8 у вигляді світло-жовтої неочищеної твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6рК,ваз,105,12а5,12БК,14БК)-10-(метоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,1г2а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонової кислоти (1-93. У 250 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Н»е, помістили 1-8 (198 мг, 0,33 ммоль, 1,00 екв.), МеонН (40 мл), Ра/С (20 мг").
Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (200 мг) очищали препаративною ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО колонка, 1907150 мм 5 мкм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСО:з--0,1 95 МНз:НгО) і АСМ (50,0 95 АСМ до 62,0 95 протягом 7 хв.); Детектор, УФ 254/220 нм. Отримали 111,8 мг продукту. Це дозволило отримати 111,8 мг (66 95) 1-9 у вигляді світло-жовтої твердої речовини. МС (ІЕС, пт/2): |(МАНІ- 513,60; "Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 0.76 (д, У - 11.2 Гц, 1Н), 0.84 (с, ЗН), 0.88-0.96 (м,
АН), 0.99-1.08 (м, 4Н), 1.18 (с, ЗН), 1.19-1.28 (м, 7Н), 1.31-1.39 (м, 4Н), 1.40-1.48 (м, 4Н), 1.50-1.59 (м, 1Н), 1.60-1.72 (м, ЗН), 1.79-1.89 (м, 1Н), 1.91-2.09 (м, 4Н), 2.15-2.25 (м, 2Н), 2.37 (с, 1Н), 2.82 (дт, У - 10.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.65 (с, ЗН), 5.70 с, 1Н), 9.89 (с, 1Н).
Приклад 2 (25,4а5,6а5,6ЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-1,2,3,4, да,5,б,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14Б-ікозагідропіцен-2,10-дикарбонова кислота (2-1) о ОВп о он
АЖ
АЖ
І ----х
Е меон : но і т
І но
Н І о н 1-6 о 2-1
У 50 мл круглодонну колбу помістили 1-6 (300 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (30 мл), РОС (30 мг, 0,10 екв.). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами; рухома фаза, вода (0,05 956 ТФО) ії АСМ (60,0 956 АСМ до 77,0 95 протягом 8 хв.); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 110 мг (43 95) 2-1 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л):
ІМ-АНІ" - 499,25; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з): 5 0.81 (с, 4Н), 0.91 (с, ЗН), 0.93-1.01 (м, 2Н), 1.11 (с, ЗН), 1.13-1.20 (м, 9Н), 1.21-1.31 (м, 1Н), 1.32-1.54 (м, 9Н), 1.63-1.81 (м, ЗН), 1.81-2.00 (м, 4Н), 2.09-2.26 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н) 2.75 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 3.34 (с, 2Н), 5.59 (с, 1Н).
Приклад З (25,4а5,6а5,бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-(Ізопропоксикарбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9 12а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота (3-2) о, Вп о, ОВп о он
Н он Н ки у що КАЗЦІ о ОМАР, ТЕА С РОС, Н. о
Б ит А СНУ о Н о Н тр 8 н "7 "7 з2
Синтез 2-бензил-10-ізопропіл(25,4а5,баз,бЬР,ваб5,105,12а5,12БЕ,14БЕ)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-
гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,1206,13,14р-ікозагідропіцен-2,10- дикарбоксилату (3-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.),
ДХМ (10 мл), пропан-2-ол (46 мг, 0,77 ммоль, 3,00 екв.), ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,05 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕЮАс/петролейним етером (1:5). Це дозволило отримати 114 мг (71 95) 3-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,ба5,брК,ваз,105,12а5,12БК,14БК)-10-(ізопропоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9, 12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,1206,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонової кислоти (3-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу На», 3-1 (114 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл), Ра/С (12 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (100 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеїй КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 МНз: НгО) і АСМ (41,0 95 АСМ до 57,0 95 в 8 хв); Детектор,
УФ 254 нм. Отримали 34,9 мг продукту. Це дозволило отримати 34,9 мг (36 95) 3-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 541,40; "Н-ЯМР (400 МГц, Хлороформ-а) 6 0.74 (д, У - 11.2 Гц, 1Н), 0.83-0.94 (м, 7Н), 1.01-1.05 (м, 4Н), 1.13-1.17 (м, ЗН), 1.18-1.27 (м, 13Н), 1.32- 1.52 (м, 9Н), 1.60-1.70 (м, ЗН), 1.78-1.88 (м, 1Н), 1.91-2.07 (м, 4Н), 2.11-2.21 (м, 2Н), 2.37 (с, 1Н), 2.83 д, у) - 13.2 Гц, 1Н), 4.97-5.04 (м, 1Н), 5.70 (с, 1Н), 9.9 (с, 1Н).
Приклад 4 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((1,1,1,3,3,3-Гексафлуор-2-метилпропан-2- іл)уокси)карбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а, 56, ба, 6, 7,8,ва, 9,10,11,12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (4-2) о н о й ори и А сек о
Ї В ж : - о
Синтез / 2-бензил-10-(1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2-метилпропан-2-іл) (25,4а5,6а5,6БЕ, вав, 105,12а5,12Б68,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-
Зо 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,68а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (4-1). У 50 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), 1,1,1,3,3,3- гексафлуор-2-метилпропан-2 ол (93 мг, 0,51 ммоль, 2,00 екв.), ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,053 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІЮАс/петролейним етером (1:5). Це дозволило отримати 226 мг (118 Фо) 4-1 у вигляді білої неочищеної твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,вавб,105,12а5,12БК,14БК)-10-((1,1,1,3,3,3-гексафлуор-2- метилпропан-2-іл)окси)карбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,1г2а-гептаметил-1 3-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (4-2).
У 100 мл круглодонну колбу продували Не? і підтримували інертну атмосферу Не, помістили 4-1 (226 мг, 0,30 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (23 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (190 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеїй КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСОз--0,1 95 МНз:НгО) і АСМ (5,0 956 АСМ до 55,0 95 протягом 1 хв, до 68,0 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Отримували 80,9 мг продукту. Це дозволило отримати 80,9 мг (41 Фо) 4-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 663,30; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз) 5 0.82-0.98 (м, 7Н), 1.00-1.13 (м, 5Н), 1.17-1.30 (м, ТОН), 1.39-1.61 (м, 9Н), 1.65-1.83 (м, ЗН), 1.84-2.09 (м, 7Н), 2.12-2.28 (м, 2Н), 2.35 (дд, У - 12.6, 3.2 Гц, 1Н), 2.53 (с, 1Н), 2.81 (дт, У - 10.4, 3.6 Гц, 1Н), 5.62 (с, 1Н).
Приклад 5 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-Гідроксиетокси)карбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9, 12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота (5-2) о - о во н о н ери дхм о меон, тгФ о ; вю7 7 о ноти о І
Синтез 2-бензил-10-(2-(бензилокси)етил)(25,4а5,6баз,бЬР,вав5,105,12а5,12БНК,14рК)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (5-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), 2-(бензилокси)етан-1-ол (58 мг, 0,38 ммоль, 1,50 екв.),
ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,05 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:5). Це дозволило отримати 107 мг (58 95) 5-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваз,105,12а5,12рК,14рК)-10-(2-гідроксиетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (5-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 5-1 (107 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (20 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 7 днів при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт (100 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КР1І8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНаАНСОз--0,1 96 МНа:Н2гО) і АСМ (40,0 96 АСМ до 70,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Отримували 23,2 мг продукту. Це дозволило отримати 23,2 мг (29 95) 5-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ- 543,35; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»з): 5 0.74 (с, ЗН), 0.77-0.83 (м, 4Н), 0.89-0.95 (м, 5Н), 1.05-1.09 (м, 9Н), 1.13-1.17 (м, 1Н), 1.26-1.44 (м, 9Н), 1.55- 1.71 (м, ЗН), 1.72-1.81 (м, 2Н), 1.82-1.94 (м, 2Н), 1.96-2.10 (м, 1Н), 2.11-2.24 (м, 2Н), 2.40 (с, 1Н), 2.67 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 3.63 (т, у - 5.0 Гц, 2Н), 4.03 (т, У - 5.0 Гц, 2Н), 5.51 (с, 1Н).
Приклад 6 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10- ((2,2,2-трифлуороеєтокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (6-2) ери дххм є о меон, пФ о тр «о во в в
Синтез 2-бензил-10-(2,2,2-трифлуороєтил)(25,4а5,баз,бЬЕ, ваз, 105,12а5,12рБК,14рК)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (6-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10г, 117,74 ммоль, 464,30 екв.), 2,2,2-трифлуороетан-1-ол (51 мг, 0,51 ммоль, 2,00 екв.), ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,053 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІАс/петролейним етером (1:5). Це дозволило отримати 256 мг (150 95) 6-1 у вигляді білої неочищеної твердої речовини.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-(2,2,2-трифлуороетокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,1265,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (6-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 6-1 (256 мг, 0,38 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (26 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт (200 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18 колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95
ТФО) і АСМ (82,0 96 АСМ до 89,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Отримували 96,9 мг продукту. Це дозволило отримати 96,9 мг (44 95) 6-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 581,30; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-аз): 6 0.82-1.00 (м, 7Н), 1.01-1.11 (м, 5Н), 1.17- 1.37 (м, ТОН), 1.38-1.60 (м, 9Н), 1.67-1.81 (м, ЗН), 1.82-1.92 (м, 2Н), 1.93-2.09 (м, 2Н), 2.11-2.27 (м, 2Н), 2.38 (дд, у - 12.68, 3.6 Гц, 1Н), 2.54 (с, 1Н), 2.81 (дт, У - 13.5, 3.4 Гу, 1Н), 4.50-4.76 (м, 2Н), 5.61 (с, 1Н).
Приклад 7 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-((2-(1Н-Імідазол-1-іл)етокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (7-2) 9. - о со н н ери дхм С те о 7 Е мито о Ї нта о і 7 1-ї с о 7 о о я 7 72
Синтез 10-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етил)2-бензил(25,4а5,6ав5,6рК,ваз,105,12а5,12БЕ,14БК)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (7-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (137 мг, 0,23 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), 2 (1Н-імідазол-1-іл)етан-1-ол (51 мг, 0,45 ммоль, 2,00 екв.),
ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,047 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МеонН (20:1). Це дозволило отримати 140 мг (91 95) 7-1 у вигляді білої твердої речовини.
Зо Синтез (25,4а5,6а5,60БК,ваз,105,12а5,12БК,14БК)-10-((2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (7-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 7-1 (140 мг, 0,20 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл),
Ра/сС (14 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (120 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер
С18 ОВО колонка, 1994150 мм 5 мкм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСОз--0,1 95 МНз:НгО) і
АСМ (30,0 95 АСМ до 66,0 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254/220 нм. Отримували 67,4 мг продукту. Це дозволило отримати 67,4 мг (55 Фо) 7-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 593,40; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»): 5 0.69 (с, ЗН), 0.71-0.75 (м, 4Н), 0.80 (с, ЗН), 0.84-0.98 (м, 2Н), 1.04-1.09 (м, 9Н), 1.10-1.21 (м, 2Н), 1.27-1.30 (м, ЗН), 1.31-1.32 (м, 4Н), 1.35- 1.38 (м, 1Н), 1.49-1.58 (м, 1Н), 1.58-1.69 (м, 2Н), 1.70-1.90 (м, 4Н), 1.99-2.19 (м, ЗН), 2.39 (с, 1Н), 2.64 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 4.20-4.33 (м, 4Н), 5.49 (с, 1Н), 6.87 (с, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 7.69 (с, 1Н).
Приклад 8 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-10-((2- морфоліноетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (8-2)
од Є
Я -е ОВ т бо
Ї Е С о Су С
Синтез 2-бензил-10-(2-морфоліноетил)(25,4а5,6баз, б, ваз, 105,12а5,12рБК,14рК)-2,4а, ба, бр, 9, 9, 12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (8-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (137 мг, 0,23 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), 2-(морфолін-4-іл)етан-1-ол (59 мг, 0, 45 ммоль, 2,00 екв.),
ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,047 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МеонН (20:1). Це дозволило отримати 151 мг (95 95) 8-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а2а5,6БК,вавб,105,12а5,12БЬК,14БК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-10-((2- морфоліноетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (8-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 8-1 (151 мг, 0,22 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл),
Ра/С (15 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (150 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер
С18 ОВО колонка, 197150 мм 5 мкм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСО») і АСМ (30,0 95
АСМ до 66,0 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254/220 нм. Отримували 28,6 мг продукту. Це дозволило отримати 28,6 мг (22 95) 8-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/з2): (МАНІ - 612,70; "Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-а): 6 0.49-0.98 (м, 8Н), 1.02 (с, 4Н), 1.09-1.28 (м, 1ОН), 1.29-1.48 (м, 8Н), 1.49-1.75 (м, 4Н), 1.77-2.12 (м, 5Н), 2.20 (д, У - 12.9 Гц, 2Н), 2.37 (с, 1Н), 2.44- 2.75 (м, 6Н), 2.83 (д, У - 13.5 Гц, 1Н), 3.72 (с, АН), 4.00-4.70 (м, 2Н), 5.70 (с, 1Н).
Приклад 9 (25,4а5,6а5,6ЬА, ва, 105,12а5,12Б68,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((((А)- хінуклідин-З3-іл)окси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (10-2) ри и З т що
Зо
Синтез 2-бензил-10-(В)-хінуклідин-3-іл)(25,4а5,бав5,бЬА,ваб,105,12а5512БН8,14БН)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (10-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), (З3А)-1-азабіцикло|2.2.2|октан-3-ол (65 мг, 0,51 ммоль, 2,02 екв.), ОМАР (3 мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.-), ТЕА (0,053 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МеОнН (10:11). Це дозволило отримати 72 мг (41 95) 10-1 у вигляді білої неочищеної твердої речовини.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-(((В)-хінуклідин-З-іл/уокси)карбоніл-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (10-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 10-1 (72 мг, 0,10 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (7 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт (50 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 19150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (40,0 96 АСМ до 54,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Отримували 11,3 мг продукту. Це дозволило отримати 11,3 мг (18 95) 10-2 у вигляді білої твердої речовини.
МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 608,40; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а): 6 0.84-1.93 (м, 4Н), 0.95 (с, ЗН), 0.99-1.12 (м, 5Н), 1.16-1.23 (м, 9Н), 1.24-1.38 (м, 2Н), 1.39-1.53 (м, 8Н), 1.54-1.65 (м, 1Н), 1.68- 1.80 (м, ЗН), 1.81-2.05 (м, 6Н), 2.06-2.19 (м, 2Н), 2.20-2.29 (м, 2Н), 2.31-2.41 (м, 2Н), 2.53 (с, 1Н), 2.82 (дт, У - 13.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.21-3.30 (м, 2Н), 3.38-3.44 (м, 2Н), 3.78 (ддд, У - 14.0, 8.7, 2.1 Гу, 1Н), 5.12 (дт, у -7.68, 3.5 Гц, 1Н), 5.61 (с, 1Н).
Приклад 10 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((2- (піридин-2-іл)етокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (11-2) я М Ге - и гри дхм І Ммеон, пФ Фе й се й СО Мо 9 о о 1-7 С о н С о н
Синтез 2-бензил-10-(2-(піридин-2-іл)етилу(25,4а5,6а5,6рЕ,вавб,105,12а5,12БЕ,14БН)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (11-11). У 25 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (154 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), 2-(піридин-2-іл)етан-1-ол (63 мг, 0, 51 ммоль, 2,00 екв.),
ОМАР (З мг, 0,02 ммоль, 0,10 екв.), ТЕА (0,053 мл, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕЮАсС/ петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 217 мг (123 95) 11-1 у вигляді білої неочищеної твердої речовини.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-(2-(піридин-2-іл)етокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,68а,9,10,11,12,12а, 126, 13, 14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (11-2). У 25 мл круглодонну колбу помістили 11-1 (176 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.;), МеоОН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (18 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт (150 мг) очищали за допомогою
Зо препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпівій КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (40,095 АСМ до 55,0 95 протягом 8 хв);
Детектор, УФ 254 нм. Отримували 35,8 мг продукту. Це дозволило отримати 35,8 мг (23 95) 11-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МІ - 604,35; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ах): 5 0.77 (с, ЗН), 0.79-0.90 (м, 7Н), 0.91-1.01 (м, 1Н), 1.03-1.10 (м, 1Н), 1.17 (д, у - 14.4 Гц, 9Н), 1.25- 1.33 (м, 1Н), 1.37-1.50 (м, 9Н), 1.58-1.82 (м, ЗН), 1.82-2.08 (м, 4Н), 2.09-2.30 (м, ЗН), 2.49 (с, 1Н), 2.75 (дт, у) - 13.6, 3.5 Гц, 1Н), 3.39 (т, у - 6.2 Гц, 2Н), 4.50 (т, У - 6.2 Гц, 2Н), 5.60 (с, 1Н), 7.87 (т, У - 6.68 Гц, 1Н), 7.97 (д, У -8.0 Гц, 1Н), 8.45 (тд, У -8.0, 1.6 Гц, 1Н), 8.75 (дд, У - 6.0, 0.8 Гц, 1Н).
Приклад 11 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-Аміно-2-оксоетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (12-2) : ДМФА І СТмюенос о
Кт КАК ДАК
Синтез 10-(2-аміно-2-оксоетил)у 2-бензил (25,4а5,ба5,6БЕ,ваз,105,12а5,12рЕ,14рК)-
2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (12-1). У 50 мл круглодонну колбу помістили 1-6 (59 мг, 0,10 ммоль, 1 екв.), ДМФА (5 мл, 0,07 ммоль, 0,683 екв.), ТВАЇ (18 мг, 0,05 ммоль, 0,486 екв.), 2- хлороацетамід (11 мг, 0,12 ммоль, 1,174 екв.), КеСОз (17 мг, 0,12 ммоль, 1,228 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 65 "С. Отриманий розчин розбавляли 30 мл ДХМ.
Отриману суміш промивали 2х15 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕА. Це дозволило отримати 50 мг (77,26 95) 12-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,146Н)-10-(2-аміно-2-оксоетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (12-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не, помістили 12-1 (200 мг, 0,31 ммоль, 1 екв.), МеОН (10 мл, 0,31 ммоль, 1,008 екв.), Ра/С (20 мг, 0,19 ммоль, 0,607 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами (2 Ж -АпаІузеНРІ С-
ЗНІМАЮ2И (НРІ С-10)): Колонка, ХВгідде Зпіе(й ЕРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (595 Фази В до 54 95 протягом 1 хв, до 68 95 протягом 7 хв);
Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 84,6 мг (49,16 95) 12-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 556,46; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз): 6 0.82-0.96 (м, 7Н), 0.99- 1.08 (м, 5Н), 1.13-1.19 (м, 9Н), 1.23 (д, у - 3.2 Гц, 1Н), 1.40-1.49 (м, 8Н), 1.55-1.60 (м, 1Н), 1.67- 1.76 (м, ЗН), 1.83-2.00 (м, 4Н), 2.15-2.19 (м, 2Н), 2.35 (д, У -0.4 Гц, 1Н), 2.50 (с, 1Н), 2.78 (д, У - 1.6 Гц, 1Н), 4.51 (кв, У - 4.8 Гц, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 12 (25,4а5,6а5,6бЬАваб5,105,12а5,12Б8,1468)-10-((Карбоксиметокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (13-3) вк : сіб де зл
Синтез 2-бензил-10-(2-метокси-2-оксоетил)(25,4а5,6авз бЬК,ваз,105,12а5,12рБЕ,14БК)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (13-11). У 50 мл круглодонну колбу помістили 1-6 (590 мг, 1,00 ммоль, 1,00 екв.), ацетон (20 мл), ТЕА (510 мг, 5,04 ммоль, 5,00 екв.), метил 2-хлороацетат (440 мг, 4,05 ммоль, 4,00 екв.). Отриманий розчин нагрівали до кипіння протягом 4 ч. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриману тверду речовину промивали 3х10 мл гексану. Це дозволило отримати 600 мг (91 95) 13-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез 2-((35,4а5,бан,б6ро5 вавб,115,12аН,14аН,1465)-11-(бензилокси)карбоніл) -4,4,ба, бр,ва,11,14рб-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р- ікозагідропіцен-3-карбоніл)окси)оцтової кислоти (13-2). У 50 мл круглодонну колбу помістили бензил 13-1 (600 мг, 0,91 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл), воду (10 мл), ГІОН-НгО (190 мг, 4,52 ммоль, 5,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі.
Отриманий розчин розбавляли 30 мл води. Значення рН розчину доводили до 2-3 за допомогою 1,0 М соляної кислоти. Отриманий розчин екстрагували 3х30 мл ДХМ, і органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х40 мл води і 1х40 мл насиченого хлориду натрію.
Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 520 мг (89 95) 13-2 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БК,14БК)-10-(карбоксиметокси)карбоніл)-2,4а,ба, 6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Б,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (13-3). У 100 мл круглодонну колбу помістили 13-2 (150 мг, 0,23 ммоль, 1 екв.), ЕА (16 мл), Ра/сС (4,9 мг, 0,05 ммоль, 0,199 екв.). У зазначену вище суміш ввели Н2г (г). Отриманий розчин перемішували протягом 1 ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт (130 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер С18
ОВО колонка, 197150 мм 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (5 95 Фази В до 62 95 протягом 1 хв, до 7695 протягом 7 хв); Детектор, УФ. Отримали продукт. Це дозволило отримати 89,2 мг (69,09 95) 13-3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/з2): (МАНІ - 557,30; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-аз): 5 0.84 (с, ЗН), 0.85-0.89 (м, 1Н), 0.93 (с, ЗН), 0.95-1.09 (м, 2Н), 1.10 (с, ЗН), 1.17 (т, У - 4.5 Гц, 9Н), 1.20-1.30 (м, 1Н), 1.38-1.62 (м, 9Н), 1.63-1.79 (м, ЗН), 1.80-2.09 (м,
АН), 2.10-2.28 (м, 2Н), 2.33 (кв, У - 5.5 Гц, 1Н), 2.51 (с, 1Н), 2.78 (д, У - 13.2 Гу, 1Н), 4.58 (кв, У - 13.2 Гц, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 13 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((2-метокси-2-оксоетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (14-1) 9 о - ОВп , он
С
9 Ра/С, Н. о Ф я ЕЮАсС оф і М шо Н ко : о Й Н 1371 144
У 100 мл круглодонну колбу помістили 13-1 (125 мг, 0,19 ммоль, 1 екв.), ЕА (12 мл), Ра/С (25 мг, 0,23 ммоль, 1,242 екв.) У зазначену вище суміш ввели Н»е(г). Отриманий розчин перемішували протягом 1 ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт (100 мг) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (6695 Фази В до 8395 протягом 8 хв);
Детектор. УФ. Отримали продукт. Це дозволило отримати 127,6 мг (118,2095) 14-1 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 571,30; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а») 5: 0.84 (с,
ЗН), 0.85-0.89 (м, 1Н), 0.93 (с, ЗН), 0.98-1.31 (м, 16Н), 1.32-1.59 (м, 9Н), 1.65-1.79 (м, ЗН), 1.80- 2.04 (м, 4Н), 2.08-2.27 (м, 2Н), 2.51 (с, 1Н), 2.78 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 3.73 (с, ЗН), 4.62 (кв, У - 14.5
Гц, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 14 (25,4а5,6а5,6бЬА,ваб5,105,12а5,12БА8,1468)-10-((2-(трет-Бутокси)-2-оксоетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (15-2) 0 - у
Синтез 2-бензил-10-(2-(трет-бутокси)-2- оксоетил)(25,4а5,ба5,6БА вав, 105,12а5512БН8,14БН)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (15-1).
У 100 мл круглодонну колбу помістили 1-6 (295 мг, 0,50 ммоль, 1 екв.), ДМФА (5 мл, 0,07 ммоль), ТВАЇ (92 мг, 0,25 ммоль, 0,497 екв.), КаСОз (83 мг, 0,60 ммоль, 1,199 екв.), трет-бутил-2- хлороацетат (91 мг, 0,60 ммоль, 1,206 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год при 65 "С. Отриманий розчин розбавляли 50 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 2715 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію.
Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕОАс/петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 200 мг
(56,7995) 15-1 у вигляді жовтого масла.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,146 -ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (15-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Нг і підтримували інертну атмосферу Н», помістили бензил 15-1 (200 мг, 0,28 ммоль, 1 екв.), МЕОН (10 мл, 0,31 ммоль), Ра/сС (30 мг, 0,28 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами (2 Ж -АпаіїузеНРІ С-ЗНІМАО02И (НРІ С- 10)): Колонка, ХВгідде Ззпіе(й КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595
ТФО) і АСМ (595 Фази В до 8095 протягом 1 хв, до 9095 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм.
Отримали продукт. Це дозволило отримати 21 мг (12,0495) 15-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 613,40; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-авз): 5 0.72-0.99 (м, 8Н), 1.00- 1.29 (м, 15Н), 1.32-1.59 (м, 17Н), 1.63-1.68 (м, 4Н), 1.91-2.17 (м, 5Н), 2.20-2.27 (м, 1Н), 2.29 (д, у - 1.6 Гц, 1Н), 2.38 (с, 1Н), 2.84 (д, У - 1.6 Гц, 1Н), 4.47 (кв, У - 5.6Гц, 2Н), 5.71 (с, 1Н).
Приклад 15 (25,4а5,6а5,бЬА,ванв,тгав,12Б6А8,14БНА)-10-(Метоксикарбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил- 13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,12,12а,120,13,14р-октадекагідропіцен-2-карбонова кислота (27-2) о ОВ о, ОВп о он хг о о о тМм5СНоМ, 9. РИС, 9 вОшити Оле ОО я Й Й н н н о о о 1-2 27-1 27-2
Синтез 2-бензил-10-метил(25,4а5,6а5,6рК,вак,12а5,12БЕ,14ЬК)-2,4а,ба,бЬ,9,9,1г2а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,12,12а,126,13,14р-октадекагідропіцен-2,10- дикарбоксилату (27-1). (Триметилсиліл)діазометан в етері (2М) по краплях додавали до 1-2 (100 мг, 0,170 ммоль) в Меон (3 мл) до стійкого жовтого кольору (додавали -- 1,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, а потім випарювали з одержанням 27-1 (0,1 г, кількісно) у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,12а5,12БЕ,14Ь)-10-(метоксикарбоніл)-2,4а,ба,6р,9,9,1г2а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,12,12а,120,13,14р-октадекагідропіцен-2-
Зо карбонової кислоти (27-2). У 100 мл круглодонну колбу продували гідроген і підтримували інертну атмосферу гідрогену (1 атм.), Помістили 27-1 (100 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (25 мл), Ра/С (20 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ1І8 ОВО Колонка, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (70,0956 АСМ до 82,09 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 25,7 мг (3095) 27-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л):
ІМАНІ" - 511,25; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-д», м.ч.): 65 0.73-0.83 (м, ЗН), 0.91-0.97 (м, 1Н), 1.03- 1.17 (м, 15Н), 1.18-1.23 (м,2Н), 1.28-1.35 (м, 6Н), 1.41-1.52 (м, 2Н), 1.53-1.69 (м, ЗН), 1.71-1.93 (м,
АН), 2.03-2.18 (м, 2Н), 2.45 (с, 1Н), 3.15-3.21(м, 1Н), 3.58 (с, ЗН), 5.54 (с, 1Н), 6.76 (д, У - 2.0 Гц, 1Н).
Приклад 16 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоіл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (29-2)
«УЖ рмньно у ут, шо, оо в о що і о ЧО; о І
Синтез бензил-(25,4а5,бав,бЬР, ва, 105,12а5,1268,14Б6Н8)-10-(2-метокси-2-оксоетил) карбамоїіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (29-1). У 250 мл круглодонну колбу поместили метил- 2-аміноацетат гідрохлорид (540 мг, 4,30 ммоль, 3,00 екв.), ДХМ (60 мл), ТЕА (0,59 мл, 3,00 екв.), розчин РН- НАОХ-013-291-4 (860 мг, 1,42 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (30 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 900 мг (9695) 29-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(2-метокси-2-оксоетил)карбамоїл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (29-2). У 250 мл круглодонну колбу помістили 29-1 (500 мг, 0,76 ммоль, 1,00 екв.) ЕІЮОАс (15 мл), МеОнН (15 мл), Ра/сС (50 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в 8 мл ТГФ-Меон (1:1). Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (52,095 АСМ до 70,09 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 284,1 мг (6695) 29-2 у вигляді білої твердої речовини. МС-РН (ІЕС, т/л):
ІМАНІ" - 570,30; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч): 5 0.74 (с, ЗН), 0.76 (с, 1Н), 0.83 (с, ЗН), 0.90- 0.95 (м, 2Н), 0.97 (с, ЗН), 1.06 (с, 6Н), 1.08 (с, ЗН), 1.16 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 1.27-1.29 (м, 4Н), 1.31 (с, ЗН), 1.34-1.38 (м, 2Н), 1.56-1.67 (м, ЗН), 1.77 (д, У - 13.6 Гц, 2Н), 1.85-1.92 (м, 2Н), 1.98-2.06 (м 2Н), 2.11-2.15 (м, 1Н), 2.40 (с, 1Н), 2.67-2.71 (м, 1Н), 3.61 (с, ЗН), 3.75 (д, у) - 17.6 Гц, 1Н), 3.85 (д, У - 17.2 Гу, 1Н), 5.49 (с, 1Н).
Приклад 17 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БА8,1468)-10-((карбоксиметил)карбамоїл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (30-3)
ХМ Ж ж Щ 7 7
Я от уо 7 ; о ! н ю Т і ий
Зо 30-3
Синтез бензил(25,4а5,6аб5,бЬР,вавб,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(2-(трет-бутокси)-2-оксоетил) карбамоїіл)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,1212а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (30-1). У 250 мл круглодонну колбу помістили трет-бутил- 2-аміноацетат гідрохлорид (828 мг, 4,94 ммоль, 3,00 екв.), ДХМ (80 мл), ТЕА (0,728 мл, 6,00 екв.), розчин 1-7 (1,0 г, 1,65 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:11). Це дозволило отримати 1,19 г (99965) 30-1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез ((354а5,банк,6рз,вав5,115,12ан,14ак,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-4,4 ба,брЬ,ва, 11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-
З-карбоніл)гліцину (30-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 30-1 (1,19 г, 1,70 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), трифлуорооцтову кислоту (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриману суміш промивали 2х100 мл н-гексаном. Це дозволило отримати 1,0 г (9195) 30-2 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(карбоксиметил)карбамоїл)-2,4а,ба, 6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Б,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (30-3). У 100 мл круглодонну колбу помістили 30-2 (560 г, 848,62 ммоль, 1,00 екв.), Ра/С (50 мг), ТГФ (30 мл). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18 Колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (45,095 АСМ до 65,095 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 289 мг 30-3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 556,30; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а», м.ч): 6 0.87 (с, ЗН), 0.90 (с, 1Н), 0.96 (с, ЗН), 1.02 (д, У - 14.0
Гу, 2Н), 1.10 (с, ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.20 (с, ЗН), 1.22 (с, ЗН), 1.28 (д, У - 14.4 Гц, 1Н), 1.40-1.56 (м, 9Н), 1.67-2.22 (м, ТОН), 2.50 (с, 1Н), 2.78 (дт, У - 13.4 Гу, 3.3 Гу, 1Н), 3.82 (д, У - 17.4 Гу, 1Н), 3.92 (д, У 17.4 Гу, 1Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 18 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-Метокси-2-оксоетил)(метил)карбамоїл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (31-2)
Ж лою у у оо ли о, о в о і Ж о Ї ЧО о
Синтез бензил(25,4а5,6а5,6рЕ,вавб,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(2-метокси-2-оксоетил)(метил) карбамоіл)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,1212а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (31-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили метил-2 (метиламіно)ацетат гідрохлорид (172 мг, 1,23 ммоль, 3,00 екв.), ДХМ (15 мл), ТЕА (0,171 мл, 3,00 екв.), розчин 1-7 (250 мг, 0,41 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 0,25 г (9095) 31-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,вавз,105,12а5,12БК,14БК)-10-(2-метокси-2-оксоетилуметил) карбамоїіл)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,1212а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (31-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 31-1 (250 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (15 мл), Ра/С (25 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ1І8 ОВО Колонка, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (58,0956 АСМ до 74,09 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 28,6 мг (1395) 31-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л):
ІМ-АНІ - 584,35; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч): 6 0.84 (с, ЗН), 0.92 (с, ЗН), 0.93-0.98 (м, 2Н), 1.05 (с, ЗН), 1.06-1.08 (м, 1Н), 1.15 (д, У - 4.0 Гц, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (д, у - 2.4 Гц, ЗН), 1.26 (д,
У - 12.0 Гу, 1Н), 1.33 - 1.43 (м, 5Н), 1.45 (с, ЗН), 1.48-1.49 (м, 1Н), 1.69-1.79 (м, ЗН), 1.84-1.90 (м, 2Н), 1.92-2.03 (м, 2Н), 2.18-2.21 (м, 2Н), 2.54 (с, 1Н), 2.74-2.80 (м, 2Н), 2.93 (с, 1Н), 3.19 (с, 2Н), 3.70 (с, ЗН), 3.98 (д, У - 17.2 Гц, 1Н), 4.23 (д, У - 17.2 Гц, 1Н), 5.55 (с, 1Н).
Приклад 19 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(В)-2-(Метоксикарбоніл)піролідин- 1- карбоніл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (33-2) - й а у пи ОКО о З й Х Ї Ї 33-2
Синтез метил((35,4а5,бак,6рз,вавз,115,12анк,14ан,14р65)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-3-карбоніл)-О-пролінату (33-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили (2К)- піролідин-2-карбонової кислоти гідрохлорид (245 мг, 1,62 ммоль, 3,00 екв.), ДХМ (15 мл), ТЕА (0,206 мл, 3,00 екв.), розчин 1-7 (300 мг, 0,49 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 320 мг (9395) 33-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,ба5,6БЕ,ваз,105,12а5,12БК,14рКк)-10-(В)-2-(метоксикарбоніл)піролідин-1- карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (33-2).
У 100 мл круглодонну колбу помістили 33-1 (320 мг, 0,46 ммоль, 1,00 екв.), ЕІОАс (20 мл), РО/С (32 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчинили у 8 мл МеонН. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеїй КРІ8 ОВО
Колонка, 5 мкм, 195150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНАНСО»з -- 0,195 МНа:НгО) і АСМ (35,095 АСМ до 65,095 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 26 мг (9965) 33-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/г2): (МАНІ: - 610,4; "Н-ЯМР (400 МГц, меон- да, м.ч.): 6 0.86 (с, ЗН), 0.93 (с, 1Н), 0.97 (с, ЗН), 1.00 (с, ЗН), 1.05-1.09 (м, 2Н), 1.17 (с, ЗН), 1.18 (с, ЗН), 1.21 (с, ЗН), 1.27 (д, У - 14.3 Гу, 1Н), 1.35 -1.45 (м, 4Н), 1.47 (с, ЗН), 1.48-1.51 (м, 2Н), 1.65-1.87 (м, ЗН), 1.90-2.03 (м, 7Н), 2.05-2.26 (м, ЗН), 2.51-2.55 (м, 2Н), 2.81 (дт, У - 13.4, 3.3 Гу, 1Н), 3.71-3.76 (м, 5Н), 4.44 (дд, У - 8.6, 3.8 Гц, 1Н), 5.62 (с, 1Н).
Приклад 20 (25,4а5,6ба5,бЬА вав, 105,12а51206А,1406НА)-10-((5)-1,5-Диметокси-1,5-діоксопентан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12 12а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (35-2) ри о ово о он
ОТ ТО, ох ори дм -о й о т вол т о І о 1 о 1 о
З5 "7 зви з52
Синтез диметил((35,4а5,бак,6рз,вавз,115,12анк,14ан,14р65)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-3-карбоніл)-І-глутамату (35-1). У 250 мл круглодонну колбу помістили 1,5- диметил (25)-2-амінопентандіоат гідрохлорид (261 мг, 1,23 ммоль, 3,00 екв.), ДХМ (15 мл), ТЕА (0,171 мл, 3,00 екв. ), розчин 1-7 (250 мг, 0,41 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 250 мг (8195) 35-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,ба5,6ЬА,ваб5,105,12а5,1268,1468)-10-((5)-1,5-диметокси-1,5-діоксопентан- 2-ілукарбамоїіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (35-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 35-1 (250 мг, 0,34 ммоль, 1,00 екв.), ЕОАс (20г, 226,99 ммоль, 677,32 екв.), Ра/С (30 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїа
КРІ18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (53,095 АСМ до 71,095 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 33,3 мг (1595) 35-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2)(М--НІ- 656,35; "Н-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-й, м.ч.): 5 0.75 (д, У - 11.1 Гу, 1Н), 0.84 (с, ЗН), 0.91 (с, ЗН), 0.97 (с, 1Н), 1.02 (с, 1Н), 1.05 (с, ЗН), 1.14 (с,
ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.23 (с, ЗН), 1.24-1.30 (м, 1Н), 1.33-1.49 (м, 9Н), 1.59-1.68 (м, ЗН), 1.83-2.07 (м, 7Н), 2.17-2.22 (м, 2Н), 2.24-2.49 (м, ЗН), 2.86 (д, У - 13.5, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 3.75 (с, ЗН), 4.60-4.64 (м, 1Н), 5.71 (с, 1Н), 6.28 (д, У - 7.5 Гц, 1Н).
Приклад 21 (25,4а5,6ба5,бЬА,вавб,105,12а5,12ЬА8,146НА)-10-((В)-1,4-Диметокси-1,4-діоксобутан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,в8а,9,10,11,1212а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (37-2) ох лОвп тро й у " ку є о вас, ери
ФО : отбтрг ОО од тре 7 б н Ї о Ї о
Синтез диметилі((35,4а5,бан,вьз,вавз,115,12ан,14ан,14р65)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-3-карбоніл)-О-аспартату (37-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 1,4- диметил (2К)-2-амінобутандіоат гідрохлорид (201 мг, 1,02 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (20 мл), ТЕА (0,353 мл, 5,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 години при кімнатній
Зо температурі. Потім по краплях додавали розчин 1-7 (309 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (10 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 372 мг (10095) 37-1 у вигляді світло-жовтої неочищеної твердої речовини
Синтез (25,4а5,ба5,6БЕ,ваз,105,12а5,12БК,14рК)-10-((РА)-1,4-диметокси-1,4-діоксобутан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,в8а,9,10,11,1212а, 126,13,1465-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (37-2). У 100 мл круглодонну колбу продували
Не ї підтримували інертну атмосферу Не, помістили 37-1 (372 мг, 0,51 ммоль, 1,00 екв.), МЕОН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (37 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде Зпівій КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і
АСМ (5,096 АСМ до 56,095 протягом 1 хв, до 72,095 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 206 мг (6395) 37-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/з2): (МАНІ: - 642; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 6 0.84 (с, 4Н), 0.91 (с, ЗН), 0.95 -1.00 (м, 5Н), 1.13-1.21 (м, 9Н), 1.25 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 1.38-1.52 (м, 9Н), 1.62-1.81 (м, ЗН), 1.82-2.04 (м, 4Н), 2.05-2.26 (м,
ЗН), 2.49 (с, 1Н), 2.72-2.86 (м, 2Н), 2.95 (дд, У - 16.4, 5.2 Гц, 1Н), 3.65 (с, ЗН), 3.72 (с, ЗН), 4.76 (дд, У - 8.0, 5.6 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 22 (25,4а5,6ав5,бЬА, вав, 105,12а5,12ЬА8,146НА)-10-(((5)-1-Метокси-1-оксопропан-2-іл)карбамоїл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (39-2)
Н каш о у о ко гуиА там еЗту Фо кон ер о І
Синтез бензил(25,4а5,бавб,бЬР, ва, 105,12а51268,146Н)-10-(((5)-1-метокси-1-оксопропан- 2-ілукарбамоїіл)-2,4а,ба,6бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,68а,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (39-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили метил-(25)-2-амінопропаноат гідрохлорид (172 мг, 1,23 ммоль, 2,993 екв.), ДХМ (15 мл), ТЕА (0,171 мл, 1,23 ммоль, 2,988 екв.), розчин 1-7 (250 мг, 0,41 ммоль, 1 екв.) в ДХМ (5 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі.
Отриману суміш концентрували. Це дозволило отримати 250 мг (90,1195) РН-АОХ-013-455-1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-((5)-1-метокси-1-оксопропан-2-іл) карбамоїіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а, 126,13,1465-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (39-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 39-1 (250 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (25 мл), Ра С (25 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ1І8 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (53,095 АСМ до 71,095 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 31,7 мг (1595) 39-2 у вигляді білої твердої речовини. (Е5, т/):
ІМ-АНІ - 584,35; "Н-ЯМР (300 МГц, Хлороформ-й, м.ч.) 5 0.77 (д, у - 11.7 Гц, 1Н), 0.87 (с, ЗН), 0.95 (с, ЗН), 1.09 (с, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.22 (с, ЗН), 1.26 (с, ЗН), 1.29-1.32 (м, 1Н), 1.32-1.51 (м, 11), 1.59-1.79 (м, ЗН), 1.83-2.07 (м, 9Н), 2.19 (д, у) - 10.5, 1Н), 2.37 (с, 1Н), 2.86 (д, У - 13.5 Гц, 1Н), 3.75 (с, ЗН), 4.56-4.66 (м, 1Н), 5.71 (с, 1Н), 5.95 (д, У - 7.2 Гц, 1Н).
Приклад 23 (25,4а5,ба5,бЬА,вавб,105,12а512ЬА8,1406Н8)-10-((5)-3-Гідрокси-1-метокси-1-оксопропан-2- іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (41-2) сури- там зу о меон зу о Е зо 41-1 лі
Синтез бензил(25,4а5,баб5бЬ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-((5)-3-гідрокси-1-метокси-1- оксопропан-2-іл/укарбамоіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (41-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили метил (25)-2-аміно-3-гідроксипропаноат гідрохлорид (211 мг, 1,36 ммоль, 2,00 екв.), ДХМ (20 мл), ТЕА (0,283 мл, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 0,5 год при кімнатній температурі. Потім по краплях додавали розчин 1-7 (412 мг, 0,68 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (10 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі. Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 468 мг (10095) 41-1 у вигляді світло-жовтої неочищеної твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-((5)-3-гідрокси-1-метокси-1-
оксопропан-2-іл)укарбамоїіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва, 9, 10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (41-2). У 100 мл круглодонну колбу продували і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 41-1 (468 мг, 0,68 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (20 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (50 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпівїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (45,095 АСМ до 63,0905 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 283 мг (7095) 41-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/): (МА-НІ - 600,40; Н-
ЯМР (400 МГц, Меон-д», м.ч.): 5 0.81-0.89 (м, 4Н), 0.91 (с, ЗН), 0.95-1.07 (м, 2Н), 1.10 (с, ЗН), 1.13-1.20 (м, 9Н), 1.20-1.30 (м, 1Н), 1.40 (с, ЗН), 1.43-1.52 (м, 5Н), 1.61-1.79 (м, ЗН), 1.80-2.08 (м,
АН), 2.09-2.29 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н), 2.78 (дт, У - 13.2, 3.2 Гц, 1Н), 3.34 (с, 1Н), 3.72 (с, ЗН), 3.78 (дд, У - 11.2, 4.8 Гц, 1Н), 3.88 (дд, у х 11.2, 4.8 Гц, 1Н), 4.40-4.57 (м, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 7.87 (д, у - 7.1 Гц, 1Н).
Приклад 24 (25,4а5,ба5,бЬА, вав, 105,12а512ЬА8,140Н8)-10-(2-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-2-оксоетил) карбамоіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11, 12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (44-2)
С шт хо. А о Ко о Ї т7 КАМ д о й СА АЖ м С І 30-2 ма 4-2
Синтез бензил(25,4а5,баз, б, ваз,105,12а5,12рБК,14рК)-10-(2-(2-11Н-імідазол-1-іл)етокси)- 2-оксоетил)карбамоїіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10, 11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (44-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили ЕОСІ (53,4 мг, 0,28 ммоль, 1,50 екв.), ДХМ (15 мл), ОМАР (113 мг, 0,92 ммоль, 5,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі. Додавали 30- 2 (120 мг, 0,19 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом 1 год при 55 "С. Додавали 2-(1Н-імідазол-1-іл)етан-1-ол (83 мг, 0,74 ммоль, 4,00 екв.). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні,
Зо протягом додаткової ночі при 55 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МеонН (9:1). Це дозволило отримати 85 мг (6295) 44-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-((2-(2-(1Н-імідазол-1-іл)етокси)-2- оксоетил)карбамоіл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11, 12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (44-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 44-1 (125 мг, 0,17 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (20 мл), Ра/С (30 мг). У зазначену вище суміш ввели гідрпоген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Тверді речовини відфільтрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде пісі КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (32,0 95 АСМ до 50,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 108,9 мг (99 95) 44-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 650,45; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а»х, м.ч.): 6 0.84 (с, ЗН), 0.85 (с, 1Н), 0.91 (с, ЗН), 0.94-0.99 (м, 1Н), 1.04 (с, ЗН), 1.05-1.07 (м, 1Н), 1.15 (с, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.26 (д, У - 13.8 Гц, 1Н), 1.37-1.48 (м, 9Н), 1.66-1.75 (м, ЗН), 1.83-2.19 (м, 7Н), 2.49 (с, 1Н), 2.78 (дт, у - 13.4 Гц, 3.3 Гц, 1Н), 3.87-3.91 (м, 2Н), 4.51-4.55 (м, 4Н), 5.58 (с, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 7.69 (с, 1Н), 8.20 (т, у - 5.8 Гц, 1Н), 8.98 (с, 1Н).
Приклад 25 (25,4а5,6а5,бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-(2-Гідроксиетокси)-2-оксоетил)карбамоіл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (45-2)
и С золи « н. о. й ЕОСІ, ОІРЕА, ОМАР. " тру гос
КИТ АД То нойок
Синтез бензил(25,4а5,баз,бЬ,ваз,105,12а5,12рБК,14рКк)-10-(2-(2-(бензилокси)етокси)-2- оксоетил)карбамоїл)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,6а,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (45-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили ЕОСІ (44 мг, 0,23 ммоль, 1,50 екв.), ДХМ (15 мл), ОМАР (95 мг, 0,78 ммоль, 5,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додавали 30-2 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом 1 год. при 55"С. Додавали 2- (бензилокси)етан-1-ол (0,088 мл, 4,00 екв.). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом додаткової ночі при 55 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/Меон (9:1). Це дозволило отримати 95 мг (79 95) 45-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,вавз,105,12а5,12Б,14ркК)-10-(2-(2-гідроксиетокси)-2-оксоетил) карбамоіл)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,1212а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (45-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 45-1 (120 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл), МеОнН (10 мл), Ра/сС (30 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде пісі КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (42,0 965 АСМ до 61,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 58,8 мг (64 95) 45-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, пт/л): (МАНІ: - 600,35; "Н-ЯМР (400
МГу, Меон-а», м.ч.): 6 0.83 (с, ЗН), 0.86 (с, 1Н), 0.92 (с, ЗН), 0.96-1.01 (м, 2Н), 1.07 (с, ЗН), 1.15 (с, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.25 (д, У - 13.9 Гц, 1Н), 1.40-1.52 (м, 9Н), 1.71 (т, У - 13.4 Гц,
ЗН), 1.81-2.03 (м, 4Н), 2.07-2.24 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н), 2.79 (дт, У - 13.2 Гу, 3.3 Гц, 1Н), 3.71-3.74 (м, 2Н), 3.88 (д, у) - 17.4 Гу, 1Н), 3.99 (д, у) - 17.4 Гу, 1Н), 4.17-4.20 (м, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 26 (25,4а5,ба5,бЬА, вав, 105,12а5,12БНА,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(2-
Зо морфоліноетокси)-2-оксоетил)карбамоіл)-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (46-2) с ни с а м о. у ДИ " сор А 57 о , сер а о паю
Синтез бензил(25,4а5,баз,бЬК,ваз5,105,12а5,12БК,14БК)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-10- (2-(2-морфоліноетокси)-2-оксоетил)карбамоїіл)-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (46-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили ЕОСІ (53,4 мг, 0,28 ммоль, 1,50 екв.), ДХМ (15 мл), ОМАР (226 мг, 1,85 ммоль, 10,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Додавали 30-2 (120 мг, 0,19 ммоль, 1,00 екв.-). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом 1 год. при 55 "С. Додавали 2-(морфолін-4- іл)етан-1-ол (0,09 мл, 4,00 екв.) Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом 2 днів при 55 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/Меон (9:1). Це дозволило отримати 125 мг (89 95) 46-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Синтез (25,4а5,6ав5,6БКваз,105,12а5,12БК,14БК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(2- морфоліноетокси)-2-оксоетил)карбамоіл)-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (46-2).
У 100 мл круглодонну колбу помістили 46-1 (160 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.), МеОН (15 мл), РОС (30 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгіаде опієїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (32,0 95
АСМ до 50,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 77,2 мг (55 Ус) 46-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 669,45; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-ах, м.ч.) 5 0.87 (с, ЗН), 0.92 (с, 1Н), 0.96 (с, ЗН), 1.02-1.07 (м, 2Н), 1.09 (с, ЗН), 1.16 (с, ЗН), 1.17 (с,
ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.29 (д, у - 14.3 Гц, 1Н), 1.40-1.56 (м, 10ОН), 1.73 (т, У - 13.5 Гц, ЗН), 1.82-2.10 (м, 4Н), 2.14-2.29 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н), 2.80 (дт, у - 13.3 Гц, 3.3 Гц, 1Н), 3.53 (т, У - 5.0 Гц, 4Н), 3.72-4.20 (м, 6Н), 4.53 (кв, У - 4.6 Гц, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 27 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10- ((півалоілокси)метокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (47-2) - ов рр ОВп он
РК ДМФА урн месн урн но С Е рр В рр В
Синтез 2-бензил-10-((півалоіїілокси)метил)(25,4а5,6а5,6БЕ,вавз,105,12а5,12БЕ,14рК)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (47-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 1-6 (100 мг, 0,17 ммоль, 1 екв.), ДМФА (5 мл, 0,07 ммоль), хлорметил-2,2-диметилпропаноат (30 мг, 0,20 ммоль, 1,173 екв.), ТВАЇ (30 мг, 0,08 ммоль, 0,478 екв.), КаСОз (28 мг, 0,20 ммоль, 1,193 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 65 "С. Отриманий розчин розбавляли 30 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 2х15 мл насиченого водного розчину хлориду натрію.
Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕАс/петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 65 мг (54,45 Ув) 47-1 у вигляді жовтого масла.
Синтез (25,4а5,6ба5,6БЕ,ваз,105,12а5,12Б8,1468)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-
Зо 10-((півалоілокси)метокси)карбоніл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (47-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не» (1 атм.). Помістили 47-1 (300 мг, 0,43 ммоль, 1 екв.), МЕОН (10 мл, 0,31 ммоль, 0,733 екв.), Ра/С (30 мг, 0,662 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде
Ззпіеій КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (5 95 Фази В до 80 95 протягом 1 хв, до 95 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 47,6 мг (18,25 95) 47-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 613,46; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 5 0.83-0.89 (м, 7Н), 1.00-1.06 (м, 5Н), 1.15-1.19 (м, 18Н), 1.22-1.29 (м,
ЗН), 1.40-1.51(м, 8Н), 1.65-1.68 (м, ЗН), 1.82-1.98 (м, ЗН), 2.14-2.29 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н), 2.77 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.69 (д, У - 5.6 Гц, 1Н), 5.78 (д, у - 5.6 Гц, 1Н).
Приклад 28 (25,4а5,6а5,6бЬАваб5,105,12а5,12БА8,1468)-10-((ізопропоксикарбоніл)окси)метокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (48-2) но о - те ї о ваша ї о
Синтез /2-бензил-10-((ізопропоксикарбоніл)уокси)метил) (25,4а5,6а5,6рЕ,ваз,105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (48-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 1- 6 (300 мг, 0,51 ммоль, 1 екв.), ДМФА (5 мг, 0,07 ммоль, 0,134 екв.), хлорметилпропан-2- ілкарбонат (93 мг, 0,61 ммоль, 1,196 екв.), КаСОз (84 мг, 0,61 ммоль, 1,193 екв.), ТВАЇ (90 мг, 0,24 ммоль, 0,478 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 65 "С. Отриманий розчин розбавляли 50 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 2х25 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕЮОАс/ петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 200 мг (55,69 95) 48-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6бБЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14БЕ)-10-((ізопропоксикарбоніл)окси)метокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (48-2). У 100 мл круглодонну колбу продували і підтримували інертну атмосферу Не» (1 атм.), Помістили 48-1 (300 мг, 0,43 ммоль, 1 екв.), МЕОН (10 мл, 0,31 ммоль, 0,733 екв.), Ра/С (30 мг, 0,662 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгіаде
Ззпіеій КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (5 95 Фази В до 74 95 протягом 1 хв, до 88 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 148,2 мг (56,64 95) 48-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 615,40; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 6 0.83-0.89 (м, 7Н), 0.97-1.06 (м, 5Н), 1.13-1.23 (м, 16Н), 1.40-1.53 (м, 9Н), 1.66-2.03 (м, 7Н), 2.11-2.30 (м, ЗН), 2.50 (с, 1Н), 2.77 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 4.84-4.90 (м, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.68 (д, У - 5.6 Гц, 1Н), 5.75 (д, у) - 5.6 Гц, 1Н).
Приклад 29 (25,4а5,6а5,бЬА ва, 105,12а5,12БА8,146Н8)-10-(((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси)етокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (49-2) ск
С З о зи о
Синтез /2-бензил-10-(1-(ізопропоксикарбоніл)окси)етил) (25,4а5,ба5,6БА,ваб5,105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (49-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 1- 6 (400 мг, 0,68 ммоль, 1,00 екв.), 1-хлороетилпропан-2-ілкарбонат (135,8 мг, 0,82 ммоль, 1,20 екв.), ТВАЇ (125 мг, 0,89 ммоль, 0,50 екв.), метанпероксоат калію (112 мг, 0,80 ммоль, 1,20 екв.),
ДМФА (15 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Отриманий розчин екстрагували 3х150 мл ДХМ, і органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 2х250 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕАс/петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 450 мг суміші стереоіїзомерів. Подальше очищення за допомогою препаративної 5ЕС і збір піку з більш швидким елююванням дозволили отримати 180 мг 49-1.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-(((5)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси) етокси)карбоніл)-2,4а,ба,б6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (49-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 49-1, Ра/С (40 мг), Меон (20 мл), вводили гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (5,0 95 АСМ до 80,0 95 протягом 1 хв, до 90,09о протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 87,6 мг (56 95) 49-2.МС (ІЕС, т/г2): (МАНІ: - 629,4; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-ад», м.ч.) 6 0.82 (с, АН), 0.91 (с, ЗН), 0.96-1.11 (м, 5Н), 1.15-1.28 (м, 9Н), 1.28-1.36 (м, 7Н), 1.33-1.58 (м, 12Н),
1.71-1.82 (м, ЗН), 1.82-2.02 (м, 2Н), 2.10-2.25 (м, ЗН), 2.53 (с, 1Н), 2.80 (дт, У - 13.6, 3.6 Гц, 1Н), 4.89 (д, У - 6.4 Гц, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 6.73 (кв, У - 5.4 Гц, 1Н).
Приклад 30 (25,4а5,6а5,6ЬА,ва5,105,12а5,12БА8,14БН8)-10-((А)-1-(Ізопропоксикарбоніл)окси)етокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а125, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (50-2) «гр , ге о ях ОК о я тк тро
Синтез 2-бензил-10-((8)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси)етил). (25,4а5,ба5, БА, вав, 105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (50-1). Збір піку, що більш повільного елююється при очищенні 49-1, дозволив отримати 150 мг 50-1.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,14Б)-10-((А)-1-(ізопропоксикарбоніл)окси) етокси)карбоніл)-2,4а,ба,б6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (50-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 50-1 (150 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.), Ра/С (40 мг), МеОнН (20 мл), вводили Не» (1 атм.).
Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами; рухома фаза, вода (0,05 96 ТФО) і АСМ (5,0 96 АСМ до 80,0 9о протягом 1 хв, до 90,0 90 протягом 7 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 79 мг (60 Ос) 50-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 629,93; "Н-ЯМР (400 МГц, меон-а», м.ч.): 6 0.78-0.93 (м, 7Н), 0.95-1.15 (м, 5Н), 1.15-1.21 (м, 9Н), 1.21-1.33 (м, 7Н), 1.33-1.56 (м, 12Н), 1.60-1.80 (м, ЗН), 1.83-2.02 (м, 4Н), 2.06-2.25 (м, ЗН), 2.52 (с, 1Н), 2.79 (дт, У - 13.4, 3.6 Гц, 1Н), 4.86 (д, У - 1.8 Гц, 1Н), 5.60 (с, 1Н), 6.75 (кв, У - 5.4 Гц, 1Н).
Приклад 31 (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б8,1468)-10-(2-(Диетиламіно)-2-оксоетокси)карбоніл)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (51-2)
Зо
А ОВ ох х ово з он
ДМФА о о й о р но. Ще Мана С | УК СО Ї г я й
Синтез 2-бензил-10-(2-(диетиламіно)-2-оксоетил) (25,4а5,6а5,6БК,ваз,105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (51-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 1- 6 (589 мг, 1,00 ммоль, 1 екв.), ДМФА (10 мг, 0,14 ммоль), ТВАЇ (185 мг, 0,501 екв.), КаСОз (165 мг, 1,19 ммоль, 1,194 екв.), 2-хлор-М, М-диетилацетамід (180 мг, 1,20 ммоль, 1,203 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 65 "С. Отриману суміш концентрували.
Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 600 мг (85,45 95) 51-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ваб5,105,12а5,12БЕ,146)-10-(2-(диетиламіно)-2-оксоетокси) карбоніл)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (51-2).
У 100 мл круглодонну колбу продували Не і підтримували інертну атмосферу Н»5г (1 атм.).
Помістили 51-1 (200 мг, 0,28 ммоль, 1 екв.), МеОнН (10 мл, 0,31 ммоль), Ра/сС (30 мг, 0,1 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпівїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (595 Фази В до 66 95 протягом 1 хв, до 80 95 протягом 7 хв);
Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 91,4 мг (52,43 95) 51-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/г2): (МАНІ - 612,55; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 6 0.84-0.98 (м, 4Н), 0.93-1.01 (м, ЗН), 1.04-1.10 (м, 2Н), 1.10-1.18 (м, 15Н), 1.21-1.27 (м, 4Н), 1.38-1.48 (м, 8Н), 1.57- 1.60 (м, 1Н), 1.61-1.75 (м, ЗН), 1.76-2.03 м, 4Н), 2.15-2.19 (м, 2Н), 2.34 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 2.51 (с, 1Н), 2.77 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 3.30-3.40 (м, 4Н), 4.76 (с, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 32 (25,4а5,6а5,6ЬАВ,ва5,105,12а5,12БН8,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-10-(2-морфоліно- 2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (52-2) - они ДЯ 5 ЩІ 5 т де ад ос
Синтез 2-бензил-10-(2-морфоліно-2-оксоетил) (25,4а5,базбЬК ваз,105,12а5,12рЕ,14БК)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (52-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 13-2 (150 мг, 0,23 ммоль, 1 екв.), ДМФА (15 мл), НАТИи (0,2 г, 0,47 ммоль, 2,041 екв.), морфолін (0,06 мл, З екв.), ОІРЕА (0,08 мл, 0,48 ммоль, 2,087 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриманий розчин екстрагували 500 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 1х500 мл води. Отриману суміш промивали 1х500 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Це дозволило отримати 200 мг (120,46 95, неочищена) 52-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а2а5,6БК,вавб,105,12а5,12БЬК,14БК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-10-((2- морфоліно-2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (52-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 52-1 (200 мг, 0,28 ммоль, 1 екв.), ЕА (16 мл), Ра/сС (5,9 мг, 0,06 ммоль, 0,198 екв.). У зазначену вище суміш ввели Не (г). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за
Зо допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18
Колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (595 Фази В до 60 95 протягом 2 хв, до 75 9о протягом 8 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 56,7 мг (32,43 95) 52-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ: - 626,45; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон- да, м.ч.): 0.85 (с, ЗН), 0.89-1.00 (м, 4Н), 1.02-1.31 (м, 15Н), 1.33-1.52 (м, 8Н), 1.52-1.64 (м, 1Н), 1.63-1.80 (м, ЗН), 1.81-2.08 (м, 4Н), 2.09-2.27 (м, 2Н), 2.28-2.42 (м, 1Н), 2.52 (с, 1Н), 2.72-2.88 (м, 1Н), 3.42-3.61 (м, 4Н), 3.62-3.78 (м, 4Н), 4.80-4.86 (м, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 33 (25,4а5,ба5,бЬА, вав, 105,12а5,12БНА,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (53-2) я ха ха де у ДИКО уд «ЖК о і А й р А і р 7 а А І 53-1 хм Ї 53-2
Синтез /2-бензил-10-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетил)(25,4а5,6а5,6БНА вав, 105,12а5, 12Б08,14Б8)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126, 13,14р-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (53-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 13-2 (150 мг, 0,23 ммоль, 1 екв.;), ДМФА (15 мл), НАТО (180 мг, 0,47 ммоль, 2,041 екв.), 1- метилпіперазин (0,077 мл, З екв.), ОІРЕА (0,08 мл, 0,48 ммоль, 2,087 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ. Отриману суміш промивали 1х200 мл води. Отриману суміш промивали 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію.
Тверді речовини відфільтрували. Це дозволило отримати 150 мг (88,73 9) 53-1 у вигляді білої напівтвердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6бЬА ва, 105,12а5,12Б68,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-10-((2-(4- метилпіперазин-1-іл)-2-оксоетокси)карбоніл)-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,1г2а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (53-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 53-1 (150 мг, 0,21 ммоль, 1 екв.), ЕА (16 мл), Ра/сС (4,4 мг, 0,201 екв.). У зазначену вище суміш ввели Не (г). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18
Колонка, 19 7 250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (41 95 Фази В до 59 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 85,8 мг (65,27 95) 53-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/з2): (МАНІ - 639,45; "Н-ММЕ (300 МН?2, Меон-а», м.ч.): 0.79- 1.00 (м, 8Н), 1.02-1.15 (м, 5Н), 1.15-1.22 (м, 9Н), 1.23-1.35 (м, 2Н), 1.36-1.51 (м, 8Н), 1.52-1.64 (м, 2Н), 1.73 (т, У - 13.5 Гц, ЗН), 1.80-2.27 (м, 7Н), 2.32-2.46 (м, 1Н), 2.52 (с, 1Н), 2.70-2.88 (м, 1Н), 2.95 (с, ЗН), 3.20-3.28 (м, 1Н), 3.34-3.47 (м, 2Н), 3.52-4.09 (м, ЗН), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 34 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(2-Метокси-2-оксоетил)аміно)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (54-2) ери ЯЗ о І ут о
Синтез бензил(25,4а5,6ба5,6рЕ,ванк,105,12а5,12ЬК,14ЬК)-10-(2-метокси-2-оксоетил)аміно)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (54-2). У 50 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (отримували, за методом, описаним у Віоогд. Мед. Спет. 2010 18, 433-454) (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.),
Зо СНЗІСМ (5 мл), метил-2-бромоацетат (55 мг, 0,36 ммоль, 2,00 екв.), карбонат калію (74 мг, 0,54 ммоль, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 60 "С. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл ЕОАсС, і органічні шари об'єднали і сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕАс/петролейним етером (1/2). Зібрані фракції об'єднали і концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 100 мг (89 95) 54-2 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,вак,105,12а5,12БК,14ркК)-10-(2-метокси-2-оксоетил)аміно)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (54-3). У 50 мл круглодонну колбу помістили 54-2 (160 мг, 0,25 ммоль, 1,00 екв.), Ра/С (80 мг), Меон (5 мл) в атмосфері гідрогену. Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіе(й КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) ії АСМ (30,0 95 АСМ до 48,0 95 протягом 8 хв);
Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 30,7 мг (22 95) 54-3 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 542,45; "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) 5 9.05 (с, 1Н), 8.15 (с, 1Н), 5.42(с, 1Н), 4.22-3.94 (м, ЗН), 3.77 (с, ЗН), 2.85 (с, 1Н), 2.67 (д, У - 13.3
Гц, 1ТН), 2.36 (с, 1Н),2.07 (дд, у хх 11.7, 5.5 Гц, 2Н), 1.93-1.49 (м, 7Н), 1.35 (с, 8Н), 1.11 (д, У 59.4
Гц, 7Н), 1.04(д, У - 2.6 Гц, 6Н), 0.97 (д, У - 13.7 Гц, 2Н), 0.85 (с, 4Н), 0.76 (с, ЗН).
Приклад 35
БО (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(біис(2-Метокси-2-оксоетил)аміно)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (56-2)
н. й т о, " Ф ще 9 і с
Ин оо дум ня В - н -г н
Синтез диметил-2,2'-((35,4аВ,бан,бЬ5, вав, 115,12а8,14а8,14р65)-11-(бензилокси) карбоніл) -4,4 ба,бр,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12,12а,14, 14а,14р- ікозагідропіцен-З3-іл)лазандіїл)діацетату (56-1). У 50 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), Метил-2-бромоацетат (273 мг, 1,78 ммоль, 10,00 екв.), АСМ (1Омл), карбонат калію (370 мг, 2,68 ммоль, 15,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 60 "С. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл ЕОАсС, і органічні шари об'єднали і сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕоАс/петролейним етером (1/2). Зібрані фракції об'єднали і концентрували у вакуумі.
Це дозволило отримати 105 мг (84 95) 56-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ванк,105,12а5,12рК,14БК)-10-(біис(2-метокси-2-оксоетил)аміно)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (56-2). У 25 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 56-1 (80 мг, 0,11 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (5 мл),
Ра/с (80 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпієїй КРІ8 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (67,0 95 АСМ до 80,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 36,8 мг (53 95) 56-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/):
ІМАНІ" - 614; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а») 5 5.55 (с, 1Н), 3.71 (д, У - 12.1 Гц, 10ОН), 2.78 (д, У - 13.3 Гц, 1Н), 2.43 (с, 2Н), 2.22-2.05 (м, 2Н), 1.91 (с, 1Н), 1.82 (д, У - 13.7 Гц, 4Н), 1.70 (д, У - 13.3
Гц, 1Н), 1.58 (с, 1Н), 1.38 (д, У - 4.9 Гц, 7Н), 1.25 (д, У - 6.8 Гц, 1Н), 1.23-1.07 (м, ТОН), 1.02 (д, 9 - 14.5 Гц, 6Н), 0.80 (д, У - 2.6 Гц, 7Н).
Приклад 36 2,2:-((35,4аВ,бан,бьз,вав,115,12а8,14а8,1465)-11-Карбокси-4,4,ба,6Ь,ва,11,14р- гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-3- іл)азандіїл)діоцтова кислота (57-2) соя й ція ; дея
Зо за 5-1 57-2
Синтез дибензил-2,2'-((35,4айВ бан,бро вав5,115,12ан,14ан,1465)-11-(бензилокси) карбоніл)-4,4 ба,бЬ,ва,11,146-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,1212а,14, 14а,14р-ікозагідропіцен-З-іл)азандіїл)діацетату (57-1). У 250 мл круглодонну колбу помістили 54- 1 (500 мг, 0,89 ммоль, 1,00 екв.), СНЗСМ (50 мл), карбонат калію (1,85г, 13,39 ммоль, 15,00 екв.), бензил -2-бромоацетат (1,42 г, 6,20 ммоль, 10,00 екв.-). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 60 "С. Додавали карбонат калію (0,92г, 7,50 екв.), бензил-2-бромоацетат (0,71 мг, 5,00 екв.). Отриманий розчин залишали вступати в реакцію, при перемішуванні, протягом 6 годин при 60 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в 100 мл ДХМ.
Отриману суміш промивали 1х100 мл води. Тверду речовину сушили в печі при зниженому тиску. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕАс/петролейним етером (1: 5). Це дозволило отримати 380 мг (50 Фо) 57-1 у вигляді світло-жовтого масла.
Синтез 2,2-((35,4аВ,бан,бро вав5,115,12аН,14аН,1465)-11-карбокси-4,4 ба,бЬ,ва,11,14р- гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-3-
іл)яазандиіл)диоцтової кислоти (57-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 57-1 (466 мг, 0,54 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (30 мл), Ра/С (50 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в 10 мл мМеон.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18 Колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і
АСМ (32,0 95 АСМ до 55,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 263,9 мг (83 95) РН-ВОХ-013-431-0 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 586,35; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а», м.ч.): 5 0.87 (с, ЗН), 0.95 (с, 1Н), 1.00 (с, ЗН), 1.08 (д, у - 13.6 Гц 1Н), 1.15 (с, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.20 (с, ЗН), 1.26 (с, ЗН), 1.31-1.39 (м, 2Н), 1.38-1.59 (м, 8Н), 1.65-2.26 (м, ТОН), 2.51 (с, 1Н), 2.89-2.97 (с, 2Н), 3.97 (д, у - 3.3 Гц, 4Н), 5.59 (с, 1Н).
Приклад 37 (25,4а5,6а5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(3-Метокси-2,2-диметил-3-оксопропанамідо)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (58-2) о т о чия о вої Рис " о
СІ остов, КАК А
Синтез бензил-(25,4а5,бав,бЬР,ван,10512а5,1268,14Ь68)-10-(3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропанамідо)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (58-1). У 25 мл круглодонну колбу продували нітроген і підтримували інертну атмосферу нітрогену, помістили З3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропанову кислоту (26 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), ДМФА (5 мл), 54-1 (100 мг, 0,18 ммоль, 1,00 екв.), ОІЕА (65 мг, 0,50 ммоль, 3,00 екв.), НАТИи (102 мг, 0,27 ммоль, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриманий розчин екстрагували 3х10 мл ЕОАсС, і органічні шари об'єднали і сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕАс/петролейним етером (1/2). Зібрані фракції об'єднали і концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 110 мг (90 95) 58-1 у вигляді білої твердої речовини.
Зо Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12рК,14БК)-10-(3-метокси-2,2-диметил-3- оксопропанамідо)-2,4а,ба,6Б,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (58-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не їі підтримували інертну атмосферу Н», помістили 58-1 (50 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), МеоН (10 мл), Ра/С (25 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеїй КРІ8 ОВО
Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,0595 ТФО) і АСМ (60,0 956 АСМ до 78,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 12,3 мг (28 95) 58-2 у вигляді білої твердої речовини МС (ІЕС, т/2): (МАНІ: - 598; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а») 6 0.81-0.98 (м, 12Н), 1.06 (д, У - 14.2 Гц, 2Н), 1.13-1.33 (м, 12Н), 1.43 (кв, у - 4.6, 4.1 Гц, 14Н), 1.71 (дд, у - 27.4, 13.7
Гц, 4Н), 1.81-1.98 (м, ЗН), 2.20 (с, 2Н), 2.52 (с, 1Н), 2.77 (д, У - 13.7 Гц, 1Н), 3.72 (с, 6Н), 5.59 (с, 1Н), 7.11 (д, У -9.6 Гц, 1Н).
Приклад 38 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-метокси-2-оксоацетамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (60-2)
чт нив ех и -вй7 У Фо : ле СО
Синтез бензил-(25,4а5,бав5,бЬР,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-метокси-2-оксоацетамідо)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (60-11). У 50 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (90 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.), ДХМ (4 мл, 0,05 ммоль, 0,293 екв.), ОІЕА (45,7 мг, 0,35 ммоль, 2,2 екв.). Потім по краплях додавали метил-2-хлор-2-оксоацетат (21,7 мг, 0,18 ммоль, 1,1 екв.) при перемішуванні.
Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 110 мг (105,94 у5) 60-1 у вигляді неочищеної твердої речовини жовтого кольору.
Синтез (25,4а5,6а5,6рк,вак,105,12а5,120К,14рк)-10-(2-метокси-2-оксоацетамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (60-2). У 25 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 60-1 (104 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.), МеОнН (5 мг, 0,16 ммоль, 0,969 екв.), Ра/С (50 мг, 0,47 ммоль, 2,918 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2,5 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпівїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (58 9о Фази В до 72 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 45,5 мг (50,84 95) 60-2 у вигляді білої твердої речовини МС (ІЕС, т/2):(М--НІ" - 555,76; "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-а6) 6 12.18 (с, 1Н), 8.30 (д, У -9.7 Гц, 1Н), 5.41 (с, 1Н), 3.77 (с, ЗН), 3.57 (ддд, У - 13.2, 9.6, 4.1 Гц, 1Н), 2.63 (д, у) - 13.4 Гу, 1Н), 2.41 (с, 1Н), 2.08 (кв, У -9.8, 6.6 Гц, 2Н), 1.79 (д, У - 13.5 Гц, ЗН), 1.69 (д, У -7.0 Гц, ЗН), 1.53 (д, У - 13.2 Гц, 1Н), 1.46-1.16 (м, 9Н), 1.17-0.95 (м, 1ЗН), 0.81-0.73 (м, 9Н).
Приклад 39 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(3-Метокси-3-оксопропанамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (62-2) о Х ОВ ГГ хати У 00
ЗО ск дю М
Н 54-1 82-1
Синтез бензил(25,4а5,бавз, б, вак,105,12а5,12БЕ,14БЬЕ)-10-(3-метокси-3-оксопропанамідо) -2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (62-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (500 мг, 0,89 ммоль, 1 екв.), метил-З-хлор-3-оксопропаноат (243,9 мг, 1,79 ммоль, 2 екв.), ТЕА (271,1 мг, 2,68 ммоль, З екв.), СН2аСіг (10 мл, 0,12 ммоль, 0,132 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕЮОАс/петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 439 мг (74,49 95) 62-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,вак,105,12а5,12ркК,14рК)-10-(3-метокси-3-оксопропанамідо)- 2 ,да,ба,60Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (62-2). У 100 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не, помістили 62-1 (439 мг, 0,67 ммоль, 1 екв.), ТГФ (200 мг, 2,77 ммоль, 4,169 екв.), МеОнН (10 мл, 0,31 ммоль, 0,469 екв.), Ра/С (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде Зпієіїй КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і
АСМ (5 95 Фази В до 56 95 протягом 1 хв, до 70 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 61,4 мг (16,20 95) 62-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 570; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а»з) 5 5.59 (с, 1Н), 3.72 (с, АН), 3.35 (с, 2Н), 2.77 (дт, у) - 13.4, 3.7 Гц, 1Н), 2.53 (с, 1Н), 2.18 (ддд, У - 19.3, 13.0, 4.5 Гц, 2Н), 2.01-1.61 (м, 7Н), 1.59-1.34 (м, 9Н), 1.33-1.13 (м, 11Н), 1.07 (д, У - 14.9 Гц, 2Н), 0.98-0.81 (м, 10ОН).
Приклад 40 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(4-Метокси-4-оксобутанамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (64-2)
УФО ян ех
Синтез бензил(25,4а5,ба5,6рЕ,вак,105,12а5,12ЬК,14ЬК)-10-(4-метокси-4-оксобутанамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (64-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 4-метокси-4- оксобутанову кислоту (28 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.), 54-1 (120 мг, 0,21 ммоль, 1,00 екв.), ДМФА (5 мл), ОІЕА (78 мг, 0,60 ммоль, 3,00 екв.), НАТИ (122 мг, 0,32 ммоль, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриманий розчин екстрагували 3х20 мл ЕОАсС, і органічні шари об'єднали і сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕАс/петролейним етером (1/2). Зібрані фракції об'єднали і концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 140 мг (98 95) 64-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12БЬК,14ЬК)-10-(4-метокси-4-оксобутанамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (64-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 64-1 (50 мг, 0,07 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (5 мл),
Ра/С (25 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали перекристалізацією з АСМ. Це
Зо дозволило отримати 39,9 мг (92 95) 64-2 у вигляді білої твердої речовини МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 584; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а») 6 0.81-0.96 (м, ТОН), 0.99-1.20 (м, 11Н), 1.20-1.58 (м, 11Н), 1.59- 1.82 (м, 4Н), 1.82-2.08 (м, ЗН), 2.08-2.33 (м, 2Н), 2.42-2.72 (м, 5Н), 2.75 (дкв, У - 12.1, 5.0, 4.2 Гу, 1Н), 3.67 (с, 4Н), 5.65 (с, 1Н).
Приклад 41 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(Е)-4-Метокси-4-оксобут-2-енамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (66-2) о, х ово - он о н Ф лу о й Ф 9 р оф кто РЕА о о Ле ? С І
ОД АНА п ркр
Синтез бензил(25,4а5,6ав5,бЬ,вак,105,12а5,12БК,14ЬК)-10-(Е)-4-метокси-4-оксобут-2- енамідо)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (66-1). У 8 мл круглодонну колбу помістили (2Е)-4-метокси-4-оксобут-2-енову кислоту (66,48 мг, 0,51 ммоль, 1,20 екв.), 54-1 (200 мг, 0,36 ммоль, 1,00 екв.), ОІЕА (220,13 мг, 1,70 ммоль, 4,00 екв.),
ДМФА (2 мл), НАТИи (343 мг, 0,90 ммоль, 1,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІАс/петролейним етером (100:1). Це дозволило отримати 200 мг (83 Фо) 66-1 у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12ЬК, 14БК)-10-(Е)-4-метокси-4-оксобут-2-енамідо)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (66-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 66-1 (250 мг, 0,37 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (10 мл), воду (5 мл), гідроксид натрію (90 мг, 2,25 ммоль, 6, 00 екв.),
Меон (10 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 4 днів при 60 "С. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з Е(ЮАс/петролейним етером (0-35 95). Це дозволило отримати 31,8 мг (15 95) 66-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 582; "Н-ЯМР (300 МГц,
Меон-а»з) 5 8.26 (д, У -9.7 Гц, 1Н), 7.08 (д, у - 15.4 Гц, 1Н), 6.69 (д, У - 15.4 Гц, 1Н), 5.59 (с, 1Н), 3.71 (с, АН), 3.35 (с, 2Н), 2.79 (д, у - 13.5 Гц, 1Н), 2.57-2.50 (м, 1Н), 2.16 (т, У - 12.3 Гц, 2Н), 2.04- 1.61 (м, 6Н), 1.56-1.38 (м, 8Н), 1.38-1.21 (м, 2Н), 1.21-0.80 (м, 20Н).
Приклад 42 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(3-Карбокси-3-метилбутанамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (68-3) дО 00овою ші руЙЩЕХ
С т так гр, о тгФ, Меон, Н.О ер, т
Синтез бензил(25,4а5,6а5, б, вак,105,12а5,12ЬК,14ЬК)-10-(4-метокси-3,3-диметил-4- оксобутанамідо)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (68-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (150 мг, 0,27 ммоль, 1 екв.), ДМФА (2 мл, 0,03 ммоль, 0,102 екв.), 4-метокси-3,3-диметил-4 оксобутанову кислоту (51,5 мг, 0,32 ммоль, 1,2 екв.), ОІЕА (138,5 мг, 1,07 ммоль, 4,0 екв.), НАТО (152,8 мг, 0,40 ммоль, 1,5 екв.;). Отриманий розчин перемішували протягом 1 годин при кімнатній температурі. Отриманий розчин розбавляли ЕА. Отриману суміш промивали х насиченого водного розчину хлориду натрію. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕАс/петролейним етером. Це дозволило отримати 170 мг (90,38 95) 68-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком.
Зо Синтез 4-((35,4аВ,бан,бьз,вав,115,12а8,14а8,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-4,4 ба, бр,ва,11,14рб-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р- ікозагідропіцен-3-іл)іаміно)-2,2-диметил-4-оксобутанової кислоти (68-2). У 25 мл круглодонну колбу помістили 68-1 (100 мг, 0,14 ммоль, 1 екв.), МеОнН (5 мл, 49,40 ммоль, 346,760 екв.), ТГФ (5 мл, 24,69 ммоль, 173,289 екв.), НгО (2 мл, 111,02 ммоль, 779,31 екв.), ГІОН. Н2О (54 мг, 1,29 ммоль, 9,033 екв.)о. Отриманий розчин перемішували протягом 1 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували. Значення рН розчину довели до 5-6 за допомогою
НОСІ. Отриманий розчин екстрагували 3х100 мл ЕТАс. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МеонН. Це дозволило отримати 80 мг (81,63 95) 68-2 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12Б6Е,14Ь)-10-(3-карбокси-3-метилбутанамідо)- 2 ,да,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (68-33. У 25 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 68-2 (80 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.), МеОН (5 мл, 0,16 ммоль, 1,342 екв.), Ра/С (40 мг, 0,38 ммоль, 3,232 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде
Зпієїй КР1І8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (10 ммоль/л МНаНСОз--0,1 9
МНз:НгО) і АСМ (48 95 Фази В до73З 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 14,1 мг (20,28 95) 68-3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2):(МаНІ - 598; "Н-ЯМР (300
МГц, Меон-авз) 5 5.61 (с, 1Н), 3.64-3.53 (м, 1Н), 2.74 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 2.51 (с, ЗН), 2.28-2.09 (м, 2Н), 1.91 (дд, У - 24.4, 10.9 Гц, ЗН), 1.81-1.60 (м, 2Н), 1.43 (д, У - 10.2 Гу, 8Н), 1.24 (д, У - 1.8 Гу, 8Н), 1.16 (д, У - 4.3 Гц, 11Н), 1.05 (д, У - 14.1 Гц, 2Н), 0.96-0.81 (м, 11Н).
Приклад 43 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(4-Метокси-3,3-диметил-4-оксобутанамідо)- 2,4аба, 6р, 9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (69-1) о ї Ов й У он о " Ф Но о і Ф
Око во ж т АД гер, т гер, т н Н о о вв во-1
У 25 мл круглодонну колбу продували Не і підтримували інертну атмосферу Н», помістили 68-1 (116 мг, 1 екв.), МеОН (10 мл), Ра/С (100 мг). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО Колонка 197150 нм 5 мкм С-0013; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (61 905 Фази В до 81 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 16,5 мг 69-1 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 612; "Н-ЯМР (300 МГц,
Меон-а»з) 5 5.59 (с, 1Н), 3.68 (с, ЗН), 3.53(с, 1Н), 2.75 (д, у - 12.8 Гц, 1Н), 2.52 (д, У - 5.4 Гц, ЗН), 2.18 (с, 2Н), 1.98-1.81 (м, ЗН), 1.70 (дд, у - 27.6, 13.7 Гц, 4Н), 1.43 (д, У - 10.0 Гц, 1ОН), 1.33-1.12 (м, 16Н), 1.05 (д, У - 13.5 Гц, 2Н), 0.90-0.80 (м, 9Н).
Приклад 44 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(2-Метокси-2-оксоетил) сульфонамідо)- 2,да,ва, 6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (70-2) о, Е ОВп У он ще ке тех ри -я-- КМ о : пФ о СО :
Н 54-1 7-1 то
Синтез Бензил (25,4а5,6а5,6БК,вак,105,12а5,12БК,14ркК)-10-(2-метокси-2-оксоетил) сульфонамідо)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 126,13,1465-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (70-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (500 мг, 0,89 ммоль, 1 екв.), метил 2- (хлорсульфоніл)ацетат (308,3 мг, 1,79 ммоль, 2 екв.), ТЕА (271, 1 мг, 2,68 ммоль, З екв.), СНеСі» (15 мл, 235,95 ммоль, 264,181 екв.), ОМАР (11 мг, 0,09 ммоль, 0,101 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі.
Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕЮОАс/петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 250 мг (40,22 95) 70-1 у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12ЬК,14ЬК)-10-(2-метокси-2-оксоетил) сульфонамієдо)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (70-2). У 50 мл круглодонну колбу продували Не» і підтримували інертну атмосферу Н», помістили Мен (5 мл), ТГФ (5 мл), Ра/С (100 мг, 0,94 ммоль, 1,308 екв.), 70-1 (500 мг, 0,72 ммоль, 1 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгіддезпівій КР18 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і
АСМ (5 95 Фази В до 59 95 протягом 1 хв, до 73 95 протягом 7 хв); Детектор, УФ. Це дозволило отримати 44,5 мг (10,22 95) 70-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2):(МаАНІ.- 606; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а»з) 5 5.59 (с, 1Н), 4.12 (с, 2Н), 3.78 (с, ЗН), 3.03 (дд, У - 11.6, 5.1 Гц, 1Н), 2.16 (дт, У - 13.5, 3.5 Гц, 1Н), 2.51 (с, 1Н), 2.28-2.08 (м, 2Н), 2.01-1.63 (м, 8Н), 1.60-1.36 (м, 8Н), 1.33-0.99 (м, 15Н), 0.83 (д, у - 8.6 Гц, 7Н).
Приклад 45 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-((3-Метокси-3-оксопропіл) сульфонамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (72-2) н ! о М о " Ф що 9 | Ф ра Зої РИС ! сх То ОСИ жом ори
Се арх СО ср
Синтез бензил(25,4а5,баз,бЬК,вак,105,12а551268,14Б6Н)-10-((3-метокси-3-оксопропіл) сульфонамідо)-2,4а, ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (72-2). У 50 мл круглодонну колбу помістили 54-1 (300 мг, 1 екв), ДХМ (10 мл), метил 3- (хлорсульфоніл)пропаноат (200 мг, 2,0 екв.), ТЕА (0,223 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:2). Це дозволило отримати 326 мг (86 95) 72-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,ванк,105,12а5,12БЕ,14ЬК)-10-((3-Метокси-3-оксопропіл) сульфонамідо)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (72-3). У 50 мл круглодонну колбу продували
Не ї підтримували інертну атмосферу Не, помістили 72-2 (326 мг, 0,46 ммоль, 1,00 екв.), МЕОН (10 мл), ТГФ (10 мл), Ра/С (33 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Зо Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18 колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95 МНз:НгО) і АСМ (34,0 95 АСМ до 50,0 95 протягом 9 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 200 мг (70 95) 72-3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2)(М-АНІ.- 620,70; "Н-ЯМР (400
МГц, Меон-а», м.ч.): 5 0.78-0.96 (м, 7Н), 1.01-1.14 (м, 5Н), 1.15-1.24 (м, 9Н), 1.25-1.33 (м, 1Н), 1.38-1.58 (м, 8Н), 1.59-2.08 (м, 8Н), 2.12-2.29 (м, 2Н), 2.52 (с, 1Н), 2.73-2.90 (м, ЗН), 2.98 (дд, у - 12.4, 4.0 Гц, 1Н), 3.35-3.43 (м, 2Н), 3.73 (с, ЗН), 5.62 (с, 1Н).
Приклад 46 (25,4а5,6а5,6ЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-(2-Метокси-2-оксоетокси)ацетамідо)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (75-2) ори ОМАР, Піридин ад
4 под а, іо
Синтез /2-(2-((35,4аВ бан,бЬ5 ва, 115,12ан,14ав,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-4,4,ба, бр,ва,11,14рб-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р- ікозагідропіцен-3-іл)яаміно)-2-оксоетокси)оцтової кислоти (74-1). У 100 мл круглодонну колбу продували нітроген і підтримували інертну атмосферу нітрогену, помістили 54-1 (1,0 г, 1,79 ммоль, 1 екв.), ОМАР (0,1 г, 0,893 ммоль, 0,5 екв.), піридин (10 мл, 0,13 ммоль, 0,071 екв.).
Потім по краплях додавали 1,4-діоксан-2,б-діон (228 мг, 1,96 ммоль, 1,100 екв.) при перемішуванні при 0 "С на крижаній бані. Отриманий розчин перемішували протягом 12 год. при 110 С на масляній бані. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий залишок розбавляли 100 мл води. Значення рН розчину доводили до 7 за допомогою НОСІ (2 моль/л).
Отриманий розчин екстрагували 3х30 мл ЕАс, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою ТШХ (РЕ: ЕА-1: 2). Це дозволило отримати 410 мг (33,96 95) 74-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез бензил(25,4а5,6а5,6рК,ванк,105,12а5,12БЬК,14ЬК)-10-(2-(2-метокси-2-оксоетокси) ацетамідо)-2,4а,ба,6бр,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бБ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (75-1). У 25 мл круглодонну колбу помістили 74-1 (110 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.), ДХМ (6 мл, 94,38 ммоль, 579,919 екв.), МеОнН (2 мл, 49,40 ммоль, 303,524 екв.). Потім по краплях додавали (триметилсиліл)діазометан (0,12 мл, 0,11 ммоль, 1,5 екв., 2М в
ТГФ) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом 12 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/ петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 110 мг (97,97 Ус) 75-1 у вигляді твердої речовини.
Синтез (25,4а5,ба5,6рк,вак,105,12а5,12БК,14рК)-10-(2-(2-метокси-2-оксоетокси) ацетамідо)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бБ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (75-2). У 25 мл круглодонну колбу продували НН» і підтримували інертну атмосферу Не», помістили 75-1 (110 мг, 0,16 ммоль, 1 екв.), МеОнН (2 мл, 0,06 ммоль, 0,391 екв.), Ра/С (50 мг, 0,47 ммоль, 2,947 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш
Зо концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпівїй КРІ8 ОВО колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (595 Фази В до 56 95 протягом 1 хв, до 70 95 протягом 7 хв);
Детектор, УФ. Це дозволило отримати 36,6 мг (38,27 95) 75-2 у вигляді білої твердої речовини
МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 600,40; "Н-ЯМР (300 МГц, ЮОМ5О-а6) 6 12.18 (с, 1Н), 7.22 (д, у -9.7 Гц, 1Н), 5.41 (с, 1Н), 4.23 (с, 2Н), 3.98 (с, 2Н), 3.67 (с, ЗН), 3.56 (т, У - 11.2 Гу, 1Н), 2.63 (д, у - 13.4
Гц, 1Н), 2.42 (с, 1Н), 2.13-2.01 (м, 2Н), 1.86-1.60 (м, 6Н), 1.54 (д, У - 14.9 Гц, 1Н), 1.36 (д, У - 14.0
Гц, 9Н), 1.21-0.85 (м, 13Н), 0.83-0.72 (м, 9Н).
Приклад 47 (25,4а5,ба5,бЬА,ван,то512ав,12Ь8,14ЬН8)-10-(1-(2-Метокси-2-оксоетил)-1Н-1,2,3-триазол- 4-іл)уметокси)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,1г2а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (76-4)
РА. РА ут ут й т о; й
КУ ил й ше" ЗЕ оо ОО івоон, НО , ще о о но о што о Са т . дя
СЯ 76-4
Синтез бензгідрил(25,4а5,бавз, бр, вак,105,12а5,12БЕ,14БК)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил- 13-оксо-10-(проп-2-ін-1-ілокси)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (76-2). У 25 мл круглодонну колбу помістили 76-1 (отримували, як описано в Віоогд. Мед. Спет. 2010 18, 433-454) (1,674 г, 2,63 ммоль, 1,00 екв.), ТГФ (2,15 мл), мМанмоз (2,63 мл, 2,00 екв.), 3-бромопроп-1-ін (0,45 мл, 2,00 екв.), ТВАЇ (486 мг, 1,32 ммоль, 0,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі.
Отриманий розчин розбавляли 30 мл води. Отриманий розчин екстрагували 2х50 мл ДХМ та органічні шари об'єднали і сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІОАс/петролейним етером (1:10). Це дозволило отримати 1,395 г (79 Фо) 76-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез бензгідрил(25,4а5,баз,бЬ,ванк,105,12а5,12БЕ,14БЕ)-10-((1-(2-метокси-2-оксоетил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-іл)метокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Б,7,8,ва, 9,10,11,12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (76-33. У 50 мл круглодонну колбу помістили 76-2 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.), трет-ВІИОН-Н2О (3: 1) 8 мл, метил-2-азидоацетат (0,043 мл, 3,00 екв.), аскорбат натрію (17,6 мг, 0,09 ммоль, 0,60 екв.), Си5О4-5НгО (11,1 мг, 0,04 ммоль, 0,30 екв.). У зазначену вище суміш вводили Ме (г). Отриманий розчин перемішували протягом З год. при 40 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/МейОнН (10:1). Це дозволило отримати 110 мг (94 95) 76-3 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (25,4а5,ба5,6БЕ,вак,105,12а5,12БЬК,14ЬК)-10-(1-(2-метокси-2-оксоетил)-1Н-1,2,3- триазол-4-іл)метокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11, 12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (76-4). У 50 мл круглодонну колбу помістили 76-3 (106 мг, 0,13 ммоль, 1,00 екв.), Е(ОАс (15 мл), паладій на вугіллі (50 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчинили в.
Неочищений продукт (8 мл) очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Ргер ОВО С18 Колонка, 197250 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) ії АСМ (64,0 956 АСМ до 80,0 Фо протягом 9 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 35,4 мг (42 Фо) 76-4 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 624,55; "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав, м.ч.): 5 0.70-0.85 (д, 7Н), 0.86 (с, ЗН), 0.89-1.01 (м, 2Н), 1.02-1.10 (м, 6Н), 1.10-1.19 (м, 4Н), 1.21-1.56 (м, ТОН), 1.62-1.81 (м, 6Н), 2.05-2.09 (м, 2Н), 2.33 (с, 1Н), 2.66 (д,
У ж 13.6 Гу, 1Н), 2.96 (дд, У - 11.6, 4.4 Гц, 1Н), 3.71 (с, ЗН), 4.45 (д, У - 12.4 Гц, 1Н), 4.67 (д, у - 12.4 Гц, 1Н), 5.40 (д, У -7.2 Гц, ЗН), 8.07 (с, 1Н), 12.21 (ш с, 1Н).
Приклад 48 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(2-Метокси-2-оксоетокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а- гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбонова кислота (79-2)
- РИ
РП
РП о, о о о о, он о моз Сойе і - Фо вОошни я ОО меон ко САДУ хАКЖОУ
Ї Н ра п г пе 78-1 тва 79-2
Синтез (25,4а5,ба5,6бЬ,вак,105,12а5,12БЕ,14ЬЕ)-бензгідрил-10-(2-метокси-2-оксоетокси)- 2 ,да,ба, бр, 9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (79-11). Суміш 78-1 (50 мг 0,072 ммоль), іодометан (170 мг, 1,2 ммоль) і КгСОз (30 мг, 0,22 ммоль) в ДМФА (0,30 мл) перемішували та нагрівали при 60 "с.
Через З год. додавали ЕЮАсС (20 мл), і суміш промивали водою (5 мл), 10 95 Маг52Оз (З мл) і водою (5 мл). Органічний шар сушили (Маг5054), концентрували і очищали за допомогою флеш- хроматографії (4 г 5ІО», 0-20 96 ЕОАс гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (32,7 мг).
Синтез (25,4а5,6а5,6рК,вак,105,12а5,12рК,14рк)-10-(2-метокси-2-оксоетокси)-2,4а,ба,бр, 9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен- 2-карбонової кислоти (79-2). Суміш 79-1 (32,7 мг, 0,046 ммоль) і 10 95 Ра/С (- 50 95 води, 18 мг маса у вологому стані) в МеонН (2,0 мл) і ТГФ (1,0 мл) перемішували при 1 атм. Не». Через 2 години, суміш відфільтрували, концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії (4 г
ЗО», 20-60 95 ЕІОАс/гексан) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (24 мг). МС (ІЕС, т/2): 543,3 (МАНІ Н-ЯМР (СОСІз) 5 5.71 (с, 1Н), 4.17 (д, У - 16.2 Гц, 1Н), 4.08 (д, У - 16.2 Гц 1Н), 3.74 (с, ЗН), 2.94 (дд, у) - 11.68 Гц, У - 4.5 Гу, 1Н), 2.82 (дт, У - 13.5 Гц, у - 3.5 Гц, 1Н), 2.34 (с, 1Н), 2.18 (дд, У - 13.3 Гу, У - 3.5 Гу, 1Н), 1.34 (с, ЗН), 1.23 (с, ЗМ), 1.15 (с, ЗН), 1.13 (с, ЗН), 1.07 (с,
ЗН), 0.85 (с, ЗН), 0.84 (с, ЗН), 0.69 (д, У - 10.2 Гц, 1Н).
Приклад 49 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(1,3-Диметокси-1,3З-діоксопропан-2-іл)окси)- 2 ,да,ба,60,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (80-3) о т Вп о о
Я ОВп 2 он 9 М.с(сО, Ме), Н Ф Н Ф
ВИ (ОАс), о н о
А АЙФЮЮ - 4 АФО олово ниньово, 2 од те н н 8о-1 р йо 80-2 80-3
Синтез диметил-2-((35,4аВ бан, бьЬьз5, вав, 115,12аН,14ан,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-
Зо ікозагідропіцен-3-іл)/уокси)малонату (80-2). У 100 мл тригорлу круглодонну колбу помістили 80-1 (Отримували, як описано в Віоогд. Мей. Спет. 2012 22, 3473-3479) (680 мг, 1,21 ммоль, 1,00 екв.), толуен (20 мл), Киг(ОАс). (8 мг). Потім по краплях додавали розчин 1,1- біс(метоксикарбоніл)діазиридин-і1-ія (383 мг, 2,38 ммоль, 1,96 екв.) в толуені (4 мл) при перемішуванні при 90 "С протягом 1 ч. Отриманий розчин перемішували протягом 2 год. при 90 "С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕЮАс/петролейним етером (1:3). Це дозволило отримати 700 мг (84 95) 80-2 у вигляді білої твердої речовини. "Синтез (25,4а5,6а5,6рК,вак,105,12а5,12рЕ,14рк)-10-(1,3-диметокси-1,3-діоксопропан-2- іл)окси)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,в8а,9,10,11,1212а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (80-3). У 100 мл круглодонну колбу продували Н»г і підтримували інертну атмосферу Не» (1 атм.), Помістили 80-2 (700 мг, 1,01 ммоль, 1,00 екв.),
Меон (10 мл), паладій на вугіллі (70 мг). Отриманий розчин перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами (2 Ж -АпаіїузеНРІ С-ЗНІМАО02И (НРІ С- 10)): Колонка, ХВгідде Ргер С18 ОВО колонка, 197150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,05 95
ТФО) і АСМ (76,095 АСМ до 81,0 95 протягом 10 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 59,7 мг (10 95) 80-3 у вигляді білої твердої речовини.МС (ІЕС, т/лг): (МАНІ 601,40; Н-
ЯМР (400 МГу, Меон-ад», м.ч.): 6 0.78-0.86 (м, 1Н), 0.88-0.98 (м, 6Н), 0.99-1.07 (м, 4Н), 1.16-1.19 (м, 9Н), 1.19-1.26 (м, 1Н), 1.40-1.52 (м, 9Н), 1.63-1.87 (м, 7Н), 1.91-1.96 (м, 1Н), 2.16-2.24 (м, 2Н), 2.46 (с, 1Н), 2.77 (д, у - 13.2 Гц, 1Н), 3.08-3.12 (м, 1Н), 3.78 (с, 6Н), 4.86 (с, 1Н), 5.61 (с, 1Н).
Приклад 50 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,14ЬН8)-10-(3-(4-(Етоксикарбоніл)піперидин- 1-іл)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,1265,13,14Б-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (88-2)
РП РИ РИ РИ у о т о т о о манмо5, твдАї МОРВА о й о 3, 9 о дхм " во; о срио
ІЗ ДІ вк 16-1 821 82-2 -7 бо; се ще
Од но --ио , м тгФ о, С н 9, о
ААДЮ то ААДІЄ
Коди 00 САДИ
Синтез бензгідрил-(25,4а5,ба5бЬА ван,т05,12а5,1268,1468)-10-(алілокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9, 12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2- карбоксилату (82-1). У 250 мл круглодонну колбу помістили 76-1 (2,3 г, 3,61 ммоль, 1,00 екв.),
ТГФ (5 мл), МаНМОЗ5 (2М в ТГФ) (3,61 мл, 2,00 екв.), 3-бромопроп-1-ен (870 мг, 7,19 ммоль, 2,00 екв.), ТВАЇ (667 мг, 0,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 5 год. при 50 "с.
Отриманий розчин розбавляли 100 мл ЕА. Отриману суміш промивали 2х50 мл НгО. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕІАс/ петролейним етером (1:50). Це дозволило отримати 1,37 г (56 95) 82-1 у вигляді білої твердої речовини
Синтез бензгідрил(25,4а5,бав5, б, вак,105,12а5,12БЕ,14БК)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-гептаметил- 10-(оксиран-2-ілметокси)-13-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,1206,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (82-2). У 250 мл круглодонну колбу помістили розчин 82-1 (1,37 г, 2,02 ммоль, 1,00 екв.) в ДХМ (10 мл). Потім по краплях додавали розчин м-ХПБЕК (1,75 г, 10,14 ммоль, 5,00 екв.) в ДХМ (10 мл) при перемішуванні. Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 30 "С. Реакційну суміш потім погасили додаванням 15 мл ЗМ розчину гідроксиду натрію. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 3х150 мл
ЕОАс і органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х100 мл води і 1х100 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/ЕОАсС (50:1). Зібрані фракції об'єднали і концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 1,1 г (78 95) 82-2 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез етил-1-(3-((35,4аВ,бан,бЬ5,вав5,115,12а8,14аВ,1465)-11-(бензгідрилокси)карбоніл) -4,4 ба,6бр,ва,11,14рб-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бр,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р- ікозагідропіцен-З-іл)/окси)-2-гідроксипропіл)піперидин-4-карбоксилату (88-1). Розчин 82-2 (430 мг, 0,62 ммоль) і ізоніпекотат (340 мг) в ТГФ (6,0 мл) і воду (1,0 мл) нагрівали при 70 "С. За 2,5 год. реакційну суміш концентрували у вакуумі і використовували безпосередньо в наступній стадії.
Суміш 88-1 (0,62 ммоль) і вологого 10 95 Ра/С (- 50 95 води, 100 мг вологи за масою) в ТГФф (4,0 мл) ії МеОнН (4,0 мл) перемішували при одній атм. Н». За 2 год. кінцевий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (4 г 5О», 0-15 956 Меон/ДХМ) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки. МС (ІЕС, т/2): 684,2 (МАНІ "Н-ЯМР (СОСІз»)6 5.68 (с, 1Н), 4.14 (кв, У -7.0 Гу, 2Н), 3.95 (м, 1Н), 3.67-3.55 (м, 1Н), 3.36-3.25 (м, 1Н), 3.08-2.92 (м, 2Н), 2.33 (с, 1Н), 1.36 (с, ЗН), 1.25 (т, У -7.0 Гц, ЗН), 1.20 (с, ЗН), 1.13 (с, ЗН), 1.12 (с, ЗН), 0.98 (с, ЗН), 0.82 (с, ЗН), 0.79 (с, ЗН).
Приклад 51 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,146Н8)-10-(3-(Карбоксиметил)аміно)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (94-2) "7 вон, о т о. оон се са(тв» «т ку 2 о я ? БИ рус
Б наро зрирк
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12БЕ,14ЬЕ)-бензгідрил-1 0-(3-(2-(бензилокси)-2- оксоетиламіно)-2-гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а, 5,6, ба, 6Б, 7,8,ва, 9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (94-1). Суміш 82-2 (30 мг 0,043 ммоль), бензилгліцинату (14 мг, 0,086 ммоль) і трифлуорометилсульфонату кальцію (5 мг, 0,014 ммоль) в ацетонітрилі (0,5 мл) нагрівали при 80 "С протягом 2 годин, а потім охолоджували до кімн. темп. протягом ночі. Реакційну суміш потім нагрівали при 80 "С протягом 2 год., додавали до 595 МагСОз (5 мл) і екстрагували ДХМ (4х10 мл). Об'єднані екстракти сушили (Маг505) і концентрували з отриманням неочищеної проміжної сполуки (57 мг).
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12БЬК,14ЬК)-10-(3-(Карбоксиметил)аміно)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (94-2).
Суміш неочищеного 94-1 зі стадії 1 (57 мг) і вологого 10 95 Ра/С (50 95 води, 10 мг води по масі) в Меон (1 мл) і ТГФ (1 мл) перемішували при 1 атм. Нео протягом 2 днів. Суміш відфільтрували, концентрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з одержанням ТФО солі зазначеної в заголовку сполуки (2,5 мг) у вигляді білого порошку. МС (ІЕС, т/л): 602,2 (МАНІ.
Приклад 52
Зо (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,1468)-10-(3-(Карбоксиметил)(метил)аміно)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11, 12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (95-2)
РИ РИ пу" о ; де о. он о, т л Ж м те оо оо я зво, : но
Ге СО риття о а: т о н о он
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ,вак,105,12а5,12ЬК,14ЬК)-бензгідрил-10-(3-(2-трет-бутокси-2- оксоетил)(метил)аміно)-2-гідроксипропокси)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а, 5,6,ба,6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (95-1). Розчин 82-2 (40 мг, 0,058 ммоль) і трет-бутилсаркозину (46 мг, 0,32 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) і води (0,10 мл) нагрівали при 65 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували насухо і очищали за допомогою флеш-хроматографії (4 г 510», 0-5956 МеонН/ДдхХМ) з отриманням зазначеної в заголовку сполуки (47 мг).
Синтез (25,4а5,6ба5,6БЕ,ванк,105,12а5,12БЕ,14Ь)-10-(3-(карбоксиметил) (метил)аміно)-2- гідроксипропокси)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (95-2). Повільно додавали трифлуорооцтову кислоту (0,30 мл) до розчину 95-1 (47 мг, 0,056 ммоль) в ДХМ (0,30 мл). Через
4,5 год. додавали гептан (10 мл) і суміш концентрували насухо. Неочищений продукт 4 згідно
РХ-МС показав, що продукт містив «- 10 95 лактону. МС (ІЕС, т/л): 616,3 (МАНІ; "Н-'ЯМР (0М50О, дв) 6 5.41 (с, 1Н), 4.01 (ш с, 2Н), 3.57 (дд, У - 10.0 Гц, У хх 4.7 Гц, 0.5 Н), 3.45 (дд, У 9.6 Гц, У 6.1
Гц, 0.5 Н), 3.30-3.05 (м, 2Н), 2.84 (с, ЗН), 2.80 (м, 1Н), 2.66 (д, у - 13.3 Гц, 1Н), 2.34 (с, 1Н), 2.13- 2.04 (м, 2Н), 1.35 (с, ЗН), 1.10 (с, ЗН), 1.04 (с, 6Н), 0.95 (с, ЗН), 0.76 (с, 1Н), 0.73 (с, ЗН).
Приклад 53 1-(35,4а5,бан,6ро5 вав5,115,12аН,14ан,1465)-11-Карбокси-4,4, ба,б6р,ва,11,14р-гептаметил- 14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-3-іл)-1-оксо-5,8,11- триокса-2-азатетрадекан-14-ова кислота (110-3) о, ОВп о о, ОВп ше ЗК лового, их о Нн о ТЕА о Н с о Що о о тФо сі СО г ЗК А хвоя о дхмМ о о 1-- 110-1
Оу ОВп ох /ОН о бо о бо о н : вс о і по коки ох той о те но дов дичини СО : о о н 110-2 моз
Синтез трет-бутил-1-(35,4а5,бан, бро, вав, 115,12аН,14аВ,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-З-іл)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатетрадекан-14-оату (110-1). У 250 мл круглодонну колбу помістили 1-7 (515 мг, 0,85 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (50 мл), трет-бутил-3-2-(2- (2-аміноетокси)етокси| етоксипропаноат (589 мг, 2,12 ммоль, 2,50 екв.), ТЕА (0,885 мл, 7,50 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕАс/ петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 533 мг (74 Фо) 110-1 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез 1-(35,4а5,6а8,6065,вав5,115,12ан,14ан,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-З-іл)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатетрадекан-14-ової кислоти (110-2). У 250 мл круглодонну колбу помістили 110-1 (533 мг, 0,63 ммоль, 1,00 екв), ДХМ (15 мл), трифлуорооцтову кислоту (15 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриману суміш промивали 2х10 мл діетилового етеру. Це дозволило отримати 497 мг (100 95) 110-2 у вигляді світло- жовтого неочищеного масла.
Синтез 1-(35,4а5,6а8,605,вав5,115,12ан,14аВ,1465)-11-карбокси-4,4 ба,бр,ва,11,14р- гептаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р-ікозагідропіцен-З-іл)-1- оксо-5,8,11-триокса-2-азатетрадекан-14-ової кислоти (110-3)3. У 50 мл круглодонну колбу продували Не і підтримували інертну атмосферу Не» (1 атм.), Помістили 110-2 (150 мг, 1 екв.),
ТГФ (10 мл), Ра/С (15 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде пісі КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (42 95 АСМ до 60 905 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 65,8 мг (49,5 95) 110-3 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 702,40; "Н-ЯМР (400
МГу, Меон-а», м.ч.): 5 0.86 (с, ЗН), 0.88 (с, 1Н), 0.94 (с, ЗН), 0.99-1.1 1 (м, 5Н), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (с, ЗН), 1.21 (с, ЗН), 1.21 (д, у - 7.3 Гц, 1Н), 1.35-1.55 (м, 9Н), 1.61-2.08 (м, 8Н), 2.10-2.29 (м, 2Н), 2.52 (с, 1Н), 2.57 (т, У - 6.4 Гц, 2Н), 2.80 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 3.34-3.47 (м, 2Н), 3.55 (т, У - 5.4 Гу, 2Н), 3.60-3.69 (м, 8Н), 3.76 (т, у - 6.4 Гц, 2Н), 5.60 (с, 1Н).
Приклад 54 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((3-
оксо-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-іл/укарбамоїл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,6а,9,10,11,12,1г2а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (113-2) о ОВп п о ОВп оо о о і тМБСНМ, по оо ит ий о меон, дхМ о о о г ко омолодити СО . мо о Н о он 113-1 ки и о те чо хи о дтчаиий во о н
Синтез метил-1-(35,4а5,бан, бро, вав, 115,12аН,14аН,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-З-іл)-1-оксо-5,8,11-триокса-2-азатетрадекан-14-оату (113-1)
У 250 мл круглодонну колбу помістили 110-2 (508 мг, 0,64 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (15 мл),
Меон (15 мл). Потім по краплях додавали ТМ5СНМ» в н-гексані (2М) (0,96 мл, 3,00 екв.) при перемішуванні при 0 "С. Отриманий розчин перемішували протягом 1 годин при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 517 мг (100 95) 113-1 у вигляді неочищеної твердої речовини жовтого кольору.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-((3-оксо-2,6,9,12-тетраоксатетрадекан-14-іл)карбамоіл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (113-2). У 250 мл круглодонну колбу продували Не і підтримували інертну атмосферу Не» (1 атм.), Помістили 113-1 (517 мг, 1 екв.),
Меон (10 мг), ТГФ (10 мг), Ра/С (52 мг). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеій КРІ8 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (48 95 Фази В до 68 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 29,6 мг (6,45 95) 113-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 716,45; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 6 0.86 (с, ЗН), 0.88 (с, 1Н), 0.94 (с, ЗН), 0.97-1.11 (м, 5Н), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (с ЗН), 1.21 (с, ЗН), 1.28 (д, у - 13.8 Гц, 1Н), 1.34-1.55 (м, 9Н), 1.63-1.81 (м, ЗН), 1.82- 2.09 (м, 5Н), 2.10-2.25 (м, 2Н), 2.49 (с, 1Н), 2.58 (т, У - 6.2 Гц, 2Н), 2.78 (д, У - 13.6 Гц, 1Н), 3.32- 3.35 (м, 1Н), 3.36-3.44 (м, 1Н), 3.53 (т, У - 5.2 Гц, 2Н), 3.60 (с, 8Н), 3.67 (с, ЗН), 3.74 (т, 9 - 6.2 Гц, 2Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 55 (25,4а5,6ба5,бЬА,ван,105,12а5,1268,14Б8)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((12- оксо-2,5,8,11-тетраоксатетрадекан)сульфонамідо)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,8а,9,10,11,12,12а,126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (114-2) о ОВп о ОВп
ШО ех о я С лай С о 8 І зу І
ТТ и о 72-1 112-1 о, ОВп о ОВвп о н о Зоб мито ОН н
С ЕОСІ, ОМАР 2 г но ог С ' щі р-Я во ! о о н па ма
ЕЮАс МД - тгФ тато о 114-2
Синтез 3-(4-(35,4аВ, бан, брова, 115,12аН,14ан,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)- 4,4,ба,6Б,ва,11,14р-гептаметил-14-оксо-1,2,3,4 4а,5,6,ба,бр,7,8,в8а,9,10,11,12,12а,14 14а,14р- ікозагідропіцен-3-іл)усульфамоіл)пропанової кислоти (112-1). 72-1 (200 мг, 0,282 ммоль) і моногідрат гідроксиду літію (13,0 мг, 0,309 ммоль) в ТГФ і воду перемішували протягом 4 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислювали 6М НС, частково випарили в вакуумі, розбавили водою і екстрагували ДХМ. Екстракт сушили (Маг505) і випарили з отриманням 0,195 г (99 95) 112-1 у вигляді білої твердої речовини
Синтез бензил(25,4а5,ба5 бр, вак,105,12а5,12БК,14БК)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13- оксо-10-(12-оксо-2,5,8,11-тетраоксатетрадекан)сульфонамідо)-1,2,3,4,4а,5,6,ба, бр, 7,8,ва, 9,10, 11,12,12а,120,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (114-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 112-1 (200 мг, 0,29 ммоль, 1 екв.), ДМФА (20 мл), 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|етан- 1-ол (190 мг, 1,16 ммоль, 4,03 екв.), ЕОСІ (140 мг, 0,73 ммоль, 2,54 екв.), ОМАР (210 мг, 1,72 ммоль, 5,98 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 65 "С. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ЕІОАс. Отриману суміш промивали 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Це дозволило отримати 100 мг (41,3 95) 114-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез (254а5,ба5,6БАван,105,12а5,12Б68,14БН)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо- 10-((12-оксо-2,5,8,11-тетраоксатетрадекан)сульфонамідо)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11, 12,12а,1265,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (114-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 114-1 (100 мг, 0,12 ммоль, 1 екв.), ТГФ (5 мл), ЕА (10 мл), Ра/С (20 мг, 0,19 ммоль, 1,583 екв.). У зазначену вище суміш ввели Н»5г (г 1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами: Колонка, ХВгідде Зпіеій КРІ8 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (54 95 Фази В до 67 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 7,9 мг (8,9 95) 114-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/лг): (МАНІ - 752,35; "Н-ЯМР (400 МГц, Меон-а», м.ч.): 6 0.78-0.94 (м, 7Н), 0.95-1.24 (м, 15Н), 1.53-2.07 (м, 9Н), 2.08-
Зо 2.28 (м, 2Н), 2.52 (с, 1Н), 2.70-2.90 (м, ЗН), 2.97-3.11 (м, 2Н), 3.35-3.45 (м, 5Н), 3.52-3.62 (м, ЗН), 3.63-3.72 (м, 9Н), 3.73-3.86 (м, 2Н), 4.20-4.32 (м, 2Н), 5.60 (с, 1Н), 7.25 (д, У - 12.68 Гц, 1Н).
Приклад 56 (25,4а5,6а5,6ЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-1 3-оксо-10-(4- оксо-2,8,11,14-тетраокса-5-азапентадеканоїл)-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,8а,9,10,11,2,12а,126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (115-2)
о ОВп пе ох. ОВ н Ф «бутон, те о о ЕОСІ, ОМАР Н Ф
ЇМ т" о роб? : о То : о 2 о ут Ко т - М Ї в 115-1 о, он тої о тгФ о : пулу о ОО о! Ії н 115-2
Синтез 2-бензил-10-(12-оксо-2,5,8-триокса-11-азатридекан-1З-іл) (25,4а5,ба5,бЬР,ваз,105, 12а5,1268,14БН)-2,4а,ба,б6Ь,9,9,12а-гептаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б-ікозагідропіцен-2,10-дикарбоксилату (115-1). У 200 мл круглодонну колбу помістили 13-2 (200 мг, 0,31 ммоль, 1 екв.), ДХМ (10 мл, 0,12 ммоль), ОМАР (18 мг, 0,15 ммоль, 0,477 екв.), ЕОСІ (116 мг, 0,61 ммоль, 1,957 екв.), 1-(2-(2-аміноетокси)етокси|-2-метоксиетан (59 мг, 0,36 ммоль, 1,169 екв.-). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з
ЕЮОАс/петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 200 мг (81,67 95) 115-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез /(25,4а5,6а5,6р0К,вавб5,105,12а5,12БК,14рК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-гептаметил-13-оксо- 10-(4-оксо-2,8,11,14-тетраокса-5-азапентадеканоіїл)-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6р,7,8,в8а,9,10,11,12,1г2а, 1205,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (115-2). У 100 мл круглодонну колбу продували і підтримували інертну атмосферу Н»г (1 атм.), Помістили 115-1 (200 мг, 0,25 ммоль, 1 екв.),
Меон (10 мл, 0,31 ммоль, 1,236 екв.), Ра/С (20 мг, 0,19 ммоль, 0,744 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами (2 й -
АпаїузеНРІ СО-БНІМАЮ2Ц) (НРІ С-10)): Колонка, ХВгідде Зпівїд КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 96 ТФО) і АСМ (53 9о Фази В до 68 9о протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 39,3 мг (22,17 95) 115-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ: - 702,50; "'ЯМР-РН-!ОХ-013-585-0: (400 МГц, Меон-а»я, м.ч.): 6 0,81-0,94 (м, 7Н), 1,09-1,18 (м, 5Н), 1,19-1,21 (м, 9Н), 1,22-1,26 (м, 1Н), 1,43-1,74 (м, 12Н), 1,76-2,01 (м, 4Н), 2,15-2,24 (м, 2Н), 2,38 (д, У - 12,8 Гц, 1Н), 2,53 (с, 1Н), 2,81(д, У - 13,2 Гц, 1Н), 3,33-3,34 (м, ЗН), 3,35-3,43 (м, 2Н), 3,56-3,67 (м, ТОН), 4,70 (АВ кв, у - 11,6 Гц, 2Н), 5,60 (с, 1Н).
Приклад 57 (25,4а5,6ба5,бЬР,ван,о5,105,12а5,1268,1468)-10-гідрокси-9-(метоксикарбоніл)- 2,да,ба,60,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (123-2)
ОВп
ОВп о Є о х о 1. мауРасі;, Маодс, НОдс з о 2. Ас.О, ТЕА, ОМАР, ДХМ о 3. РБ(ОАСс),, Ру, НОАс, ТГФ о, о Ой - -ШЩЙЩШЩЩ66ВЩВЩВЙШЩШЩВБШВБВЙВЙИШИШИШИШИШИШх ---
Но а СО Ас. ХО н М ж ; Нн
АсОо 120-1 120-2
ОВп
ОВп о-А
І о Ух
Ма,Ссо, о о о -- -Ж -х . о
МеОн о тісі;, МН,ОАс І о во т тру
НО. і -
М І АсО 2 ; й м га: - н /
Асо 120-3 120-4
ОВп х ОВп о р о хх ма,вн, о о х меон о ТЕМРО, МСО5, ТВАСІ о о
ОТ т - ж - - Щ-:74 о масіо,, маноРо, е ДХМ, рн-7 буфер і - 6 56 ( - ної т о - евоион, нео, /-Х ;7 но7 - Н но ї о 121-1 122-1
ОВп ОН х ОВп о Кі о х о а? с о, о о о, о о тМ5сн.М, о н. 7 -Щ-62-606И6ИОШОШОЮН рас о
Фо : меон, дхмМ -- -- Фо :
І І ЕЮАСс І ий о І но 7
Лхон но сх г о Їхо 93 о 122-2 123-1 123-2
Синтез бензил-(25, 4аб5, баб, бЬА, вав, 95, 12а5, 1268, 14БЕВ, Е)-10-(ацетоксиіміно)-9- (ацетоксиметил)-2,4а,ба,бЬ,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба, бр, 7,8,8а,9,10,11,12, 12а,126,13,14Б5-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (120-2). У 250 мл круглодонну колбу помістили 120-1 (отримували, з 109-1 як описано в Віоогд. Мед. Спет. 2010 18, 433-454) (1,0 г, 1,7 ммоль, 1,00 екв.), АСОН (100 мл), МагРафФСісва (0,76г, 2,04 ммоль, 1,20 екв.), МабАс (0,21г, 1,36 ммоль, 0,80 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі (їх 15-20 7С) протягом 72 год. Потім її вилили на лід. Через кілька годин осад зібрали фільтруванням, суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Потім додавали ДХМ (120 мл), оцтовий ангідрид (0,435г, 3,24 ммоль, 1,80 екв.), ТЕА (0,364г, 2,12 ммоль, 1,60 екв.) і ОМАР (6 мг, 0, 02 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш промивали 1х300 мл води. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Додавали піридин (0,6 мл), ТГФ (100 мл), і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім охолоджували до -78 "С, повільно додавали РБ(ОАС)»4 (4,9Г, 8,5 ммоль, 5 екв.), розчинений в АСОН (100 мл). Після завершення додавання суміш залишили нагріватися до кімнатної температури, а потім перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Додавали розчин МаВНа (60 мг) в 1 М водному розчині Маон (50 мл), і перемішування продовжували протягом 10 хв. Суміш фільтрували через целіт. Отриманий розчин екстрагували 300 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 3х300 мл насиченим МанНсоз і 2х300 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 1,03 г (88 95, неочищена) 120-2 у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Синтез бензил(25, 4а5, баз, бЬЕ, вакК, 95, 12а5, 1206, 14рБК, Е)-10-(гідроксиіміно)-9- (гідроксиметил)-2,4а,ба,бЬ,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,8а,9,10,11,1212а, 126,13,14р5-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (120-3). У 250 мл круглодонну колбу помістили 120-2 (1,03г, 1,53 ммоль, 1,00 екв.), МеОН (120 мл), карбонат натрію (820 мг, 7,74 ммоль, 5,00 екв.).
Отриманий розчин перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 2х200 мл бікарбонату натрію і 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Тверду речовину сушили в печі при зниженому тиску. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 11 г (неочищена) 120-3 у вигляді жовтої твердої речовини.
Синтез бензил(25,4а5,ба5,6рЕ, вак,окн,1т2ав5з,12Ьн,14р)-9-(гідроксиметил)-2,4а, ба, 6бБ, 9,12а-гексаметил-10,13-діоксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,бЬ,7,8,ва,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (120-4). У 250 мл круглодонну колбу помістили МНаОАс (3,88Гг, 27,00 екв.), воду (80 мл), ТіСіІз (4 мл). Потім по краплях додавали розчин 120-3 (1,1 г, 1,87 ммоль, 1,00 екв.) в ТГФ (70 мл) при перемішуванні протягом 15 хв. До нього додавали ТГФ (70 мл). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х200 мл бікарбонату натрію і 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ЕТОАс/ петролейним етером (1:1). Це дозволило отримати 190 мг (18 95) 120-4 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез бензил(25,4а5,бав5,бЬР,ван,он,1то05,12ав5,12Б6Н8,14БН)-10-гідрокси-9-(гідроксиметил)- 2,4а, ба, 6Бб, 9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,8а,9,10,11,12,12а,120,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (121-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 120-4 (150 мг, 0,26 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (20 мл), Мавна» (40 мг, 1,06 ммоль, 4,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш потім погасили
Зо додаванням 5 мл води. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 100 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали х мл і 1х100 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Це дозволило отримати 140 мг (93 95) 121-1 у вигляді білої твердої речовини.
Синтез бензил(25,4а5,6а5, б, вак,з,105,12а5,12Ь,14ЬК)-9-форміл-10-гідрокси- 2,да,ба,60,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбоксилату (122-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 121-1 (300 мг, 0,52 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (25 мл), буфер рН 8,6 (5 мл), ТЕМРО (240 мг, 1,54 ммоль, 3,00 екв.),
ТВАСІ (0,36г, 2,50 екв.), МО5 (280 мг, 2,10 ммоль, 4,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 40 "С. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х200 мл води і 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Це дозволило отримати 0,4 г (134 95, неочищена) 122-1 у вигляді жовтої напівтвердої речовини.
Синтез (35,45,4аг,бан,вьз,вав5,115,12ак,14ан,1465)-11-(бензилокси)карбоніл)-3-гідрокси- 4 ба,б6р,ва,11,14р-гексаметил-14-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,6р,7,8,6ва,9,10,11,12,12а,14,14а,14р- ікозагідропіцен-4-карбонової кислоти (122-2). В 250 мл круглодонну колбу помістили 122-1 (400 мг, 0,70 ммоль, 1,00 екв.), трет-бутанол (12 мл), воду (6 мл), 2-метилбут-2-ен (2 мл), МанНегРО4 (0,5г, 6,00 екв.), МасіО» (0,38г, 6,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 30 хв при - 276. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х200 мл насиченого водного розчину хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 0,758 г (184 95, неочищена) 122-2 у вигляді жовтої напівтвердої речовини.
Синтез 2-бензил-9-метил(25,4а5,баз, б, вак,5,105,12а5,12рК,14БК)-10-гідрокси- 2,да,ба,60,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2,9-дикарбоксилату (123-1). У 100 мл круглодонну колбу помістили 122-2 (500 мг, 0,85 ммоль, 1,00 екв.), ДХМ (10 мл), МеОнН (10 мл), ТМ5СН»мМ» (5 мл, 10,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Отриманий розчин екстрагували 200 мл ДХМ та органічні шари об'єднали. Отриману суміш промивали 1х200 мл води і 1х200 мл насиченого водного розчину бо хлориду натрію. Суміш сушили над безводним сульфатом натрію. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це дозволило отримати 0,6 г (117 95, неочищена) 123-1 у вигляді жовтої напівтвердої речовини.
Синтез (25,4а5,6а5,6БЕ вак,зв,105,12а5,12БЬК,14БкК)-10-гідрокси-9-(метоксикарбоніл)- 2,да,ба,60,9,12а-гексаметил-13-оксо-1,2,3,4,4а,5,6,ба,б6р,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р- ікозагідропіцен-2-карбонової кислоти (123-2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 123-1 (600 мг, 0,99 ммоль, 1,00 екв.), НЮОАс (20 мл), паладій на вугіллі (0,12г, 0,20 екв.). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували. Отриману суміш концентрували у вакуумі.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде пісі КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (48,0 95 АСМ до 62,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254 нм. Це дозволило отримати 29,7 мг (6 9е) 123-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/2): (МАНІ - 515,30; "Н ЯМР (400
МГу, Меон-а», м.ч.): 5 0.75 (с, ЗН), 0.88-1.01 (м, 2Н), 1. 02-1.18 (м, 14Н), 1.28-1.39 (м, 7Н), 1.43 (д, у - 11.6 Гц, 1Н), 1.48-1.59 (м, 2Н), 1.60-1.70 (м, ЗН), 1.71-1.92 (м, ЗН), 2.01-2.22 (м, 2Н), 2.53 (с, 1Н), 2.79 (дт, у - 13.6, 3.5 Гц, 1Н), 3.64 (с, ЗН), 3.87 (дд, У хх 11.8, 4.7 Гц, 1Н), 5.54 (с, 1Н).
Приклад 58 (25,4а5,6а5,6бЬА, ва, 105,12а5,12БН8,14Б68)-2,4а,ба,6Ь,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо-10-((2- оксо-2-((В)-хінуклідин-3-іл)уокси)етил)карбамоіл)-1,2,3,4 4а,5,6,ба,б6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а126, 13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (124-2) р в, С Ах о : ба --5
АЖ о С . толуен С я н С і меон о о но ї Е Д л : М Х к С :
Синтез бензил(25,4а5,баз,бЬК,ваз5,105,12а5,12БК,14БК)-2,4а,ба,бЬ,9,9,12а-гептаметил-13- оксо-10-((2-оксо-2-((А)-хінуклідин-З-ил)окси)етил)карбамої л)- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,68а,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбоксилату (124-1). У 50 мл круглодонну колбу помістили 29-1 (100 мг, 0,15 ммоль, 1,00 екв.), толуен (10 мл), (3К)-1- азабіцикло|2.2.2|октан-3-ол (60 мг, 0,47 ммоль, 3,00 екв.), ізопропоксид титану (ІМ) (0,14 мл, 3,00 екв.). Отриманий розчин перемішували протягом ночі при 110С. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок нанесли на силікагелеву колонку з ДХМ/Меон (5:1). Це
Зо дозволило отримати 20 мг (17 95) 124-1 у вигляді білої твердої речовини з металевим відтінком
Синтез (25,4а5,6а5,6БК,ваб5,105,12а5,12БК,14БК)-2,4а,ба,6р,9,9,12а-Гептаметил-13-оксо- 10-(2-оксо-2-((В)-хінуклідин-3-іл)уокси)етил)карбамоі!л)- 1,2,3,4,4а,5,6,ба,6Ь,7,8,ва,9,10,11,12,12а,126,13,14р-ікозагідропіцен-2-карбонова кислота (124- 2). У 100 мл круглодонну колбу помістили 124-1 (45 мг, 0,06 ммоль, 1,00 екв.), МеОнН (20 мл), паладій на вугіллі (10 мг). У зазначену вище суміш ввели гідроген (1 атм.). Отриманий розчин перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Тверді речовини відфільтрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з наступними умовами:
Колонка, ХВгідде пісі КР18 ОВО Колонка, 5 мкм, 197150 мм; рухома фаза, вода (0,05 95 ТФО) і АСМ (30,0 956 АСМ до 56,0 95 протягом 8 хв); Детектор, УФ 254/220 нм. Це дозволило отримати 11,6 мг (29 95) 124-2 у вигляді білої твердої речовини. МС (ІЕС, т/л): (МАНІ - 665,45; "Н-ЯМР (300 МГц, Меон-а», м.ч.): 5 0.84 (с, ЗН), 0.87 (с, 1Н), 0.92(с, ЗН), 0.96-1.01 (м, 2Н), 1.07 (с, ЗН), 1.16 (с, ЗН), 1.17 (с, ЗН), 1.19 (с, ЗН) 1.23-1.29 (м, 1Н), 1.40-1.53 (м, 8Н), 1.63-1.76 (м, ЗН), 1.79- 2.32 (м, 11Н), 2.38 (с, 1Н), 2.50 (с, 1Н), 2.80 (дт, У - 13.5 Гц, 3.3 Гц, 1Н), 3.33-3.40 (м, 6Н), 3.70- 3.79 (м, 1Н), 3.88 (д, у - 17.3 Гц, 1Н), 3.99 (д, У - 17.3 Гц, 1Н), 5.10-5.17 (м, 1Н), 5.58 (с, 1Н).
Приклад 59
Активність НЗЮО2
Епітеліальні стовбурові клітини низхідної кишки людини культивували в вигляді 30 органоїдів відповідно За еї аї. бЗавзігоепіегоЇоду. листопад 2011; 141 (5): 1762-72)). Органели дисоціювали з використанням ТгуріЕ Ехргез55 (Ше Тесппоодіе5є) і висівали на 96-ямкові трансвелли (Корнінг) на доповнене базальне середовище (ЗВМ - розширений ОМЕМ/Е12, що містить 10 мМ НЕРЕЗ5, 1:100 СіІшатах, 1:100 пеніцилін/стрептоміцин, 1: 100 М2, 1:50 В27, 1 мМ
М-ацетилцистеїну, 10 нМ І(Геши15)| -гастрину І), що містить 100 нг/ мл МУпІЗА (М/), 50 нг/мл ЕСЕ (Е), 100 нг/мл Моддіп (М), 500 нг/мл КЗропаїп! (К), 500 Нт А83-01 (А) ї 2,5 мкМ тіазовівіну (Т).
Культури диференціювали з використанням З5ВМ, що містить ЕМКА і 30 нМ альдостерону, на 3-
й день, і культури використовували для аналізу на 6-й або 7-й день. Сполуки розбавляли в
ДМСО, а серійні розведення готували титруванням в ДМСО. Сполуки потім розбавляли
ОМЕМ/Е12. Трансвели, що містять культури низхідної ободової кишки, двічі промивали
ОМЕМ/Е12 і сполуки додавали в апікальний компартмент. Клітини інкубували з тестуємою сполукою протягом 30 хв при 37 "С, 5595 СО2 для врівноваження через клітинну мембрану.
Готували другий планшет з сполуками, в якому серійно розбавлені сполуки в ДМСО розбавляли до ОМЕМ/Р12, що містить 40 нМ кортизолу. Після 30-хвилинної стадії попередньої інкубації апікальне середовище аспірували і до апікальної сторони трансвела додавали сполуки, розбавлені в ОМЕМ/Е12 40 нМ кортизолом. Потім планшет інкубували протягом чотирьох годин при 37 "С, 5 95 СО». Рівні кортизолу вимірювали з використанням набору для аналізу кортизолу
НТРЕРЕ, як описано виробником (Сівріо). Потім наносили криві концентрація-ефект на графік і значення ІСво визначали, використовуючи нелінійну регресію за методом найменших квадратів.
Приклад 60
Аналізи стабільності
Зразок аналізували на потрійному квадрупольному РХ-МС Адіепі 6410, що складається з
Адйепі 1260 ІС з колонкою РПепотепех Сетіпі 5 мкм (МХ-С18, 110А, 30х2 мм) і мас- спектрометрі з інтерфейсом електрораспилення, які працюють в режимі іонізації позитивних іонів. Рухливі фази складалися з 0,1 95 мурашиної кислоти у воді і 0,1 95 мурашиної кислоти в ацетонітрилі.
Стабільність плазми. Об'єднану плазму від самця щура або людини (придбану у
ВіогесіатайопіМТ, Г/С) попередньо нагрівали до 37 "С. Сполуки потім додавали в зразки плазми для досягнення кінцевої концентрації 1 мкМ і перемішували на вортексі. Дублікати зразків 100 мкл, кожен, були взяті в 0, 10, 20, 30 ї 60 хв для екстракції і аналіза. Екстракцію і аналіз вихідного препарату проводили шляхом додавання 300 мкл ацетонітрилу, що містить 500 нг/мл внутрішнього стандарту (лабеталол), струшування і центрифугування. Додавали 150 мкл супернатанту в 100 мкл деїонізованої води і інжектували в 10 мкл в РХ/МС.
Стабільність гомогената печінки 59. Об'єднаний гомогенат печінки 59 від самця щура або людини (придбаний у Хепоїесі, І І С, 20 мг білка/мл) розбавляли 0,05М КНеРох, рН 7,4 буфером для отримання 0,8 мг білка/мл і попередньо нагрівали до 37 "С. Потім до гомогенатних зразків
Зо додавали сполуки до кінцевої концентрації 1 мкМ і перемішували на вортексі. Дублікати зразки об'ємом 100 мкл, кожен, відбирали в моменти часу 0, 5, 15, 30 і 120 хв для екстракції і аналізу.
Екстракцію їі аналіз вихідного препарату проводили шляхом додавання 300 мкл ацетонітрилу, що містить 100 нг/мл внутрішнього стандарту (лабеталол), струшування і центрифугування.
Додавали 150 мкл супернатанту в 100 мкл деїонізованої води і інжектували в 10 мкл в РХ/МС.
Мікросомальна стабільність печінки - Об'єднануа мікросомуа печінки від самця щура або людини (придбана у Хепоїесі, / І С, 20 мг білка/мл) розбавляли 0,05М КНеРох, рн 7,4 буфером, що містить 5 ММ Масі» для отримання 0,5 мг білка/мл і попередньо нагрівали до 37 "С. Потім до гомогенатних зразків додавали сполуки до кінцевої концентрації 1 мкМ і перемішували на вортексі. Потім додавали МАЮРН в 0,05М КНоРО», буфер рН 7,4 для досягнення кінцевої концентрації 2 мМ для початку реакції. Дублікати зразки об'ємом 100 мкл, кожен, відбирали в моменти часу 0, 3, 6, 10, 15, 20 ї 30 хв для екстракції і аналізу. Екстракцію і аналіз вихідного препарату проводили шляхом додавання 100 мкл ацетонітрилу, що містить 100 нг/мл внутрішнього стандарту (лабеталол), струшування і центрифугування. 10 мкл супернатанту інжектували в РХ/МС. Інкубація без додавання МАОРН була використана в якості контролю для експерименту.
Стабільність екстракту сліпої кишки - самок щурів (без голодування) піддавали евтаназії, сліпу кишку і товсту кишку виймали і зважували. Вміст кишечника в сліпій кишці і ободової кишці промивали 20 мл деїіонізованої води і тканини знову зважували. Деїонізовану воду додавали до суміші з вмістом сліпої кишки і товстої кишки для розведення 10 Х мас./0б. Потім суміш гомогенізували гомогенізатором Роїуїгоп протягом 2 хвилин і центрифугували при 5000 об./хв в центрифузі ВесКтап Аїедга 25г протягом 10 хвилин. Супернатант виймали і нагрівали до 37 "С у струшуваній воді. Потім в 1,5 мл аліквоти додавали сполуки до кінцевої концентрації 1 мкМ і перемішували на вортексі. Дублікати зразків 100 мкл, кожен, були взяті в 0, 10, 20, 40, 60 і 180 хв для екстракції і аналізу. Екстракцію і аналіз вихідного препарату проводили шляхом додавання 300 мкл ацетонітрилу, що містить 500 нг/мл внутрішнього стандарту (лабеталол), струшування і центрифугування. Додавали 150 мкл супернатанту в 100 мкл деїонізованої води і інжектували в 10 мкл в РХ/МС.

Claims (13)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І або її сіль:
т М. ра о о Ос в о Х А З / ви Г кщ-Зо Ї де Х являє собою зв'язок; М являє собою -С(0)0-, -С(О)М(ВА5)-, -«СТО)ХМ(А5)О-, -«МН-С(О)-М(А5)- або МН-5(О) а; Ї являє собою зв'язок, алкілен, де одна або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену необов'язково замінені -О-; двовалентний арил або двовалентний гетероарил; або І. являє собою алкілен-У-алкілен, де М являє собою О, МЕх, 5, 50, 502 або двовалентний гетероцикл; де зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(О)О-Ні, алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(0)0О-В:; і де вуглець із зазначених алкіленових груп і Ех необов'язково разом утворюють гетероцикл; В: являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном, ОН, аміно, оксо, карбокси, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксіацилокси, алкоксикарбонілокси, амінокарбонілом, карбоциклом, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, оксо, аміно і галогеном; і карбоцикл або гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном; де одна або більше несуміжних метиленових груп у будь-якій із вищевказаних алкільних груп необов'язково замінені о; Вг являє собою Н або Е.; Аз відсутній, являє собою Н, Ме; за умови, що, коли -Х-І-С(0)0О-В: знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Кз, тоді Кз відсутній; або Кз являє собою -72-І-С(0)О-В:, де 7 являє собою зв'язок, -О-, -М(Ах)-, -«ЧСО)М(Ах)-, -«М(Ах)-С(О)-, -5(О)-М(Ах)- або -М(Ах)-5(О) к-; і Ва відсутній, являє собою Н або ОН; за умови, що, коли -Х-І-С(0)0О-Ві знаходиться біля вуглецю, біля якого знаходиться Ка, тоді Ка. являє собою Н або відсутній; В5 являє собою Н або алкіл; Ах являє собою Н, -С(0)О-В: або алкіл, необов'язково заміщений -С(0)О-В.; і п дорівнює 1 або 2. Зо
2. Сполука або сіль за п. 1, що має структуру будь-якої з Формул Іа, ІБ, Іе, ІС, ІК, Іо, Ір, Ід: о о х о--т, т о-в, нН Ф зо о о; СХ у. Х й вм й ІВ х- по Ма 79 х1Ь
Ї Ї ЗИ тхо--в, и то-в, С і ! о І о я я Те ; й к-о Н к-о0 ;Іе І о ча о7: Н о в я о АХ В у Кз к-о п ; ІК
- М. . М. - - з, тв, -, в. Н Ф о У к І в : о 4 В о 4 Н У ев. Кз У ето Аз к-о , Іо ме--(0-снН»-о , Ір ря М й д, н Ф оф . а о н Кз У сно. мМе---2«(0-сН.)13:--0о0 й ; Ід або її сіль.
3. Сполука або сіль за п. 1 або 2, де Ї являє собою зв'язок.
4. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-3, де Ко являє собою Н.
5. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-4, де Кз являє собою Н.
6. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-5, де Кл являє собою Н.
7. Сіль сполуки за будь-яким з пп. 1-2 і 4-6, де Х являє собою зв'язок, а Ї являє собою арил або гетероарил.
8. Сполука або сіль за п. 7, де Ї являє собою феніл, триазол або ізоксазол.
9. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-8, де Ві являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном, ОН, аміно, оксо, карбокси, ацилокси, алкоксикарбонілом, алкоксіацилокси, алкоксикарбонілокси, амінокарбонілом, карбоцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, оксо, аміно і галогеном, і гетероцикл, необов'язково заміщений алкілом, галогеналкілом, оксо, аміно і галогеном, де одна або більше несуміжних метиленових груп у зазначеному алкілі замінені 0.
10. Сполука або сіль за будь-яким з пп. 1-9, де Ї являє собою зв'язок, алкілен, де одна або більше несуміжних метиленових груп зазначеного алкілену необов'язково замінені -О-; двовалентний арил або двовалентний гетероарил; або І являє собою алкілен-У-алкілен, де У являє собою 0, МЕх, 5, 50, 50» або двовалентний гетероцикл; де зазначені алкіленові групи є необов'язково заміщеними ОН, -С(О)О-Н;, алкілом або алкілом, заміщеним ОН або -С(0)0-В:; і де вуглець із зазначених алкіленових груп і Ех необов'язково разом утворюють гетероцикл.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або ексципієнт.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або її фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтична композиція за п. 11 для застосування у лікуванні стану, захворювання або розладу, яким є гіперкаліємія.
13. Сполука або сіль за п. 1, яка є: о он хх н ! о о Те т : о , 3-2 о он г Н ! С о о Те г ; СЕ о з ; 4-2 о он Ух Н І о тт о но І Н о ,5-2 о он Н о е Е - о : Р : Н о ;6-2
UAA202001392A 2017-08-04 2018-08-06 Похідні гліцирретинової кислоти для лікування гіперкаліємії UA126584C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762541095P 2017-08-04 2017-08-04
PCT/US2018/045421 WO2019060051A1 (en) 2017-08-04 2018-08-06 GLYCYRRHETINIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF HYPERKALIEMIA

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA126584C2 true UA126584C2 (uk) 2022-11-02

Family

ID=63364189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202001392A UA126584C2 (uk) 2017-08-04 2018-08-06 Похідні гліцирретинової кислоти для лікування гіперкаліємії

Country Status (17)

Country Link
US (2) US11768319B2 (uk)
EP (1) EP3661945B1 (uk)
JP (2) JP7281446B2 (uk)
KR (1) KR20200074085A (uk)
CN (1) CN111386279A (uk)
AU (2) AU2018335130B2 (uk)
BR (1) BR112020002322A2 (uk)
CA (1) CA3071992A1 (uk)
EA (1) EA202090438A1 (uk)
IL (2) IL272443B2 (uk)
MA (1) MA49761A (uk)
MX (1) MX2020001412A (uk)
PH (1) PH12020500432A1 (uk)
SG (1) SG11202000950TA (uk)
UA (1) UA126584C2 (uk)
WO (1) WO2019060051A1 (uk)
ZA (1) ZA202102866B (uk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111018938B (zh) * 2019-12-10 2021-05-25 中国人民解放军第二军医大学 一种五环三萜类甘草次酸衍生物及制备方法与应用

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5519008A (en) * 1992-09-10 1996-05-21 Glycomed Incorporated Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin)
EP0612723B1 (de) 1993-02-20 1997-08-27 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, als Inhibitoren des zellulären Na+/H+-Austauschs oder als Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
DE19518796A1 (de) 1995-05-22 1996-11-28 Hoechst Ag Fluorphenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19548812A1 (de) 1995-12-27 1997-07-03 Hoechst Ag Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na·+·/H·+·-Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikaments zur Atemstimulation
DE19633966A1 (de) 1996-08-22 1998-02-26 Hoechst Ag Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
JP4166433B2 (ja) * 1997-09-11 2008-10-15 第一製薬株式会社 ホルモン依存性疾患治療剤
DE19945302A1 (de) 1999-09-22 2001-03-29 Merck Patent Gmbh Biphenylderivate als NHE-3-Inhibitoren
US6887870B1 (en) 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
DE10015248A1 (de) 2000-03-28 2001-10-04 Merck Patent Gmbh Bisamidino-Verbindungen als NHE-3 Inhibitoren
DE10019062A1 (de) 2000-04-18 2001-10-25 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline als NHE-3 Inhibitoren
DE10043667A1 (de) 2000-09-05 2002-03-14 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-aryl-chinazoline
DE10046993A1 (de) 2000-09-22 2002-04-11 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Zimtsäureguanidide, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltendes Medikament
DE10063294A1 (de) 2000-12-19 2002-07-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Heterocyclo-Norbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6736705B2 (en) 2001-04-27 2004-05-18 Hitachi Global Storage Technologies Polishing process for glass or ceramic disks used in disk drive data storage devices
US6911453B2 (en) 2001-12-05 2005-06-28 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10161767A1 (de) 2001-12-15 2003-06-26 Merck Patent Gmbh 2-Guanidino-4-heterocyclyl-chinazoline
US6703405B2 (en) 2001-12-22 2004-03-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as a medicament, and medicament containing them
DE10163992A1 (de) 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh 4-Aryl-chinazoline
GB0224830D0 (en) 2002-10-24 2002-12-04 Sterix Ltd Compound
US6923466B2 (en) 2002-12-17 2005-08-02 James Tsai Collapsible handcart capable of extending the area of carrier by operating handle
US20050054705A1 (en) 2003-02-04 2005-03-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh N-substituted (benzoimidazol-2-yl) phenylamines, process for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them
US20100087413A1 (en) * 2003-09-22 2010-04-08 Thomas Wilckens Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
US20050244367A1 (en) 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
DE102004046492A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
DE102004054847A1 (de) 2004-11-13 2006-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE102005044817A1 (de) 2005-09-20 2007-03-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte 4-Phenyltetrahydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
CA2626961A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors, including multi-valent phospholipase inhibitors, and use thereof, including as lumen-localized phospholipase inhibitors
MX2008005666A (es) 2005-11-03 2009-03-02 Ilypsa Inc Compuestos multivalentes de indol y uso de los mismos como inhibidores de fosfolipasa-a2.
GB0604899D0 (en) 2006-03-10 2006-04-19 York Pharma Plc Derivatives of 18-glycyrrhetinic acid
PL2384318T3 (pl) 2008-12-31 2018-04-30 Ardelyx, Inc. Związki i sposoby inhibicji mediowanego przez NHE antyportu w leczeniu zaburzeń związanych z retencją płynów lub nadmiarem soli i chorób przewodu pokarmowego
EP2228380A1 (en) 2009-03-13 2010-09-15 onepharm Research & Development GmbH Novel triterpene derivatives
KR101886467B1 (ko) 2011-01-31 2018-08-07 비브 헬스케어 유케이 (넘버4) 리미티드 Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 c-17 및 c-3 변형 트리테르페노이드
KR101889528B1 (ko) 2012-08-14 2018-08-17 넥스올리고(주) 신규한 우르솔릭산 유도체 및 이의 제조 방법
RU2684097C2 (ru) 2012-08-21 2019-04-04 Эрделикс, Инк. Соединения и способы для ингибирования NHE-опосредованного антипорта в лечении расстройств, ассоциированных с задержкой жидкости или солевой перегрузкой, и заболеваний желудочно-кишечного тракта
EP2887964B1 (en) 2012-08-21 2019-07-03 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
EP3236940B1 (en) 2014-12-23 2020-02-05 Ardelyx, Inc. Compositions and methods for treating hyperkalemia

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018335130B2 (en) 2023-02-16
IL306058A (en) 2023-11-01
MX2020001412A (es) 2020-08-03
IL272443A (en) 2020-03-31
JP2023054360A (ja) 2023-04-13
EP3661945B1 (en) 2024-04-03
IL272443B1 (en) 2023-10-01
AU2018335130A1 (en) 2020-03-19
JP7281446B2 (ja) 2023-05-25
IL272443B2 (en) 2024-02-01
US20210163524A1 (en) 2021-06-03
BR112020002322A2 (pt) 2020-09-01
EA202090438A1 (ru) 2020-06-15
WO2019060051A1 (en) 2019-03-28
PH12020500432A1 (en) 2021-01-25
KR20200074085A (ko) 2020-06-24
JP2020529449A (ja) 2020-10-08
MA49761A (fr) 2020-06-10
US20230273354A1 (en) 2023-08-31
AU2023203009A1 (en) 2023-06-01
ZA202102866B (en) 2022-10-26
SG11202000950TA (en) 2020-02-27
US11768319B2 (en) 2023-09-26
CN111386279A (zh) 2020-07-07
CA3071992A1 (en) 2019-03-28
EP3661945A1 (en) 2020-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2598486B1 (en) Bicyclic acetyl-coa carboxylase inhibitors
KR20190015275A (ko) 메닌 억제제로서의 피페리딘
CN101296914B (zh) 具有ppar激动活性的衍生物
AU2017339249A1 (en) Substituted pyrrolidines and their use in the treatment of cystic fiibrosis
BRPI0717970A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto.
EA022470B1 (ru) C-17 и c-3 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич
WO2000068203A1 (fr) Composes cycliques et leurs utilisations
SG191205A1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
WO2014078611A1 (en) Dihydropyrazole gpr40 modulators
CN101602741A (zh) 作为γ-分泌酶抑制剂的取代的N-芳基磺酰基杂环胺
US20230273354A1 (en) Glycyrrhetinic acid derivatives for treating hyperkalemia
US6936602B1 (en) Benzazepine derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof
EP3921327B1 (en) Glycyrrhetinic acid derivatives for use in treating hyperkalemia
WO2009010477A1 (en) Piperidine-4-acetic acid derivatives and their use
CZ204493A3 (en) Esters of acylsulfonamido- and sulfonamidopyridine-2-carboxylic acid and their pyridine-n-oxides, process of their preparation and use