UA125130C2 - Піримідинова сполука як інгібітор jak кінази - Google Patents
Піримідинова сполука як інгібітор jak кінази Download PDFInfo
- Publication number
- UA125130C2 UA125130C2 UAA202003146A UAA202003146A UA125130C2 UA 125130 C2 UA125130 C2 UA 125130C2 UA A202003146 A UAA202003146 A UA A202003146A UA A202003146 A UAA202003146 A UA A202003146A UA 125130 C2 UA125130 C2 UA 125130C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- inflammatory
- acceptable salt
- skin disease
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title description 47
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 351
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 49
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 32
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 26
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 21
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- 208000037896 autoimmune cutaneous disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 claims description 13
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031709 Skin Manifestations Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011738 Lichen planopilaris Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 claims 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 claims 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 84
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 59
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 25
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 25
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 23
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 16
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 1-octadecoxyoctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCCCC HBXWUCXDUUJDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 12
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 11
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 11
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 9
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 9
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 9
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 9
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 9
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 9
- 101000730643 Homo sapiens Zinc finger protein PLAGL1 Proteins 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 102100032570 Zinc finger protein PLAGL1 Human genes 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 7
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 7
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 6
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 6
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCC(CC)CCCC GLCFQKXOQDQJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100033116 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 Human genes 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 4
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 5-Methyl-3-pyrazolamine Chemical compound CC=1C=C(N)NN=1 FYTLHYRDGXRYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 3
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 3
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 3
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 3
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 3
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 3
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 3
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 3
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 3
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010056979 Colitis microscopic Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 239000004265 EU approved glazing agent Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058838 Enterocolitis infectious Diseases 0.000 description 2
- 206010064212 Eosinophilic oesophagitis Diseases 0.000 description 2
- 102100026859 FAD-AMP lyase (cyclizing) Human genes 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 2
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 101100509645 Ustilago maydis (strain 521 / FGSC 9021) PKAR gene Proteins 0.000 description 2
- 101100497638 Ustilago maydis (strain 521 / FGSC 9021) UAC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 206010069664 atopic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000008609 collagenous colitis Diseases 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 2
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 201000000708 eosinophilic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODLKLHFBCYZMKF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dichloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(Cl)=NC(Cl)=C1F ODLKLHFBCYZMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHDKYQDYDDQOGE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-2,4-dioxo-1h-pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1NC(=O)NC(=O)C=1F OHDKYQDYDDQOGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 208000027139 infectious colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000004341 lymphocytic colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 2
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 2
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 2
- 208000033937 musculocontractural type Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033898 parapsoriasis Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 2
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011247 total mesorectal excision Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 208000037956 transmissible mink encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQIBMEIJDDUKHP-BAHZVNHDSA-N (1s,3s,4r)-4-[(3as,4r,5s,7as)-4-(aminomethyl)-7a-methyl-1-methylidene-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2h-inden-5-yl]-3-(hydroxymethyl)-4-methylcyclohexan-1-ol;acetic acid Chemical compound CC(O)=O.C[C@]1([C@H]2CC[C@]3([C@H]([C@@H]2CN)CCC3=C)C)CC[C@H](O)C[C@@H]1CO CQIBMEIJDDUKHP-BAHZVNHDSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound IN1C(=O)N(I)C(=O)N(I)C1=O HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,5-Trihydroxyphenyl)-1-butanone Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=C1O SRUQARLMFOLRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCOCCO WGIMXKDCVCTHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N(CC(O)=O)C(C)=C1CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FATGTHLOZSXOBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Thiobispropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCSCCC(O)=O ODJQKYXPKWQWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 1
- SEHFUALWMUWDKS-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroorotic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC(=O)NC(=O)C=1F SEHFUALWMUWDKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122414 Alpha4 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123321 Beta1 integrin antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 1
- 244000201986 Cassia tora Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N Didodecyl thiobispropanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CCSCCC(=O)OCCCCCCCCCCCC GHKOFFNLGXMVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003508 Dilauryl thiodipropionate Substances 0.000 description 1
- 208000005373 Dyshidrotic Eczema Diseases 0.000 description 1
- 206010014201 Eczema nummular Diseases 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol distearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FPVVYTCTZKCSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126043 Galectin-3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 201000005708 Granuloma Annulare Diseases 0.000 description 1
- 239000004263 Guaiac resin Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000932 Gum guaicum Polymers 0.000 description 1
- 208000006968 Helminthiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010023981 Histone Deacetylase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100039999 Histone deacetylase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021455 Histone deacetylase 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710156721 Histone deacetylase B Proteins 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000844518 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016300 Idiopathic chronic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 206010024434 Lichen sclerosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000024078 Localized pagetoid reticulosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067472 Organising pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010014865 PLIalpha Proteins 0.000 description 1
- 208000002541 Pagetoid Reticulosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123898 Phospholipase A2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036783 Proctitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- OEYVFRVNVPKHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyrimidin-4-yl-Methanol Chemical compound OCC1=CC=NC=N1 OEYVFRVNVPKHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 102100025421 Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710188371 Sulfate-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100024784 Suppressor of cytokine signaling 2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043391 Thalassaemia beta Diseases 0.000 description 1
- 239000003490 Thiodipropionic acid Substances 0.000 description 1
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122954 Transcription factor inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100031232 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N [(2s,3s,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxy-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC OCRUMFQGIMSFJR-FSAWCSQFSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 239000000384 adrenergic alpha-2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 230000006909 anti-apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009554 asivatrep Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229960002071 bepotastine Drugs 0.000 description 1
- YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N bepotastine Chemical compound C1CN(CCCC(=O)O)CCC1O[C@H](C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 YWGDOWXRIALTES-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 229950010015 bertilimumab Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 1
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008568 cell cell communication Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000003654 cell permeability assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012733 comparative method Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010431 corundum Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N crisaborole Chemical compound C=1C=C2B(O)OCC2=CC=1OC1=CC=C(C#N)C=C1 USZAGAREISWJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008199 crisaborole Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 239000011903 deuterated solvents Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001083 diazolidinylurea Drugs 0.000 description 1
- SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N diazolidinylurea Chemical compound OCNC(=O)N(CO)C1N(CO)C(=O)N(CO)C1=O SOROIESOUPGGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019304 dilauryl thiodipropionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N dimethyl-(phenylmethyl)-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethyl]ammonium Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SIYLLGKDQZGJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229950003468 dupilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003449 epinastine Drugs 0.000 description 1
- WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N epinastine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2C2CN=C(N)N2C2=CC=CC=C21 WHWZLSFABNNENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 235000019278 guaiac resin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003699 hair surface Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 108010074724 histone deacetylase 3 Proteins 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 102000006029 inositol monophosphatase Human genes 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126470 kappa opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 101150058482 ku gene Proteins 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 229950002183 lebrikizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000003835 leukotriene receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000146 leukotriene receptors Proteins 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N levomethorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(C)[C@@H]2CC2=CC=C(OC)C=C21 MKXZASYAUGDDCJ-CGTJXYLNSA-N 0.000 description 1
- 229950009923 ligelizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- 208000007282 lymphomatoid papulosis Diseases 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940063559 methacrylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108700003805 myo-inositol-1 (or 4)-monophosphatase Proteins 0.000 description 1
- IASWZMZMNRDQOI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-2,3-dihydro-1,4-benzothiazine-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)N1C2=CC=CC=C2SCC1 IASWZMZMNRDQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N nalfurafine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3N(C)C(=O)\C=C\C1=COC=C1)CN2CC1CC1 XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010012 nemolizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FDJSESZWPWMLEC-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical group CCCCCCCC[CH2+] FDJSESZWPWMLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000014965 pancolitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N phentermine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)([NH3+])CC1=CC=CC=C1 NCAIGTHBQTXTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 description 1
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 208000022270 primary localized amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010036784 proctocolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017048 proctosigmoiditis Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229950011429 remetinostat Drugs 0.000 description 1
- XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N remetinostat Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC(=O)CCCCCCC(=O)NO)C=C1 XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 1
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004540 secukinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007390 skin biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940046303 sodium cetostearyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- CLBALUNQCMWJSU-UHFFFAOYSA-L sodium;hexadecyl sulfate;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O CLBALUNQCMWJSU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950008998 tezepelumab Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000019303 thiodipropionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 229940070124 timapiprant Drugs 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 229950000835 tralokinumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується сполуки формули (I): (I) або її фармацевтично прийнятної солі, яка являє собою інгібітор JAK кіназ. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку, кристалічної форми, способів застосування такої сполуки для лікування запальних шкірних захворювань і інших захворювань, та способів і проміжних сполук, застосовних для отримання такої сполуки. 91
Description
о
М о-4 нм г
М нм М
З З
Щ.
Е або її фармацевтично прийнятної солі, яка являє собою інгібітор ЗАК кіназ. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять таку сполуку, кристалічної форми, способів застосування такої сполуки для лікування запальних шкірних захворювань і інших захворювань, та способів і проміжних сполук, застосовних для отримання такої сполуки. 0
М су
ІДЕ
Я
НИ І і я
Е
0 Н
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується піримідинової сполуки, застосовної як інгібітор ЗАК кінази. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять таку сполуку, кристалічних форм таких сполук, способів застосування такої сполуки для лікування запальних і аутоїмунних захворювань, і способів і проміжних сполук, застосовних для отримання такої сполуки.
Існуючий рівень техніки
Інгібування ферментів сімейства ЗАК може інгібувати передачу сигналів багатьох ключових прозапальних цитокінів. Таким чином, інгібітори ЧУАК, очевидно, застосовні при лікуванні атопічного дерматиту й інших запальних шкірних захворювань, алергічного риніту, астми, хронічної обструктивної хвороби легень (ХОХЛ) і інших запальних захворювань легень, виразкового коліту і інших запальних шлунково-кишкових захворювань, а також очних запальних захворювань.
Атопічний дерматит (АЮ) являє собою поширене хронічне запальне шкірне захворювання, яким тільки в Сполучених Штатах Америки уражено приблизно 14 мільйонів осіб. За оцінками,
АВ уражено 10-20 95 дітей і 1-3 95 дорослих в розвинених країнах (Вао еї аї., "АК 5ТАТ, 2013, 2, е24137), і його поширеність зростає. З АЮ пов'язують підвищення вмісту прозапальних цитокінів, які залежать від сигнального шляху ЗАК-5ТАТ, зокрема 1-4, 11 -5, 11-10, 11-12, 11-13,
ІРМУу ї ТІ Р (Вао еї аї., І еипо еї аї., Тпе доигпаї ої Сіїпіса! Іпиезіїдайоп, 2004, 113, 651-657). Крім того, було показано, що підвищена регуляція 1-31, іншого цитокіну, який передає сигнали за допомогою димеризації УАК, пов'язана із свербіжем, асоційованим із хронічним АЮ (ЗопкКоїу еї а!., ЧФдоштаї ої АІегду апа Сіїпіса! Іттипоіоду, 2006, 117, 411-417).
Внаслідок модулюючого ефекту сигнального шляху УХАК/5ТАТ на імунну систему, системно вплив інгібіторами АК може характеризуватися побічним системним імуносупресуючим ефектом. Тому, було б бажано надати новий інгібітор ЗАК, який здійснює свій ефект в місці прикладаня дії без значних системних ефектів. Зокрема, для лікування запальних шкірних захворювань, таких як атопічний дерматит, було б бажано надати новий інгібітор УАК, який можна вводити місцево і забезпечувати терапевтично значний вплив на шкіру, і який легко видаляється для мінімізації системного впливу.
Суть винаходу
Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується сполуки, що характеризується активністю як інгібітор ЗАК кінази.
Відповідно, даний винахід стосується сполуки формули (1):
С о-5
Н
/ у ! ї
МАХ нм - ьо 1
Е он () або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується кристалічної форми сполуки (1).
Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (1) і фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також стосується способу лікування у ссавця запальних і аутоімунних захворювань шкіри, зокрема атопічного дерматиту і гніздової алопеції, причому спосіб включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також стосується способів синтезу і проміжних сполук, описаних в цьому документі, які застосовні для отримання сполуки (1).
Даний винахід також стосується сполуки (І), описаної в цьому документі, для застосування при лікуванні запальних захворювань або порушень.
Короткий опис креслень
Різні аспекти даного винаходу проілюстровані за допомогою посилання на прикладені креслення.
На Фігурі 1 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (РХКО) кристалічної
Форми І сполуки (І) (тут і далі в тексті - Форми Ї).
На Фігурі 2 представлена термограма диференційної скануючої калориметрії (05502) для кристалічної Форми І.
На Фігурі З представлений крива термогравіметричного аналізу (ТОА) кристалічної Форми І.
На Фігурі 4 представлена ізотерма динамічної сорбції вологи для кристалічної Форми І.
На Фігурі 5 представлена порошкова рентгенівська дифрактограма (РХКО) кристалічної
Форми ЇЇ сполуки (І) (тут і далі в тексті - Форми Ії).
На Фігурі 6 представлена термограма диференційної скануючої калориметрії (0552) для кристалічної Форми ІІ.
На Фігурі 7 представлена крива термогравіметричного аналізу (ТОА) кристалічної Форми ІІ.
На Фігурі 8 представлена ізотерма динамічної сорбції вологи для кристалічної Форми ІІ.
Детальний опис винаходу
Серед інших аспектів даний винахід стосується інгібітора кінази УАК формули (І), його фармацевтично прийнятних солей і проміжних сполук для його отримання.
Хімічні структури в даному документі названі згідно з номенклатурою ІОРАС, реалізованою в програмному забезпеченні СпетОгами (РегкіпЕІтег, Іпс., Сатрбгідде, МА). Наприклад, сполука ():
С о-5
Н
/ у ! ї
МАХ нм - ьо 1
Е он () називається (2-((18, З5, 55)-9-(етилсульфоніл)-9-азабіцикло/3.3.1|нонан-3-ілу/метил)аміно)-
Б-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-4-іл)метанол.
Символьне позначення (1К, 35, 55) описує екзо-орієнтацію піримідиніламіногрупи відносно 9-азабіцикло!|3.3.1|нонанової групи.
Крім того, піразолільний фрагмент сполуки (І), а також інших сполук, розкритих в цьому документі, існує в таутомерній формі. Потрібно розуміти, що хоча суворо визначені структури представлені і названі в конкретній формі, даний винахід також включає їх таутомери.
Сполуки згідно з даним розкриттям містять один або кілька хіральних центрів, а тому такі
Зо сполуки (і їх проміжні сполуки) можуть існувати у вигляді рацемічних сумішей; чистих стереоізомерів (тобто енантіомерів або діастереоізомерів); стереоіїзомер-збагачених сумішей і т. п. Якщо не вказано інше, то передбачається, що хіральні сполуки, представлені або названі в цьому документі без певної стереохімії по хіральному центру, включають абсолютно всі можливі стереоіїзомерні варіанти по стереоцентру, який не визначений. Якщо не вказано інше, то зображення або найменування конкретного стереоізомеру означає, що вказаний стереоцентр характеризується вказаною стереохімією з розумінням того, що малі кількості інших стереоіїзомерів також можуть бути присутніми за умови, що застосовність зображеної або названої сполуки не виключається присутністю іншого стереоізомеру.
Сполука формули (І) може існувати у вигляді вільної основи або в різних сольових формах, таких як монопротонована сольова форма, дипротонована сольова форма, трипротонована сольова форма або їх суміші. Якщо не вказано інше, то всі вказані форми включені в обсяг даного винаходу.
Даний винахід також включає мічені ізотопами версії сполук згідно з даним розкриттям, включаючи сполуку формули (І), де певний атом замінений або збагачений атомом, що має той же атомний номер, але атомна маса якого відрізняється від атомної маси, що переважає в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку формули (І), включають, без обмеження, 2Н, ЗН, "С, 196, 146, 193М, 15М, 150), 170, 180, 555 і 18. Особливий інтерес становлять сполуки формули (І), збагачені тритієм або вуглецем-14, які можуть бути використані, наприклад, для досліджень по розподілу препаратів у тканинах. Крім того, особливий інтерес становлять сполуки формули (І), збагачені дейтерієм, особливо у важливих для обміну речовин місцях, і, як передбачається, вказані сполуки мають більшу метаболічну стабільність. Крім того, особливий інтерес становлять сполуки формули (І), збагачені дейтерієм, особливо в місцях метаболізму, які, як передбачається, мають більшу метаболічну стабільність. Крім того, особливий інтерес становлять сполуки формули (І), збагачені позитрон-випускаючими ізотопами, такими як "С, "8, 150 і зм), які можуть бути використані, наприклад, для досліджень методом позитронно-емісійної томографії (РЕТ).
Визначення
Якщо не вказано інше, то при описі даного винаходу, включаючи його різні аспекти і варіанти здійснення, наступні терміни мають наступні значення.
Термін "алкіл" означає одновалентну насичену вуглеводневу групу, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою, або являти собою їх комбінацію. Якщо не вказано інше, то вказані алкільні групи звичайно містять від 1 до 10 атомів вуглецю. Ілюстративні алкільні групи включають, як приклад, метил (Ме), етил (ЕЮ), н-пропіл (п-Рг) або (пРіг), ізопропіл (і-Рі) або (ІРг), н-бутил (п-Ви) або (пВи), втор-бутил, ізобутил, трет-бутил (І-Ви) або (ІВи), н-пентил, н-гексил, 2,2-диметилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, 2-етилбутил, 2,2-диметилпентил, 2- пропілпентил і т.п.
У тому випадку, якщо для конкретного терміну вказана певна кількість атомів вуглецю, то кількість атомів вуглецю показана такою, що передує терміну. Наприклад, термін "С:-залкіл" означає алкільну групу, що містить від 1 до З атомів вуглецю, де атоми вуглецю знаходяться в будь-якій хімічно прийнятній конфігурації включаючи нерозгалужену або розгалужену конфігурації.
Термін "алкокси" означає одновалентну групу -О-алкіл, де значення алкілу визначене вище.
Ілюстративні алкоксигрупи включають, як приклад, метокси, етокси, пропокси, бутокси і т.п.
Термін "циклоалкіл" означає одновалентну насичену карбоциклічну групу, яка може бути
Зо моноциклічною або поліциклічною. Якщо не вказано інше, то вказані циклоалкільні групи звичайно містять від З до 10 атомів вуглецю. Ілюстративні циклоалкільні групи включають, як приклад, циклопропіл (сРг), циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил і т.п.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод.
Термін "гетероцикліл", "гетероцикл", "гетероциклічний" або "гетероциклічне кільце" означає одновалентну насичену або частково ненасичену циклічну неароматичну групу, що містить всього від З до 10 кільцевих атомів, де кільце містить від 2 до 9 кільцевих атомів вуглецю і від 1 до 4 кільцевих гетероатомів, вибраних з атома азоту, кисню і сірки. Гетероциклічні групи можуть бути моноциклічними або поліциклічними (наприклад, конденсованими або з'єднаними місточковими зв'язками). Ілюстративні гетероциклічні групи включають, як приклад, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, індолін-З-іл, 2-імідазолініл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, хінуклідиніл, 7-азанорборнаніл, нортропаніл і т. п., де місцем приєднання є будь-який доступний кільцевий атом вуглецю або азоту. Якщо точка приєднання гетероциклічної групи очевидна з контексту, то, як альтернатива, такі групи можуть називатися невалентними фрагментами, такими як піролідин, піперидин, піперазин, імідазол, тетрагідропіран і т.п.
Термін "т-ерапевтично ефективна кількість" означає кількість, достатню для ефективного лікування при введенні пацієнту, який потребує лікування.
Термін, що використовується в цьому документі, "лікування" означає лікування захворювання, порушення або медичного стану у пацієнта (наприклад, запального шлунково- кишкового захворювання), такого як ссавець (зокрема, людина), який включає одне або кілька з наступного: (а) профілактику виникнення захворювання, порушення або медичного стану, тобто профілактику повторної появи захворювання або медичного стану, або профілактичне лікування пацієнта, який схильний до захворювання або медичного стану; (р) зниження інтенсивності симптомів захворювання, порушення або медичного стану, тобто усунення або індукцію регресії захворювання, порушення або медичного стану у пацієнта, включаючи нейтралізацію ефектів інших терапевтичних засобів; (с) пригнічення захворювання, порушення або медичного стану, тобто, сповільнення або 60 зупинку розвитку захворювання, порушення або медичного стану у пацієнта; або
(4) полегшення симптомів захворювання, порушення або медичного стану у пацієнта.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає сіль, яка є прийнятною для введення пацієнту або ссавцеві, такому як людина (наприклад, солі, що характеризуються прийнятною безпекою для ссавців в заданому режимі дозування). Ілюстративні фармацевтично прийнятні солі включають солі оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, камфорсульфонової, лимонної, етансульфонової, 1,2-етандисульфонової, фумарової, гентизинової, глюконової, глюкуронової, глутамінової, гіпурової, бромистоводневої, соляної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, слизевої, нафталінсульфонової, нафталін-1,5-дисульфонової, нафталін-2,6-дисульфонової, нікотинової, азотної, оротової, памової, пантотенової, фосфорної, бурштинової, сірчаної, винної, пара- толуолсульфонової і ксинафоєвої кислоти і т.п.
Термін "її сіль" означає сполуку, яка формується, коли атом водню кислоти замінюється катіоном, таким як катіон металу або органічний катіон, і т. п. Наприклад, катіон може являти собою протоновану форму сполуки формули (І), тобто форму, в якій одна або кілька аміногруп були протоновані кислотою. Звичайно, сіль являє собою фармацевтично прийнятну сіль, однак це не обов'язково для солей проміжних сполук, які не призначені для введення пацієнту.
Термін "амінозахисна група" означає захисну групу, придатну для запобігання небажаним реакціям атома азоту аміногрупи. Ілюстративні амінозахисні групи включають, без обмеження, форміл; ацильні групи, наприклад, алканоїльні групи, такі як ацетил і трифторацетил; алкоксикарбонільні групи, такі як трет-бутоксикарбоніл (Вос); арилметоксикарбонільні групи, такі як бензилоксикарбоніл (Сб2) і 9-флуоренілметоксикарбоніл (ЕГтос); арилметильні групи, такі як бензил (Вп), тритил (Ті) і 1,1-ди-(4"-метоксифеніл)-метил; силільні групи, такі як триметилсиліл (ТМ5), триїзопропілсиліл (ТІР5), трет-бутилдиметилсиліл (ТВ5 або ТВвОМ5), 12- (триметилсиліл)етоксиметил (ЗЕМ); і т. п. Численні захисні групи, а також їх введення і видалення описані в документі Т.М/. Сгеєепе апа с.М. Умшї5, Ргоїесіпуд Сгоцр5 іп Огдапіс зЗупіпевзів, Тпіга Едйоп, УМіїєу, Мем Могк.
Загальні методики синтезу
Сполука (І) і її проміжні сполуки можуть бути отримані згідно з наступними загальними способами і методиками із застосуванням комерційно доступних або вихідних речовин і
Зо реагентів, що легко отримуються. Якщо не вказано інше, то замісники і змінні (наприклад, К і Х), що використовуються в подальших схемах, мають ті ж значення, що і значення, вказані по тексту цього документа. Крім того, якщо не вказано інше, то сполуки, що мають кислий або основний атом, або функціональну групу, можуть бути використані або можуть бути отримані у вигляді солі (в деяких випадках перед проведенням реакції застосування солі в конкретній реакції потребує перетворення солі в несольову форму, наприклад, у форму вільної основи, за допомогою стандартних процедур).
Хоча в подальших методиках може бути представлений або описаний конкретний варіант здійснення даного винаходу, фахівцям в даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що інші варіанти здійснення або аспекти даного винаходу також можуть бути реалізовані за допомогою вказаних методик або за допомогою інших методів, реагентів і вихідних речовин, відомих фахівцям у даній галузі техніки. Зокрема, потрібно розуміти, що сполука (І) може бути отримана цілим рядом технологічних способів, в яких реагенти об'єднують в різному порядку для наданя різним проміжним сполукам шляху, необхідного для отримання кінцевого продукту.
Загальні способи отримання сполуки (І) проілюстровані на схемах 1 і 2.
Схема 1 в. 2-4
М но М он но М он х М х
Кх кх З що що | чн, є М О00-- як є Доо-- дм ---х е Кк о он о о7 о о7 2-1 (М (М
(о) і» А / (о, рий 07 0- 0-3
НИ 1-9 НМ ох пщх Нм
М М ох хх М, ня- -
НМ М Хо -- -я М -- - -ь хх Нм н - НМ М р М
Е Е - АДМ
Е
Кк в 97 То7 07 То он (1) (І) ()
Вихідна речовина 2-1 може бути перетворена до складного ефіру (М) шляхом здійснення взаємодії зі спиртом в присутності кислоти, де К являє собою алкільну групу. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою Сі-ігалкільну групу. Згідно з деякими варіантами здійснення, спирт являє собою етанол. Сполука (М) може бути перетворена до дигалогеновмісної сполуки (ІМ). Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (ІМ) являє собою дихлоровмісний аналог. Згідно з деякими варіантами здійснення, реагент являє собою
РОСІз. Сполука (ІМ) може бути перетворена до сполуки (ІІ) шляхом здійснення взаємодії зі сполукою 2-4 в присутності основи. Сполука (І) може бути отримана шляхом здійснення взаємодії сполуки (ІІІ) зі сполукою 1-9 в присутності основи. На завершення, сполука (ІІ) може бути відновлена до сполуки (І) в присутності відновника. Згідно з деякими варіантами здійснення, відновник являє собою джерело гідриду літію або натрію. Згідно з деякими варіантами здійснення, відновник являє собою ГіАІНа., МаВвНа або ГіВНа. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою етил. Необов'язково, може бути отримана фармацевтично прийнятна сіль сполуки (1).
Для даного загального способу, згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою сС.- іїгалкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою С:-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою Сі-залкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою етил. Згідно з деякими варіантами здійснення, Х являє собою ЕК, СІ або Вг. Згідно з деякими варіантами здійснення, Х являє собою СІ. Згідно з деякими варіантами здійснення, М являє собою етил, і Х являє собою СІ.
Схема 2
Ро РО
РО
НМ СМ) нм пи х Нм
МАХ М г
Ж М
НМ-- нм М х --Ж - -- жк НМ М -- - - Я -к хх ьо НМ М рак М
Е Е - р
Е
Кк в
ІФ) о7 Ге) о7 он (1) (МІ) (МІ)
о
М о-5
НМ іх
М НМ Х
/
М нм - ку - 6 дщЩщ ж нм М ря -- т « -5-к З а
Я
ЯМ
Е он ! ах) он о
Як альтернатива, може бути здійснена взаємодія сполуки (ІІ) зі сполукою (МІ), де РО являє собою амінозахисну групу, в присутності основи, такої як СІРЕА, з отриманням сполуки (МІ).
Сполука (МІЇ) може бути відновлена до відповідного спирту (МІ!) відновником. Згідно з деякими варіантами здійснення, відновник являє собою джерело гідриду літію або натрію. Згідно з деякими варіантами здійснення, відновник являє собою І їАІНа, МаВнНа або ІіЇВНа»-. Зі сполуки (МІ) може бути знятий захист з отриманням сполуки (ІХ). Якщо РО являє собою Вос, то зняття захисту може проводитися в присутності сильної кислоти, такої як ТЕА або НСІ. На завершення, може бути здійснена взаємодія сполуки (ІХ) з джерелом етансульфонілу, таким як етансульфонілхлорид.
Для даного загального способу, згідно з деякими варіантами здійснення, РО являє собою трет-бутоксикарбоніл (Вос). Згідно з деякими варіантами здійснення, Е являє собою сСч-1ігалкіл.
Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою С-валкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення, КЕ являє собою Сі-залкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення, КЕ являє собою етил. Згідно з деякими варіантами здійснення, Х являє собою ЕК, СІ або Вг. Згідно з деякими варіантами здійснення, Х являє собою Сі. Згідно з деякими варіантами здійснення, К являє собою етилпл, і Х являє собою СІ.
Кристалічна Форма І
Згідно з одним аспектом, дане розкриття стосується кристалічної форми (Форми І) сполуки (І) о
М о-5
Н
ГО
Мах
М нм Б о
Ще
Е
Згідно з одним аспектом, кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 29, що дорівнюють 11,19:50,20, 11,73:20,20, 18,8020,20 ї 19,29:20,20. Згідно з одним аспектом, кристалічна форма додатково характеризується додатковими дифракційними піками при значенні 28, що дорівнює 6,75:0,20.
Згідно з одним аспектом, кристалічна форма додатково характеризується двома або більше додатковими дифракційними піками при значеннях 289, вибраних з 5,91250,20, 6,28:50,20, 8,08:0,20, 16,68:50,20, 17,6250,20, 20,53:50,20 і 22,16:50,20.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифрактометрії, положення піків у
Зо порошкових рентгенівських дифрактограмах відносно менш чутливі до деталей проведення експерименту, таких як деталі приготування зразка і геометрія приладу, ніж величини відносної висоти піків. Тому, згідно з одним аспектом, кристалічна Форма І характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням піків, представленим на Фігурі 1.
Згідно з одним аспектом, кристалічну Форму | характеризують по її поведінці внаслідок впливу високою температурою. Як представлено на Фігурі 2, крива диференційної скануючої калориметрії (053), записана при швидкості нагрівання 109С на хвилину, характеризується піком ендотермічного теплового потоку, що ототожнюється з переходом в розплав, з максимумом ендотермічного теплового потоку при температурі 250,99С-29С. Згідно з іншим аспектом, Форма І характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, що по суті відповідає кривій, представленій на Фігурі 2.
На кривій термогравіметричного аналізу (ТА) на Фігурі З продемонстрована втрата маси приблизно на 0,7095 між 22С і 125"С при продуванні Ма. Сполука розкладається з температурою початку розкладаня приблизно при 250 "С.
Як описано в Отриманні 2, Форма І може бути отримана шляхом розчинення сполуки (І) в етанолі при нагріванні. Отриманий розчин потім охолоджують приблизно до 25 "С. Форма може бути виділена шляхом фільтрування.
Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується способу отримання кристалічної Форми І, причому спосіб включає: (а) розчинення сполуки (І) в розчиннику, такому як етанол, з необов'язковим застосуванням нагрівання з формуванням реакційної суміші; (5) охолоджування розчину приблизно до 25 "С з необов'язковим перемішуванням; і (с) виділення кристалічної
Форми І з реакційної суміші, наприклад, шляхом фільтрування.
Кристалічна Форма І!
Згідно з одним аспектом, дане розкриття стосується кристалічної форми (Формі Ії) сполуки (І): о
А / о-5
Н
/ У ! )
М, нм - ь
Ти
Е он (), яка являє собою безводну кристалічну форму вільної основи.
Згідно з одним аспектом, кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 29, що дорівнюють 11,4:50,2, 16,2:20,2, 16,6:50,2, 17,7-0,2 і 21,9:50,2.
Згідно з одним аспектом, кристалічна форма додатково характеризується додатковими дифракційними піками при значеннях 28, що дорівнюють 8,9:50,2, 9,5:20,2 і 10,2:50,2.
Згідно з одним аспектом, кристалічна форма додатково характеризується двома або більше додатковими дифракційними піками при значеннях 28, вибраних із 14,4:20,2, 19,050,2, 19,250,2, 19,6:20,2, 20,120,2, 20,430,2, 20,650,2, 20,6850,2, 21,3:0,2, 25,9:30,2, 30,10,2, 30,5-0,2, 30,90 2, 32,650,2 і 33,8:50,2.
Як добре відомо в галузі порошкової рентгенівської дифрактометрії, положення піків у порошкових рентгенівських дифрактограмах відносно менш чутливі до деталей проведення експерименту, таких як деталі приготування зразка і геометрія приладу, ніж величини відносної висоти піків. Тому, згідно з одним аспектом, кристалічна Форма ІІ характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням піків, представленим на Фігурі 5.
Згідно з одним аспектом, кристалічну Форму Ії характеризують по її поведінці внаслідок впливу високою температурою. Як представлено на Фігурі 6, крива диференційної скануючої калориметрії (053), записана при швидкості нагрівання 109С на хвилину, характеризується піком ендотермічного теплового потоку, що ототожнюється з переходом у розплав, з максимумом ендотермічного теплового потоку при температурі 238,12Сж290б. Згідно з іншим аспектом, Форма ІІ характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, що по суті відповідає кривій, представленій на Фігурі 6.
На кривій термогравіметричного аналізу (ТОА) на Фігурі 7 продемонстрована втрата маси, асоційована з розкладаням після 222 76.
Ілюстративна крива ОМ5 для Форми ІІ представлена на Фігурі 8. Загальне поглинання вологи при значеннях відносної вологості (КН) в діапазоні від 5 до 90 96 становило 0,02 95.
Форма ІІ є негігроскопічною.
Як описано в Отриманні 20, Форма ІЇ може бути отримана шляхом суспендування сполуки 2- 6 у суміші ЕЮН ії ТНЕ, охолодженій до 5 "С. До цієї суспензії може бути доданий І іВНа. Після додавання температура може підвищитися до 10 "С, і реакційна суміш може перемішуватися протягом 2 годин. Реакційна суміш може бути погашена сумішшю хлориду амонію, розчиненого у воді. Після нагрівання до 45 "С для формування кристалів може бути повільно додана вода.
Отриману завись можна витримувати при 45"С протягом кількох годин, потім може перемішуватися при 15 "С і фільтруватися. Кристалічна Форма ІІ може бути промита ЕЮН і водою, а потім висушена з отриманням Форми ЇЇ проміжного ступеня очищення.
Ця Форма ІІ проміжного ступеня очищення може бути розчинена в ОМ5О при нагріванні з подальшим повільним додаванням п-РГОН з підтриманням внутрішньої температури приблизно при 86 "С. Суміш перемішують приблизно при 92"С приблизно протягом 4 годин. Потім отриману суміш повільно охолоджують приблизно до 20 "С і перемішують приблизно при 20 "С протягом кількох годин. Потім Форма ІЇ може бути виділена шляхом фільтрування. Кристалічна
Форма ІЇ може бути промита пРГОН і етанолом з подальшим фільтруванням.
Згідно з одним аспектом, дане розкриття стосується способу очищення кристалічної Форми
ІЇ проміжного ступеня очищення, причому спосіб включає: (а) розчинення Форми ІЇ проміжного ступеня очищення в розчиннику, такому як ОМ5О, з нагріванням суміші; (Б) повільне додавання п-РгОн; (с) нагрівання суміші приблизно при 90 "С; (4) охолоджування розчину приблизно до 20"С; ії (е) виділення кристалічної Форми !/ з реакційної суміші, наприклад, шляхом фільтрування.
Фармацевтичні композиції
Зо Сполуку (І) ї її фармацевтично прийнятні солі звичайно використовують у вигляді фармацевтичної композиції або лікарської форми. Сполука (І) може бути присутня у вигляді кристалічної форми, такої як Форма І або Форма ІІ. Подібні фармацевтичні композиції можуть бути введені пацієнту будь-яким прийнятним шляхом введення, включаючи, без обмеження, пероральний, місцевий (зокрема трансдермальний), ректальний, інтраназальний, інгаляційний і парентеральний способи введення.
Відповідно, згідно з одним з аспектів, що стосується композицій, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій або наповнювач і сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно з іншим аспектом, що стосується композицій, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій або наповнювач і кристалічну форму сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі, наприклад, Форму І або Форму ІІ. Подібні фармацевтичні композиції можуть необов'язково містити інші терапевтичні засоби і/або засоби для приготування лікарських форм.
При обговоренні композицій і їх застосувань, "сполука згідно з даним винаходом" також може називатися в даному описі "діючою речовиною".
Фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям звичайно містять терапевтично ефективну кількість сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі. Проте, фахівцям в даній галузі техніки потрібно розуміти, що фармацевтична композиція може містити більшу, ніж терапевтично ефективна, кількість, тобто являти собою нефасовані композиції, або меншу, ніж терапевтично ефективна, кількість, тобто являти собою окремі стандартні дози, призначені для багаторазового введення з метою отримання терапевтично ефективної кількості.
Як правило, подібні фармацевтичні композиції містять приблизно від 0,1 приблизно до 95 мас. 95 діючої речовини; включаючи приблизно від 5 приблизно до 70 мас. 95 діючої речовини.
У фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом може бути використаний будь- який традиційний носій або наповнювач. Вибір конкретного носія або наповнювача, або комбінації носіїв або наповнювачів, буде залежати від способу введення, що використовується при лікуванні конкретного пацієнта, або типу медичного стану або патологічного стану. У зв'язку з цим приготування придатної фармацевтичної композиції для конкретного способу введення добре погоджує з компетенціями фахівців у галузі фармацевтики. Крім того, носії або наповнювачі, що використовуються у фармацевтичних композиціях згідно з даним винаходом, є бо комерційно доступними. Як додаткова ілюстрація, традиційні методики приготування лікарських форм описані в документах Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 201 Еайоп,
Прріпсой УМіШатеь 8 У/пйе, Вайтоге, Магуїапа (2000); ії Н.С. Апзеї еї аї.,, Рпагптасеціїйса! Созаде
Еоптв апа Огид Оеєїїмегу Зувієт5, 7 Еайіоп, Гірріпсой УМПШіатв5 5 М/Упйе, Вайітоге, Магуїапа (1999).
Ілюстративні приклади сполук, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають, без обмеження, наступні речовини: цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлози, такі як мікрокристалічна целюлоза і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як олія какао і віск для супозиторіїв; олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі, такі як пропіленгліколь; поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт; фосфатні буферні розчини; і інші нетоксичні сумісні речовини, що використовуються у фармацевтичних композиціях.
Фармацевтичні композиції звичайно отримують шляхом ретельного і однорідного змішування або складаня суміші активного агента з фармацевтично прийнятним носієм і одним або кількома необов'язковими інгредієнтами. Потім отримана рівномірно складена суміш може бути сформована або завантажена в таблетки, капсули, пілюлі і т. п. із застосуванням традиційних методик і обладнання.
Фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям можуть бути розфасовані в стандартну лікарську форму. Термін "стандартна лікарська форма" стосується фізично дискретної одиниці, придатної для дозованого введення пацієнту, тобто кожної одиниці, що містить задану кількість діючої речовини, яка розрахована для отримання цільового терапевтичного ефекту, як окремо, так і в комбінації з однією або кількома додатковими одиницями. Наприклад, подібні стандартні лікарські форми можуть являти собою капсули, таблетки, пілюлі і т.п., або окремі упаковки, придатні для парентерального введення.
Згідно з одним варіантом здійснення, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом
Зо підходять для перорального введення. Фармацевтичні композиції, придатні для перорального введення, можуть бути приготовані у вигляді капсул, таблеток, пілюль, коржиків, крохмальних облаток, драже, порошків, гранул; або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або у вигляді рідкої емульсії типу "масло-у-воді" або "вода-в-маслі"; або у вигляді еліксиру або сиропу; і причому кожна фармацевтична композиція містить зазделегідь визначену кількість сполуки згідно з даним винаходом як діючого інгредієнта.
Будучи призначеними для перорального введення у вигляді твердої лікарської форми (наприклад, у вигляді капсул, таблеток, пілюль і т.п.), фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям звичайно містять діючу речовину або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв. Такі тверді лікарські форми можуть також необов'язково включати: наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кременева кислота; зв'язувальні речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або аравійська камедь; зволожувачі, такі як гліцерин; розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати і/або карбонат натрію; агенти, що сповільнюють розчинення, такі як парафін; прискорювачі всмоктування, такі як четвертинні амонієві сполуки; змочувальні агенти, такі як цетиловий спирт і/або моностеарат гліцерину; абсорбенти, такі як каолін і/або бентонітова глина; лубриканти, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію і/або їх суміші; пігменти; і буферні добавки.
У фармацевтичних композиціях згідно з даним розкриттям також можуть бути присутніми регулятори вивільнення, змочувальні агенти, глазурувальні засоби, підсолоджувачі, смакові і ароматизуючі добавки, консерванти і антиоксиданти. Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфат натрію, сульфіт натрію і т.п.; розчинні в маслі антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутилзаміщений гідроксіанізол, бутилзаміщений гідрокситолуол, лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т.п.; і агенти, які хелатують метали, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота, сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т.п. Глазурувальньні засоби для таблеток, капсул, пілюль і т.п. включають засоби, що використовуються для ентеросолюбільних покриттів, такі як ацетатфталат целюлози, бо полівінілацетатфталат, фталат гідроксипропілметилцелюлози, співполімери метакрилової кислоти і складного ефіру метакрилової кислоти, ацетаттримеллітат целюлози, карбоксиметилетил-целюлоза, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози і т.п.
Фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям також можуть бути приготовані для забезпечення повільного або регульованого вивільнення діючої речовини із застосуванням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях, або інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Крім того, фармацевтичні композиції згідно з даним розкриттям можуть необов'язково містити агенти, що надають непрозорість, і можуть бути складені таким чином, що вони вивільняють лише активний інгредієнт або переважно вивільняють діючий інгредієнт в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково пролонговано. Приклади використовуваних композицій, що імплантуються, включають полімерні речовини і воски. Діюча речовина також може знаходитися у вигляді мікрокапсул, у випадку необхідності разом з одним або кількома описаними вище наповнювачами.
Придатні рідкі лікарські форми для перорального введення включають, як ілюстрація, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Рідкі лікарські форми, як правило, містять діючу речовину і інертний розріджувач, такий як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняну, арахісову, кукурудзяну олія, олію з насіння, оливкову, касторову і кунжутну олію), олеїнову кислоту, гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану і їх суміші. Як альтернатива, певні рідкі лікарські форми можуть бути перетворені, наприклад, шляхом розпилювального сушіння, в порошки, які використовують для отримання твердих лікарських форм за допомогою традиційних методик.
Крім діючого інгредієнта або його фармацевтично прийнятної солі, суспензії можуть містити суспендуючі засоби, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар- агар і трагакант і їх суміші.
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль також можна вводити парентерально (наприклад, шляхом внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньом'язової або
Зо внутрішньочеревинної ін'єкції. Для парентерального введення діючу речовину або її фармацевтично прийнятну сіль звичайно змішують з придатним для парентерального введення носієм, включаючи, наприклад, стерильні водні розчини, сольовий розчин, низькомолекулярні спирти, такі як пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії, желатин, ефіри жирних кислот, такі як етилолеат, і т. п. Парентеральні лікарські форми також можуть містити один або кілька антиоксидантів, солюбілізаторів, стабілізаторів, консервантів, змочувальних агентів, емульгаторів, буферних агентів або диспергаторів. Вказані лікарські форми можуть бути перетворені в стерильні шляхом застосування стерильного середовища для ін'єкцій, стерилізуючого засобу, за допомогою фільтрації, опромінення або шляхом теплової обробки.
Як альтернатива, фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом готують для введення шляхом інгаляції. Придатні фармацевтичні композиції для введення шляхом інгаляції звичайно знаходяться у вигляді аерозолю або порошку. Подібні композиції, як правило, вводять за допомогою добре відомих пристроїв для доставки, таких як дозуючий інгалятор, інгалятор для інгаляції сухого порошку, розпилювач або аналогічний пристрій для доставки.
При введенні шляхом інгаляції із застосуванням герметичного контейнера фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом звичайно містять діючий інгредієнт і придатний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший придатний газ. Крім того, фармацевтична композиція може знаходитися у вигляді капсули або картриджа (виготовленого, наприклад, з желатину), що містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і порошок, придатний для застосування в порошковому інгаляторі. Придатні порошкові основи включають, наприклад, лактозу або крохмаль.
Місцеві лікарські форми
Для лікування шкірних захворювань сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль переважно включають у лікарську форму для місцевого введення у шкіру. Композиції для місцевого застосування включають рідкі або напівтверді носії, які можуть містити, без обмеження, полімери, загусники, буфери, нейтралізатори, хелатоутворювальні агенти, консерванти, поверхнево-активні речовини або емульгатори, антиоксиданти, воски або олії, пом'якшувальні речовини, сонцезахисні засоби і розчинник або систему змішаних розчинників. Композиції для місцевого застосування, застосовні в даному бо винаході, можуть бути виготовлені у вигляді широкого спектра продуктів. До них належать, без обмеження, лосьйони, креми, гелі, олівці, спреї, мазі, пасти, піни, муси і очищувальні засоби.
Вказані типи продуктів можуть включати кілька типів систем перенесення, включаючи, без обмеження, частинки, наночастинки і ліпосоми. При бажанні можуть бути додані розпушувачі, такі як зшитий полівінілпіролідон, агар або альгінова кислота або її сіль, така як альгінат натрію.
Методики приготування лікарських форм і введення можуть бути знайдені в Кептіпдіоп: Те
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнпаптасу, 191й Еа. (Еазюп, Ра.: Маск Рибіїзпіпуд Со., 1995). Лікарська форма може бути вибрана для підвищення до максимума доставки до бажаної мішені в організмі.
Лосьйони, які являють собою препарати, які повинні наноситися на шкіру або поверхню волосся без тертя, звичайно являють собою рідкі або напіврідкі препарати, в яких дисперговані тонкоподрібнені тверді, воскоподібні або рідкі речовини. Лосьйони звичайно містять суспендуючі агенти для отримання кращих дисперсій, а також сполуки, застосовні для локалізації і утримання діючої речовини в контакті зі шкірою або волоссям, наприклад, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу натрію і т.п.
Креми, які містять діючу речовину або її фармацевтично прийнятну сіль для доставки відповідно до даного винаходу, являють собою в'язкі рідкі або напівтверді емульсії, або типу "масло-у-воді", або типу "вода-в-маслі". Основи кремів є такими, що змиваються водою і містять масляну фазу, емульгатор і водну фазу. Масляна фаза, як правило, складається з вазелінового масла або жирного спирту, такого як цетиловий або стеариловий спирт; водна фаза звичайно, хоча і не обов'язково, перевищує масляну фазу по об'єму і, як правило, містить зволожувач.
Емульгатор у складі крему, як пояснено в Кетіпдіоп: Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, як правило, являє собою неїіоногенну, аніоногенну, катіоногенну або амфотерну поверхнево- активну речовину. Компоненти кремових лікарських форм можуть включати: масляні основи, такі як вазелінове масло, мінеральні масла, рослинні олії і тваринні жири і тригліцериди; основи для кремів, такі як ланолінові спирти, стеаринова кислота і цетостеариловий спирт; основу для гелей, таку як полівініловий спирт; розчинники, такі як пропіленгліколь і поліетиленгліколь; емульгатори, такі як полісорбати, стеарати, такі як гліцерилстеарат, октилгідроксистеарат, поліоксилстеарат, РЕС стеарилові ефіри, ізопропіллальмітат і сорбітану моностеарат; стабілізатори, такі як полісахариди і сульфіт натрію; пом'якшувальні засоби (тобто зволожувачі),
Зо такі як тригліцериди зі середньою довжиною ланцюга, ізопропілміристат і диметикон; загусники, такі як цетиловий спирт і стеариловий спирт; антимікробні засоби, такі як метилпарабен, пропіллпарабен, феноксіетанол, сорбінова кислота, діазолідинілсечовина і бутилований гідроксіанізол; підсилювачі проникнення, такі як М-метилпіролідон, пропіленгліколь, поліетиленглікольмонолаурат і т.п.; і хелатоутворювальні агенти, такі як едетат динатрію.
Гелеві лікарські форми також можуть бути використані в зв'язку з даним винаходом.
Фахівцям, які працюють у галузі приготування лікарських форм для місцевого застосування, потрібно розуміти, що гелі є напівтвердими. Однофазні гелі містять органічні макромолекули, по суті рівномірно розподілені у всій рідині-носії, яка звичайно є водною, але також може являти собою розчинник або суміш розчинників.
Мазі, які є напівтвердими препаратами, звичайно основані на вазеліновому маслі або інших продуктах нафтопереробки. Фахівцям у даній галузі техніки потрібно розуміти, що конкретна основа для мазей, яка підлягає застосуванню, забезпечує оптимальну доставку діючої речовини, вибраної для даної композиції, і, переважно, забезпечує інші бажані характеристики, наприклад, пом'якшення і т. п. Як і у випадку інших носіїв або основ, основа для мазей повинна бути інертною, стабільною, тако, що не спричиняє подразнення, і не сенсибілізуючою. Як пояснено в Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 191 Еа. (Еазіоп, Ра.: Маск
Рибіїєпіпд Со., 1995) на сторінках 1399-1404, основи для мазей можуть бути розділені на чотири класи: маслянисті основи; емульговані основи; емульсійні основи; і водорозчинні основи.
Масляні основи для мазей включають, наприклад, рослинні олії, жири, отримані від тварин, і напівтверді вуглеводні, отримані з нафти. Емульговані основи для мазей, також відомі як абсорбуючі основи для мазей, містять мало води або не містять її зовсім, і включають, наприклад, гідроксистеаринсульфат, безводний ланолін і гідрофільний вазелін. Емульсійні основи для мазей являють собою або емульсії типу "вода-в-маслі" (М/О), або емульсії типу "масло-у-воді" (О/ЛЛ/), і включають, наприклад, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, ланолін і стеаринову кислоту. Водорозчинні основи для мазей можуть бути отримані з поліетиленгліколів різної молекулярної маси; для додаткової інформації знову ж може бути наведене посилання на
Ветіпдіюп: Тне 5сієпсе апа Ргасіїсе ої Ріагтасу, див. вище. Придатні масляні речовини для застосування в лікарських формах у вигляді мазі включають вазелінове масло (вазелін), бджолиний віск, олію какао, олію ши і цетиловий спирт. При бажанні, мазі можуть необов'язково 60 додатково містити підсилювачі проникнення.
Застосовні лікарські форми згідно з даним винаходом також охоплюють спреї. Спреї, як правило, забезпечують діючу речовину у водному і/або спиртовому розчині, який для доставки можна нанести на шкіру або волосся. Такі спреї включають спреї, які складені для забезпечення концентрації розчину діючої речовини в місці введення після доставки, наприклад, розчин, що розпилюється, може складатися головним чином зі спирту або іншої подібної леткої рідини, в якій може бути розчинений лікарський засіб або діюча речовина. При доставці на шкіру або волосся носій випаровується, залишаючи концентровану активну речовину в місці введення.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні тверді носії або носії в гелевій фазі. Приклади таких носіїв включають, без обмеження, карбонат кальцію, фосфат кальцію, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин і полімери, такі як полієтиленгліколі.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатний емульгатор, який стосується засобу, який посилює або полегшує змішування і суспендування по типу "масло-у-воді"т або "вода-в-маслі". Емульгуючий агент, що використовується в цьому документі, може складатися з єдиного емульгуючого агента або може являти собою неіоногенну, аніоногенну, катіоногенну або амфотерну поверхнево-активну речовину або суміш двох або кількох таких поверхнево-активних речовин; переважними для застосування в цьому документі є неіоногенні або аніонні емульгатори. Такі поверхнево-активні агенти описані в документі "МеСшіспеоп'є ЮОеїегдепі апа ЕЄтиїб5йіег5, « Мой Атегісап Еайіоп, 1980 Аппиаї, опублікованому МеСиїспеоп Оімізіоп, МС Рибіїєпіпд Сотрапу, 175 Коск Коай, Сієп КоскК, Му. 07452, О5А.
Можуть використовуватися високомолекулярні спирти, такі як цетеариловий спирт, цетиловий спирт, стеариловий спирт, емульгуючий віск, гліцерилмоностеарат. Іншими прикладами є дистеарат етиленгліколю, тристеарат сорбітану, моностеарат пропіленгліколю, моноолеат сорбітану, моностеарат сорбітану (ЗРАМ 60), монолаурат діетиленгліколю, монопальмітат сорбіту, діолеат сахарози, стеарат сахарози (СКООЕЗТА-160), лауриловий ефір поліоксіетилену (ВКІУ 30), поліоксіетилен (2) стеариловий ефір (ВКІУ 72), поліоксіетилен (21) стеариловий ефір (ВКІЮ 721), моностеарат поліоксіетилену (МугЇ 45), моностеарат поліоксіегиленсорбітану (ТМУЕЕМ 60), моноолеат поліоксіетиленсорбітану (ТМ/ЕЕМ 80),
Зо монолаурат поліоксисорбітану (ТМУЕЕМ 20) і олеат натрію. Холестерин і похідні холестерину також можуть бути використані в емульсіях для зовнішнього застосування.
Приклад придатних неіоногенних емульгуючих агентів описаний Раші Г. І іпапег в документі "Етиївіоп5 апа Етиївіоп", едітед Бу Кеппеїйй І іззапі, рибіїзнейа Бу ОекККег, Мем МоїКк, М.У., 1974.
Приклади неіоногенних емульгаторів, які можуть бути використані, включають, без обмеження, продукти ВКІУ, такі як ВК 2 (поліоксіетилен (2) стеариловий ефір), ВКІУ 520 (поліоксіетилен (20) стеариловий ефір), ВКІО 72 (поліоксіетилен (2) стеариловий ефір з НІ В 4,9), ВКІУ 721 (поліоксіетилен (21) стеариловий ефір з НІ В 15,5), Вгі) 30 (поліоксіетилен лауриловий ефір з
НІВ 9,7), Роїажлах (емульгуючий віск з НІ В 8,0), Зрап 60 (моностеарат сорбіту з НІ В 4,7),
Стодевіа Е-160 (стеарат сахарози з НІ В 14,5).
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні пом'якшувальні засоби. Пом'якшувальні засоби являють собою речовини, що використовуються для попередження або пом'якшення сухості, а також для захисту шкіри або волосся. Застосовні пом'якшувальні засоби включають, без обмеження, цетиловий спирт, ізопропілміристат, стеариловий спирт і т.п. Широкий вибір придатних пом'якшувальних засобів відомий і може бути використаний в цьому документі; див. наприклад, документи Задагіп, Созтеїйс5, Зсіепсе апа
Тесппоіоду, 2па Едйоп, Мої. 1, рр. 32-43 (1972), і патент Ме США 4,919,934, виданий ЮОескКпег єї аІ., поданий 24 квітня 1990 року, які обидва включені у всій своїй повноті в цей документ за допомогою посилання.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні антиоксиданти, речовини, які, як відомо, інгібують окислення. Антиоксиданти, придатні для застосування відповідно до даного винаходу, включають, без обмеження, бутилований гідрокситолуол, аскорбінову кислоту, аскорбат натрію, аскорбат кальцію, аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол, 2,4,5-тригідроксибутирофенон, 4-гідроксиметил-2,б-ди-трет- бутилфенол, ериторбінову кислоту, гваякову смолу, пропілгалат, тіодипропіонову кислоту, дилаурилтіодипропіонат, трет-бутилгідрохінон і токофероли, такі як вітамін Е, і т. п., включаючи фармацевтично прийнятні солі і складні ефіри вказаних сполук. Переважно, антиоксидант являє собою бутилований гідрокситолуол, бутилований гідроксіанізол, пропілгалат, аскорбінову кислоту, їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри, або їх суміші. Найбільш переважно, антиоксидант являє собою бутилований гідрокситолуол. бо Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні консерванти. Консерванти являють собою сполуки, що додаються у фармацевтичну композицію для дії як антимікробного агента. До консервантів, відомих у даній галузі техніки як ефективні і прийнятні в парентеральних препаратах, належать хлорид бензалконію, бензетоній, хлоргексидин, фенол, мета-крезол, бензиловий спирт, метилпарабен, пропілпарабен, хлорбутанол, орто-крезол, пара-крезол, хлоркрезол, нітрат фенілртуті, тимеросал, бензойна кислота і їх різні суміші; див., наприклад, УмаПНацйвхзег, К.-Н., ЮОємеЇІор. Віо!Ї. стапаага, 24:9-28 (1974) (5.. Кгадег, Вазеї).
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні хелатуючі агенти для формування комплексів з катіонами металів, які не проникають через ліпідний бішар. Приклади придатних хелатоутворювальних агентів включають етилендіамінтетраоцтову кислоту (ЕОТА), етиленгліколь-біс(бета-аміноетиловий ефір)-М, М,
М',М'-тетраоцтову кислоту (ЕСТА) і тетракалієву сіль 8-аміно-2-(2-аміно-5- метилфенокси)метил|-б-метоксихінолін-М, М, М'/М'-тетраоцтової кислоти (ОШІМ-2). Переважно хелатуючими агентами є ЕДТА і лимонна кислота.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні нейтралізуючі агенти, що використовуються для коригування рН композиції до фармацевтично прийнятного діапазону. Приклади нейтралізуючих агентів включають, без обмеження, троламін, трометамін, гідроксид натрію, соляну кислоту, лимонну кислоту і оцтову кислоту.
Фармацевтичні композиції для місцевого застосування також можуть містити придатні агенти, які підвищують в'язкість. Дані компоненти є дифундуючими сполуками, здатними збільшувати в'язкість полімеровмісного розчину за допомогою взаємодії агента з полімером. Як агент, що підвищує в'язкість, може використовуватися Сагророї ОПге 10.
Рідкі лікарські форми, такі як лосьйони, придатні для місцевого застосування, можуть включати придатний водний або неводний носій з буферами, суспендуючими і диспергуючими агентами, загусниками, підсилювачами проникнення і т. п. Тверді лікарські форми, такі як креми або пасти і т. п., можуть включати, наприклад, будь-які з наступних інгредієнтів, воду, олію, спирт або мастило як субстрат з поверхнево-активною речовиною, полімерами, такі як поліеєтиленгліколь, загусниками, твердими речовинами і т. п. Рідкі або тверді лікарські форми можуть включати технологічні засоби для поліпшення доставки, такі як ліпосоми, мікросоми,
Зо мікрогубки і т. п. Крім того, сполуки можуть бути доставлені із застосуванням системи з уповільненим вивільненням, такої як напівпроникні матриці з твердих гідрофобних полімерів, що містять терапевтичний засіб. Різні матеріали з уповільненим вивільненням були створені і добре відомі фахівцям в даній галузі техніки.
У лікарській формі для місцевого застосування, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль може міститися в кількості від 0,1 до 50 мас. 95. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,1 до 25 мас. 95.
Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,1 до 10 мас. 95. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,25 до 5 мас. 95. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,25 до 2 мас. 95. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,25 до 1 мас. 95. Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості від 0,05 до 0,5 мас. 95.
Згідно з деякими варіантами здійснення, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль міститься в кількості приблизно 0,1,0,2,0,3,04,0,5,0,6,0,7,0,8,0,9,1,1,1,1,2,1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7,1,8,1,952,21,22,2,3,24,2,5,26,2,7,2,8, 2,9, 3, 3,25, 3,5, 3,75,4,4,5,5,5,5,6,6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 або 10 мас. 95.
Згідно з деякими варіантами здійснення, фармацевтична композиція, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, додатково містить один або кілька додаткових терапевтичних засобів. Згідно з деякими варіантами здійснення, один або кілька додаткових терапевтичних засобів застосовні для лікування аутоїмунного шкірного захворювання. Згідно з деякими варіантами здійснення, один або кілька додаткових терапевтичних засобів застосовні для лікування запального шкірного захворювання. Згідно з деякими варіантами здійснення, один або кілька додаткових терапевтичних засобів застосовні для лікування атопічного дерматиту. Згідно з деякими варіантами здійснення, один або кілька додаткових терапевтичних засобів застосовні для лікування гніздової алопеції. Конкретний клас сполук або конкретні сполуки, які можуть бути об'єднані зі сполукою (І) у фармацевтичній композиції, проілюстровані в подальших параграфах. бо Наступні необмежувальні приклади ілюструють характерні фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом.
Пероральна тверда лікарська форма у вигляді таблетки
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль піддають сухому змішуванню з мікрокристалічною целюлозою, полівінілпіролідоном і кроскармелозою натрію в співвідношенні 4:5:1:1 і шляхом пресування в таблетки отримують стандартну лікарську форму, що містить, наприклад, 5 мг, 20 мг або 40 мг діючої речовини на таблетку.
Пероральна тверда лікарська форма у вигляді капсули
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з мікрокристалічною целюлозою, полівініл-піролідоном і кроскармелозою натрію в співвідношенні 4:5:1:1 шляхом вологого гранулювання і завантажують у капсули з желатину або гідроксипропілметилцелюлози з отриманням стандартної лікарської форми, що містить, наприклад, 5 мг, 20 мг або 40 мг діючої речовини на капсулу.
Рідка лікарська форма
Рідку лікарську форму, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль (0,1 Об), воду (98,9 95) і аскорбінову кислоту (1,0 95), отримують шляхом додавання сполуки згідно з даним винаходом до суміші води і аскорбінової кислоти.
Пероральна лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль розчиняють у водному розчині, що містить полівінілпіролідон, і наносять шляхом розпилення на гранули з мікрокристалічної целюлози або цукру зі співвідношенням діюча речовина:ггранули-1:5 мас/мас., а потім наносять ентеросолюбільне покриття, яке збільшує масу приблизно на 5 95, яке містить акриловий співполімер, наприклад комбінацію акрилових співполімеров, доступну під торговими марками
Ецагаяаі-І92 ї Ецагадчі-59, або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози. Гранули з ентеросолюбільним покриттям завантажують в капсули Кк желатину або гідроксипропілметилцелюлози з отриманням стандартної лікарської форми, що містить, наприклад, 30 мг діючої речовини на капсулу.
Пероральна лікарська форма з ентеросолюбільним покриттям
Ентеросолюбільне покриття, що містить комбінацію Ецйсдгаді-/І? і Ецагаді-59 або ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, наносять на описані вище пероральну лікарську
Зо форму у вигляді таблетки або пероральну лікарську форму у вигляді капсули.
Лікарська форма у вигляді мазі для місцевого введення
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з вазеліновим маслом, Св-
Сіотригліцеридом, октилгідроксистеаратом і М-метилпіролідоном в співвідношенні для отримання композиції, яка містить від 0,05 мас. 9о до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді мазі для місцевого введення
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з вазеліновим маслом, Св-
Сіотригліцеридом, октилгідроксистеаратом, бензиловим спиртом і М-метилпіролідоном в співвідношенні для отримання композиції, яка містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді мазі для місцевого введення
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з білим вазеліном, пропіленгліколем, моно- і ди-гліцеридами, парафіном, бутилованим гідрокситолуолом і динатрію-кальцію едетатом в співвідношенні для отримання композиції, яка містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді мазі для місцевого введення
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль об'єднують з мінеральним маслом, парафіном, пропіленкарбонатом, білим вазеліном і білим воском з отриманням композиції, яка містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді крему для місцевого введення
Мінеральне масло об'єднують зі сполукою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю, пропіленгліколем, ізопропілпальмітатом, полісорбатом 60, цетиловим спиртом, сорбітанмоностеаратом, поліоксил 40 стеаратом, сорбіновою кислотою, метилпарабеном і пропілларабеном з формуванням масляної фази, яку об'єднують з очищеною водою шляхом змішування із зусиллям зсуву з отриманням композиції, яка містить від 0,05 мас. 9о до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді крему для місцевого введення
Лікарська форма у вигляді крему, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, бензиловий спирт, цетиловий спирт, безводну лимонну кислоту, моно- і дигліцериди, олеїловий спирт, пропіленгліколь, цетостеарилсульфат натрію, гідроксид натрію, стеариловий 60 спирт, тригліцериди і воду, містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді крему для місцевого введення
Лікарська форма у вигляді крему, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, цетостеариловий спирт, ізопропілміристат, пропіленгліколь, цетомакрогол 1000, диметикон 360, лимонну кислоту, цитрат натрію і очищену воду, з імідосечовиною, метилпарабеном і пропілпарабеном як консервантами, містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді крему для місцевого введення
Лікарська форма у вигляді крему, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стеаринову кислоту, цетостеариловий спирт, ізопропілпальмітат, октилгідроксистеарат,
ВКІУ 52 (РЕС 2 стеариловий ефір), ВКІЮ 520 (РЕС 20 стеариловий ефір), М-метилпіролідин,
РЕ і воду, містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Лікарська форма у вигляді крему для місцевого введення
Лікарська форма у вигляді крему, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, стеаринову кислоту, цетостеариловий спирт, ізопропілпальмітат, октилгідроксистеарат,
ВКІУ 52 (РЕС 2 стеариловий ефір), ВКІЮ 520 (РЕС 20 стеариловий ефір), М-метилпіролідин,
РЕС400 і воду, містить від 0,05 мас. 95 до 5 мас. 95 діючої речовини.
Застосовність
Було показано, що сполука (І) є потужним інгібітором ферментів сімейства ЗАК: АКТ, ЧАК,
УАКЗ ії ТУК2. Інгібування ферментів сімейства ЗАК може інгібувати передачу сигналів багатьох ключових прозапальних цитокінів. Тому, передбачається, що сполука (І) буде застосовна при лікуванні запальних захворювань, таких як запальні шлунково-кишкові захворювання, запальні і шкірні захворювання, що супроводжуються свербіжем, запальні очні захворювання і запальні респіраторні захворювання.
Запальне шкірне захворювання
Атопічний дерматит був пов'язаний з підвищенням вмісту прозапальних цитокінів, які залежать від сигнального шляху ЧЗАК-5ТАТ, зокрема, 1-4, 11 -5, 1-10, 11-13 і ІЕМу. Оскільки сполуки (І) демонструють ефективне інгібування всіх чотирьох ферментів УАК, передбачається, що вони будуть ефективно інгібувати прозапальні цитокіни, характерні для атопічного дерматиту й інших запальних шкірних захворювань. Також було показано, що сполука (1) характеризується значенням ріСзо 7,8 для інгібування Т5І Р-індукованого вивільнення ТАКС в
Зо методі аналізу 4. Сполука (І) характеризується значенням ріСво 8,5 для інгібування ІІ -13- індукованого фосфорилування 5ТАТЄ в клітинних методах аналізу, описаних в методі аналізу 2.
Сполука (І) також характеризується значенням ріСзо 8,3 для інгібування ІІ-13-індукованого фосфорилування 5ТАТЄ6 в нормальних епідермальних кератиноцитах людини в методі аналізу 13. Крім того, модельні лікарські форми сполуки (І) у вигляді крему і мазі в методі аналізу 6 продемонстрували значний вплив сполуки в епідермальному і дермальному шарах у міні-пігів без значного впливу на плазму крові. При фармакодинамічному методі аналізу ех мімо із застосуванням свіжовирізаної шкіри людини було показано, що сполука (І) інгібує експресію генів СХСІ 10 ії ССІ 2. Було показано, що сполука (І) має хорошу проникність в методі аналізу на шкірі людини. Сполука (І) також інгібує ІІ -31-індуковану продукцію реТАТЗ на 80 95 в моделі іп мімо в методі аналізу 9. На завершення, сполука (І) характеризується залежним від дози ефектом в моделі ТРА-індукованого іритантного контактного дерматиту на мишах в методі аналізу 10.
Також було показано, що сполука (І) характеризується значенням ріСзо 8,4 для інгібування
ІЇ-2-індукованого фосфорилування ЗТАТ5О в клітинних методах аналізу, описаних в методі аналізу 11, значенням ріСвхо 7,2 для інгібування ІІ -12-індукованого фосфорилування 5ТАТА в
СОЗя Т-клітинах людини в методі аналізу 12, значенням ріСзво 8,4 для інгібування ІІ-22- індукованого фосфорилування З5ТАТЗ у нормальних епідермальних кератиноцитах людини в методі аналізу 14. На завершення, відновлення сполукою (І) супресованої інтерлейкіном-22 (ІІ - 22) експресії філагрину спостерігали при концентрації «1 мкМ. 1-12, 1/-22 і 1-23 є цитокінами, причетними до псоріазу (Ваїїмад еї аї., СуюКіпе, 2015, 73(2), 342-350 2015). Вказані цитокіни передають сигнали через ферменти ДАК і Тука (Івпігакі еї аї., 9У. Іттипої., 2011, 187, 181-189).
Терапія антитілами, яка цілеспрямовано впливає на вказані цитокіни, продемонструвала клінічну застосовність при псоріазі (Зспадіег еї аї., Різеазе-а-Мопій, 2018, 1-40). Можна передбачати, що місцевий інгібітор ЗАК, який може блокувати вказані цитокіни, буде ефективний при даному захворюванні. Оскільки вказані цитокіни передають сигнали через Тук2 і УЗАК2, передбачається, що сполука (І) має активність відносно даного захворювання.
Передбачається, що стійкий вміст інгібіторів УЗАК у шкірі за відсутності значного системного вмісту приведе до потужної місцевої протизапальної і протисвербіжної активності в шкірі без побічних ефектів, викликаних системним впливом. Передбачається, що такі сполуки будуть бо корисні при ряді шкірних запальних або таких, що супроводжуються свербежем, станів, які включають, без обмеження, атопічний дерматит, вітиліго, шкірну Т-клітинну лімфому і її підтипи (синдром Сезарі, грибоподібний мікоз, педжетоїдний ретикульоз, гранулематозна в'яла шкіра, лімфоматоїдний папульоз, хронічний ліхеноїдний парапсоріаз, гострий ліхеноїдний (і варіоліформний парапсоріаз, СОЗ30- шкірна Т-клітинна лімфома, вторинна шкірна СО30- великоклітинна лімфома, відмінна від грибоподібного мікозу СОЗ3О- шкірна Т-клітинна лімфома, плейоморфна Т-клітинна лімфома, лімфома Леннерта, Т-клітинна лімфома підшкірного типу, ангіоцентрична лімфома, бластна МК-клітинна лімфома), вузлуватий свербець, червоний плоский лишай, контактний дерматит, дисгідротичну екзему, екзему, нумулярний дерматит, себорейний дерматит, застійний дерматит, первинно локалізований амілоїдоз шкіри, бульозний пемфігоїд, шкірні вияви реакції ""рансплантат проти хазяїна", пемфігоїд, дискоїдний вовчак, анулярну гранульому, хронічний простий лишай, свербіж, свербіж в ділянці вульви/мошонки/періанальний свербіж, склеротичний лишай, свербіж при постгерпетичній невралгіїії, плоский фолікулярний лишай, псоріаз і декальвіруючий фолікуліт. Зокрема, атопічний дерматит (Вао евї аї., "АК-5ТАТ, 2013, 2, е24137), гніздова алопеція (Хіпа еї аї!., Маї Мей. 2014, 20, 1043-1049), включаючи її підтипи, такі як одновогнищева гніздова алопеція, багатовогнищева гніздова алопеція, крайова гніздова алопеція, універсальна гніздова алопеція, тотальна гніздова алопеція і гніздова алопеція бороди, вітиліго (Стаідіом еї ам, "ЗАМА Оегтайої. 2015, 151, 1110-1112), шкірна Т-клітинна лімфома (Меїспірогоик еї аї., Сеї! Сусіє. 2014; 13, 3331- 3335), вузлуватий свербець (Зопкоїу еї аї., У АПегду Сіїп Іттипої. 2006, 117, 411-417), червоний плоский лишай (М/еІ2-Кибіак еї аї., У Іттипої!ї Кев5. 2015, 10:854747), первинно локалізований амілоїдоз шкіри (ТапаКа еї аї., Вг 9 Оептаїйої!. 2009, 161, 1217-1224), бульозний пемфігоїд (Реїсіапі еї аї., Ійї У Іттипораїйо! РІПаптасої. 1999, 12, 55-61) і шкірні вияви реакції "трансплантат проти хазяїна" (ОКіуата еї аї.,, У Іпмеб5і Оегтаїйо!І. 2014, 134, 992-1000) характеризуються підвищенням вмісту певних цитокінів, які передають сигнали за допомогою активації ЧАК. Відповідно, сполука (І) може бути здатна полегшувати асоційоване шкірне запалення або свербіж, що викликаються вказаними цитокінами. Зокрема, передбачається, що сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль застосовні для лікування атопічного дерматиту і інших запальних захворювань шкіри.
Як представлено в Таблиці 13, було показано, що сполука (І) характеризується високим
Зо кліренсом в мікросомах людини. З цієї причини вона має перевагу швидкого очищення, що зводить до мінімуму системний вплив і знижує ризик побічних ефектів.
Як представлено в Таблиці 13, сполука (І) також має високу проникність, що сприятливо для шкірних призначень, що, ймовірно, пов'язано з кращим проникненням в шкіру.
Тому, згідно з деякими варіантами здійснення, даний винахід стосується способу лікування запального або аутоїмунного шкірного захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає нанесення фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтичний носій на шкіру ссавця.
Згідно з деякими варіантами здійснення, даний винахід стосується способу лікування запального або аутоімунного шкірного захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з деякими варіантами здійснення, запальне шкірне захворювання являє собою атопічний дерматит. Згідно з деякими варіантами здійснення, атопічний дерматит характеризується легким і помірним ступенем вираженості. Згідно з деякими варіантами здійснення, атопічний дерматит характеризується помірним і тяжким ступенем вираженості.
Згідно з деякими варіантами здійснення, аутоїмунне шкірне захворювання являє собою гніздову алопецію.
Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль також можна використовувати в комбінації з однією або кількома сполуками, застосовними для лікування запальних захворювань шкіри.
Згідно з деякими варіантами здійснення, одна або кілька сполук являють собою стероїд, кортикостероїд, антибіотик, антагоніст гістамінового рецептора НІ, інгібітор кальциневрину, антагоніст ІІ-13, інгібітор РОЕ 4, антагоніст зв'язаного з с-білком рецептора 44, антагоніст ІІ -4, антагоніст рецептора 5-НТа, антагоніст рецептора 5-НТ2Б, агоніст альфа-2-адренорецептора, антагоніст канабіноїдного рецептора СВІ, антагоніст хемокіну ССЗ, інгібітор колагенази, інгібітор цитозольної фосфоліпази Аг, інгібітор ліганду еотаксину, інгібітор фактора транскрипції
САТА 3, інгібітор гістамінового рецептора На, антагоніст ІІ -10, антагоніст 1-12, антагоніст 1-17, антагоніст І--2, антагоніст І -23, модулятор рецептора 1-4, антагоніст 1-15, антагоніст 1-6, антагоніст І/-8, антагоніст 1-9, антагоніст ІЇ/-5, антагоніст імуноглобуліну Е, модулятор імуноглобуліну Е, антагоніст рецептора гамма-інтерферону, ліганд гамма-інтерферону, інгібітор ліганду інтерлейкіну 33, антагоніст рецептора інтерлейкіну-31, антагоніст лейкотрієну, агоніст бо печінкового рецептора Х бета, інгібітор ядерного фактора каппа-В, антагоніст рецептора ОХ-40,
антагоніст РОЮБ2, інгібітор фосфоліпази А2, стимулятор домену 5Н2 інозитолфосфатази 1, інгібітор ліганду тимічного стромального лімфопротеїну, модулятор ТІК, модулятор ліганду ТМЕ альфа, стимулятор гена ТІ КУ, стимулятор білка-4 цитотоксичних лімфоцитів, агоніст опіоїдного рецептора каппа, інгібітор галектину-3, інгібітор гістондеацетилази-ї1, інгібітор гістондеацетилази-2, інгібітор гістондеацетилази-3, інгібітор гістондеацетилази-б, інгібітор гістондеацетилази, агоніст глюкокортикоїдів, інгібітор тирозинкінази 5УуК, антагоніст рецептора
ТІКА, антагоніст інтегрину альфа-4/бета-1, антагоніст інтерлейкін-1-подібного рецептора, інгібітор інтерлейкін-1-перетворювального ферменту, антагоніст рецептора інтерлейкіну-31, інгібітор потенціал-залежного калієвого каналу КСМА-3, інгібітор гена РОЕЗВ, інгібітор калікреїну 2, агоніст рецептора-1 сфінгозин-1-фосфату, стимулятор білка пігментного епітелію сітківки, інгібітор глікопротеїну СО28 Т-клітинної поверхні, антагоніст ТЕ бета або антагоніст ванілоїдного МК1.
Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у комбінації з бетаметазоном, фузидовою кислотою, К-МО-02, дупілумабом, розипторацетатом, АБ-101, циклоспорином, ІМО-0354, секукінумабом, Актимуном, лебрикизумабом, СМР-001, меполізумабом, пегкантиратинібом, тезепелумабом, ММ-36, кризаборолом, АЇХ-101, бертилімумабом, ЕВ-825, АХ-1602, ВМ2-1, абатацептом, такролімусом,
АМВ-020, УТЕ-052, 2РІ -389, устекінумабом, ОВК-830, 15К-3772847, АБМ-002, реметиностатом, апреміластом, тимапіпрантом, МОК-106, асиватрепом, немолізумабом, февіпіпрантом, доксицикліном, МОРК-676Б, дезлоратадином, тралокінумабом, фексофенадином, пімекролімусом, бепотастином, налфурафіном, МТР-38543, О-301, лігелізумабом, ЕМТ-201,
ОМТ-210, КРІ-150, АКР-11, Е-6005, АМОа-0101, АМХ-001, РОа-102, 2РІ-521, МЕ0І-9314, АМ-1030,
М/ОІ-071007, МТ-0814, валератом бетаметазону, 5В-011, епінастином, такролімусом, транліластом або віромедом, або будь-якою їх комбінацією.
Згідно з деякими варіантами здійснення, сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять в комбінації зі стероїдом, антибіотиком або зволожувачем (Іакнапі еї аї., Реаїайтіс
Оептайюіоду, 2017, 34, 3, 322-325). Згідно з деякими варіантами здійснення, одна або кілька сполук являють собою грампозитивний антибіотик, такий як мупіроцин або фузидова кислота.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути використані в комбінації
Зо з грампозитивними антибіотиками, такими як мупіроцин і фузидова кислота, для лікування запального шкірного захворювання. Тому, згідно 3 одним аспектом, даний винахід стосується способу лікування запального шкірного захворювання у ссавця, причому спосіб включає нанесення сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі і грампозитивного антибіотика на шкіру ссавця. Згідно з одним аспектом, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, грампозитивний антибіотик і фармацевтично прийнятний носій.
Тому, згідно з одним аспектом, даний винахід стосується терапевтичної комбінації для застосування при лікуванні шкірних запальних порушень, причому комбінація включає сполуку () або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шкірних запальних порушень. Вторинний) засіб(и), за наявності, присутні в терапевтично ефективній кількості, тобто в будь-якій кількості, яка забезпечує терапевтично сприятливий ефект при спільному введенні зі сполукою (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Тому також передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шкірних запальних порушень.
Крім того, згідно з аспектом, пов'язаним зі способом, даний винахід стосується способу лікування шкірних запальних порушень, причому спосіб включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі і одного або кількох інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шкірних запальних порушень.
Шлунково-кишкове запальне захворювання
Внаслідок інгібування ферментів сімейства ЧАК передбачається, що сполука (І) буде застосовна для цілого ряду шлунково-кишкових запальних показань, які включають, без обмеження, виразковий коліт (проктосигмоїдит, панколіт, виразковий проктит і лівосторонній коліт), хворобу Крона, колагенозний коліт, лімфоцитарний коліт, хворобу Бехчета, целіакію, коліт, індукований інгібіторами контрольних точок імунітету, ілеїт, еозинофільний езофагіт, коліт, пов'язаний з реакцією "трансплантат-проти-хазяїна", і інфекційний коліт. Виразковий коліт (Веітипа еї аї., ) Сіїп Іттипоіоаду, 1996, 16, 144-150), хвороба Крона (УУсужмойдії еї аї., Ешиг У
Савзігоєпієгоїоду Нераїоіоду, 1999, 11, 267-276), колагенозний коліт (Китауаї еї аї., Мої! бо Ітітипоїоду, 2013, 55, 355-364), лімфоцитарний коліт (Китауаї еї аІ., 2013), еозинофільний езофагіт (М/еіпогапа-СоіснЬегу еї аїЇ., Іттипо! Не5, 2013, 56, 249-260), коліт, пов'язаний з реакцією "трансплантат-проти-хазяїна" (Соодпії! еї а!., Віоса, 2001, 117, 3268-3276), інфекційний коліт (Зіайтасі еї аї., Іпї У Соіогесіа! Оі5, 2004, 19, 308-315), хвороба Бехчета (2пои еї аї.,
Ацоіттип Вем, 2012, 11, 699-704), целіакія (де Міно еї аї., Ууопіа У Сазігоепіегої, 2009, 15, 4609- 4614), коліт, індукований інгібіторами імунних контрольних точок (наприклад, коліт, індукований інгібітором СТІ А-4 (Уапо еї аї., 9 Тгапвіайоп Мей, 2014, 12, 191), коліт, індукований інгібітором
РО-1- або РО-1І 1) і ілеїт (МУататоїйо еї аї., ід Імег Оіб5, 2008, 40, 253-259) характеризуються підвищенням вмісту певних прозапальних цитокінів. Оскільки багато прозапальних цитокінів передають сигнали за допомогою активації ЗАК, описані в даній заявці сполуки можуть бути здатні пом'якшувати запалення і забезпечувати послаблення симптомів.
Тому, згідно з деякими варіантами здійснення, дане розкриття стосується способу лікування шлунково-кишкового запального захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Згідно з деякими варіантами здійснення, дане розкриття стосується способу лікування шлунково-кишкового запального захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід додатково стосується способу лікування виразкового коліту у ссавця, причому спосіб включає введення ссавцеві сполуки згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичної композиції, що містить фармацевтично прийнятний носій і сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль.
При застосуванні для лікування виразкового коліту сполуку згідно 3 даним винаходом звичайно вводять перорально у вигляді однієї добової дози або у вигляді кількох доз протягом доби, хоча можуть використовуватися інші форми введення. Кількість діючої речовини, що вводиться в одній дозі, або загальна кількість, що вводиться протягом доби, звичайно визначається лікарем в світлі відповідних обставин, що включають стан, який підлягає лікуванню, вибраний шлях введення, конкретну сполуку, що вводиться, і її відносну активність, вік, масу тіла і відповідь конкретного пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта і т.п.
Передбачається, що для людини зі середньою масою тіла 70 кг придатні дози для лікування
Зо виразкового коліту і інших шлунково-ксишкових запальних захворювань будуть варіювати приблизно від 1 приблизно до 400 мг/добу діючої речовини, включаючи приблизно від 5 приблизно до 300 мг/добу і приблизно від 20 приблизно до 70 мг/добу діючої речовини.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути використані в комбінації з одним або кількома засобами, які діють по тому ж механізму або по інших механізмах при лікуванні шлунково-ксишкових запальних порушень. Застосовні класи засобів для комбінованої терапії включають, без обмеження, аміносаліцилати, стероїди, системні імуносупресанти, антитіла проти ТМЕа, антитіла проти МГ А-4, антитіла проти інтегрину а«р7, антибактеріальні засоби і лікарські засоби від діареї.
Аміносаліцилати, які можуть бути використані в комбінації зі сполукою (І), включають, без обмеження, мезаламін, осалазин і сульфасалазин. Приклади стероїдів включають, без обмеження, преднізон, преднізолон, гідрокортизон, будесонід, беклометазон і флутиказон.
Системні імуносупресанти, застосовні для лікування запальних захворювань, включають, без обмеження, циклоспорин, азатіоприн, метотрексат, б-меркаптопурин і такролімус. Крім того, в комбінованій терапії можна використовувати антитіла проти ТМЕс, які включають, без обмеження, інфліксимаб, адалімумаб, голімумаб і цертолізумаб. Застосовні сполука, які діють по інших механізмах дії, включають антитіла проти МІ А-4, такі як наталізумаб, антитіла проти інтегрину са4ВД7, такі як ведолізумаб, антибактеріальні засоби, такі як рифаксимін, і лікарські засоби від діареї, такі як лоперамід (Могаїйагі єї аї., Ехрегі, ВіоїЇ. Тег. 2014, 14, 583-600, ЮОапезе,
С;іл, 2012, 61, 918-932, І ат єї а!., ІттипоїНегару, 2014, 6, 963-971).
Тому, згідно з одним аспектом, даний винахід стосується терапевтичної комбінації для застосування при лікуванні шлунково-кишкових запальних порушень, причому комбінація включає сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шлунково-кишкових запальних порушень. Наприклад, винахід стосується комбінації, яка включає сполуку згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька засобів, вибраних з аміносаліцилатів, стероїдів, системних імуносупресантів, антитіл проти ТМЕа, антитіл проти
МІ А-4, антитіл проти інтегрину са4«ВД7, антибактеріальних засобів і лікарських засобів від діареї.
Додатковий) засіб(и), при наявності, присутній(ї) в терапевтично ефективній кількості, тобто в будь-якій кількості, яка забезпечує терапевтично сприятливий ефект при спільному введенні зі бо сполукою згідно з даним винаходом або її фармацевтично прийнятною сіллю.
Тому також передбачена фармацевтична композиція, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і один або кілька інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шлунково-кишкових запальних порушень.
Крім того, згідно з одним аспектом, що стосується способу, даний винахід стосується способу лікування шлунково-кишкових запальних порушень, що включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі і одного або кількох інших терапевтичних засобів, застосовних для лікування шлунково-кишкових запальних порушень.
Респіраторні захворювання
Цитокіни, які передають сигнали через шлях ЧЗАК-5ТАТ, зокрема 1-2, ІІ -3, 1-4, 11 -5, 11 -6, І - 9, 17-11, 17-13, 17-23, 11-31, 11-27, тимусний стромальний лімфопоетин (Т5І Р), інтерферон-у (ІЄМуУ) ї гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (5М-С5БЕ), залучені в запалення при астмі і інших запальних респіраторних захворюваннях. Як описано вище, було показано, що сполука (І) є потужним інгібітором кіназ ЗАК і демонструє ефективне інгібування прозапальних цитокінів ІІ -13 у клітинних методах аналізу.
Протизапальна активність інгібіторів "АК була надійно продемонстрована на доклінічних моделях астми (Маїаміуа еї аї., п Іттипорпагтасої, 2010, 10, 829-836; Маїзипада еї аї.,
Віоспет апа Віорпуз Не5 Соттип, 2011, 404, 261-267; Киадіася евї а!., Єиг / Рнаптасої, 2008, 582, 154-161.) Відповідно передбачається, що сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовні для лікування запальних респіраторних порушень, таких як астма. На доповнення до астми, запалення і фіброз легень характерні для інших респіраторних захворювань, таких як хронічна обструктивна хвороба легень (СОРО), муковісцидоз (СЕ), пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень (включаючи ідіопатічний легеневий фіброз), гостре пошкодження легень, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіт, емфізема і облітеруючий бронхіоліт. Тому, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути застосовні для лікування хронічної обструктивної хвороби легень, муковісцидозу, пневмоніту, інтерстиціальних захворювань легень (включаючи ідіопатічний легеневий фіброз), гострого пошкодження легень, гострого респіраторного дистрес-синдрому, бронхіту, емфіземи, облітеруючого бронхіоліту, хронічної дисфункції алотрансплантата легені (СІ АБ), відторгнення трансплантата легені і саркоїдозу.
Зо Тому, згідно з одним аспектом, дане розкриття стосується способу лікування респіраторного захворювання у ссавця (наприклад, людини), що включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Згідно з одним аспектом, респіраторне захворювання являє собою астму, хронічну обструктивну хворобу легень, муковісцидоз, пневмоніт, хронічну обструктивну хворобу легень (СОРО), муковісцидоз (СЕ), пневмоніт, інтерстиціальні захворювання легень (включаючи ідіопатічний легеневий фіброз), гостре пошкодження легень, гострий респіраторний дистрес- синдром, бронхіт, емфізему, облітеруючий бронхіоліт, алергічний риніт або саркоїдоз. Згідно з одним аспектом, респіраторне захворювання являє собою астму або хронічне обструктивне захворювання легень.
Згідно з іншим аспектом, респіраторне захворювання являє собою легеневу інфекцію, гельмінтну інфекцію, легеневу артеріальну гіпертензію, саркоїдоз, лімфангіолейоміоматоз, бронхоектаз або інфільтративне захворювання легень. Згідно з ще одним аспектом, респіраторне захворювання являє собою пневмоніт, викликаний лікарськими засобами, пневмоніт, викликаним грибками, алергічний бронхолегеневий аспергільоз, пневмоніт при гіперчутливості, еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом, ідіопатічну гостру еозинофільну пневмонію, ідіопатічну хронічну еозинофільну пневмонію, гіпереозинофільний синдром, синдром Леффлера, облітеруючий бронхіоліт з організуючою пневмонією або пневмоніт, індукований інгібітором контрольної точки імунітету.
Дане розкриття додатково стосується способу лікування респіраторного захворювання, причому спосіб включає введення ссавцеві фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (1) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути використані в комбінації з однією або кількома сполуками, застосовними для респіраторних захворювань.
Очні захворювання
Багато очних захворювань асоційовані з підвищенням вмісту прозапальних цитокінів, які стосуються шляху передачі сигналів ЧАК-ЗТАТ.
Тому, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути використані для лікування цілого ряду очних захворювань, які включають, без обмеження, увеїт, діабетичну ретинопатію, діабетичний макулярний набряк, синдром сухого ока, вікову макулярну бо дегенерацію і атопічний кератокон'юктивіт.
Зокрема, увеїт (Ногаї апа Сабзрі, У Іпіегегоп СуїоКіпе Ке5, 2011, 31, 733-744), діабетична ретинопатія (Арсоцмег, У Сіїп СеїЇ Іттипої, 2013, Зиррі 1, 1-12), діаабетичний макулярний набряк (бБойпп еї аї., Атегісап Уоцтта! ої Орійпатоіоду, 2011, 152, 686-694), синдром сухого ока (біємепзоп вї аї., Атсп Орпійаїтої, 2012, 130, 90-100), оклюзія вен сітківки (ЗпСспиКкО еї аї, Іпаіїап доитаї ої ОрпіНаІтоїіоду, 2015, 63(12), 905-911) і вікова макулярна дегенерація (КпіскеїЇбеїп еї аІ., Іпї Орпіна!тої Сіїп., 2015, 55(3), 63-78) характеризуються підвищенням вмісту певних прозапальних цитокінів, які передають сигнал по шляху ЗАК-5ТАТ. Відповідно, сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути здатні пом'якшувати симптоми асоційованого запалення ока і повертати розвиток захворювання або забезпечувати ослаблення симптомів.
Тому, згідно з одним аспектом, даний винахід стосується способу лікування очного захворювання у ссавця, що включає введення в око ссавця сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтичний носій. Згідно з одним аспектом, очне захворювання являє собою увеїт, діабетичну ретинопатію, діабетичний макулярний набряк, синдром сухого ока, вікову макулярну дегенерацію або атопічний кератокон'юктивіт. Згідно з одним аспектом, спосіб включає введення сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі за допомогою ін'єкції в скловидне тіло.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути використані в комбінації з однією або кількома сполуками, застосовними для очних захворювань.
Інші захворювання
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути застосовні для лікування інших захворювань, таких як запальні захворювання, аутоїмунні захворювання і злоякісні пухлини.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути застосовні для лікування ротової порожнини, мукозиту слизової оболонки порожнини рота і рецидивного афтозного стоматиту.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль також можуть бути застосовні для лікування одного або кількох з артриту, ревматоїдного артриту, ювенільного ревматоїдного артриту, відторгнення трансплантата, ксерофтальмії, псоріатичного артриту, діабету,
Зо інсулінозалежного діабету, хвороби рухових нейронів, мієлодиспластичного синдрому, болю, саркопенії, кахексії, септичного шоку, системного червоного вовчака, лейкозу, хронічного лімфоцитарного лейкозу, хронічного мієлолейкозу, гострого лімфобластного лейкозу, гострого мієлобластного лейкозу, анкілозивного спондиліту, мієлофіброзу, В-клітинної лімфоми, гепатоцелюлярного раку, хвороби Ходжкіна, злоякісної пухлини молочної залози, множинної мієломи, меланоми, неходжкінської лімфоми, недрібноклітинного раку легені, світлоклітинного раку яєчників, пухлини яєчника, пухлини підшлункової залози, істинної поліцитемії, синдрому
Шегрена, саркоми м'яких тканин, саркоми, спленомегалії, Т-клітинної лімфоми і великої таласемії.
Дане розкриття стосується способу лікування вказаних захворювань у ссавця, що включає введення ссавцеві сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції, яка містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтичний носій.
У попередніх параграфах, у випадку застосування при комбінованій терапії засоби можуть бути включені до складу єдиної фармацевтичної композиції, розкритої вище, або засоби можуть бути надані в окремих композиціях, які вводять одночасно або в різний час, одним і тим же або різними шляхами введення. При роздільному введенні засоби вводять досить близько за часом для того, щоб забезпечити цільовий терапевтичний ефект. Такі композиції можуть бути упаковані окремо або можуть бути упаковані разом у вигляді набору. Два або кілька терапевтичних засобів у наборі можуть бути введені одним і тим же шляхом введення або різними шляхами введення.
ПРИКЛАДИ
Подальші приклади синтезу і біологічні приклади запропоновані для ілюстрації даного винаходу і ніяким чином не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг даного винаходу.
У представлених нижче прикладах, якщо не вказано інше, то наступні скорочення мають наступні значення. Скорочення, не вказані нижче, мають їх загальноприйняті значення.
АСМ - ацетонітрил
Вп - бензил
Вос - трет-бутоксикарбоніл доб. - доба (діб) 60 ПІРЕА-М, М-діїзопропілетиламін
ОМЕ-М, М-диметилформамід
РМ50О - диметилсульфоксид
ЕКОДдс - етилацетат
ЕКОН - етиловий спирт год. - година (годин)
НАТИ-М, М, М'/М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат
ІРА - ізопропіловий спирт
Меон - метанол хв. - хвилина (хвилини)
ММР-М-метилпіролідон к.т. - кімнатна температура
ТЕА - триетиламін
ТНЕ - тетрагідрофуран
ТЕА - трифтороцтова кислота
Реагенти і розчинники купували у комерційних постачальників (Аїагісп, РійКа, 5ідта, і т.п.) і використовували без додаткового очищення. Розвиток реакцій відстежували методом тонкошарової хроматографії (ТІ С), аналітичної високоефективної рідинної хроматографії (анал.
НРІ С) і/або мас-спектрометрії. Виділення продуктів з реакційних сумішей проводили, як більш визначено описано для кожної реакції; головним чином, їх очищували шляхом екстрагування або іншими способами очищення, такими як залежна від температури і залежна від розчинника кристалізація і осадження. Крім того, реакційні суміші рутинно очищували методом колонкової хроматографії або методом препаративної НРІС, звичайно із застосуванням колонок з набиванням С18 або ВО5 сорбентом і традиційних елюєнтів. Типові умови препаративної НРІ С описані нижче.
Охарактеризацію продуктів реакції рутинно проводили методами мас- і "Н-ЯМР- спектрометрії. Для ЯМР-аналізу зразки розчиняли в дейтерованому розчиннику (такому як
СОзО0, СОСІз або ас-ОМмМ509), і отримували спектри "Н-ЯМР із застосуванням приладу Магіап
Сетіпі 2000 (400 МГц) у стандартних умовах спостереження. Мас-спектрометричну ідентифікацію сполук проводили методом іонізації електророзпиленням (Е5БМ5) на приладі
Зо Арріїед Віозухіїетв5 (Бовієг Сйу, СА) тоаеї АРІ 150 ЕХ або Умаїег5 (Мійога, МА) 3100, з'єднаному з системами автоочищення.
Якщо не вказано інше, то для препаративної НРІ С очищення використовували наступні умови.
Колонка: С18, 5 мкм, 21,2х150 мм, або С18, 5 мкм, 21х250 мм, або С14, 5 мкм, 21х250 мм
Температура колонки: кімнатна температура
Швидкість потоку: 20,0 мл/хв.
Рухомі фази: А-водажО,05 95 ТЕА; В-ААСМ--0,05 96 ТЕА
Об'єм, що вводиться: (100-1500 мкл)
Довжина хвилі детектора: 214 нм
Неочищені сполуки розчиняли в суміші вода:оцтова кислота-1:!1 приблизно до 50 мг/мл.
Проводили аналітичний тестовий прогон протягом 4 хвилин із застосуванням С18 колонки 2,1х50 мм, а потім препаративний аналіз протягом 15 або 20 хвилин із застосуванням об'єму, що вводиться, 100 мкл і градієнта, основаного на залежному від 95 В утримуванні при аналітичному тестовому прогоні. Точні градієнти залежали від зразка. Образи з близько елюйованими домішками перевіряли на С18 колонці 21х250 мм і/або С14 колонці 21х150 мм для кращого розділення. Фракції, що містять цільовий продукт, ідентифікували методом мас- спектрометричного аналізу.
Умови аналітичної НРІ С
Спосіб А
Колонка: ГОМА С18 (2), 150х4,60 мм, З мкм
Температура колонки: 372
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Об'єм, що вводиться: 5 мкл
Підготовка зразка: розчинення в суміші АСМ:вода-1:1
Рухомі фази: А-вода:-АСМ:ТЕА (98:2:0,05), В-вода:-АСМ:ТЕА (2:98:0,05)
Довжина хвилі детектора: 250 нм
Градієнт: всього 32 хв. (час (хв.)/95 В): 0/2, 10/20, 24/90, 29/90, 30/2, 32/2
Спосіб В
Колонка: ГОМА С18 (2), 150х4,60 мм, З мкм бо Температура колонки: 372
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Об'єм, що вводиться: 10 мкл
Підготовка зразка: розчинення в суміші АСМ:вода-1:1
Рухомі фази: А-вода:"АСМ:ТЕА (98:2:0,05), В-вода"АСМ:ТЕА (10:90:0,05)
Довжина хвилі детектора: 254 нм
Градієнт: всього 35 хв. (час (хв.)/95 В): 0/2, 20/25, 23/90, 26/90, 27/2, 35/2
Спосіб С
Колонка: Рогозпеї! 120 5В-Ад, 150х4,60 мм, 2,7 мкм, кат. 24683975-914
Температура колонки: 352С
Швидкість потоку: 1,0 мл/хв.
Об'єм, що вводиться: 5 мкл
Підготовка зразка: розчинення в суміші МРВ:МРА-50:50
Рухомі фази: А-ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота (1:99:0,290),
В-ацетонітрил:вода:трифтороцтова кислота (90:10:0,20)
Градієнт: нини шини пиши пили или пи СХ: я ПОЕТ КТ Я ПОТ Я ПО 11220717 17777717171717171717117100777777771171771111111111лобо1 нин шин шин пили гу ни
Отримання 1: трет-бутил-(1А, 35, 55)-9-(етилсульфоніл)-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-3- іл)ууметил)карбам ат
Вп Вп Вп оне7 7 оно МН,ОН-НСЇ зи Вомнь снІсооК ма
Й » -- ----»- ----'-я» он о (в) діоксанін,о ЕФОАС/Н,О Х п-РГОН о МОН МН, 1-1 12 13 1-4
Вп Вп сі (о
Вос;Оо Ме н. бтевк я й
ТЕА ман РО(ОНУС -/7о діоксан/НО ОМЕ ІРА/ТНЕ півидик 23
МН М-
Вос/. ве 7 Вос' ий 1-7 Вос 1-8 1-5 1-6
Со ок
АМ НСУБОЮАс
ЕЮАс 23 нМ- 1-9
Стадія 1: У паралелі ставили п'ять реакцій. До розчину сполуки 1-1 (2,00 кг, 13,7 моль, 1,00 екв.) в діоксані (5,00 л) і воді (20,0 л) при 10 "С по краплях додавали глутаральдегід (2,06 кг, 20,5 моль, 1,5 екв.) і фенілметанамін (1,54 кг, 14,4 моль, 1,05 екв.). Після додавання реакційну суміш перемішували при 20"С протягом 16 год. Методами ТС (петролейний ефір/етилацетат-5/1, продукт Н-0,40) їі Ї/СМ5 виявляли завершення реакції. Значення рн реакційної суміші коригували до рН 2 додаванням концентрованої НСІ (12н) при 20 "С. Після додавання реакційну суміш нагрівали до 60 С і перемішували протягом 1 год. Після
Зо охолоджування до 10 "С до суміші додавали етилацетат (10,0 л). Потім значення рН суміші коригували до рН 10 додаванням водного розчину гідроксиду натрію (12н) при 10 "С. Суміш перемішували протягом 10 хв. Органічний шар розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (3,00 л). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (4,00 л), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Органічний шар від п'яти паралельних реакцій об'єднували і концентрували. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (51іО», петролейний ефір/етилацетат-30/1-2/1) з отриманням сполуки 1-2 (10,0 кг, вихід 51,5 95, чистота 97 95). (т/2): (МАНІ розрах. для Сі5НізМО 230,15 виявл. 230,0. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ50О-йв б 7,24-7,А41 (м, 5Н), 3,88 (с, 2Н), 3,20-3,21 (м, 2Н), 2,73-2,79 (м, 2Н), 2,07 (д, 9У-16,4 Гц, 2Н), 1,75- 1,684 (м, 2Н), 1,45-1,50 (м, ЗН), 1,24-1,36 (м, 1Н).
Стадія 2: У паралелі ставили три реакції. До розчину сполуки 1-2 (3,00 кг, 13,1 моль, 1,0 екв.) в етилацетаті (24,0 л) і воді (9,00 л) при 20 "С додавали СНІЗСООК (2,05 кг, 20,9 моль, 1,6 екв.) і
МНгОН-НСІ (1,82 кг, 26,2 моль, 2,0 екв.). Суспензію нагрівали до 45 "С і перемішували протягом 16 год. Методами ТІ С (петролейний ефір/етилацетат-2/1, продукт К-0,30) і Ї/СМ5 виявляли завершення реакції. Значення рН суспензії коригували до рН 8 додаванням насиченого водного розчину бікарбонату натрію, а потім розбавляли водою (15,0 л) і етилацетатом (10,0 л).
Органічний шар розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (3х10,0 л). Органічний шар від трьох реакційних сумішей об'єднували, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розбавляли н-гептаном (12,0 л) і перемішували протягом 12 год. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування з отриманням сполуки 1-3 (8,00 кг, вихід 83,4 96). (т/2): МАНІ" розрах. для СіБНгоМ2О 245,16 виявл. 245,1. "Н-ЯМР: 400 МГц ЮОМ5О-й6 10,16 (с, 1Н), 7,22-7,38 (м, 5Н), 3,83 (с, 2Н), 2,97(ушир. с, 2Н), 2,87 (д, 9У-16,0 Гц, 1Н), 2,60-2,62 (м, 1Н), 2,20-2,25 (м, 1Н), 2,09-2,13 (м, 1Н), 1,72-1,85 (м, ЗН), 1,39-1,49 (м, ЗН).
Стадія 4: У паралелі ставили сорок п'ять реакцій. До розчину сполуки 1-3 (160 г, 655 ммоль, 1,0 екв.) в п-РгОн (3,20 л) при 110 "С протягом З год. порціями додавали Ма (181 г, 7,86 моль, 12 екв.). Суміш перемішували при 110 С протягом 2 год. Методом ТІ/С (петролейний ефір/етилацетат-2/1, вихідна речовина Ке0,40) виявляли завершення реакції. Суміш охолоджували до 70"С, вливали у воду з льодом (4,00 л). Водний шар екстрагували етилацетатом (2х1,0 л). Об'єднаний органічний шар від сорока п'яти реакційних сумішей промивали сольовим розчином (20,0 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок розбавляли н-гексаном (12,0 л), перемішували протягом 12 год.
Зо Суспензію фільтрували з отриманням фільтрату. Фільтрат концентрували з отриманням сполуки 1-4 (6,00 кг, вихід 88,4 95) у вигляді жовтого масла. "Н-ЯМР 400 МГц ЮОМ50О-ав: 6 7,18- 7,35 (м, 5Н), 3,76 (с, 2Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 2,76 (с, 2Н), 1,86-1,90 (м, 2Н), 1,67-1,73 (м, 2Н), 1,54- 1,59 (м, 5Н), 1,41-1,45 (м, ЗН).
Стадія 5: У паралелі ставили дві реакції. До розчину сполуки 1-4 (2,10 кг, 9,12 моль, 1,1 екв.) в діоксані (12,6 л) і воді (1,26 л) при 0 "С по краплях додавали ЕМ (1,01 кг, 10,0 моль, 1,1 екв.) і (Вос)26О (2,19 кг, 10,0 моль, 1,1 екв.), підтримуючи температуру нижче 20 "С. Суміш нагрівали до 40" і перемішували протягом 10 год. Методом ТІ С (петролейний ефір/етилацетат-2/1, продукт
Неє0,40) виявляли завершення реакції. Суміш охолоджували до 10 "С, фільтрували з отриманням осаду на фільтрі. Фільтрат концентрували. Осад на фільтрі промивали н-гексаном (3,00 л) з отриманням сполуки 1-5 (4,00 кг, вихід 66,4 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-
ЯМР: 400 МГц ОМ50-ав: 6 7,28-7,33 (м, 4Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 6,64 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,10-4,17 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 2,77 (с, 2Н), 1,88-1,90 (м, 2Н), 1,72-1,75 (м, ЗН), 1,57-1,61 (м, ЗН), 1,43-1,48 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадія 6: У паралелі ставили чотири реакції. До суспензії сполуки 1-5 (1,50 кг, 4,54 моль, 1,0 екв.) в ОМЕ (13,5 л) в атмосфері М2 при 0 "С порціями додавали Ман (272 г, 6,81 моль, чистота 6О 95, 1,5 екв.). Суспензію нагрівали природним чином до 25 "С і перемішували протягом 30 хв.
Після охолоджування до 0 "С до суспензії по краплях додавали Меї (773 г, 5,45 моль, 1,2 екв.).
Реакційну суміш нагрівали природним чином до 25"С і перемішували протягом 12 год.
Методами ТС (петролейний ефір/етилацетат-5/1, продукт Ке-0,50) і ІСМ5 виявляли завершення реакції. Суміш вливали у воду з льодом (30,0 л), екстрагували етилацетатом (9,00 л, 3,00 л). Об'єднаний органічний шар від чотирьох реакційних сумішей промивали водою з льодом (20,0 л), сольовим розчином (10,0 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 1-6 (6,00 кг, неочищ.) у вигляді жовтого масла.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії. "Н-'ЯМР: 400 МГц ЮОМ50О-ав б 7,21- 7,37 (м, 5Н), 4,87 (ушир. с, 1Н), 3,80 (с, 2Н), 2,86 (с, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 1,64-1,99 (м, 6Н), 1,40-1,49 (м, 13Н). (т/2): ІМ-АНІ" розрах. для СгіНзгМ2О» 344,25 виявл. 345,2.
Стадія 7: У паралелі ставили тридцять дев'ять реакцій. До розчину сполуки 1-6 (150 г, 435 ммоль, 1,0 екв.) в ІРА (500 мл) і ТНЕ (500 мл) додавали РЯА(ОН)г/С (70 г, чистота 40 ор).
Суспензію кілька разів дегазували в умовах вакууму і продували Нг2. Суміш перемішували в бо атмосфері Не (50 фунт./кв.дюйм) при 25 "С протягом 16 год. Методами ТС (петролейний ефір/етилацетат-5/1, вихідна речовина Ке0,50) і | СМ5 виявляли завершення реакції. Збирали тридцять дев'ять реакційних сумішей. Суміш фільтрували з отриманням фільтрату. Осад на фільтрі промивали ІРА/ТНЕ (1/1, 25,0 л). Об'єднаний фільтрат концентрували з отриманням сполуки 1-7 (3,85 кг, неочищ.) у вигляді світло-жовтого масла. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. (пт/27): (МАНІ розрах. для С1і4«НовМ2О» 255,20 виявл. 255,1. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ5О-дв б 4,88 (ушир. с, 1Н), 3,08 (с, 2Н), 2,60 (с, ЗН), 1,73-1,76 (м, 5Н), 1,51-1,61 (м, 5Н), 1,39 (с, 9Н).
Стадія 8: У паралелі ставили чотири реакції. До розчину сполуки 1-7 (750 г, 2,95 моль, 1,0 екв.) в 2-метилтетрагідрофурані (3,00 л) в атмосфері М2 при 0 "С по краплях додавали піридин (466 г, 5,90 моль, 2,0 екв.) і етансульфонілхлорид (398 г, 3,10 моль, 1,05 екв.). Суміш нагрівали до 25"С і перемішували протягом З год. Методом ТС (петролейний ефір/етилацетат-2/1, продукт К-0,50) виявляли завершення реакції. Збирали чотири реакційні суміші. Суміш гасили додаванням води з льодом (10,0 л). Органічний шар розділяли, промивали 0,5 н НСІ (2х3,00 л).
Об'єднаний водний шар екстрагували етилацетатом (3,00 л), органічний шар знову промивали 0,5 н НСЇІ (500 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (5,00 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки 1-8 (2,20 кг, неочищ.) у вигляді жовтого масла. Неочищений продукт використовували на наступній стадії. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ50-ав б 4,94 (ушир. с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,10 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН), 1,83-1,91 (м, 5Н), 1,56-1,71 (м, 5Н), 1,40 (с, 9Н), 1,19 (т, У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 9: У паралелі ставили чотири реакції. До розчину сполуки 1-8 (550 г, 1,59 моль, 1,0 екв.) в ЕЮАс (2,75 л) при 25"С по краплях додавали НСІ/ЕТОАс (4 М, 3,0 екв.). Суміш перемішували при 25 "С протягом 12 год. Методом ТІ С (петролейний ефір/етилацетат-2/1, вихідна речовина Ке-0,50) виявляли завершення реакції. Збирали чотири реакційні суміші.
Суміш фільтрували з отриманням осаду на фільтрі з отриманням сполуки 1-9 (1,25 кг, неочищ.,
НОСІ) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР: 400 МГц ЮОМ50О-ав б 9,04 (с, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 3,88-3,94 (м, 1Н), 3,09 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,09-2,14 (м, 2Н), 1,61-1,84 (м, 8Н), 1,19 (т, 9У-7,2 Гу,
ЗН).
Отримання 2: (2-((18, 35, 55)-9-(етилсульфоніл)-9-азабіциклої|3.3.1|нонан-3- іл)ууметил)аміно)-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)ламіно)піримідин-4-іл)метанол (І)
НМ 2-4 но М он М у
СІ М СІ но Ба | З | міш а
НС ри ВО, й дм РОСІЇ» ДА мн, й ОН РИМЕЄ Е ТОРА оон ої Зо7 о зол 00 вон 2-1 2-2 2-3 (о)
С» А / З - - 07 ів) 0-3 1-9
НМ ох ик х Нм
М ча М хх Ц Х нй--- мавн, М сасі, нм М сі - - - Ж6Є л - 6 зш 25Аз ьеах НМ М -- - - жк
З ПІРЕА, ОМБО | З 7-00 ТНЕ/ЕюН Нм | г -
М
Е 4 Е й" Е гай 07 о7 07 о7 Ф он 2-5 2-6
Стадія 1: Розчин сполуки 2-1 (1,00 кг, 5,74 моль, 1,0 екв.) в етанолі (15,0 л) з насиченою НСІ (1,40 кг, 38,4 моль) перемішували при 90 "С протягом 60 год. Методом НРІС виявляли один детектований основний пікс Реакційну суміш фільтрували. Осад на фільтрі збирали з отриманням сполуки 2-2 (1,00 кг, вихід 81,8 95, чистота 98,8 95) у вигляді білої твердої речовини. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ50О-ав 5 11,82 (ушир. с, 1Н), 10,82 (ушир. с, 1Н), 4,31 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 1,27
(т, У-6,8 Гц, ЗН).
Стадія 2: У паралелі ставили п'ять реакцій. До розчину сполуки 2-2 (560 г, 2,77 моль, 1,0 екв.) в РОСІз (1,68 л) додавали М, М-дієтиланілін (289 г, 1,94 моль, 0,7 екв.). Суміш перемішували при 140 "С протягом 12 год. Методом ТІ С (петролейний ефір/етилацетат-10/1, продукт Е--0,50) виявляли повне витрачання сполуки 2-2. Збирали п'ять реакційних сумішей.
Реакційну суміш концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням залишку. Залишок розбавляли етилацетатом (25,0 л). Розчин вливали в колений лід (25,0 л). Водну фазу екстрагували етилацетатом (25,0 л). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином карбонату натрію (2х10,0 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням залишку. Залишок очищували методом колонкової хроматографії (5іО2, петролейний ефір/етилацетат-1/0-50/1) з отриманням сполуки 2-3 (2,00 кг) у вигляді коричневої рідини. "Н-ЯМР: 400 МГц СОСІ» б 4,51 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 1,44 (т, 9-7,2 Гу,
ЗН).
Стадія 3: У паралелі ставили чотири реакції. Суміш сполуки 2-3 (480 г, 2,01 моль, 1,0 екв.), сполуки 2-4 (224 г, 2,31 моль, 1,15 екв.), ОІРЕА (519 г, 4,02 моль, 2,0 екв.) в етанолі (2,60 л) тричі дегазували і продували Ме, а потім перемішували суміш при 25 "С протягом 4 год. в атмосфері М». Методом ТІ С (петролейний ефір/етилацетат-10/1) виявляли повне витрачання сполуки 2-3. Методом ТС (петролейний ефір/етилацетат-1/1, продукт Ке0,40) виявляли формування однієї нової плями. Збирали чотири реакційні суміші. Реакційну суміш фільтрували, і збирали осад на фільтрі. Фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску з отриманням залишку. Залишок розтирали з водою (38,0 л) і фільтрували. Осад на фільтрі (300 г) розтирали з етанолом (600 мл) і фільтрували. Два осади на фільтрах збирали з отриманням сполуки 2-5 (1,50 кг, вихід 62,2 95) у вигляді жовтої твердої речовини. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ50О-айв б 12,31 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,35 (кв, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,27 (с, ЗН), 1,30 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 4: У паралелі ставили чотири реакції. Розчин сполуки 2-5 (254 г, 848 ммоль, 1,0 екв.), сполуки 1-9 (300 г, 1,06 моль, НС, 1,25 екв.) і ОІРЕА (548 г, 4,24 моль, 5,0 екв.) в ОМ5О (600 мл) перемішували при 130 "С протягом 16 год. Методами ТІ С (етилацетат/петролейний ефір-2/1,
Ве0,30) і Г/СМ5 виявляли, що залишилося «9 95 вихідної речовини. Суміш охолоджували до 2576. Чотири реакційні суміші збирали, вливали у воду з льодом (12,0 л). Формувався жовтий
Зо осад. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування з отриманням сполуки 2-6 (1,50 кг, чистота «76 95) у вигляді жовтої твердої речовини. (Іт/2): (МАНІ. розрах. для С22НзгЕМ7045 510,22 виявл. 510,2. Суспензію сполуки 2-6 (440 г, 656 ммоль, чистота -«-76 9б) в етанолі (1,10 л) нагрівали до 95"С до розчинення твердої речовини. Розчин охолоджували до 25С і перемішували протягом 12 год. Методом НРІС виявляли чистоту «96,9 95. Збирали три реакційні суміші. Суспензію фільтрували з отриманням осаду на фільтрі з отриманням сполуки 2-6 (7570 г, 96,9 95 чистота) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. Продукт використовували безпосередньо на наступній стадії. "Н-'ЯМР: 400 МГц ОМ50-ав 5 12,12 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,59 (ушир. с, 1Н), 4,32 (м, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,13 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,83 (с, ЗН), 2,20 (с,
ЗН), 1,94 (с, ЗН), 1,64-1,73 (м, 5Н), 1,76-1,87 (м, 5Н), 1,29 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,21 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Стадія 5: У паралелі ставили п'ять реакцій. До розчину сполуки 2-6 (130 г, 255 ммоль, 1,0 екв.) в тетрагідрофурані (3,25 л) і етанолі (3,25 л) при 0 "С порціями додавали Мавна (77,2 г, 2,04 моль, 8,0 екв.) і Сасіг (113 г, 1,02 моль, 4,0 екв.). Суміш нагрівали до 10 "С і перемішували протягом 2 год. Методом ТІС (етилацетат/петролейний ефір-3/1, продукт Ке0,20) виявляли завершення реакції. Збирали п'ять реакційних сумішей. Суміш гасили додаванням насиченого розчину карбонату натрію (6,00 л), розбавляли етилацетатом (15,0 л) і перемішували протягом 0,5 год. Суспензію фільтрували з отриманням фільтрату. Органічний шар розділяли, і екстрагували водний шар етилацетатом (2х5,00 л). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (5,00 л), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням сполуки (І) (500 г, неочищ.) у вигляді світло-жовтої твердої речовини.
Очищення: У паралелі ставили п'ять реакцій. Суспензію сполуки (І) (100 г, 210 ммоль) в етанолі (3,00 л) нагрівали до 95 "С до розчинення твердої речовини. Розчин охолоджували до 2570 і перемішували протягом 12 год. з формуванням великої кількості осаду. Методом НРІС виявляли чистоту 100 95. Збирали п'ять реакційних сумішей. Тверду речовину збирали шляхом фільтрування з отриманням всього 330 г сполуки (І) (чистота 99,3 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини (кристалічна форма 1). (птп/2): (МАНІ розрах. для СгоНзоєМ7Оз5 468,21 виявл. 468,3. "Н-ЯМР: 400 МГц ОМ50-ав 5 12,02 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,61 (ушир. с, 1Н), 5,02 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,33 (д, 9У-4,0 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,12 (кв, 9У-7,2 Гц, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,82-2,01 (м, ЗН), 1,63-1,74 (м, 5Н), 1,21 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН).
Отримання 3: етил-5-фтор-2,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилат но М он г
М
Е о 07
Розчин 5-фтор-2,6-дигідроксипіримідин-4-карбонової кислоти (20,4 г, 120 ммоль) в ОМЕ (200 мл) обробляли ЮВИ (18,7 г, 123 ммоль) і перемішували протягом 0,5 год. при 25 "С. Потім додавали Ей (19,2 г, 123 ммоль), і нагрівали отриманий розчин до 60 "С протягом З годин. До суміші додавали НгО (1000 мл), отриманий осад збирали шляхом фільтрування, промивали
НгО (200 мл) і сушили з отриманням етил-5-фтор-2,б-дигідроксипіримідин-4-карбоксилату (19 г, вихід 80 Об).
Отримання 4: етил-2,6-дихлор-5-фторпіримідин-4-карбоксилат
СІ М СІ г
М
Е о 07»
Суміш етил-5-фтор-2,6-дигідроксипіримідин-4-карбоксилату (5 г, 24,8 ммоль), РИМЕСЬ (2,58 г, 17,3 ммоль), РОСІ» (130 г, 855,9 ммоль) нагрівали до 100 "С протягом 4 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і вливали у воду з льодом (500 мл), Водний шар екстрагували ЕАс (1000 мл), органічний шар промивали нас. МансСоз (200 мл), сольовим розчином (200 мл), сушили над Маг5О:, фільтрували і концентрували в умовах вакууму.
Залишок очищували методом колонкової хроматографії (80 г колонка; 0-50 96 ЕАсС в гексанах) з отриманням етил-2,6-дихлор-5-фторпіримідин-4-карбоксилату у вигляді жовтого масла (3,8 г, 65 об).
Отримання 5: етил-2-хлор-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)іаміно)піримідин-4- карбоксилат ним
ОХ
МАХ нм М СІ г
М
Е о 07»
Суміш етил-2,6б-дихлор-5-фторпіримідин-4-карбоксилату (3,8 г, 16 ммоль), 5-метил-1Н - піразол-3-аміну (1,86 г, 19 ммоль) і ОІРЕА (4 г, 32 ммоль) в ЕЮН (100 мл) перемішували при к.т. протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму. Потім додавали воду (500 мл), реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали 100 мл НО і сушили в умовах вакууму з отриманням етил-2-хлор-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-З3-іл)аміно)піримідин-4- карбоксилату (3,8 г, виход 80 9б).
Отримання 6: трет-бутил-(1А, 35, 55)-3-((4-(етоксикарбоніл)-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-
З-ілламіно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-9-азабіцикло(|3.3.1|нонан-9-карбоксилат
Вос нм
З
МАХ - -
Нм з о
Щ.
Е о 07»
Суміш етил-2-хлор-5-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)яаміно)дпіримідин-4-карбоксилату (1,7 г, 5,684 ммоль), трет-бутил-(1НВ, 35, 55)-3-(метиламіно)-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилату (2,17 г, 8,527 ммоль) і ОІРЕА (1,47 г, 11,368 ммоль) в ОМ5О (50 мл) нагрівали до 1109С протягом 18 год. Реакційну суміш вливали у воду (200 мл), реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали 200 мл НО і сушили в умовах вакууму з отриманням неочищеного трет- бутил-(1А, Зв, 55)-3-(4-(етоксикарбоніл)-5-фтор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-2- ілуу метил)аміно)-9-азабіциклоЇ3.3.1|нонан-9-карбоксилату (3,5 г, неочищ.). (т/27): МАНІ" розрах. для Сг5На7ЕМ7О4 518,29 виявл. 518,2.
Отримання 7: трет-бутил-(1В, 35, 55)-3-(5-фтор-4-(гідроксиметил)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилат
Вос нм
З
Мах - - нм - ь
Ще
Е он
Суміш трет-бутил-(1А8, 35, 55)-3-(4-(етоксикарбоніл)-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)у(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилат (3,5 г, 7 ммоль),
Мавнаеа (2,1 г, 56 ммоль) і СасСіг (3,1 г, 28 ммоль) в суміші ЕЮН (50 мл) і ТНЕ (50 мл) перемішували протягом ночі при 25 "С. Реакційну суміш гасили додаванням МагСОз (водн.) (80 мл) і Н2гО (80 мл), водний шар екстрагували ЕТОАс (3х100 мл), об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ох і концентрували в умовах вакууму. Залишок очищували методом препаративної НРІ С з отриманням трет-бутил-(18, 35, 55)-3-((5-фтор-4- (гідроксиметил)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-2-ілу(метил)аміно)-9- азабіцикло/3.3.1|нонан-9-карбоксилату (1,4 г, 44 95). (т/2): (МАНІ розрах. для СгзНаБЕМ?7Оз 476,28 виявл. 476,3.
Отримання 8: (2-((1А8, 35, 55)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-3-ілууметил)аміно)-5-фтор-6-((5- метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-4-іл)уметанол
НМ г
МАХ нм З -
Ще
Е он
Розчин трет-бутил-(1А, З5, 55)-3-(5-фтор-4-(гідроксиметил)-6-((5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)у(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9У-карбоксилату (1,4 г, 2,95 ммоль) в суміші НСі/діоксан (50 мл) перемішували при 25 "С протягом 4 год. Реакційну суміш фільтрували, осад на фільтрі промивали 100 мл Е(ОАс і сушили в умовах вакууму з отриманням (2-((1А, 35, 55)-9-азабіциклоЇ3.3.1|нонан-3-ілухуметил)аміно)-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-4-ілуметанолу (1,4 г, 100 95). (т/2): (МАНІ розрах. для СівН27ЕМ7О 376,23 виявл. 376,2.
Отримання 9: (2-((18, 35, 55)-9-(етилсульфоніл)-9-азабіциклої|3.3.1|нонан-3- іл)ууметил)аміно)-5-фтор-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-4-іл)уметанол о
М о-5 нм
З
М, - - нм - ь
Ще.
Е он (), (2-(18, Зв, 55)-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-З3-іл(метил)аміно)-5-фтор-6-((5-метил-1 Н-піразол-3- іл)аміно)піримідин-4-іл)уметанол (95 мг, 0,253 ммоль) розчиняли в піридині (4,0 мл) і обробляли етансульфонілхлоридом (0,024 мл, 0,253 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, а потім концентрували в умовах вакууму. Неочищений залишок розчиняли в З мл суміші оцтова кислота/вода-1/1, фільтрували для видалення твердих частинок і очищували методом препаративної НРІ С (Адіїепі Оупатах 250х21,4 мм, 10 мкм, 15 мл/хв., 2-50 95 АСМ--0,05 90
ТЕА/АСМ) із застосуванням градієнта 2-50 95 АСМ у воді з 0,05 95 ТЕА). Чисті фракції збирали і ліофілізували з отриманням трифторацетату вказаної в заголовку сполуки (12,92 мг, вихід 8,8 95, чистота 99,9 Фо). (т/2): (М-АНІ" розрах. для СгоНзіЕМ7Оз5 468,22 виявл. 468.
Отримання 10: метил-2-хлор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)уаміно)піримідин-4-карбоксилат ни
З
М ни М СІ г
ЕМ
(о); 07
Суміш 5-метил-1Н-піразол-З-аміну (5,6 г, 58 ммоль), метил-2,б-дихлорпіримідин-4- карбоксилату (12,0 г, 58 ммоль) і СІРЕА (15,0 г, 116 ммоль) в ОМ5О (120 мл) перемішували при 25 "С протягом 12 годин. Додавали НгО (500 мл), тверду речовину, яка випала в осад, збирали шляхом фільтрування з отриманням вказаної в заголовку проміжної сполуки (15 г, 97 90) у вигляді жовтої твердої речовини. (іп/2): (МАНІ розрах. для СтоНіїСІМ5О» 268,05 виявл. 268,1.
Отримання 11: трет-бутил-(1А, З5, 55)-3-((4-(метоксикарбоніл)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилат
Вос нм
З
МАХ - -
Нм з ко
Ще (в) 07
Суміш метил-2-хлор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-4-карбоксилату (12,0 г, 45 ммоль), трет-бутил-(1В, 35, 55)-3-(метиламіно)-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-9-карбоксилату (13,7 г, 54 ммоль) і ОІРЕА (12,0 г, 90 ммоль) в ММР (120 мл) перемішували при 1209 протягом 16 годин. Реакційну суміш вливали в НО (2000 мл), тверду речовину, яка випала в осад, збирали шляхом фільтрування з отриманням вказаної в заголовку проміжної сполуки (15 г, 68 905) у вигляді білої твердої речовини. (т/з2): МАНІ" розрах. для СгаНзвІМ7О4 486,28 виявл. 486,3.
Отримання 12: трет-бутил-(1А, 35, /55)-3-((4-карбамоїл-6-(5-метил-1Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилат
Вос нм
З
МА - -
Нм з с
Ще. о Мн,
У герметизованій пробірці ємністю 100 мл до трет-бутил-(1А, 35, 55)-3-((4- (метоксикарбоніл)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3-іл)іаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-9- азабіцикло/3.3.1|нонан-9-карбоксилату (3 порції по 2 г, 4,12 ммоль) додавали МНз/меон (З аліквоти по 60 мл), і перемішували реакційну суміш при 25 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму з отриманням вказаної в заголовку проміжної сполуки (3,7 г, 64 95). (т/2): (МАНІ розрах. для СгзНа5МевОз 471,28 виявл. 471,3.
Отримання 13: 2-((1А8, Зв, 55)-9-азабіцикло/3.3.1|нонан-3-іл)ууметил)аміно)-6-(5-метил-1 Н- піразол-З-ілламіно)піримідин-4-карбоксамід
НМ сх
М
Нм з о
І в) Мн,
До суміші трет-бутил-(18, З5, 55)-3-(4-карбамоїл-6-((5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)у(метил)аміно)-9-азабіцикло|3.3.1|Інонан-9-карбоксилату (3,7 г, 7,9 ммоль) в діоксані (185 мл) додавали НсСі/діоксан (37 мл). Реакційну суміш перемішували при 256 протягом З годин. Методом ТІ С виявляли відсутність вихідної речовини. Розчинник видаляли, і промивали неочищений продукт сумішшю етилацетат/меон (100/1) з отриманням вказаної в заголовку проміжної сполуки у вигляді гідрохлориду (4,0 г, 95 в). (т/2): МАНІ" розрах. для
СівН2?7 МО 371,23 виявл. 371,1.
Отримання 14: 2-((18, 35, 55)-9-(етилсульфоніл)-9-азабіцикло|3.3.1|нонан-3- ілуу метил)аміно)-6-(5-метил-1 Н-піразол-З-іл)аміно)піримідин-4-карбоксамід (С-1) (в) о ит,
НМ ох
Мах, нм з ко
ЩІ в) Мн, 2-Ц1В, 35, 55)-9-азабіцикло/3.3.1|нонан-3-іл(метил)аміно)-6-((5-метил-1Н-піразол-3- іл)яаміно)дпіримідин-4-карбоксамід (40 мг, 0,108 ммоль) і СІРЕА (0,057 мл, 0,324 ммоль) розчиняли в ОМЕ (1,50 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали етансульфонілхлорид, реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 72 годин.
Реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, і очищували неочищений продукт методом обернено-фазової препаративної НРІ С (Адіїепї бупатах 250х21,4 мм, 10 мкм, 15 мл/хв., 2-70 95
АСМ-0,1 95 ТЕА/АСМ) з отриманням трифторацетату вказаної в заголовку сполуки (4,5 мг, 9,01 95). (т/2): ІМ-АНІ" розрах. для СгоНзіМгвОз5 463,22 виявл. 463,2.
Отримання 15: метил-2-хлор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)уаміно)піримідин-4-карбоксилат
Зо ни г
М ни М СІ г
ЕМ
(о); 07
Суміш 5-метил-1Н-піразол-З-аміну (5,6 г, 58 ммоль), метил-2,б-дихлорпіримідин-4- карбоксилату (12,0 г, 58 ммоль) і СІРЕА (15,0 г, 116 ммоль) в ОМ5О (120 мл) перемішували при 259С протягом 12 годин. Додавали НО (500 мл), і збирали тверду речовину, що випала в осад, шляхом фільтрування з отриманням вказаної в заголовку сполуки (15 г, 97 9Ув). (т/2): (МАНІ розрах. для СтіоНіїСІМ5О» 268,05 виявл. 268,1.
Отримання 16: трет-бутил-(1А, З5, 55)-3-((4-(метоксикарбоніл)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат
Вос нм ох
МАХ
Нм з ко
ЩІ
(в) 07
Суміш метил-2-хлор-6-(5-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-4-карбоксилату (8,3 г, 31,0 ммоль), трет-бутил-(1А8, З5, 55)-3-(метиламіно)-8-азабіциклоЇ3.2.1|октан-8-карбоксилату (8,2 г, 34,1 ммоль) і ОІРЕА (10,8 мл, 62,0 ммоль) в ОМ5О (85 мл) перемішували при 1202С протягом 16 годин. Суміш вливали в 2 л води, енергійно перемішували, а потім фільтрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки (11,1 г, 76 У). (т/2): ІМАНІ" розрах. для СгзіНзаМ7О4 472,27 виявл. 472,3.
Отримання 17: трет-бутил-(1А, 35, 55)-3-(4-(гідроксиметил)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)(метил)аміно)-8-азабіциклої|3.2.1|октан-8-карбоксилат
Вос нм
ОХ
МАХ
Нм з о
Ще он
До суміші МаВна (8 г, 212 ммоль) в Меон (100 мл) при 0С додавали трет-бутил-(1В, З5, 55)-3-(4-(метоксикарбоніл)-6-((5-метил-1Н-піразол-3-іл)аміно)піримідин-2-ілу/метил)аміно)-8- азабіцикло/3.2.1|октан-8-карбоксилат (10 г, 21,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл). Потім реакційну суміш нагрівали до температури сублімації протягом 1 год. Реакційну суміш гасили додаванням води (500 мл), і екстрагували суміш етилацетатом (3х200 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (1х100 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували в умовах вакууму. Неочищений залишок очищували методом флеш-хроматографії на силікагелі (петролейний ефір/етилацетат-4/1) з отриманням вказаної в заголовку сполуки (7 г, 68 95). (т/2): (МАНІ розрах. для СггНзаМ7Оз 444,27 виявл. 444,3.
Отримання 18: (2-((18, 35, 55)-8-азабіцикло/3.2.1|октан-3-ілууметил)аміно)-6-(5-метил-1 Н- піразол-З3-іл)ламіно)піримідин-4-іл)уметанол
НМ ох
МАХ
Нм з ко
Ще он
Суміш трет-бутил-(18, 35, 55)-3-((4-(гідроксиметил)-6-((5-метил-1 Н-піразол-3- іллуаміно)піримідин-2-іл)у(метил)аміно)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-карбоксилату (6,5 г, 14,7 ммоль) в суміші НеСі/діоксан (100 мл) перемішували при к.т. протягом 1 год. Суміш концентрували в умовах вакууму з отриманням гідрохлориду вказаної в заголовку проміжної сполуки (4,8 г, 100 95). (птп/27): (МАНІ: розрах. для С17НовіМ7О 344,22 виявл. 344,1.
Отримання 19: 3-(18, З5, 55)-3-(4-(гідроксиметил)-6-(5-метил-1Н-піразол-З-іл)- аміно)піримідин-2-ілууметил)аміно)-8-азабіциклоїЇ3.2.1|октан-8-іл)пропаннітрил (С-2)
М
НМ ох
Мах нм б ьо
ЩІ он (2-((18, 35, 55)-8-азабіцикло|3.2 1|октан-3-іл)ух/метил)аміно)-6-(5-метил-1 Н-піразол-3- іл)уаміно)піримідин-4-іл)уметанол (50 мг, 0,146 ммоль) і ОІРЕА (0,076 мл, 0,437 ммоль) розчиняли в Меон (1,50 мл). Додавали акрилонітрил (0,014 мл, 0,218 ммоль), і перемішували реакційну суміш при кімнатній температурі протягом 90 хв. Потім реакційну суміш концентрували в умовах вакууму, і очищували неочищений залишок методом обернено-фазової препаративної НРІ С (Адіїепї Супатах 250х21,4 мм, 10 мкм, 15 мл/хв., 2-60 95 АСМ--0,1 96 ТЕА/АСМ) з отриманням трифторацетату вказаної в заголовку сполуки (14 мг, 19 95). (т/2): (МАНІ розрах. для СгоНгоМвО 397,25 виявл. 397,1.
Приклад 1: Порошкова рентгенівська дифрактометрія кристалічної Форми І
Рентгенівські порошкові дифрактограми, представлені на Фігурі 1, отримували за допомогою рентгенівського дифрактометра Вгикег О8-Адмапсе із застосуванням Си-Ка випромінювання (А-1,54051 А) з вихідною напругою 45 кВ і струмом 40 мА. Прилад працював в геометрії Брегга-
Брентано з падаючим пучком, що розходяться, і розсіюючими щілинами, встановленими для максимального збільшення інтенсивності на зразку. Для вимірювання невелику кількість
Зо порошку (5-25 мг) обережно ущільнювали на тримачі зразка для формування гладкої поверхні і піддавали впливу рентгенівського випромінювання. Зразки сканували в режимі 2909-29 зі значеннями 29 від 27 до 35" з розміром кроку 0,027 і швидкістю сканування 0,30" с на крок.
Збирання даних контролювали із застосуванням вимірювального програмного забезпечення
Вгикег рійтасб5ийе і аналізували за допомогою програмного забезпечення Чаде (версія 7.5.1).
Прилад калібрували із застосуванням корундового стандарту в межах ж0,02"7 від кута 28.
Спостережувані положення РХКО-піків 29 і а-відстаней для кристалічної Форми І представлені в
Таблиці 1.
Таблиця 1
Дані РХКО для кристалічної Форми І
Приклад 2: Аналіз Форми І
Диференційну скануючу калориметрію (050) проводили із застосуванням модуля ТА
Іпвіпитепів МодеІ О0-100 з контролером Тпегта! Апаїузі Дані збирали і аналізували із застосуванням програмного забезпечення ТА Іпвігитепіє ТПпегта! Апаїувзі5. Зразок кожної кристалічної форми ретельно зважували в закритій алюмінієвій чаші. Після 5-хвилинного періоду ізотермічного урівноважування при 5 "С зразок нагрівали із застосуванням лінійного градієнта нагрівання 10 "С/хв. від 07С до 300 "С. Характерна О5С-термограма кристалічної
Форми | представлена на Фігурі 2. На термограмі представлена ендотерма плавлення з початком приблизно при 248,5 "С і максимумом приблизно при 250,9 "С. При «40 "С і 4190 "С на ендотермі спостерігалися ознаки незначного передплавлення.
Термогравіметричний аналіз (ТА) проводили із застосуванням модуля ТА Іпзігитепів
Моде! 0-50 з високою роздільною здатністю. Дані збирали із застосуванням контролера ТА
Іпбігитепіє Тпепта! Апаїубі і аналізували із застосуванням програмного забезпечення ТА
Іпзігитепіє Опімегза! Апаїузіз. Зважений зразок вміщували на платинову чашу і сканували зі швидкістю нагрівання 10 "С від температури навколишнього середовища до 300 "С. У процесі застосування вагову і пічну камери продували потоком азоту. Характерна крива ТОА кристалічної Форми І згідно з даним винаходом представлена на Фігурі 3. Профіль ТОА виявляє втрату маси приблизно на 0,70 95 при 22 7"С-125 С при продуванні М» і розкладаня з вихідною температурою приблизно 250 "С.
Вимірювання динамічної сорбції вологи (0ОМ5) проводили із застосуванням мікровагів МТІ,
ЗИаА-100 5узіет (МТ! Согр., Ніаїеан, РІ 33016), які працюють при атмосферному тиску.
Використовували зважений зразок, і найменше з можливих значення вологості (близьке до 0 95
ЕН) спостерігалося на початку аналізу. Аналіз ОМ5 складався з вихідної стадії сушіння (0 95 АН) протягом 120 хв. із подальшими двома циклами сорбції і десорбції зі швидкістю сканування 5 95
КН/крок в діапазоні значень вологості від 5 96 КН до 90 95 КН. Вимірювання ОМ5 проводили ізотермічно при 25 "С. Характерна крива ОМ5 для Форми І! представлена на Фігурі 4. Загальне поглинання вологи в діапазоні від 5 до 90 956 КН становило 1,96 95. Аналіз Форми І по Карлу
Фішеру показав, що вона містить 1,6 95 мас./мас. води.
Отримання 20: Отримання Форми ЇЇ
У суміші 70 мл ЕН і 154 мл ТНЕ суспендували 28 г сполуки 2-6, а потім охолоджували до 5 "С. До цієї суспензії протягом 1 години додавали 82 мл ГГ іВНа (2,0 М в ТНЕ). Після додавання температуру підвищували до 10 "С, і перемішували протягом 2 годин, після чого не виявляли вихідну речовину методом НРІ С-аналізу. Потім реакційну суміш гасили додаванням суміші 16,8 г хлориду амонію, розчиненого в 77 мл води. Після нагрівання до 45 "С протягом З годин додавали 467 мл води. Після додавання 370 мл з цього об'єму води спостерігали формування кристалічної речовини. Після завершення додавання води завись витримували при 45" протягом 5 годин, а потім лінійно знижували до 15 "С протягом З годин. Після витримування зависі при 15 "С протягом 7,5 годин продукт фільтрували і промивали 140 мл ЕН, а потім двома змиваннями по 140 мл води. Тверду речовину сушили в умовах вакууму при 45 С із продуванням азотом протягом ночі з отриманням 22,6 г Форми І! (вихід 87 Фо, чистота 98,6 б). 21 г Форми ІІ сполуки (І) проміжного ступеня очищення, отриманої на попередній стадії, в 63 мл ОМ5О нагрівали до 90 "С. Протягом 40 хвилин додавали 420 мл п-РГгОН, підтримуючи температуру реакційної суміші вище 86 "С. У ході додавання останньої третини пРГОН спостерігали дуже дрібні променезаломлювальні кристали. Суміш перемішували протягом 4 годин при 92 7С. Суміш охолоджували до 20 "С протягом 8 годин і перемішували при 207 протягом ночі. Продукт фільтрували і промивали 52,5 мл пРГОН, а потім двічі 52,5 мл етанолу.
Тверду речовину сушили в умовах вакууму з продуванням азотом при 55 "С з отриманням 19,24 г Форми ІІ (вихід 92 Фо, чистота 99,6 б).
Зо Приклад 3: Порошкова рентгенівська дифрактометрія кристалічної Форми ЇЇ
Рентгенівські порошкові дифрактограми, представлені на Фігурі 5, отримували в тих же умовах, що й описані для Форми І. Спостережувані положення РХКО-піків 29 і а-відстаней для кристалічної Форми І представлені в наступній Таблиці.
Таблиця
Дані РХКО для кристалічної Форми ІІ пиши: пи а ГЕ я ПО Е ПОН ПО: Я: ЗО 71171259 | ...юрюрюр/ю34 | 7735768 | ....юЮюЮюЙ99 6щЖ
Продовження таблиці 12805 Ї777171717117129 771111 23740 | 66
Приклад 4: Аналіз Форми ЇЇ
Форму ІІ тестували в умовах, схожих з описаними для Форми І.
Характерна О5С-термограма кристалічної Форми ІІ представлена на Фігурі 6. Термограма характеризується піком ендотермічного теплового потоку, що ототожнюється з переходом у розплав, з максимумом ендотермічного теплового потоку при температурі 238,12Сж296.
Характерна крива ТОА кристалічної Форми ІІ згідно з даним винаходом представлена на
Фігурі 7. Профіль ТОА виявляє асоційовану з розкладаням втрату маси при температурі понад 22276.
Аналіз ОМ5 складався з вихідної стадії сушіння (0 95 КН) протягом 120 хв. з подальшими двома циклами сорбції і десорбції зі швидкістю сканування 5 95 КН/крок у діапазоні значень вологості від 595 КН до 9095 КН. Вимірювання ЮОМ5 проводили ізотермічно при 256.
Характерна крива ОМ5 для Форми ІІ представлена на Фігурі 8. Загальне поглинання вологи в діапазоні від 5 до 90 95 ЕН становило приблизно 0,02 95.
Приклад 5: Рентгенівська дифрактометрія монокристала Форми ІІ
Дані збирали на дифрактометрі Кідаки Охіога рійтасіоп Зирегпома Юша! боцгсе, Си аї 7его,
АМШЦаз ССО, оснащеному охолоджуючим пристроєм Охтога Сгуозузіет5 Собга. Дані збирали із застосуванням Си Ка випромінювання. Структуру розшифровували і допрацьовували із застосуванням пакету кристалографічного програмного забезпечення ВгиКег АХЗ ЗНЕЇ ХТІ. Всі подробиці можуть бути знайдені в СІБ. Якщо не вказано інше, то атоми водню, приєднані до атома вуглецю, розташовували геометрично і залишали для доопрацювання із запуском ізотропних параметрів переміщення. Атоми водню, приєднані до гетероатому, розташовували в різницевій карті Фур'є, залишали для вільного доопрацювання із застосуванням ізотропних параметрів переміщення.
Таблиця
Дані рентгенівського дифрактометричного аналізу монокристала Форми ІЇ нІ;6СНсссНИИИІИИИИИВВВЛОВВВВВВВВВВОВЛВОВО ЗЄС ЕТО ЗМИВ нІннИІТИТВВВВВВВВВВВВВВВ І ЕСЕ ОЗ ню; ши 11111111 в-ввв11сС1 ниюниннинше: жнншиншшшшшш -ї5«хпх15
Діапазон індексів -4-К 515 -18х1-518
Продовження таблиці
Кінцеві показники В (Р2 » 25ідта(Е2)
Біологічні методи аналізу
Метод аналізу 1: Біохімічний аналіз ЗАК і Тука2 кіназ
Панель з чотирьох біохімічних аналізів І апіпазсгееп ЧАК (ЗАКТ, 2, З і Тук2) проводили в звичайному буфері для кіназної реакції (520 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 0,01 95 Вгі|Ї-35, 10 мМ Масіг і 1
ММ ЕСТА). Рекомбінантні з5Т-мічені ферменти УАК і СЕР-мічений пептидний субстрат ЗТАТ1 купували від І їїе Тесппоподіев5.
Серійно або роздільно розбавлені сполуки попередньо інкубували з кожним з чотирьох ферментів УАК і субстратом у білих 384-ямкових мікропланшетах (Согпіпд) при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Потім додавали АТФ для ініціювання кіназних реакцій в загальному об'ємі 10 мл з 1 95 ЮОМ5О. Кінцеві концентрації ферменту для ЗАКІ, 2, З і
Тук2 становили 4,2 НМ, 0,1 НМ, 1 нМ і 0,25 нМ, відповідно; відповідні використовувані концентрації Кт АТР становили 25 мкМ, З мкМ, 1,6 мкМ і 10 мкМ; тоді як концентрація субстрату становила 200 нМ для всіх чотирьох аналізів. Кіназні реакції залишали протікати протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, після чого додавали 10 мкл отриманого розчину ЕЮТА (кінцева концентрація 10 мМ) і Тр-анти-р5ТАТІ (ртТуг/01) антитіло (І їе
Тесппоіодіє5, кінцева концентрація 2 нМ) в буфері для розбавлення для проведення ТКЕ-ЕНЕТ (іїе Тесппоіодіех). Планшети залишали інкубуватися при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, після чого зчитували на зчитувальному пристрої Епмізіоп (Регкіп ЕІтег). Відношення сигналів випускання (520 нм/495 нм) реєстрували і використовували для розрахунку вираженого в процентах інгібування відносно контролю з ЮОМ5О і фонового контролю.
Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали дані інгібування в процентах відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСво з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення Ргізт (СгарпРай Зоймаге).
Результати виражали у вигляді ріСво (негативний логарифм ІСво), а потім перетворювали до рКі (негативний логарифм константи дисоціації Кі) із застосуванням рівняння Ченга-Прусофа.
Таблиця 2
Значення рКі для сполуки (І) - 15154 оКкі рокі оКкі оКкі
І(Сполкайдї | 102 | 7102 | 9 | 98
Коо)
Метод аналізу 2: Клітинний аналіз активності відносно АК: Інгібування 1І--13-індукованого фосфорилування 5ТАТЄ в клітинах ВЕА5-2В
Клітинний аналіз інгібуючої активності відносно ЗАК проводили шляхом вимірювання індукованого інтерлейкіном-13 (1-13, КО БЗузіет5) фосфорилування 5ТАТб в епітеліальних клітинах легені людини ВЕА5-2В (АТСС). Анти-5ТАТб-антитіло (Сеї! бідпаійпуд Тесппоіодіе5) кон'югували з акцепторними гранулами АїІрпазЗсгеєп (РегКіп ЕІтег), тоді як анти-рОТАТб6 (ртугб41) антитіло (СеїЇ Зідпаїйпуд Тесппоіодіе5) біотинілювали із застосуванням Е2-ГіпК БийИПо-
МН5З-Віоїнп (Тпегто 5сіепійіс).
Клітини вирощували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в середовищі 50 95
ОМЕМ/50 Фо Е-12 (Те ТесппоїІодієз), доповненому 10 95 ЕВ5 (Нусіопе), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (ГіїТе ТесппоЇодіев) і 2 мМ сСішамАХ (Гіїе Тесппоїодіе5). На 1-у доби аналізу клітини висівали з густиною 7500 клітин на ямку в покриті полі-ЮО-лізином білі 384-ямкові планшети (Согпіпду) 3 25 мкл середовища і залишали для прикріплення протягом ночі в інкубаторі. На 2-у добу аналізу середовище видаляли і замінювали 12 мл аналітичного буферу (збалансований сольовий розчин Хенка/НВЗ5, 25 ММ НЕРЕЗ і 1 мг/мл бичачого сироваткового альбуміну/ВЗА), що містить дозу тестованих сполук, що досліджується відносно відповіді.
Сполуки серійно розбавляли ОМ5О, а потім додатково 1000-кратно розбавляли середовищем до отримання кінцевої концентрації ОМ5О, що дорівнює 0,195. Клітини інкубували з тестованими сполуками при 37 "С протягом 1 год., з подальшим додаванням 12 мкл попереднього нагрітого 1-13 (80 нг/мл в аналітичному буфері) для стимуляції. Після інкубації при 37 "С протягом 30 хв. видаляли аналітичний буфер (що містить сполуку і ІІ-13) і додавали 10 мкл буферу для лізису клітин (25 мМ НЕРЕ5, 0,1 95 505, 1 95 МР-40, 5 мМ Масіг, 1,3 мМ
ЕОТА, 1 мм ЕСТА і доповнений коктейлем інгібіторів протеаз Сотрієїе ОКга тіпі і Рпо551Т7 ОР від
Коспе Оіадповійс5) Планшети струшували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хв., після чого додавали реагенти для детекції. Спочатку додавали суміш біотин- анти-рЗТАТб і анти-ЗТАТб-кон'юЮгованих акцепторних гранул, і інкубували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год., а потім додавали кон'юговані зі стрептавідином донорні гранули (РегкКіп ЕЇІтег). Після інкубації протягом 2 год. як мінімум, аналітичні планшети зчитували на пристрої для зчитування планшеті Епмізіоп. Реєстрували сигнали люмінесценції
АІрпазсгееп і використовували їх для розрахунку вираженого в процентах інгібування відносно контролю з ОМ5О і фонового контролю.
Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали дані інгібування в процентах відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСзо з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення Ргізт. Результати також можуть бути виражені у вигляді негативного логарифму значення ІСво, рІСво. У даному методі аналізу значення ріСво для сполуки (І) становило 8,5.
Метод аналізу 3: Аналіз цитотоксичності
Люмінесцентний аналіз життєздатності/цитотоксичності клітин СейПТйетг-сіо проводили на епітеліальних клітинах легені людини ВЕА5-2В (АТСС) в умовах нормального росту.
Клітини вирощували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в середовищі 50 95
ОМЕМ/50 Фо Е-12 (Те ТесппоїІодієз), доповненому 10 95 ЕВ5 (Нусіопе), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (Іїе Тесппоіодіеєб5) і 2 мМ сішамАХ (І їїе Тесппоїодіе5). На добу 1 аналізу клітини висівали з густиною 500 клітин/ямку в білі 384-ямкові культуральні планшети (Сопіпо) з 25 мкл середовища і залишали для прикріплення протягом ночі в інкубаторі. На добу 2 аналізу додавали 5 мкл середовища, що містить дозу тестованих сполук, що досліджується відносно відповіді, і інкубували при 37 "С протягом 48 годин. Потім додавали 30 мл розчину для детекції СеїПТйег-сіюо (Рготеда), змішували на орбітальному шейкері протягом 5 хвилин і інкубували ще протягом 10 хвилин, після чого зчитували на зчитувальному пристрої Епмівіоп.
Зо Реєстрували сигнали люмінесценції, і розраховували виражені в процентах відносно контролю з
ОМ5О значення.
Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали виражені в процентах відносно контролю з ОМ5О значення відносно концентрацій сполуки з отриманням на графіку дозозалежних кривих після з'єднання лініями експериментальних точок. Концентрацію, при якій кожна крива перетинає поріг інгібування у 15 95, визначали як СС:і5. Результати виражали у вигляді негативного логарифму значення ССч5, рОС5.
Передбачається, що тестовані сполуки, що мають більш низьке значення роС:і5 в даному методі аналізу, будуть характеризуватися меншою імовірністю індукції цитотоксичності.
Значення росі» для сполуки (І) становило 5,36.
Метод аналізу 4: Аналіз Т5І Р-індукованого вивільнення ТАКС іп міго в РВМС людини
Зв'язування Т5І Р з його рецептором спричиняє конформаційну зміну, яку активують УАКІ і
ЧУАК2 для фосфорилування різних факторів транскрипції, включаючи 5ТАТЗ і ЗТАТЬ. В імунних клітинах, які постійно знаходяться в шкірі, це індукує каскад внутрішньоклітинних подій, які приводять до проліферації клітин, антиапоптозу, міграції дендритних клітин і продукції Тп2 цитокінів і хемокінів. Під час гострої фази атопічного дерматиту в шкіру проникають лімфоцити
Тп2. У первинних мононуклеарних клітинах периферичної крові (РВМС) Т5ІР надає прозапальну дію шляхом активації мієлоїдних дендритних клітин для залучення і стимуляції Т- клітин. Цей процес опосередкований хемокіном, регульованим тимусом і активацією (ТАКС/ССІ 17). ТАКС виявився перспективним клінічним біомаркером атопічного дерматиту, причому високий вміст у сироватці крові вказував на прискорений патогенез шкірного запалення.
У цьому методі аналізу було показано, що стимуляція Т5І Р індукує вивільнення ТАКС з
РВМС, ї що ця відповідь послаблюється залежно від дози при лікуванні сполукою (І). РВМС (раніше виділені з цільної крові і заморожені в аліквотах при -80"С) від З донорів розморожували, висівали і залишали при 37 "С на 1 годину. Клітини попередньо обробляли протягом 1 години серією 3,7-кратних розбавлень у діапазоні від 33,3 мкМ до 0,95 нМ сполуки (І). Потім клітини або стимулювали 10 нг/мл Т5ІР, або додавали еквівалентний об'єм середовища без добавок як фоновий контроль. Через 48 годин від клітин збирали супернатанти і вимірювали ТАКС із застосуванням набору для ЕГІЗА ОпцапійКкіпе для визначення ССІ 17/ТАКС
Гс10) людини.
Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали дані інгібування в процентах відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСзо з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення СсСгарпРай Ргіхт. Результати також можуть бути виражені у вигляді негативного логарифму значення ІСво, ріСво. У даному методі аналізу значення ріСво для сполуки (І) становило 7,8.
Метод аналізу 5: Аналіз фармакокінетики на щурах
Метою даного дослідження було оцінити фармакокінетику сполуки (І) в плазмі крові після однократного перорального (РО, п-3) або внутрішньовенного (ІМ, п-2) введення самцям щурів
Зргадиє баулеу.
Трьом самцям щурів 5ргадие Юамліеу вводили однократну ІМ дозу сполуки (І) (1,0 мг/кг в 5 95
ДМСОч20 мМ цитратного буферу, рН 4) через катетер в яремній вені або однократну РО дозу 5 мг/кг через шлунковий зонд (5,0 мг/кг в 1 96 НРМС з 0,1 95 Тмееп 80). Через 0,25,0,5,1,2,4,61 24 години після введення дози, зразки крові відбирали через катетер в яремній вені в пробірки з
ЕОТА і підтримували охолодженими на льоду перед центрифугуванням (12000 об./хв., 4 хв., 4 "С). Аліквоти плазми переносили в касетні пробірки і зберігали в замороженому вигляді (- 80 "С) до проведення біоаналізу.
Зразки плазми перемішували струшуванням, після чого 50 мкл аліквоти зразка переносили в 9б-ямковий планшет і екстрагували 200 мкл ацетонітрилу, що містить внутрішній стандарт.
Після екстрагування зразки центрифугували протягом 10 хвилин при 3700 об./хв. (2809х9).
Супернатант переносили в новий 96-ямковий планшет, а потім розбавляли 0,2 95 мурашиною кислотою у воді (3З-кратне розбавлення). Для всіх зразків 10 мкл наносили на колонку Умаїеге
Хогідде (С18 30х2,1 мм) зі швидкістю потоку 0,80 мл/хв. Рухома фаза А складалася з 0,2 Фо мурашиної кислоти у воді, і рухома фаза В складалася з 0,295 мурашиної кислоти в ацетонітрилі. Значення вмісту сполуки (І) в плазмі крові визначали методом І СМ5/М5 аналізу.
Стандартні параметри фармакокінетики визначали із застосуванням Рпоепіх УміпМопіїп (Сепага
Іпс.).
Таблиця З
Параметри фармакокінетики 1111111 С1111111МмМамжу | 7 РОбмк)
МО, не визначено.
Метод аналізу 6: Фармакокінетика в шкірі міні-пігів Наптога
Зо Мета цього дослідження полягала в тому, щоб визначити фармакокінетику сполуки (І) в епідермісі, шкірі і плазмі крові після 24-годинного впливу на шкіру інтактних міні-пігів Наптога.
Сполуку (І) в кількості 0,5 95 (мас./мас.) включали до складу крему або мазі, описаних в Таблиці 4 як лікарська форма А і лікарська форма В, відповідно.
Таблиця 4
Лікарські форми сполуки (І) (крем) (мазь)
ВВІУЗ2(РЕС о стеариловийефір) | Т0895 | 77777711
ІВВІУЗ20(РЕСО20 стеариловийефір)| ба | .ьюЮКЙЮйл77777777777777777771 Її
Таблиця 4 (продовження) (крем) (мазь) оМ-метилпролідин. 77777771 Ї1ЛоЯ6 ЇЇ
РЕЄЯЮЮ ССС лов ї1 (Вода(очищ. зворот. осмос) | 55595 | 77777777 ЇЇ
За 24 години до введення дози зі спини міні-пігів Напіога масою 10-15 кг збривали волосся, оголяючи площу не менше 700 см? (близько 10 95 поверхні тіла). У нульовий момент часу на спину міні-пігів наносили сполуку (І) в дозі 25 мкл/см?. Шкіру покривали адгезивним покриттям для запобігання втраті сполуки в клітку або підстилку. Після 24-годинного впливу спини обережно промивали милом і водою для видалення неабсорбованого лікарського засобу і підсушували. Відразу після цього промивання за допомогою венопункції у міні-пігів відбирали кров. Потім шляхом різкого зняття липкої стрічки видаляли зовнішній шар шкіри (роговий шар).
Після впливу на епідерміс проводили щипкову 0,5 см біопсію. Епідерміс і дерму швидко відділяли, зважували і швидко заморожували. Подібні зразки відбирали через 94 години і через 168 годин (7 діб) після введення дози міні-пігам. Зразки епідермісу і дерми гомогенізували у воді в співвідношенні 1:10 (мас./об.) із застосуванням ультразвукового гомогенізатора Сомагів.
Зразки екстрагували З об'ємами ацетонітрилу і кількісно оцінювали відносно стандартної кривої методом І С-М5 аналізу. Як свідчать параметри фармакокінетики (Таблиця 5), в епідермісі і дермі сполука здійснювала значний вплив, тоді як вплив у плазмі крові був нижчим за межу кількісного визначення (0,001 мкг/мл), що вказує на дуже обмежене всмоктування сполуки в системний кровотік.
Таблиця 5
Параметри фармакокінетики, отримані для обох лікарських форм сполуки (І) 11111111 |ЛікарськаформаАй |ЛікарськаформаВ/б9/
Метод аналізу 7: Фармакодинамічний (РО) аналіз АК ех мімо із застосуванням свіжовирізаної шкіри людини
Фармакодинамічний (РО) аналіз УЗАК ех мімо проводили із застосуванням виділеної шкірної тканини людини. У РО аналізі використовували свіжовирізану шкіру людини (дерматом завтовшки 750 мкм), яку розміщували в статичних комірках Франца з площею поверхні «0,5 см.
Камеру-приймач комірок Франца заповнювали теплим (37 "С) середовищем для кератинізації і в інкубатор при 37 "С. На шкіру місцево наносили 10 мкл (418 мкл/см7) сполуки (І) або основи і залишали непорушною протягом ночі (24 години). На наступну добу, без повторної аплікації сполуки або основи, середовище замінювали ТпП1-спрямованим стимуляційним коктейлем, що складається з ТМЕа, ІЕМу ї 1-12. Шкіру залишали непорушною додатково протягом 16 годин, а потім брали для дослідження і проводили екстрагування ЕМА і ФдЗРСК біомаркерів: СХСІ 10,
ССІ2. Як внутрішній стандарт використовували ЗАРОН. Сполуку (І) включали до складу лікарської форми у вигляді мазі в кількості 0,5 96. Склад мазевої основи представлений в
Таблиці 6. Використовували суму від трьох донорів (обробки зразка тестували в чотирьох повторах). Ефект лікування розраховували як виражене в процентах збільшення або зниження стимуляції порівняно з групою з нанесенням основи.
Таблиця 6
Композиція мазевої основи
Результати РО аналізу ех мімо шкіри людини
Дані підсумовувані в Таблиці 7. Експресія гена СХСІ10, який кодує інтерферон-у- індукований білок 10 (ІР-10), інгібувалася сполукою (І) на 90,1 95 порівняно з контрольною групою з ТНІ/основою. Застосовно до гена ССІ2, який кодує моноцитарний хемоатрактантний білок 1 (МСОР-1), сполука (І) інгібувала відповідь на 61,3 95. Крім того, для обох лікарських форм високі концентрації сполуки виявляли в епідермальному і дермальному шарах шкіри.
Таблиця 7
Фармакодинамічний ефект і розподіл в епідермісі і дермі 0,5 95 лікарської форми сполуки (І) У вигляді мазі після приблизно 40 годин безперервного впливу на свіжовирізану шкіру людини
Сполука (І) середнєж5О)
Дані представлені у вигляді середнєхстанд. відхил., п-12 (З донори, 4 зразки на донора).
Метод аналізу 8: Аналіз проникності шкіри людини
Метою цього експерименту була оцінка черезшкірного всмоктування тестованих сполук через шкіру людини після місцевого нанесення. У моделі використовували вирізану шкіру людини, розташовану в спеціально сконструйованих дифузійних камерах (статичних або проточних), які дозволяють підтримувати шкіру при температурі і вологості, що відповідають реальним умовам застосування. Композицію наносили на поверхню шкіри, і вимірювали проникнення лікарського засобу шляхом моніторингу швидкості його появи в приймаючому розчині, що протікає під зразками шкіри. Ця система іп міго дозволяє точно регулювати багато можливих змінних, пов'язаних з місцевим нанесенням, таких як об'єми дозування, вологість, температура, стабільність лікарського засобу і товщина шкіри.
У цьому експерименті використовували проточну дифузійну комірку (Меагіих-НТТМ), що використовує ретельно спроектований проточний канал з невеликими об'ємами порожнин для оптимальних умов закладення, і було показано, що вона забезпечує локалізований зазор під отриманою на дерматомі шкірою для створення більш точних і детальних профілів потоку за допомогою автоматизованого збирання і оптимізованої флюїдики. Ця система була розроблена для мінімізації спеціальним чином ділянки дозування під час експериментів іп міїго, забезпечуючи тим самим більшу кількість повторень дозування в межах обмеженої площі поверхні шкіри людини ех мімо.
Зо Дифузійні комірки вміщували на опори, які підігрівають комірку, і нагрівали із застосуванням циркуляційний водяної бані для підтримання температури поверхні шкіри на рівні приблизно 32 С. Комірки підключали до багатоканальних перистальтичних насосів, і підтримували швидкість потоку приблизно 10 мкл/хв. (600 мкл/год.) для безперервного потоку приймальної рідини безпосередньо під шкірою. Після безперервного відбирання проб протягом 24 годин зразки аналізували на вміст тестованої сполуки методом І С-М5/М5 аналізу. Тестовану сполуку виявляли в приймальній рідині через 20-28 годин після нанесення тестованої лікарської форми у вигляді мазі (п-5). Мазь, що використовується, розкрита в методі аналізу 7. Приймальна рідина являла собою РВ5 з 0,1 95 Вії.
Таблиця 8
Потік сполуки (І), що проникає через 1 см? шкіри людини 11111111 Проникністьзгідноз МейРіших(нг/смеу.д /-/::/ З 111111011М11111111111Середнє// | ////// Стандовідхил./З
Сполука (І) (0,5 95 мазь)
Як представлено в Таблиці 8, сполука (І) виявляє адекватну проникність.
Метод аналізу 9: Аналіз ІІ -31-рРЗТАТЗ ДАК зв'язування з мішенню на мишах іп мімо
Для оцінки місцевого зв'язування з мішенню в шкірі мишей використовували модель 1--31- індукованої продукції фосфорилованого переносника сигналу і активатора транскрипції З (р5ТАТЗ) на мишах іп мімо.
Шлях передачі сигналів ЗУАК/5ТАТ (дапи5-кіназа/улереносник сигналу і активатор транскрипції) є ключовим елементом комунікації між клітинами імунної системи і активується, головним чином, через цитокінові рецептори. Зв'язування цитокіну 1--31 приводить до активації і фосфорилування тирозинкіназ ЧАК1/АК2, які, в свою чергу, приводять до фосфорилування
ЗТАТЗ (ро5ТАТЗ). Потім активований 5ТАТ переміщується в ядро і прямо регулює транскрипцію цитокін-чутливих генів. У даних дослідженнях мишам Ваїр/с вводили композицію сполуки (І) у вигляді мазі. Мазеву основу (Таблиця 9) або сполуку (І), приготовану в мазевій основі, наносили місцево на голену шкіру (25 мкл/см") за 30 хвилин до внутрішньошкірної ін'єкції (50 мкл на ділянку 1х1 см") ІЇ/-31 (1 мкг/мл) на голену ділянку шкіри 1х1 см? на спині між вухами. Через годину після введення 1-31 відбирали біоптати шкіри. Зразки тканини швидко заморожували і аналізували методом ЕГІЗА на вміст реТАТЗ і концентрацію сполуки. Сполука (І) інгібувала продукцію реТАТЗ на 80 95, а концентрація сполуки (І) в шкірній тканині становила 62 мкМ.
Таблиця 9
Композиція мазевої основи
Метод аналізу 10: Модель ТРА-індукованого гострого дерматиту на мишах іп мімо
Метою даного методу аналізу є оцінка протизапального ефекту сполуки (І) в моделі гострого дерматиту, який вивчають при шкірних запальних станах, таких як атопічний дерматит (Обопод еї а|., / Рпаптасої Ехр Тег, 2013, 344, 436).
Місцеве нанесення на шкіру складного форболового ефіру ТРА викликає запальну відповідь, яка характеризується набряком і міграцією нейтрофілів в ранній фазі (2-24 години) і проліферацією клітин епідермісу в пізній фазі (24-48 годин) (Сгінйн5 еї аї!., Адепі5 апа Асііопв, 1988, 25, 344-351). У даній моделі самицям мишей ВаїБр/с місцево на вухо наносили основу або
Зо ТРА (2,5 мкг) в дозі 20 мкл. Для приготування лікарської форми у вигляді розчину, основу (ОМ5О:ацетон 1:7) або тестовану сполуку наносили місцево за 30 хвилин до і через 15 хвилин після введення ТРА. Для лікарської форми у вигляді мазі основу або сполуку (І) (вміст 0,5 9) наносили за 30 хв. до ТРА. Склад мазевої основи наведений в Таблиці 10. Ступінь запалення оцінювали як зміну товщини вуха через 6 годин після нанесення ТРА.
Результати підсумовувані в Таблиці 11 ї 12. При дозованому нанесенні у вигляді розчину сполука (І) (3-1000 мкг на вухо) інгібувала ТРА-індуковане збільшення товщини вуха залежним від дози чином. Найвища протестована доза пригнічувала відповідь на ТРА на 54,8 95. При приготуванні мазевої лікарської форми з концентрацією 0,5 95 сполука (І) інгібувала відповідь на
ТРА на 34,9 95.
Таблиця 10
Композиція мазевої основи
Таблиця 11
Ефект місцевого нанесення лікарської форми сполуки (І) у вигляді розчину на ТРА-індуковане збільшення товщини вуха у мишей (мкг на вухо у вигляді розчину) (середнє інгібування (95)-5ЄЕМ (п))
Таблиця 12
Ефект місцевого нанесення лікарської форми сполуки (І) у вигляді мазі на ТРА-індуковане збільшення товщини вуха у мишей (20 мкг на вухо) (середнє інгібування (95)55ЕМ (п
Метод аналізу 11: Інгібування ІІ -2-стимульованого реТАТЬ в Т-клітинах ТаїЇІ-1
Здатність тестованих сполук інгібувати стимульоване інтерлейкіном-2 (ІІ -2) фосфорилування 5ТАТ5 вимірювали на лінії Т-клітин людини ТаїІ-1 (05М42) із застосуванням
АїІрпаї! іза. Оскільки 1ІІ-2 передає сигнали через УАК1/3, цей клітинний метод аналізу забезпечує вимірювання активності ЧАК1/3.
Фосфорилований 5ТАТ5 вимірювали за допомогою набору АїІрпа/ ІЗА ЗигерБіге Ойга реТАТ5 (Тугб94/699) (РегкіпЕЇІтег).
Лінію Т-клітин людини ТаїІ-1 культивували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в КРМІ (Се ТесппоЇІодіе5) з додаванням 15 95 інактивованої нагріванням фетальної бичачої сироватки (ЕВ5, І Ше Тесппоодіеб5), 2 мМ Сішатах (Іїе Тесппоодіе5), 25 мМ НЕРЕБЗ (іїе
Тесппоодіе5) і їх пеніциліну/стрептоміцину (Ге Технології). Сполуки серійно розбавляли рМ5О і дозували акустичним способом по порожнім ямкам. Середовище для аналізу (ОМЕМ без фенолового червоного (Іїе Тесппоіодіе5), доповнене 1095 ЕВ5 (АТСС)) дозували (4 л/ямку), і перемішували планшети струшуванням при 900 об./хв. протягом 10 хвилин. Клітини висівали в кількості 45000 клітин на ямку в аналітичне середовище (4 мкл на ямку) і інкубували при 37 "С, 595 СО» протягом 1 години з подальшим додаванням 1-2 (50 Зувіетв5; кінцева концентрація 300 нг/мл) в попередньо нагрітому аналітичному середовищі (4 мкл) протягом 30 хвилин. Після стимуляції цитокінами клітини лізували б мкл Зх буферного розчину для лізису
АІрпагіза (РегкіпЕІтег), що містить їх таблетки РіПо55іор і Сотрієїе (Коспе). Лізат перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (кт). Фосфорилований 5ТАТ5 вимірювали за допомогою набору ретТАТ5 АїЇрпПаї іза (РегкіпЕЇІтег). Свіжоприготовану суміш акцепторних гранул вносили в лізат (5 мкл) при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 2 хвилин, швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі в темряві. Донорні гранули (5 мкл)
Зо вносили при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 2 хвилин, швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом ночі при кімнатній температурі в темряві.
Люмінесценцію вимірювали при збудженні при 689 нм і випусканні при 570 нм із застосуванням пристрою для зчитування планшета Епмізіоп (РегКіпЕІтег) при впливі світла «100 люкс, що пройшло через зелений світлофільтр.
Для визначення інгібуючої активності тестованих сполук у відповідь на ІЇ-2 на лінії Т-клітин людини вимірювали середню інтенсивність випромінювання гранул, пов'язаних з ротТАТЬ.
Значення ІСво визначали з аналізу кривих інгібування інтенсивності сигналу залежно відносно концентрації сполуки. Дані виражали у вигляді значень ріСзхо (негативний десятерний логарифм
ІСво) (середнє значення х стандартне відхилення). У даному методі аналізу значення ріСзхо для сполуки (І) становило 8,4.
Метод аналізу 12: Інгібування ІІ -12-індукованого фосфорилування 5ТАТА в СОЗ-- Т-клітинах людини
Цей клітинний метод аналізу інгібування ЗАК проводили шляхом вимірювання індукованого інтерлейкіном-12 (11-12, КО Бувзіет5) фосфорилування 5ТАТ4 в СОЗ- Т-клітинах людини.
Антитіло до СОЗ (Весіоп ОісКіпзоп (ВО) Віозсіепсе5) кон'югували з К-фікоеритрином (К-РЕ).
Антитіло до роТАТА (ртТугб41, ВО Віозсіепсез) кон'югували з АЇеха Ріног 647.
Мононуклеарні клітини периферичної крові людини культивували при 37"С в кондиціонованому 5 95 СО:5 інкубаторі в середовищі ЕРМІ (І їе Тесппоіодіез5) з додаванням 10 95
ЕВ (Се Тесппоїодіеє5), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (І їе Тесппоїодіе5) 2
ММ сішамАХ (Гіїте Тесппоїіодіе5), зв'язаного з планшетом анти-СОЗ антитіла (5 мкг/мл, ОСНТІ1,
ВО Віозсієпсев) і розчинного анти-СО28 антитіла (1 мкг/мл, СО28.2, ВО Віозсіепсез) протягом З діб. Потім клітини ресуспендували в середовищі КРМІ (І їе Тесппоіодіе5) з додаванням 10 95
ЕВ (Сте ТесппоїІодіє5), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (Гіїте Тесппоіодіев5), 2
ММ сСішамАХ (Пе ТесппоїІодіе5) і 10 нг/мл інтерлейкіну-2 (1-2, КО Зуз(етв) додатково протягом З діб. У день проведення аналізу клітини промивали аналітичним буфером (ЕРМІ з додаванням 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну (ВЗА, Зідта), 100 Од/мл пеніциліну, 100 мкг/мл стрептоміцину (І їе Тесппоїіодіев5) і 2 мм сСішамАХ (Се Тесппоодіє5)) і ресуспендували до 1,25х105 клітин на мл в аналітичному буфері. Клітини висівали в кількості 250000 клітин в 100 мкл на ямку в поліпропіленовий 96-ямковий глибокий круглодонний планшет (Согпіпо) і залишали для культивування протягом 1 години. Середовище видаляли і замінювали 50 мкл
Зо аналітичного буферу, що містить дозе-гезроп5зе5 тестованих сполук. Сполуку готували у вигляді 10 мМ маточних розчинів в ЮМ5О. Виконували серійні розбавлення з отриманням 11 концентрацій тестованої сполуки в 100 55 ЮМ5О, 1000-кратних відносно кінцевої тестованої концентрації. Їх розбавляли в 25 разів, а потім в 20 разів аналітичним середовищем з отриманням концентрацій в 0,2 55 ЮМ50О, 2-кратних відносно кінцевої тестованої концентрації.
Клітини інкубували з тестованими сполуками при 37 "С протягом 1 години з подальшим додаванням 50 мкл попередньо нагрітого аналітичного буфера, що містить ІІ. -12 (20 нг/мл, КО
Зузіетв5). Кінцева концентрація 1-12 становила 10 нг/мл. Після інкубації при 37 "С протягом 30 хвилин клітини фіксували 100 мкл попередньо нагрітого буферу Суоїїх (ВО Віозсіепсев) і інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С. Потім клітини центрифугували протягом 5 хвилин при 322х9, супернатант відкидали, і промивали клітини 500 мкл забарвлювального буфера (1 95
ВЗА в фосфатно-сольовому буфері (РВ5)). Потім клітини центрифугували протягом 5 хвилин при 322х9, супернатант відкидали, і інкубували клітини протягом 30 хвилин на льоду з 500 мкл попередньо охолодженого буфера Регпт ПП (ВО Віозсіепсе5) для пермеабілізації клітин. Потім клітини центрифугували протягом 5 хвилин при 322х9, супернатант відкидали, промивали 1 мл забарвлювального буферу, ще раз центрифугували, і ресуспендували кінцевий клітинний осад в 100 мкл забарвлювального буферу, що містить анти-СОЗ антитіло з К-РЕ (розбавлення 1:10) і анти-5ТАТА антитіло з АІехагРіцог 647 (розбавлення 1:50) для забарвлення клітинної поверхні і внутрішньоклітинних маркерів. Клітини інкубували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі в темряві. Після забарвлення антитілами клітини центрифугували протягом 5 хвилин при 322х9, супернатант відкидали, і промивали клітини 500 мкл забарвлювального буфера. Клітини промивали ще один раз, після чого вміст ямки переносили з аналітичного планшета з глибокою ямку в 96-ямковий поліпропіленовий планшет з О-подібним дном в 200 мкл забарвлювального буферу для проточного цитометричного аналізу. Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали середні значення інтенсивності флуоресценції відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСзо з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення Ргізт. У даному методі аналізу значення ріСво для сполуки (І) становило 7,2.
Метод аналізу 13: Інгібування І. -13-стимульованого фосфорилування роеТАТЄ в нормальних епідермальних кератиноцитах людини бо Здатність тестованих сполук інгібувати стимульоване інтерлейкіном-13 (І/-13)
фосфорилування ЗТАТб вимірювали на нормальних епідермальних кератиноцитах людини (АТСС) із застосуванням АїЇріаї іза. Фосфорилований 5ТАТб вимірювали за допомогою набору
АІрна! ІЗА 5!йгеРіге Опга ретТАТВ (Тугб41) (РегкіпЕЇІ тег).
Первинні епідермальні кератиноцити вирощували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в мінімальному середовищі для клітин дерми (АТСС), доповненому набором для росту кератиноцитів (АТСС) і їх пеніциліном/стрептоміцином (Гїе Тесппоїіодіеєб5). Клітини висівали з густиною 20000 клітин на ямку в покриті полі-Ю-лізином білі 384-ямкові планшети (Сотіпо) з 50 мкл середовища і інкубували при 37 "С, 5595 СО» протягом ночі. На 2-у добу аналізу середовище видаляли і замінювали 15 мл середовища, що містить дозе-тезропзев5 тестованих сполук. Сполуки серійно розбавляли ЮОМ5О, а потім додатково 1000-кратно розбавляли середовищем до отримання кінцевої концентрації ОМ5О, що дорівнює 0,1 95.
Клітини інкубували з тестованими сполуками при 37 "С протягом 1 год., а потім додавали 1-13 (КО Зуз(етв; кінцева концентрація 50 нг/мл) в попередньо нагрітому аналітичному середовищі (5 мкл) протягом 30 хв.
Після стимуляції цитокіном клітини лізували 5 мкл 5х буфера АІрпаї іза (РегкіпЕІтег), що містить їх таблетки Рпоз5іор і Сотрієїе (Коспе). Лізат перемішували струшуванням при 900 об/хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (к.т.). Фосфорилований 5ТАТб6 вимірювали за допомогою набору роТАТб АЇрпаї іза (РегкіпЕІтег). Свіжоприготовану суміш акцепторних гранул вносили в лізат (10 мкл) при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 2 хвилин, швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом 2 годин при к.т. у темряві. Донорні гранули (10 мкл) вносили при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об/хв. протягом 2 хвилин, швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом ночі при к.т. у темряві. Люмінесценцію вимірювали при збудженні при 689 нм і випусканні при 570 нм із застосуванням пристрою для зчитування планшета Епмізіоп (РегКіпЕІтег) при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр.
Реєстрували значення люмінесценції, і використовували їх для розрахунку значень вираженого в процентах інгібування відносно ЮОМ5О і контролів. Для аналізу дозозалежної
Зо відповіді на графіку відкладали дані вираженого в процентах інгібування відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСво з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення Ргіз:т. У даному методі аналізу значення ріСво для сполуки (І) становило 8,3.
Метод аналізу 14: Інгібування І -22-стимульованого фосфорилування роТАТЗ в нормальних епідермальних кератиноцитах людини
Здатність тестованих сполук інгібувати стимульоване інтерлейкіном-22 (ІІ-22) фосфорилування ЗТАТЗ вимірювали на нормальних епідермальних кератиноцитах людини (АТСС) із застосуванням АїЇріаї іза. Фосфорилований 5ТАТЗ вимірювали за допомогою набору
АІрнагІЗА БигеРіге Ойга ретТАТЗ (Туг705) (РегкіпЕІ тег).
Первинні епідермальні кератиноцити вирощували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в мінімальному середовищі для клітин дерми (АТСС), доповненому набором для росту кератиноцитів (АТСС) і їх пеніциліном/стрептоміцином (Гїе Тесппоїіодіеєб5). Клітини висівали з густиною 20000 клітин на ямку в покриті полі-Ю-лізином білі 384-ямкові планшети (Сотіпо) з 50 мкл середовища і інкубували при 37 "С, 5595 СО» протягом ночі. На 2-у добу аналізу середовище видаляли і замінювали 15 мл середовища, що містить дозу тестованих сполук, що досліджується відносно відповіді. Сполуки серійно розбавляли ЮОМ5О, а потім додатково 1000-кратно розбавляли середовищем до отримання кінцевої концентрації ОМ5О, що дорівнює 0,1 95. Клітини інкубували з тестованими сполуками при 37 "С протягом 1 год., а потім додавали 1-22 (К5О Зузіетв5; кінцева концентрація 50 нг/мл) в попередньо нагрітому аналітичному середовищі (5 мкл) протягом 30 хв.
Після стимуляції цитокіном клітини лізували 5 мкл 5х буфера АїЇрпаї іза (РегкіпЕЇІтег), що містить їх таблетки Рпоз5іор і Сотрієїе (Коспе). Лізат перемішували струшуванням при 900 об/хв. протягом 10 хвилин при кімнатній температурі (к.т.). Фосфорилований 5ТАТЗ вимірювали за допомогою набору роТАТЗ АЇрпаї іза (РегкіпЕІтег). Свіжоприготовану суміш акцепторних гранул вносили в лізат (10 мкл) при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 2 хвилин, швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом 2 годин при к.т. у темряві. Донорні гранули (10 мкл) вносили при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр. Планшети перемішували струшуванням при 900 об./хв. протягом 2 хвилин, бо швидко осаджували центрифугуванням і інкубували протягом ночі при кт. у темряві.
Люмінесценцію вимірювали при збудженні при 689 нм і випусканні при 570 нм із застосуванням пристрою для зчитування планшета Епмізіоп (РегКіпЕІтег) при впливі світла «100 люкс, яке пройшло через зелений світлофільтр.
Реєстрували значення люмінесценції, і використовували їх для розрахунку значень вираженого в процентах інгібування відносно ЮОМ5О і контролів. Для аналізу дозозалежної відповіді на графіку відкладали дані вираженого в процентах інгібування відносно концентрацій сполуки, і визначали значення ІСво з чотирипараметричної робастної моделі апроксимації із застосуванням програмного забезпечення Ргізт. У даному методі аналізу значення ріСзо для сполуки (І) становило 8,4.
Метод аналізу 15: Відновлення ІІ -22-супресованого філагрину в нормальних епідермальних кератиноцитах людини
Відомо, що 1-22 інгібує експресію генів кінцевого диференціювання, таких як ген філагрину.
Ступінь відновлення тестованою сполукою супресованої інтерлейкіном-22 (ІІ-22) експресії гена філагрину вимірювали в нормальних епідермальних кератиноцитах людини (АТСС) із застосуванням методу ПЛР в реальному часі.
Первинні епідермальні кератиноцити культивували при 37 "С в кондиціонованому 5 95 СО» інкубаторі в мінімальному середовищі для клітин дерми (АТСС), доповненому набором для росту кератиноцитів (АТСС) і їх пеніциліном/стрептоміцином (Ше Тесппоіодіе5). Клітини висівали з густиною 5000 клітин на ямку в 96-ямкові планшети ВіоСаоаї (Согпіпод) в об'ємі 100 мкл і інкубували при 37 "С, 5 95 СО» протягом 3-4 днів до конфлюентності 100 95. Потім середовище видаляли і замінювали 150 мкл середовища, що містить дозу тестованих сполук, що досліджується відносно відповіді. Сполуки серійно розбавляли ОМ5О, а потім додатково 1000- кратно розбавляли середовищем до отримання кінцевої концентрації ОМ5О, що дорівнює 0,1 95. На 1-у добу аналізу клітини інкубували з тестованими сполуками при 37 "С протягом 1 години, після чого додавали 1-22 (КО Зузіетв; кінцева концентрація 50 нг/мл) в попередньо нагрітому середовищі (50 мкл) протягом 4 днів. Середовище з тестованими сполуками і 1-22 міняли один раз на 3-ю добу. На 5-у добу клітини промивали їх РВ5 (бірсо) і лізували за допомогою 50 мкл лізуючого буферу, що містить 0,5 мкл ДНКази І з набору ТадМап? Сепе
Ехргезвіоп Сеїйв5-ю-СІМ (ІШе Тесппоіодіе5). Після інкубації при кімнатній температурі (к.т.)
Зо протягом 5 хвилин додавали 5 мкл стоп-розчину з набору, а потім інкубували при к.т. протягом 2 хвилин. Змішували 11,25 мкл лізату, 12,5 мкл 2х буферу КТ і 1,25 мкл 20х ЕТ суміші ферментів із набору. Реакцію зворотної транскрипції проводили шляхом інкубування суміші при 37 "С протягом 60 хвилин, а потім при 95 "С протягом 5 хвилин для отримання кКкДНК. Для формування коктейлю для ПЛР кожна реакційна суміш містила 10 мкл 2х ТадМапФб Сепе Ехргеззіоп Маїег
Міх, 1 мкл 2х ТадмМмапфФ Рійаддгіп бепе Ехргеззіоп Аззау (Ше Тесппоіодіе5), 1 мкл 2х ТааМапе
ОВС Сепе Ехргеззіоп Авзау (І Ше Тесппоіодіеє5), 4 мкл води без нуклеазної активності і 4 мкл
КДНК. Реакцію ПЛР проводили на 5іерОпеРіи5"М (Ше ТесппоЇодіебє) з циклічними умовами: 50 С протягом 2 хвилин, 95 "С протягом 10 хвилин, потім 40 циклів при 95"7С протягом 15 секунд і 60 "С протягом 1 хвилини. Після кожного циклу реєстрували сигнали флуоресценції.
Порівняльний метод Ст використовували для кількісної оцінки експресії генів у клітинах без ЇЇ - 22 і тестованих сполук як фонового контролю.
Відновлення сполуки (І) для супресованої інтерлейкіном-22 (ІІ -22) експресії гена філагрину спостерігали при концентрації «1 мкМ.
Метод аналізу 16: Аналіз проникності клітин Сасо-2
Аналіз проникності клітин Сасо-2 використовували як показник проникності шкіри. У даному методі аналізу вимірюється швидкість, з якою тестовані сполуки в розчині проникають у клітинний моношар (сконструйований для імітації щільного з'єднання моношарів тонкого кишечнику людини). 24-ямкові трансвел-планшети СасоКеаду купували від АОМЕсеї! (АІатеда, СА). Сполуки оцінювали при концентрації 5 мкл, отриманій з 10 мМ маточних розчинів в ОМ5О, у двох повторах (п-2). Пасивну проникність тестованих сполук оцінювали із застосуванням моношарів клітин Сасо-2 разом з верапамілом (25 мкл) для інгібування транспортних білків Р-др в напрямку від апікального до базолатерального (А-В). Експеримент проводили в інкубаторі при 37"С, 595 СО». Середовище для культивування Сасо-2 складалося зі стандартного відфільтрованого середовища ОМЕМ, 10 95 ЕС5, 1 95 І -глутаміну і 1 95 Репбїгер. Планшет для аналізу фону отримували шляхом додавання 750 мкл транспортного буферу в ямку А-В.
Планшет СасоКеаду отримували шляхом видалення середовища Сасо-2 з апікальних ямок і заміни його свіжим транспортним середовищем (повтор З промивань 200 мкл). Потім середовище холостої проби (200 мкл) замінювали розбавленою сполукою для ямку А-В. Для бо початку інкубації планшет для аналізу фону виймали з інкубатора, і додавали апікальну секцію зверху неї. Зразки (40 мкл) відбирали з апікального і базального відділів на нульовий момент часу (Ю). Зразки знову збирали через 120 хвилин (1120) з апікального і базального відділів. Всі зразки розбавляли і готували для біоаналізу методом ІС-М5/М5 аналізу. Коефіцієнт проникності (Кр, середнє значення від А до В'Рагараєт верапамілу) у см/с розраховували як дО (потік)/(а4ї х площа х концентрація).
У даному методі аналізі передбачається, що сполука зі значенням Кр приблизно менше 5х105 см/сек. має низьку проникність. Передбачається, що сполука зі значенням Кр приблизно більше 20х105 см/с має високу проникність.
Метод аналізу 17: Аналіз на мікросомах печінки людини
Мета даного аналізу полягала в оцінці метаболічної стабільності тестованих сполук у субфракції печінки людини іп міго. Мікросоми печінки людини, придбані від Віогесіатайіоп-ІМТ (Вакітоге, МО), розморожували на льоду і розбавляли 0,1 М калій-фосфатним буфером рн 7,4 для отримання кінцевих інкубаційних концентрацій білка 0,1 мг/мл. Випробовувані сполуки (10
ММ) розбавляли в кофакторі МАОРН з отриманням кінцевих інкубаційних концентрацій 0,1 мкМ для тестованої сполуки і 17 мМ для МАОРН. Інкубацію проводили при температурі 37 "С, і відбирали аліквоти для випробувань у моменти часу 0, 5, 8, 15, 30 і 45 хвилин. Кожну аліквоту додавали у воду з З 96 мурашиною кислотою і 1 мкМ внутрішнім стандартом. Отримані зразки вводили в ЇЇ С-М5/М5 систему для аналізу.
Для кожної інкубації площу піку аналітів у кожній аліквоті (0 приймали за 100 95, а площі піків аліквот у подальші моменти часу перетворювали у виражений в процентах вміст вихідної сполуки, що залишилася, відносно 10. Виражений в процентах вміст вихідної сполуки, що залишилося, перетворювали в натуральний логарифмічний масштаб і відкладали на графіку відносно часу в хвилинах. Проводили лінійний регресійний аналіз для оцінки вихідного нахилу профілю витрачання вихідної речовини і визначення формули для лінії найкращої відповідності.
Нахил отриманої лінії нормували до концентрації білка в мг/мл або кількості клітин/мл, і розраховували СІ для мікросом печінки таким чином:
СІ (мклохв.7 «мг )-(нахил х 1000)/ (білок, мг/млі
Значення Сі п від 0 до 8 мкл/хв./мг характеризують низький кліренс (тобто «30 95 кровотоку печінки людини). Значення Сі т від 9 до 49 мкл/хв./мг характеризують помірний кліренс (тобто
Зо 30-70 906 кровотоку печінки людини), і значення »50 мкл/хв./мг характеризують високий кліренс (тобто »70 95 кровотоку печінки людини).
Охарактеризація сполуки (І) і сполук порівняння
Таблиця 13
Охарактеризація сполук порівняння
Сполука Сасоуегар Кр НІМ Сі о
А / о-5
НМ
Ф
Мох (І) 42,3 136 нм вро
Ти
Е он
Таблиця 13 (продовження)
Сполука Сасо Кк НІМ СІ, у Структура сиегар р іп
Ей 105 см/с мкл/хв./мМг (в) (в) нм
ФВ
Мах б-1 3,55 нм М М
З а
М
(в) МН.
ЇЇ нм
ФА б-2 КК 5,5 12 нм М М
З Зк
М он
Сполуки порівняння С-1 ії С-2 розкриті заявником в кількох презентаціях, зроблених на конференціях у квітні, червні і серпні 2017 року.
Сполука (І) характеризується значно більш високою проникністю (значення Сасомуегар) і кліренсом у мікросомах печінки людини (значення НІМ Сіл), ніж С-1 ії С-2. Більш високий кліренс є сприятливим для прискорення системного кліренсу і попередження системного впливу, що може бути асоційовано з побічними ефектами. Більш висока проникність є сприятливою при показаннях до застосування на шкірі, оскільки вона, ймовірно, забезпечує краще проникнення в шкіру.
Хоча даний винахід був описаний з посиланням на його конкретні аспекти або варіанти здійснення, фахівцям у даній галузі техніки потрібно розуміти, що без відступу від суті й обсягу даного винаходу можуть бути внесені різні зміни або проведені заміни еквівалентів. Крім того, у випадках, встановлених чинними патентними законами і регулюючими документами, всі публікації, патенти і патентні заявки, процитовані в цьому документі, включені у всій своїй повноті в цей документ за допомогою посилання в однаковій мірі, як якби кожний документ був індивідуально включений в цей документ за допомогою посилання.
Claims (47)
1. Сполука формули (1): (о); М о-5 нм іх ек Нм з ко ще Е або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука формули (1): о М о-5 Н / у ! ї М Нм з ко ще.
Е
3. Кристалічна форма сполуки формули (1): о М о-5 Н / у ! ї МАХ Нм - ко ще Е що (), де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що містить дифракційні піки при значеннях 26, які дорівнюють 11,450,2, 16,220,2, 16,6:0,2, 17,7-50,2 і 21,9-0,2.
4. Кристалічна форма за п. З, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується вмістом додаткових дифракційних піків при значеннях 28, що дорівнюють
8,920,2, 9,5:30,2 і 10,250,2.
5. Кристалічна форма за п. 4, де порошкова рентгенівська дифрактограма додатково характеризується вмістом двох або більше додаткових дифракційних піків при значеннях 28, вибраних з 14,4:5.0,2, 19,0-0,2, 19,2:0,2, 19,68:20,2, 20,1:30,2, 20,450,2, 20,650,2, 20,8:0,2, 21,350,2, 25,9:50,2, 30,1250,2, 30,5:20,2, 30,90,2, 32,6:0,2 і 33,8:0 2.
б. Кристалічна форма за п. 3, де кристалічна форма характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, в якій положення піків по суті відповідають положенням піків дифрактограми, представленої на фігурі 5.
7. Кристалічна форма за п. 3, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, записаною при швидкості нагрівання 10 "С на хвилину, з максимумом ендотермічного теплового потоку при температурі 238,12 76.
8. Кристалічна форма за п. 3, де кристалічна форма характеризується кривою диференційної скануючої калориметрії, яка по суті відповідає кривій, представленій на фігурі 6.
9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1 або 2 і фармацевтично прийнятний носій.
10. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму за будь-яким із пп. 3-8 і фармацевтично прийнятний носій.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка додатково містить один або кілька додаткових терапевтичних засобів.
12. Фармацевтична композиція за п. У, де фармацевтична композиція являє собою мазь або крем.
13. Фармацевтична композиція за п. 9, де сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в діапазоні приблизно від 0,1 до 10 мас. 95.
14. Фармацевтична композиція за п. 9, де сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в діапазоні приблизно від 0,25 до 5 мас. 95.
15. Фармацевтична композиція за п. 9, де сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль присутня в діапазоні приблизно від 0,05 до 0,5 мас. 9.
16. Сполука за п. 1 або 2 для застосування при лікуванні запального або аутоїмунного шкірного захворювання у ссавця. Зо
17. Сполука за п. 16 для застосування при лікуванні запального шкірного захворювання у ссавця.
18. Сполука за п. 17 для застосування при лікуванні атопічного дерматиту.
19. Сполука за п. 18, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з помірним і тяжким ступенями вираженості.
20. Сполука за п. 18, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з легким і помірним ступенями вираженості.
21. Сполука за п. 16 для застосування при лікуванні гніздової алопеції.
22. Сполука за п. 16 для застосування при лікуванні запального або аутоїмунного шкірного захворювання, вибраного з групи, що складається з вітиліго, вузлуватого свербця, червоного плоского лишаю, контактного дерматиту, шкірних виявів реакції "трансплантат проти хазяїна", пемфігоїду, дискоїдного вовчака, склерозивного лишаю, плоского фолікулярного лишаю, псоріазу і декальвіруючого фолікуліту.
23. Застосування сполуки за п. 1 або 2 при виробництві лікарського засобу для лікування запального або аутоїмунного шкірного захворювання у ссавця.
24. Застосування за п. 23 при виробництві лікарського засобу для лікування запального шкірного захворювання у ссавця.
25. Застосування за п. 24, де запальне шкірне захворювання являє собою атопічний дерматит.
26. Застосування за п. 25, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з помірним і тяжким ступенями вираженості.
27. Застосування за п. 25, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з легким і помірним ступенями вираженості.
28. Застосування за п. 23 при виробництві лікарського засобу для лікування аутоіїмунного шкірного захворювання у ссавця.
29. Застосування за п. 28, де шкірне захворювання являє собою гніздову алопецію.
30. Застосування за п. 23, де запальне або аутоїмунне шкірне захворювання вибирають із групи, що складається з вітиліго, вузлуватого свербця, червоного плоского лишаю, контактного дерматиту, шкірних виявів реакції "трансплантат проти хазяїна", пемфігоїду, дискоїдного вовчака, склерозивного лишаю, плоского фолікулярного лишаю, псоріазу і декальвіруючого фолікуліту. бо
31. Спосіб лікування запального шкірного захворювання у ссавця, який включає введення ссавцеві сполуки за п. 1 або 2.
32. Спосіб за п. 31, де сполуку вводять у шкіру ссавця у фармацевтичній композиції, яка містить сполуку і фармацевтично прийнятний носій.
33. Спосіб за п. 31, де запальне або аутоїмунне шкірне захворювання являє собою запальне шкірне захворювання.
34. Спосіб за п. 33, де запальне шкірне захворювання являє собою атопічний дерматит.
35. Спосіб за п. 34, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з помірним і тяжким ступенями вираженості.
36. Спосіб за п. 34, де атопічний дерматит являє собою атопічний дерматит з легким і помірним ступенями вираженості.
37. Спосіб за п. 31, де запальне або аутоімунне шкірне захворювання являє собою аутоіїмунне шкірне захворювання.
38. Спосіб за п. 37, де аутоїмунне шкірне захворювання являє собою гніздову алопецію.
39. Спосіб за п. 31, де запальне або аутоїмунне шкірне захворювання вибирають з групи, що складається з вітиліго, вузлуватого свербця, червоного плоского лишаю, контактного дерматиту, шкірних виявів реакції "трансплантат проти хазяїна", пемфігоїду, дискоїдного вовчака, склерозивного лишаю, плоского фолікулярного лишаю, псоріазу і декальвіруючого фолікуліту.
40. Спосіб отримання сполуки формули (1): (о); М о-5 Н г Мах НМ М З а ще Е он () або її фармацевтично прийнятної солі, який включає: (а) здійснення взаємодії сполуки формули (І): (о); М о-5 Н г М НМ М М а ще Е в й оо (в де К являє собою сС.-1галкільну групу, з відновником, і (5) необов'язкове формування фармацевтично прийнятної солі, з отриманням сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
41. Спосіб за п. 40, де відновник вибирають з групи, що складається з І іАІНа, Мавна і І ІВНа.
42. Спосіб за п. 40, де Е являє собою етил.
43. Спосіб за п. 40, де сполуку формули (Ії) отримують шляхом поєднання сполуки формули
(ПВ): Н Г М нм М х ій Ах Е ве й ав) де Х являє собою галоген, зі сполукою формули 1-9 ої - нм 1-9,
44. Сполука формули (ІІ): (о); М о-5 Н ГО Мах нм - ьо ще Е в й (в) (в) (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, де К являє собою С:-1галкільну групу.
45. Сполука за п. 44, де К являє собою етил.
46. Сполука формули (ПП):
Н ЦО М НМ М х З М Е Кк й о о (в або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕК являє собою С.-1галкільну групу, і Х являє собою галоген.
47. Сполука за п. 46, де К являє собою етипл, і Х являє собою хлор.
ча. - Є м В що Й с й шк ї ! ; чЯАЯ,, и М З 7 жо ч5 же З 97 З З5 заг
Фіг. 1 ек ШИ о Й піна ОН с шо Зо й Фо Я - Г-я ш Х та ЩО 110 153 мяз ша Температра СС
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762577852P | 2017-10-27 | 2017-10-27 | |
PCT/US2018/057682 WO2019084383A1 (en) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | PYRIMIDINE COMPOUNDS AS JAK KINASE INHIBITORS |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125130C2 true UA125130C2 (uk) | 2022-01-12 |
Family
ID=64277858
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202003146A UA125130C2 (uk) | 2017-10-27 | 2018-10-26 | Піримідинова сполука як інгібітор jak кінази |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US10308646B2 (uk) |
EP (1) | EP3672965B1 (uk) |
JP (1) | JP7218364B2 (uk) |
KR (1) | KR102613503B1 (uk) |
CN (1) | CN111247142B (uk) |
AR (1) | AR113803A1 (uk) |
AU (1) | AU2018354370B2 (uk) |
BR (1) | BR112020008015A2 (uk) |
CA (1) | CA3074034A1 (uk) |
CL (1) | CL2020001090A1 (uk) |
CR (1) | CR20200180A (uk) |
CU (1) | CU24671B1 (uk) |
DK (1) | DK3672965T3 (uk) |
DO (1) | DOP2020000083A (uk) |
EA (1) | EA202091016A1 (uk) |
EC (1) | ECSP20023795A (uk) |
ES (1) | ES2932526T3 (uk) |
GE (1) | GEP20227344B (uk) |
HR (1) | HRP20221221T1 (uk) |
HU (1) | HUE060401T2 (uk) |
IL (1) | IL274037B2 (uk) |
LT (1) | LT3672965T (uk) |
MA (1) | MA49956B1 (uk) |
MD (1) | MD3672965T2 (uk) |
MX (1) | MX2020004255A (uk) |
NI (1) | NI202000032A (uk) |
PE (1) | PE20201495A1 (uk) |
PH (1) | PH12020500528A1 (uk) |
PL (1) | PL3672965T3 (uk) |
PT (1) | PT3672965T (uk) |
RS (1) | RS63608B1 (uk) |
SG (1) | SG11202001706RA (uk) |
SI (1) | SI3672965T1 (uk) |
TW (1) | TWI789446B (uk) |
UA (1) | UA125130C2 (uk) |
WO (1) | WO2019084383A1 (uk) |
ZA (1) | ZA202001641B (uk) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7218364B2 (ja) | 2017-10-27 | 2023-02-06 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jakキナーゼ阻害剤としてのピリミジン化合物 |
CN115925705A (zh) * | 2018-11-30 | 2023-04-07 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 杂芳类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
JP7482152B2 (ja) | 2019-04-24 | 2024-05-13 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 皮膚疾患の処置のためのピリミジンjak阻害剤 発明の背景 |
CA3135383A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Ester and carbonate pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors |
KR20230054682A (ko) * | 2020-07-28 | 2023-04-25 | 아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크. | Jak 저해제 및 라우레스-4를 함유하는 국소 제형 |
JP2023543670A (ja) * | 2020-08-26 | 2023-10-18 | ナロ・セラピューティクス | Mycファミリー癌原遺伝子タンパク質のモジュレーター |
EP4225438A1 (en) * | 2020-10-08 | 2023-08-16 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Compositions for treatment alopecia areata, biomarkers for treatment success, and methods of use thereof |
CA3236262A1 (en) | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Isaac Marx | Tyk2 degraders and uses thereof |
CN114246938A (zh) * | 2022-01-25 | 2022-03-29 | 中山大学中山眼科中心 | Il-4在制备用于治疗视网膜变性疾病药物中的应用 |
CN115487301B (zh) * | 2022-11-08 | 2023-07-07 | 四川大学华西医院 | Il-13抑制剂在制备延缓或治疗视网膜色素变性的药物中的用途 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4919934A (en) | 1989-03-02 | 1990-04-24 | Richardson-Vicks Inc. | Cosmetic sticks |
HUP0302173A2 (hu) | 2000-09-15 | 2003-09-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
ES2265452T3 (es) | 2000-12-21 | 2007-02-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de la proteina quinasa. |
EP1831216A2 (en) | 2004-12-23 | 2007-09-12 | Pfizer Products Inc. | Heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
WO2007059299A1 (en) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors |
MX2008016523A (es) | 2006-06-30 | 2009-01-19 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina utiles en el tratamiento de cancer. |
CA2656290A1 (en) | 2006-07-05 | 2008-01-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using igf1r and abl kinase modulators |
BR112014015549A8 (pt) | 2011-12-22 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | composto, método de inibição da atividade pak1, método para o tratamento, processo, composição, utilização de um composto e invenção |
WO2015094803A1 (en) * | 2013-12-16 | 2015-06-25 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
NO2721710T3 (uk) * | 2014-08-21 | 2018-03-31 | ||
JP2017535520A (ja) * | 2014-09-30 | 2017-11-30 | ハンミ・ファイン・ケミカル・カンパニー・リミテッドHanmi Fine Chemical Co., Ltd. | 高純度の(r)−9−[2−(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンの製造方法 |
EP3303348B1 (en) * | 2015-05-28 | 2019-08-07 | Theravance Biopharma R&D IP, LLC | Naphthyridine compounds as jak kinase inhibitors |
WO2017044434A1 (en) | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EA035226B1 (ru) | 2016-04-28 | 2020-05-19 | ТЕРЕВАНС БАЙОФАРМА Ар энд Ди АйПи, ЭлЭлСи | Пиримидиновые соединения в качестве ингибиторов jak киназы |
JP7218364B2 (ja) * | 2017-10-27 | 2023-02-06 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | Jakキナーゼ阻害剤としてのピリミジン化合物 |
JP7482152B2 (ja) | 2019-04-24 | 2024-05-13 | セラヴァンス バイオファーマ アール&ディー アイピー, エルエルシー | 皮膚疾患の処置のためのピリミジンjak阻害剤 発明の背景 |
CA3135383A1 (en) | 2019-04-24 | 2020-10-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Ester and carbonate pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors |
-
2018
- 2018-10-26 JP JP2020523324A patent/JP7218364B2/ja active Active
- 2018-10-26 IL IL274037A patent/IL274037B2/en unknown
- 2018-10-26 PL PL18801171.2T patent/PL3672965T3/pl unknown
- 2018-10-26 LT LTEPPCT/US2018/057682T patent/LT3672965T/lt unknown
- 2018-10-26 PT PT188011712T patent/PT3672965T/pt unknown
- 2018-10-26 CR CR20200180A patent/CR20200180A/es unknown
- 2018-10-26 PE PE2020000414A patent/PE20201495A1/es unknown
- 2018-10-26 WO PCT/US2018/057682 patent/WO2019084383A1/en unknown
- 2018-10-26 SI SI201830770T patent/SI3672965T1/sl unknown
- 2018-10-26 ES ES18801171T patent/ES2932526T3/es active Active
- 2018-10-26 MD MDE20200681T patent/MD3672965T2/ro unknown
- 2018-10-26 DK DK18801171.2T patent/DK3672965T3/da active
- 2018-10-26 BR BR112020008015-2A patent/BR112020008015A2/pt unknown
- 2018-10-26 US US16/171,693 patent/US10308646B2/en active Active
- 2018-10-26 HU HUE18801171A patent/HUE060401T2/hu unknown
- 2018-10-26 HR HRP20221221TT patent/HRP20221221T1/hr unknown
- 2018-10-26 SG SG11202001706RA patent/SG11202001706RA/en unknown
- 2018-10-26 CN CN201880068081.5A patent/CN111247142B/zh active Active
- 2018-10-26 EA EA202091016A patent/EA202091016A1/ru unknown
- 2018-10-26 CU CU2020000053A patent/CU24671B1/es unknown
- 2018-10-26 UA UAA202003146A patent/UA125130C2/uk unknown
- 2018-10-26 MA MA49956A patent/MA49956B1/fr unknown
- 2018-10-26 CA CA3074034A patent/CA3074034A1/en active Pending
- 2018-10-26 AR ARP180103131A patent/AR113803A1/es unknown
- 2018-10-26 KR KR1020207012597A patent/KR102613503B1/ko active IP Right Grant
- 2018-10-26 MX MX2020004255A patent/MX2020004255A/es unknown
- 2018-10-26 AU AU2018354370A patent/AU2018354370B2/en active Active
- 2018-10-26 EP EP18801171.2A patent/EP3672965B1/en active Active
- 2018-10-26 TW TW107137865A patent/TWI789446B/zh active
- 2018-10-26 RS RS20220903A patent/RS63608B1/sr unknown
- 2018-10-26 GE GEAP201815340A patent/GEP20227344B/en unknown
-
2019
- 2019-04-22 US US16/390,175 patent/US10562894B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-08 US US16/737,067 patent/US10774080B2/en active Active
- 2020-03-13 PH PH12020500528A patent/PH12020500528A1/en unknown
- 2020-03-16 ZA ZA2020/01641A patent/ZA202001641B/en unknown
- 2020-04-23 CL CL2020001090A patent/CL2020001090A1/es unknown
- 2020-04-24 NI NI202000032A patent/NI202000032A/es unknown
- 2020-04-27 EC ECSENADI202023795A patent/ECSP20023795A/es unknown
- 2020-05-06 DO DO2020000083A patent/DOP2020000083A/es unknown
- 2020-08-12 US US16/991,268 patent/US10988470B2/en active Active
-
2021
- 2021-03-30 US US17/301,243 patent/US11420965B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-30 US US17/855,539 patent/US11814377B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-03 US US18/480,442 patent/US20240158389A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125130C2 (uk) | Піримідинова сполука як інгібітор jak кінази | |
US10485803B2 (en) | Pyrimidine compounds as JAK kinase inhibitors | |
UA121138C2 (uk) | Нафтиридинові сполуки як інгібітори jak-кінази | |
EP3959213B1 (en) | Pyrimidine jak inhibitors for the treatment of skin diseases | |
EP3958969B1 (en) | Ester and carbonate pyrimidine compounds as jak kinase inhibitors | |
EA041115B1 (ru) | Пиримидиновое соединение в качестве ингибитора jak киназы |