UA126071C2

UA126071C2 - Кристалічні частинки n-((s)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1h-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1h-піразол-3-карбоксаміду

Info

Publication number: UA126071C2
Application number: UAA201910164A
Authority: UA
Inventors: Мерья Гартева; Анна Стаффанс
Original assignee: Оріон Корпорейшн; Орион Корпорейшн
Priority date: 2017-03-07
Filing date: 2018-02-27
Publication date: 2022-08-10
Also published as: US11168058B2; JP7157071B2; CL2023002780A1; JP2020510018A; CL2019002540A1; WO2018162793A1; US20200039940A1; KR20190126111A; BR112019018458A2; EP3592732A1; AU2018229817B2; MX2019010452A; CA3055019A1; CN110382467A; AU2018229817A1; EA201992103A1

Abstract

Винахід стосується кристалічних частинок N-((S)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1H-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1H-піразол-3-карбоксаміду (I), які мають питому площу поверхні (SSA) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м2/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 м2/г, і способу одержання таких частинок, причому сполука (I) є потужним модулятором рецептора андрогену (AR), який може бути використаний як лікарський засіб, наприклад, в лікуванні раку передміхурової залози.

Description

Галузь винаходу

Даний винахід стосується кристалічних частинок М-4((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н- піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-4(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (554А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м"/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, і способу отримання таких частинок.

Рівень техніки

Сполука М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол-3-карбоксамід (І) і її отримання були розкриті у УМО2011/051540.

Сполука (І) є потужним модулятором рецептора андрогену (АК), придатним для використання в лікуванні раку, зокрема, АК-залежного раку, такого як рак передміхурової залози, й інших захворювань, де антагонізм АК. є бажаним. Сполука (І) представлена структурою: пе 4 ОМ М М й

С лю ой 7 не

ТЕ Т М

Генна З

Оскільки атом водню піразольного кільця може існувати в таутомерній рівновазі між 1 і 2 положеннями, фахівцеві зрозуміло, що вищеописана структура і хімічна назва «М-((5)-1-4(3-(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксамід (І)», як згадано тут, охоплює таутомер сполуки (І), а саме: М--4((5)-1-4(3-(3-хлор-4- ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол-5--карбоксамід.

Сполука (І) погано розчинна у воді. Погано розчинні сполуки часто мають недолік у вигляді низької пероральної біодоступності. Поліпшення біодоступності погано розчинних лікарських засобів звичайно досягають шляхом подрібнення. Подрібнення, тобто, зменшення розміру частинок до діапазону декількох мікрометрів, як правило, збільшує швидкість розчинення погано розчинного лікарського засобу за рахунок збільшеної питомої площі поверхні (55А). Подрібнені частинки, однак, часто мають погані властивості плинності і диспергованості, що викликає недоліки в подальшій фармацевтичній обробці.

Стабільна кристалічна форма сполуки (І) і спосіб її отримання кристалізацією із суміші ацетонітрилу і води були розкриті в УМО2016/120530. Цим способом отримують невеликі неправильної форми частинки з гострими краями. Такі частинки не оптимальні з метою

Зо фармацевтичної обробки або, наприклад, внаслідок поганої плинності порошку, або складності виділення. Тому існує потреба в кристалічних частинках сполуки (І), які краще підходять для фармацевтичної обробки.

Суть винаходу

Було виявлено, що сполука (І) може бути отримана із розчинника кристалізації у формі кристалічних частинок, які мають кращі властивості для подальшої фармацевтичної обробки. У одному аспекті отримані частинки мають порівнянну і відносно високу питому площу поверхні (55А) в діапазоні від 8 до 16 м"/г, переважно в діапазоні від 10 до 15 м7/г, великий медіанний діаметр, наприклад, в діапазоні від 100 до 1000 мкм і вузький гранулометричний розподіл. В іншому аспекті частинки мають округлу форму. Частинки, які мають округлу форму, характеризуються по суті відсутністю гострих країв. Частинки згідно з даним винаходом прості у виділенні, є вільноплинними і демонструють знижену липкість. Крім того, було виявлено, що питома площа поверхні (З5А) частинок в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 мг/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, не значно змінюється, навіть якщо об'ємний медіанний діаметр частинок зменшений до діапазону від 10 до 100 мкм, наприклад, шляхом розмелювання. Це забезпечує порівнянну біодоступність незалежно від варіабельності розміру частинок.

Тому частинки згідно з даним винаходом особливо добре підходять для фармацевтичної обробки.

Таким чином, згідно з одним аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М-- (5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)--1 Н- піразол--3-карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (З5А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м-/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 м3/г.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М--4((5)-1-(3-4(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м-/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, і об'ємний медіанний діаметр (Ом50) 2 10 мкм, переважно 2 15 мкм, більш переважно 2 20 мкм.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М--4((5)-1-(3-4(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 мг/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, і об'ємний медіанний діаметр (ЮОм50) від 10 до 1000 мкм, переважно від 15 до 800 мкм, більш переважно від 20 до 750

МКМ.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М--4((5)-1-(3-4(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м-/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, і об'ємний медіанний діаметр (ЮОм50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм. Згідно з одним окремим аспектом вищеописаного варіанта здійснення винаходу, кристалічні частинки мають округлу форму.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М-4((5)-1-(3-4(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксаміду (І), які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм і округлу форму частинок.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної лікарської форми, яка включає М-4((5)-1-(3-4(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол-3-карбоксамід (І) як активний інгредієнт, в якій активний інгредієнт знаходиться у формі кристалічних частинок згідно з будь-яким з вищеописаних варіантів здійснення.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної лікарської форми, в якій активний інгредієнт отриманий з кристалічних частинок М--((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)- 1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)--1 Н-піразол-3-карбоксаміду (І), які мають об'ємний медіанний діаметр (ЮОм50) від 100 до 1000 мкм їі округлу форму частинок, наприклад, шляхом розмелювання вказаних частинок для забезпечення об'ємного медіанного діаметра (Ом50) від 10 до 100 мкм.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної лікарської форми, в якій активний інгредієнт отриманий з кристалічних частинок М-4((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)- 1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)--1 Н-піразол-3-карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м2/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 м32/г, об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм і округлу форму частинок, наприклад, шляхом розмелювання вказаних частинок для забезпечення об'ємного медіанного діаметра (Ом50) від 10 до 100 мкм.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується способу отримання кристалічних частинок М-4((5)-1-(3-4(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н--піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І), який включає стадії: а) отримання /-М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол--3--карбоксаміду (І) в розчиннику, що включає етанол і воду, причому кількість води становить від 35 до 60 95, переважно від 40 до 58 95, більш переважно від 42 до 55 95 від маси розчинника;

Б) нагрівання суміші приблизно до температури кипіння розчинника до розчинення М--((5)- 1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол-

З-карбоксаміду (1); с) охолоджування суміші до приблизно 20-35 "С протягом щонайменше З годин, переважно протягом від приблизно 4 до приблизно 8 годин, у випадку необхідності із затравлюванням; а) додавання, у випадку необхідності одночасно зі стадією с), води протягом щонайменше 1 години, переважно протягом від приблизно 2 до приблизно 10 годин, так, що після стадії а) кількість води в розчиннику становить від 55 до 80 95, переважно від 58 до 78 95, більш переважно від 60 до 75 95 від маси вказаного розчинника; і е) виділення осаду.

Згідно з іншим аспектом, даний винахід стосується кристалічних частинок М--4((5)-1-(3-4(3- хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)-пропан-2--їіл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н--піразол-3-- карбоксаміду (І), які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм, і округлу форму частинок, причому вказані частинки можуть бути отримані способом, який включає стадії:

а) отримання /-М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І) в розчиннику, що включає етанол і воду, причому кількість води становить від 35 до 60 95, переважно від 40 до 58 95, більш переважно від 42 до 55 95 від маси розчинника;

Б) нагрівання суміші приблизно до температури кипіння розчинника до розчинення М--((5)- 1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)--1 Н-піразол-

Згідно з одним окремим варіантом здійснення, частинки, які можуть бути отримані вищеописаним способом, мають питому площу поверхні (З5А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м"/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 м/г.

Короткий опис креслень

На Фігурі 1 показаний гранулометричний склад кристалічних частинок сполуки (І), отриманих згідно з даним винаходом, за результатами аналізу дифракції лазерного випромінювання.

На Фігурі 2 показане зображення, отримане за допомогою сканувального електронного мікроскопа (50-кратне збільшення, риска - 500 мкм), кристалічних частинок сполуки (Її), отриманих згідно з даним винаходом.

На Фігурі З (референсна) показане зображення, отримане за допомогою сканувального електронного мікроскопа (500-кратне збільшення), частинок сполуки (І), отриманих згідно з

Прикладом 1 УУО2016/120530.

Докладний опис винаходу

Термін «частинки, які мають округлу форму» в межах винаходу стосується частинок згідно з даним винаходом, які мають по суті сферичні, еліптичні або картоплеподібні конфігурації з

Зо кривими поверхнями, що по суті не мають гострих або різких граней, причому такі конфігурації і поверхні є порівнянними і видними, коли частинки досліджують під сканувальним електронним мікроскопом, зокрема, при 50-100-кратному збільшенні. Округлі частинки згідно з винаходом додатково характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,8, переважно вище ніж 0,82 і/або середньою НЗ (висока чутливість) окружністю вище ніж 0,89, переважно вище ніж 0,9.

Термін «співвідношення сторін» в межах винаходу стосується відношення найкоротшого вимірювання до найдовшого вимірювання частинки і знаходиться в діапазоні від 0 до 1.

Термін «окружність високої чутливості (Н5)» в межах винаходу стосується параметра, який дорівнює квадрату округлості, де окружність дорівнює відношенню окружності кола, що дорівнює спроектованій ділянці частинки до фактичної окружності (периметр) частинки. Таким чином, окружність високої чутливості (Н5) обчислюється як (41 х ділянку) «Периметр?).

Середнє відношення сторін і середня окружність високої чутливості (Н5) частинок можуть бути визначені способом, основаним на оптичній мікроскопії на сухій дисперсії, таким як аналіз розміру частинок і форми частинок Могрпоїоді З3"М (Маїмегп Іпвігитепів). Зразок може бути отриманий за допомогою вбудованого в Могрпоїоді 37М сухого порошкового розпилювача (Маїмегп Іпзігитепів), наприклад, з використанням кількості зразка 7 мм3 і тиску дисперсії 1,0 бар. Автоматизований аналіз зображення відповідно проводять без фільтрів. Використовуване збільшення залежить від розміру частинок аналізованого порошку і, як правило, становить 10х.

Термін «кристалічні частинки /М-((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)- пропан-2--іл)-5-4(1-гідроксіетил)-ї Н-піразол-3-карбоксаміду (І)» в межах винаходу стосується частинок сполуки (І), в яких сполука (І) знаходиться, щонайменше частково, в кристалічній, включаючи мікрокристалічну, формі. Наприклад, цей термін включає частинки сполуки (І), в яких сполука (І) знаходиться, щонайменше частково, в кристалічній формі !, розкритій у

ММО2016/120530. Структура рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) кристалічної форми І! має характеристичні піки при приблизно 8,5, 10,4, 16,6, 16,9 і 24,3 градусів 2-тета.

Відповідно, цей термін включає частинки, що показують характеристичні піки ХКРО при приблизно 8,5, 10,4, 16,6, 16,9 і 24,3 градусів 2-тета.

Гранулометричний склад кристалічних частинок сполуки (І) може бути проаналізований дифракцією лазерного випромінювання, наприклад, за допомогою лазерного дифракційного бо аналізатора розміру частинок ВесКтап СошиНег І 513320, обладнаного Тогпадо Огу Ромжмдег зузет з використанням повітря як дисперсійного середовища з тиском вимірювання 24" НгО ж 2" НгО, кількістю зразка 10 мл, системно керованою мішенню 595 для затемнення і використанням оптичної моделі Фраунгофера.

Параметрами, що розглядаються, є об'ємні діаметри в мкм 10, 50 і 90 процентиля частинок, виражені як Юм10, Юм50 і Ом90, відповідно, які визначають шляхом припущення, що частинки мають геометричну форму, еквівалентну сфері.

Питома площа поверхні (55А) кристалічних частинок сполуки (І) може бути проаналізована за допомогою триточкового методу адсорбції азоту на основі теорії Брунауера, Еммета і

Теллера (ВЕТ), наприклад, за допомогою автоматизованого аналізатора газової адсорбції

Тпегаг 3000 (Місготегійсв5, Іпс.). Зразки переважно висушують вакуумом протягом 20 годин при 40 "С. Об'ємний спосіб може використовуватися в діапазоні відносного тиску 0,1-0,3 Р/Ро.

Даний винахід стосується способу отримання кристалічних частинок М-4((5)-1-4(3-(3-хлор- 4-ціанофеніл)-1 Н-піразол--1--іл)-пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)--1 Н-піразол-3-карбоксаміду (І), який включає стадії: а) отримання /-М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-пропан-2--іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І) в розчиннику, що включає етанол і воду, причому кількість води становить від 35 до 60 95, переважно від 40 до 58 95, більш переважно від 42 до 55 905, від маси розчинника;

З-карбоксаміду (1); с) охолоджування суміші до приблизно 20-35 "С протягом щонайменше З годин, переважно протягом від приблизно 4 до приблизно 8 годин, у випадку необхідності із затравлюванням; а) додавання, у випадку необхідності одночасно зі стадією с), води протягом щонайменше 1 години, переважно протягом від приблизно 2 до приблизно 10 годин, так, що після стадії а) кількість води в розчиннику становить від 55 до 80 95, переважно від 58 до 78 95, більш переважно від 60 до 75 905, від маси вказаного розчинника; і е) виділення осаду.

Розчинник, який використовують на стадії а), звичайно включає етанол і воду. Кількість води

Зо в розчиннику на стадії а) становить приблизно 35-60 95, переважно 40-58 95, більш переважно 42-55 95, від маси розчинника. Переважно, розчинник складається по суті з етанолу і води.

Наприклад, розчинник на стадії а) містить 35-60 95 води і 40-65 95 етанолу, переважно 40-58 95 води і 42-60 95 етанолу, більш переважно 42-55 95 води і 45-58 95 етанолу, від маси розчинника.

Згідно з одним варіантом здійснення, розчинник на стадії а) містить 45-52 95 води і 48-55 95 етанолу від маси розчинника. Згідно з іншим варіантом здійснення, розчинник на стадії а) містить 48-55 95 води і 45-52 95 етанолу від маси розчинника.

Кількість сполуки (І), що використовується на стадії а), переважно становить приблизно 1-20 до, переважно приблизно 5-15 95, наприклад, 6-12 95, від маси розчинника. Наприклад, 150-250 кг сполуки (І) отримують в 1500-3800 кг розчиннику етанол-вода у придатному реакторі. Суміш потім нагрівають при перемішуванні, переважно приблизно до температури кипіння розчинника, наприклад, до приблизно 65-85 "С, поки сполука (І) не буде розчинена. На стадії с) суміш потім повільно охолоджують до 20-35 "С при м'якому перемішуванні, як правило при швидкості перемішування менше 80 об./хв. Охолоджування здійснюють протягом щонайменше З годин, переважно протягом від приблизно 4 до приблизно 8 годин, у випадку необхідності із затравлюванням з використанням кристалів сполуки (І). Затравлювання переважно здійснюють при температурі, починаючи приблизно з 75 "С і у випадку необхідності знову при більш низьких температурах. Наприклад, затравлювання може бути здійснене один раз або декілька разів, коли температура суміші становить приблизно 50-70 "С. Кількість кристалів, що вносяться для затравлювання, як правило, становить менше 0,5 95 від маси сполуки (І), яку вводять у реактор спочатку. Кристали сполуки (І) для затравлювання можуть бути отримані, наприклад, за допомогою способу, описаного в М/О2016/120530.

На стадії а) додаткову кількість води повільно додають до суміші, таким чином, що після додавання води кількість води у розчиннику становить 55-80 96, переважно 58-78 95, більш переважно 60-75 95, від маси розчинника. Переважно, розчинник складається по суті з етанолу і води. Наприклад, розчинник після стадії а) містить 55-80 95 води і 20-45 95 етанолу, переважно 58-78 95 води і 22-42 95 етанолу, більш переважно 60-75 95 води і 25-40 95 етанолу, від маси розчинника.

Згідно з одним варіантом здійснення, розчинник після стадії а) містить 60-65 95 води і 35-40 до етанолу від маси розчинника. Згідно з іншим варіантом здійснення, розчинник після стадії а) 60 містить 65-70 95 води і 30-35 95 етанолу від маси розчинника. Згідно з іншим варіантом здійснення, розчинник після стадії 4) містить 70-75 95 води і 25-30 95 етанолу від маси розчинника.

Згідно з іншим варіантом здійснення, розчинник на стадії а) містить 48-55 95 води і 45-52 95 етанолу, від маси розчинника, і після стадії 4) 60-65 95 води і 35-40 95 етанолу, від маси розчинника. Згідно з іншим варіантом здійснення, розчинник на стадії а) містить 45-52 95 води і 48-55 95 етанолу, від маси розчинника, і на стадії а) 70-75 95 води і 25-30 95 етанолу, від маси розчинника.

Додавання води здійснюють протягом щонайменше 1 години, переважно протягом від приблизно 2 до приблизно 10 годин, наприклад, протягом від приблизно 6 до приблизно 10 годин. Суміш м'яко перемішують під час додавання води, як правило при швидкості перемішування менше 80 об./хв. Температура суміші відповідно залишається в межах приблизно 20-35 "С під час додавання води.

Також стадії с) і 4) можуть бути здійснені одночасно. У цьому варіанті здійснення воду додають під час стадії охолоджування. Процедура додавання води може бути здійснена, як пояснено вище, при охолоджуванні суміші до приблизно 20-35 "С включаючи опційне затравлювання. Одночасне охолоджування і додавання води переважно здійснюють протягом щонайменше З годин, переважно протягом від 4 до 10 годин.

Після стадії 4) суміш може бути додатково охолоджена переважно до приблизно 10-30 "С, наприклад, до 10-20 "С, протягом щонайменше 1 години, наприклад, протягом 1-3 год. Після охолоджування суміш переважно перемішують до завершення осадження. Осілі кристалічні частинки просто виділити, наприклад, шляхом центрифугування з подальшим промиванням водою і/або етанолом. Виділений осад може бути висушений при зниженому тиску, наприклад, у вакуумі, при температурі, яка становить щонайменше 30 "С, наприклад, 40-60 "С, протягом періоду часу, необхідного для завершення висушування.

Частинки, отримані вищеописаним способом, є кристалічними, як правило мають округлу форму і як правило показують питому площу поверхні (З55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м3"/г, більш переважно від приблизно 10 до приблизно 15 м"/г. Отримані частинки звичайно мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 від 750 мкм, зокрема, від 180 до 700 мкм, наприклад, від 200

Ко) до 650 мкм. Юм10 звичайно становить більше ніж приблизно 50 мкм, переважно більше ніж приблизно 60 мкм, більш переважно більше ніж приблизно 70 мкм, зокрема, від 80 до 500 мкм, наприклад, від 100 до 400 мкм. Юм90 звичайно становить менше ніж 2000 мкм, переважно менше ніж 1500 мкм, більш переважно менше ніж 1400 мкм, зокрема, від 300 до 1300 мкм, наприклад, від 400 до 1200 мкм.

Крім того, 80 об. 95 частинок звичайно мають від 50 до 2000 мкм, переважно від 60 до 1500 мкм, більш переважно від 70 до 1400 мкм, зокрема, від 80 до 1300 мкм, наприклад, від 100 до 1200 мкм.

Округлі частинки, отримані вищеописаним способом, як правило, характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,8 і/або середньою окружністю високої чутливості (Н5) вище ніж 0,89. Більш переважно, округлі частинки характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,8 і середньою окружністю високої чутливості (Н5) вище ніж 0,89. Ще більш переважно, округлі частинки характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,82 і середньою окружністю високої чутливості (Н5) вище ніж 0,9.

Оскільки частинки, отримані вищеописаним способом, мають великий об'ємний медіанний діаметр, вузький гранулометричний склад і округлу форму частинок, що характеризується по суті відсутністю гострих граней, вони є простими у виділенні, вільноплинними і демонструють знижену липкість. Питома площа поверхні (55А) округлих частинок, отриманих вищеописаним способом, знаходиться в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 мг/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, і не змінюється значно, навіть якщо об'ємний медіанний діаметр (О0м50) частинок зменшений, наприклад, до діапазону 110-100 мкм шляхом розмелювання або іншими придатними засобами. Це забезпечує постійну біодоступність незалежно від варіабельності розміру частинок. Тому, якщо бажана більш висока гомогенність таблеткової маси, округлі частинки можуть бути розмелені до розміру частинок, що має Юм50, наприклад, в діапазоні 10-100 мкм, переважно 15-95 мкм, як правило 20-90 мкм, причому такі частинки є придатними для використання в отриманні фармацевтичних лікарських форм для перорального введення, таких як таблетки.

Кристалічні округлі частинки сполуки (І), отримані способом за винаходом, тому можуть використовуватися як такі або в розмеленій формі під час отримання фармацевтичних лікарських форм, таких як таблетки, капсули або порошки, разом з ексципієнтами, які відомі в 60 даній галузі техніки.

Винахід далі ілюструється наступними прикладами.

Приклад 1. Отримання кристалічних частинок М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н- піразол-1-іл)пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І)

Гранулярний боргідрид натрію (15 кг) ії ЕЮН (1370 кг) вміщували в емальований реактор об'ємом 6,3 м3. Суміш розчиняли шляхом перемішування протягом 30 хвилин при 22 "С. (5)-3- ацетил--М-(1-4(3-(3-хлор-4-ціано-феніл)-1Н-піразол-1-іл)пропан-2-іл)-1Н--піразол-5-- карбоксамід (225 кг) додавали в реактор. Суміш потім перемішували при 22 "С протягом 4 годин для завершення реакції. Потім рН суміші доводили до кислого значення з допомогою НСІ у воді.

Потім додавали воду (800 кг), і рН суміші встановлювали на значенні 7,0 ж 1,0 додаванням

Маон у воді. Суміш нагрівали до 65 "С і потім переносили в закритий кожухом сталевий реактор об'ємом 6,3 м3. Суміш нагрівали до 78 "С для розчинення суміші. Розчин охолоджували до 64 "С в атмосфері азоту. Розчин затравлювали при 64 "С при помірному перемішуванні. Потім розчин охолоджували протягом 8 год. до 30 "С при помірному перемішуванні. Після цього додавали воду (2600 кг) протягом 7-10 год. при 30 "С при помірному перемішуванні. Суміш охолоджували протягом 2 год. до 20 "С при помірному перемішуванні і потім перемішували далі протягом 1 год. Осаджений продукт виділяли центрифугуванням, промивали водою і висушували під вакуумом при 40-60 "С з отриманням 214 кг кристалічних частинок округлої форми.

Приклад 2. Отримання кристалічних частинок М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н- піразол-1-іл)пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І)

Воду (450 кг), ЕЮН (920 кг) і (МА-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н--піразол-1--іл)пропан-- 2-іл)-3-(1-гідроксіетил)--1 Н-піразол-5-карбоксамід (215 кг) вміщували у сталевий реактор об'ємом 6,3 м3 зі 100 кг ЕІОН як засобом для промивання. Суміш розчиняли шляхом нагрівання до 75 "С. Додавали активоване вугілля 5Х ОПйга (11 кг) і целіт (21 кг) з подальшим перемішуванням при 78 "С протягом 1 год. Суміш охолоджували до 75 "С в атмосфері азоту і фільтрували. Фільтрат переносили в закритий кожухом сталевий реактор об'ємом 6,3 м3. Осад вуглецю/целіту промивали нагрітою (75 "С) сумішшю води (970 кг) і ЕЮН (345 кг). Мийний розчин також додавали в реактор. Розчин перемішували при 78 "С протягом 30 хвилин і потім охолоджували до 70 "С. Помірне перемішування продовжували під час іншої частини процесу.

Розчин затравлювали при 70 "С і потім охолоджували протягом 4 год. до 30 ж 5 "С. Після цього

Зо додавали воду (840 кг) протягом 6 год. при 30 ж 5 "С. Суміш охолоджували протягом 2 год. до 20 "Сб її потім перемішували далі протягом 1 год. Осаджений продукт виділяли центрифугуванням, промивали ЕН і висушували під вакуумом при 40-60 "С для отримання 190 кг кристалічних частинок округлої форми.

Приклад 3. Отримання кристалічних частинок М-((5)-1-4(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н- піразол-1-іл)пропан-2--іл)-5-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол--3-карбоксаміду (І)

Воду (1400 кг), БОНН (1215 кг) і (М-((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-ї1Н--піразол-1-- ілупропан-2--іл)-3-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол-5-карбоксамід (210 кг) вміщували у сталевий реактор об'ємом 6,3 му. Суміш розчиняли шляхом нагрівання до 75 "С. Додавали активоване вугілля ЗХ ШКга (11 кг) і целіт (21 кг) з подальшим перемішуванням протягом 1 год. Суміш потім фільтрували в гарячому вигляді. Фільтрат переносили в закритий кожухом сталевий реактор об'ємом 6,3 му. Осад вуглецю/целіту промивали ЕН (170 кг). Мийний розчин також додавали в реактор. Температуру встановлювали такою, що дорівнює 70 "С. Розчин затравлювали при 70 "С і потім охолоджували до 60 "С. Потім суміш охолоджували до 30 "С за 4 години і одночасно додавали воду (1050 кг). Суміш перемішували далі протягом 30 хвилин. Осаджений продукт виділяли центрифугуванням, промивали водою і висушували під вакуумом при 70 "С для отримання 190 кг кристалічних частинок округлої форми.

Приклад 4. Визначення гранулометричного складу

Гранулометричний склад кристалічних округлих частинок сполуки (І), отриманих згідно з даним винаходом, був визначений дифракцією лазерного випромінювання. Визначення проводили за допомогою лазерного дифракційного аналізатора розміру частинок ВесКктап

Сошег І 513320, обладнаного Тогпайдо ЮОгу Ром/дег Бубєіет, з використанням повітря як дисперсійного середовища з тиском вимірювання 24" Н2О ж 2" НО, кількістю зразка 10 мл, системно керованою мішенню 5 95 для затемнення і використанням оптичної моделі

Фраунгофера. Результати визначення дисперсності показані на Фіг. 1. Згідно з аналізом, значення ЮМм10 частинок становить 359 мкм, Юм50 становить 632 мкм, і ЮОм90 становить 925 мкм.

Приклад 5. Охарактеризування частинок зображеннями, отриманими за допомогою сканувального електронного мікроскопа (ЗЕМ)

Кристалічні округлі частинки сполуки (І), отримані згідно 3 даним винаходом, охарактеризовували відображенням сканувального електронного мікроскопа. Фігура ЗЕМ бо показана на Фіг. 2 (50-кратне збільшення, риска - 500 мкм). Як порівняння, зображення ЗЕМ частинок, отриманих згідно з Прикладом 1 УМО2016/120530, показане на Фіг. З (500-кратне збільшення, риска - 30 мкм). Частинки, отримані згідно з даним винаходом, демонструють округлу форму частинок з вузьким гранулометричним складом, в той час як частинки, отримані згідно з ММО2016/120530, є невеликими і неправильними за формою з гострими гранями.

Приклад 6. Визначення питомої площі поверхні (55А) частинок

Питома площа поверхні (З5А) і гранулометричний склад (РБО) були визначені для двох партій (А і В) кристалічних округлих частинок сполуки (І), отриманих згідно з даним винаходом.

Частинки двох партій потім розмелювали і потім визначали 55А і РБО. Результати показані в

Таблицях 1 і 2. Результати показують, що питома площа поверхні (55А) частинок значно не змінювалася, навіть якщо частинки розмелювали з отриманням частинок меншого розміру.

Таблиця 1

Об'ємний Об'ємний Об'ємний . 2 розмір розмір розмір

Партія ЗА (МЛ) частинок, Юм10 | частинок, Юм50О | частинок, Ом90 (мкм) (мкм) (мкм)

Таблиця 2

Об'ємний Об'ємний Об'ємний

Партія Питома площа розмір розмір розмір поверхні (ме/г) частинок, частинок, частинок,

Ом10 (мкм) Ом50 (мкм) Ом90 (мкм)

В(подрібнену./// | 13 77177717 3 11171771 96 | 2920ШщЩ

Питома площа поверхні була виміряна за допомогою триточкового методу адсорбції азоту на основі теорії Брунауера, Еммета і Теллера (ВЕТ), за допомогою автоматизованого аналізатора газової адсорбції Тгієтаг 3000 (Місготегійс5, Іпс.)о. Зразки висушували вакуумом протягом 20 годин при 40 "С. Об'ємний спосіб був застосований в діапазоні відносного тиску 0,1-0,3 Р/Ро.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічні частинки /М-((5)-1-(3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1- гідроксіетил)-1 Н-піразол-3-карбоксаміду (І), які мають питому площу поверхні (ЗА), виміряну за допомогою триточкового методу адсорбції азоту на основі теорії Брунауера, Еммета і Теллера (ВЕТ), в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 мг/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 ме/г.

2. Кристалічні частинки за п. 1, які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) 210 мкм, переважно 215 мкм, більш переважно 220 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і Зо з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

3. Кристалічні частинки за п. 1 або п. 2, які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 10 до 1000 мкм, переважно від 15 до 800 мкм, більш переважно від 20 до 750 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

4. Кристалічні частинки за будь-яким з пп. 1-3, які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

5. Кристалічні частинки за п. 4, причому частинки мають округлу форму.

6. Кристалічні частинки за п. 5, які характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,8, переважно вище ніж 0,82, і/або середньою окружністю високої чутливості (Н5) вище ніж 0,89, переважно вище ніж 0,9, згідно з вимірюваннями, одержаними оптичним способом мікроскопії на сухій порошковій дисперсії.

7. Кристалічні частинки за п. 6, які характеризуються середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,8 ії середньою окружністю високої чутливості (Н5) вище ніж 0,89, переважно середнім співвідношенням сторін вище ніж 0,82 і середньою округлістю високої чутливості (Н5) вище ніж

0,9.

8. Кристалічні частинки за будь-яким з пп. 1-3, які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від до 100 мкм, переважно від 15 до 95 мкм, більш переважно від 20 до 90 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

9. Кристалічні частинки /М-((5)-1-(3-(3З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1- 10 гідроксіетил)-1 Н-піразол-3-карбоксаміду (І), які мають об'ємний медіанний діаметр (Ом50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера, і округлу форму.

10. Фармацевтична лікарська форма, яка містить М-((5)-1-(3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол- 1-ілу-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-3-карбоксамід (І) як активний інгредієнт, в якій активний інгредієнт знаходиться у формі кристалічних частинок за будь-яким з пп. 1-9.

11. Фармацевтична лікарська форма, яка містить М-((5)-1-(3-(З-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол- 1-ілу-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-3-карбоксамід (І) як активний інгредієнт, в якій активний інгредієнт одержаний з кристалічних частинок за будь-яким з пп. 4, 5 або 9.

12. Фармацевтична лікарська форма за п. 11, в якій кристалічні частинки подрібнені для забезпечення об'ємного медіанного діаметра (Ом50) від 10 до 100 мкм, переважно від 15 до 95 мкм, більш переважно від 20 до 90 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

13. Спосіб одержання кристалічних частинок М-((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1 Н-піразол-1-іл)- пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1 Н-піразол-З-карбоксаміду (І), який включає стадії: а) одержання М-((5)-1-(3-(3-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)- 1Н-піразол-З-карбоксаміду (І) в розчиннику, що містить етанол і воду, причому кількість води становить 35-60 95, переважно 40-58 95, більш переважно 42-55 95, від маси розчинника; Зо Б) нагрівання суміші приблизно до температури кипіння розчинника до розчинення М-((5)-1-(3- (З-хлор-4-ціанофеніл)-1Н-піразол-1-іл)-пропан-2-іл)-5-(1-гідроксіетил)-1Н-піразол-3-карбоксаміду (); с) охолоджування суміші до приблизно 20-35 "С протягом щонайменше З годин, переважно протягом від приблизно 4 до приблизно 8 годин, у випадку необхідності із затравлюванням; а) додавання, у випадку необхідності одночасно зі стадією с), води протягом щонайменше 1 години, переважно протягом від приблизно 2 до приблизно 10 годин, так що після стадії а) кількість води в розчиннику становить 55-80 95, переважно 58-78 95, більш переважно 60-75 95, від маси вказаного розчинника; і е) виділення осаду.

14. Спосіб за п. 13, в якому частинки мають об'ємний медіанний діаметр (ЮОм50) від 100 до 1000 мкм, переважно від 120 до 800 мкм, більш переважно від 150 до 750 мкм, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

15. Спосіб за п. 13 або 14, в якому частинки мають округлу форму.

16. Спосіб за будь-яким з пп. 13-15, в якому частинки мають питому площу поверхні (55А) в діапазоні від приблизно 8 до приблизно 16 м-/г, переважно від приблизно 10 до приблизно 15 мг/г, згідно з вимірюваннями, одержаними дифракцією лазерного випромінювання з використанням повітря як дисперсійного середовища і з використанням оптичної моделі Фраунгофера.

17. Спосіб за будь-яким з пп. 13-16, в якому на стадії а) розчинник складається по суті з етанолу і води.

18. Спосіб за п. 17, в якому на стадії а) розчинник містить 35-60 95 води і 40-65 95 етанолу від маси розчинника.

19. Спосіб за будь-яким з пп. 13-18, в якому на стадії а) температура суміші залишається в межах приблизно 20-35 "С під час додавання води.

20. Спосіб за будь-яким з пп. 13-19, в якому стадії с) і 4) здійснюють одночасно.

21. Спосіб за будь-яким з пп. 13-20, в якому після стадії 4) суміш охолоджують далі, переважно до приблизно 10-30 "С, протягом щонайменше 1 години.

22. Спосіб за будь-яким з пп. 13-21, в якому під час стадії с) суміш затравлюють при приблизно бо 50-70 76.

23. Спосіб за будь-яким з пп. 13-22, в якому кількість сполуки (І) на стадії а) становить У, У У приблизно 1-20 95, переважно приблизно 5-15 95, від маси розчинника.

24. Спосіб за будь-яким із пп. 13-23, в якому виділений осад висушують при зниженому тиску при температурі, яка становить щонайменше 30 "С, переважно при 40-60 "С. Яинференціннин об'єм (середнє значення) т , нні зів і: КО - їі Я ї : : г : і : Й : Ах Кк пихи юю жит сект нн про ко ем юю В ит с Яаметр частинок (МЕМ)

Фіг. 1 ОХ ОК В КК АК КК Ка А ОО С а ВО ОО с с ОК о щ ХХ о в в т . МОН ОКХ ОВ ОО

Фіг. 2

ОКО В В ВОК КВ В В ЗО ЗВ о о ВОК о оо оо ке с с о о. с сг ШКО ХХХ ща ОХ ОО а ОО ХО с ОХ Хе ОКО КК КК КС В ТЗ ОВО ХА МОМ ММ КК КЗ КОХ ХК 5. ОХ . о з С о . с 0. о. с с ж ОО М МО о В о ВВ В о В ко КК АК ЕК КК КК о МОЖ СОМ А МУ о ОВК ВО ЗМК ОО у КК п. м о 5 ОО ОК ВН В В В КО ВК ОК о п Ох ОК КК о ОО о ХХ ОБОВ ХХ о. х ОН о. ос м М ОХ КОХ УЖ ХХ ХХ У ХХ ПИ З МОХ ОКХ о.» с с о. що о Б о ОО КА ОО но ВО а З ОО ОК ОК ОО М М М М Ина ОО ХОМ СОМ Б п М ВОК Я 5 ОО в ОК оо с В С ОБ НЕ о ОЗ У ЗК ММ М ОХ ОО ОН ех ОКО ОКО КЕ С а с А а НЕ о Ко Я пеню ЗХ ОК Ох СК хх ХХ МОХ КК я ТО ОХ ОВ З ко ОК по ОК су; КО ОО ООХОО ж Ох З ОО СХ ЕК о А В ЕК В КХ я ОО ОК ВК Ох ОМ ЗО ОО З х с КК ОО шов Б о З КО ОКО Же ОО п Б ня ВХ ЗМ ОК ОК МО М М МНК ОВ ОК с о. є . с с шо КН с В ОК о о її» с ОО о ОО о Ох с. М п: ОКХ о. ОКА СБУ ОК В МК КК ОК ОКО ОМ ОН КО ОО В В ОВ В КК КО В С т8 і ОХ С аа ХК КК В СКе КК КО хх о М М М М В КВ М МКК Су злая КНТ еВ Гаграп й У | і рик 000 ЕНТеЗОБЮ 00 Сена нос що ; офолеклкклнкинимнкнк нка ія жа днк К тако хо ет прух й об е-втммо 0 ФооМмееЯв Збільш -юХх :

Фіг. З