UA125049C2 - Наночастинка, контрастна речовина, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії і сполука-ліганд - Google Patents
Наночастинка, контрастна речовина, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії і сполука-ліганд Download PDFInfo
- Publication number
- UA125049C2 UA125049C2 UAA202000282A UAA202000282A UA125049C2 UA 125049 C2 UA125049 C2 UA 125049C2 UA A202000282 A UAA202000282 A UA A202000282A UA A202000282 A UAA202000282 A UA A202000282A UA 125049 C2 UA125049 C2 UA 125049C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- metal
- nanoparticle
- contrast agent
- particle
- ligand
- Prior art date
Links
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 159
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 110
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 51
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 145
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 144
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 124
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 200
- -1 3,4-dihydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 17
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 6
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 abstract 3
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 55
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 30
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 14
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 9
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000005381 magnetic domain Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 5
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000019459 Cynara cardunculus Species 0.000 description 3
- 235000019106 Cynara scolymus Nutrition 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000016520 artichoke thistle Nutrition 0.000 description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KTTCLOUATPWTNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)butylcarbamoyl]-4-methylphenoxy]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1CCCCNC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OCCOS(C)(=O)=O KTTCLOUATPWTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFDVYQODBPKRPM-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyanilino)propane-1-sulfonic acid Chemical compound COC=1C=C(NCCCS(=O)(=O)O)C=CC=1OC RFDVYQODBPKRPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIHIKQLFTVMHEG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dimethoxyanilino)butane-1-sulfonic acid Chemical compound COC=1C=C(NCCCCS(=O)(=O)O)C=CC=1OC ZIHIKQLFTVMHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1,2,3-benzoxadiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1N=NO2 UWAUSMGZOHPBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUSCZXAKPSGNJR-UHFFFAOYSA-M O.O.O.O.O.O.[Fe]Cl Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Fe]Cl SUSCZXAKPSGNJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000001636 atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004697 chelate complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)iron;iron Chemical compound [Fe].O[Fe]=O.O[Fe]=O UCNNJGDEJXIUCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000009592 kidney function test Methods 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019794 sodium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1833—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a small organic molecule
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується наночастинки, контрастної речовини, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії та сполуки-ліганду, яку застосовують для одержання наночастинки, причому наночастинка характеризується тим, що містить металовмісну частинку, яка містить оксид заліза, і ліганд, який зв'язаний з атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений формулою (3): , де m являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки.
Description
Ме. у. в Мет (3) де т являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки.
Галузь техніки винаходу
Даний винахід стосується нової наночастинки. контрастної речовини, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії і сполуки-ліганду. Застосовуваної для одержання наночастинки.
Рівень техніки винаходу
Магнітно-резонансна томографія (МРТ). яка відіграє значну роль у клінічній діагностичній візуалізації. в останні роки стає важливим інструментом також і в галузі біомедичних досліджень.
Діагностична візуалізація і контрастна речовина, застосовувана для діагностичної візуалізації, являють собою технологію, застосовувану для дослідження органів, тканин й інших частин живого організму. Зокрема, МРТ являє собою технологію, яка на основі магнітних властивостей атомів створює детальне зображення поперечного перерізу й детальне тривимірне зображення тканин і органів живого організму із застосуванням сильного магнітного поля та високочастотного радіосигналу.
МРТ являє собою ефективну технологію для одержання дво- або тривимірного зображення усіх тканин і органів, що містять воду.
Коли збіжні імпульси електромагнітної хвилі діють на атоми водню, які орієнтовані магнітним полем у досліджуваній тканині, атоми водню створюють відбиті сигнали в результаті релаксації протонів. На основі невеликої відмінності між сигналами від різних тканин МРТ може ідентифікувати орган і визначати потенційний контраст між доброякісною тканиною і злоякісною тканиною. МРТ може бути застосована для виявлення пухлини, кровотечі, набряку тощо.
Слід зазначити, що термін "контрастна речовина для МРТ" означає лікарський засіб, який забезпечує виявлення ураженої ділянки або дослідження кровообігу в кровоносній судині, функції кожного органа тощо, (ї) змінюючи значення часу релаксації (Ті, Тг) води в живому організмі, головним чином, за допомогою скорочення значень часу релаксації (Ті, Тег) і, таким чином, (ії) підсилюючи контраст між різними тканинами.
Очікується, що контрастна речовина для МРТ повинна мати наступні властивості: контрастна речовина повинна швидко проявляти контрастну дію після введення; контрастна речовина не повинна чинити несприятливий вплив на живий організм; і контрастна речовина
Зо повинна на 100 95 виводитися з живого організму. Контрастна речовина для МРТ може бути розподілена в крові та позаклітинній рідині, наприклад, за допомогою внутрішньовенного введення. Потім контрастна речовина виводиться з потоком сечі переважно протягом 2 годин, більш переважно протягом 1 години. Сама контрастна речовина, розподілена в позаклітинній рідині, безпосередньо не візуалізується під час МРТ. Контрастна речовина сприяє релаксації протонів у тканинах у ділянці, у якій розподілена контрастна речовина. Це являє собою загалом так званий ефект скорочення часу Ті, який дозволяє контрастній речовині проявляти контрастний ефект в Т/-зваженому зображенні (сигнали підсилюються). Контрастна речовина спричиняє зміну часу релаксації в тканині, яка зайнята контрастною речовиною.
З іншого боку, у тому випадку, якщо концентрація контрастної речовини збільшується до певного рівня або вище, сигнал послаблюється за рахунок ефектів скорочення значень часу ТТ» і
Т2". По суті, оптимальна концентрація, яка забезпечує збільшення інтенсивності сигналу, змінюється залежно від мети проведення контрастної візуалізації.
Ступінь ефектів щодо скорочення значень часу релаксації Т: і Т» у магнітному об'єкті, яка являє собою ефективність скорочення значень часу релаксації протонів, виражена як швидкість релаксації (К). Для МРТ швидкість релаксації Кі і швидкість релаксації Ко являють собою зворотні величини, відповідно, стосовно часу поздовжньої релаксації Ті і часу поперечної релаксації Т» (А(-1/1ї, Н2-1/12). Швидкість релаксації у перерахунку на одиничну концентрацію являє собою релаксивність (г). Поздовжня релаксивність представлена як г: і поперечна релаксивність представлена як гг». Кожне зі співвідношення Кі/Нг2 і співвідношення гч/12 застосовують як параметр для оцінки релаксивності контрастної речовини для МРТ.
Зокрема, контрастну речовину, яка впливає на час релаксації Ті і застосовується з метою посилення сигналів у Ті-зваженому зображенні, називається "контрастна речовина, що скорочує
Ті" або "позитивна контрастна речовина". Позитивна контрастна речовина спричиняє посилення сигналу в тканинах, які зайняті позитивною контрастною речовиною. Контрастна речовина, яка впливає на час релаксації То і застосовується з метою послаблення сигналів у Т»-зваженому зображенні, називається "контрастна речовина, що скорочує Т2" або "негативна контрастна речовина". Негативна контрастна речовина спричиняє послаблення сигналу в тканинах, які зайняті негативною контрастною речовиною.
В останні роки Т/-зважена МРТ привертає увагу, тому що, порівняно з Т»-зваженою МРТ, Т1- бо зважена МРТ передбачає невелику кількість артефактів і забезпечує високу просторову роздільну здатність. Для одержання Т:-зваженого МР-зображення. що проявляє високу контрастність, необхідне застосування позитивної контрастної речовини, яка підсилює контрастність МРТ за допомогою зміни значень часу релаксації протонів води.
Зокрема, співвідношення 1/2 контрастної речовини являє собою важливу величину для оцінки контрастної речовини. Високе співвідношення гі/л2 позитивної контрастної речовини дозволяє одержувати належне Ті-зважене МР-зображення.
Наночастинки, що містять хелатний комплекс на основі гадолінію ((34) і оксид гадолінію, можуть знаходити клінічне застосування як позитивна контрастна речовина та характеризуватись чудовим контрастом Ті внаслідок наявності високої гі ї низької го (тобто високого співвідношення 11/12). Однак, як відомо, сполуки на основі са є токсичними для людей похилого віку та пацієнтів з нирковою недостатністю.
З іншого боку, сполуки на основі оксиду заліза проявляють надзвичайно низьку токсичність порівняно зі сполуками на основі (а. Із цієї причини проводяться дослідження та розробки наночастинок на основі оксиду заліза як альтернативного матеріалу для заміни с, який на сьогодні панує на ринку (непатентний документ 1).
Дотепер проводилися дослідження та розробки наночастинок, призначених для застосування в медицині (наприклад, для діагностики, лікування та інших цілей). Як приклад наночастинки. застосовуваної для живого організму, існує відома наночастинка, що містить (Її) частинку-ядро. що складається з металовмісного матеріалу, і (її) молекули різних типів, що являють собою, наприклад, полімер, якими покривають поверхню частинки-ядра. Наприклад, описані (ї) спосіб одержання наночастинок. що містять оксид заліза (Е5БІОМ). Які характеризуються розміром, що становить 4 нм або менше, і (ії) позитивна контрастна речовина для МРТ, причому ця позитивна контрастна речовина містить наночастинки, які містять (а)
ЕБІОМ і (Б) фосфат поліетиленгліколю (РО-РЕС). яким покриті ЕБІОМ (непатентний документ 2). Також була описана наночастинка, що має структуру, у якій цвітер-іонний сульфонат дофаміну (2705), зв'язаний із поверхнею наночастинки оксиду заліза, яка слугує як частинка- ядро (непатентний документ З і патентний документ 1). Також описані властивості таких наночастинок (205-5РІОМ), застосовуваних як позитивна контрастна речовина (патентний документ 2 і непатентний документ 4).
Зо Коротке розкриття винаходу
Технічна проблема
На сьогодні необхідні (ї) нова наночастинка, яка достатньою мірою задовольняє наступні умови: проявляє стійку поведінку в живому організмі та при цьому характеризується чудовою контрастною здатністю, є низькотоксичною для живого організму та характеризується належною стійкістю під час зберігання; і (ії) сполука-ліганд для покриття наночастинки. Крім того, необхідна розробка контрастної речовини, яка містить наночастннку, для магнітно-резонансної томографії.
Вирішення проблеми
Для вирішення вищезгаданої проблеми даний винахід включає у свій обсяг кожний із перерахованих нижче аспектів. «1» Наночастинка, що містить металовмісну частинку, яка містить оксид заліза; і ліганд, що зв'язаний із атомом металу на поверхні метатовмісної частинки та представлений формулою (3): (8 де т являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. «2» (3,4-Дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амоній.
Слід зазначити, що структурна формула (3.4-дигідроксифеніл)(диметил)(3- сульфонатпропіл)амонію являє собою формулу (2). В описі даної заявки вищевказана сполука може бути скорочено позначена як "СО5А", і ліганд, представлений формулою (1), (описаною далі), який являє собою вищевказану сполуку в стані, в якому вищевказана сполука зв'язана з атомом металу на поверхні металовмісної частинки, може бути також скорочено позначений як "РО5А".
ей й і ей ка де хе ок й Ме щ
КИ че ще
Корисні ефекти винаходу
Передбачається, що даний винахід забезпечить одержання (ї) нової наночастинки, (ії) контрастної речовини, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії, зокрема, позитивної контрастної речовини, що характеризується належною релаксивністю, і (ії) нової сполуки- ліганду. застосовуваної для одержання наночастинки.
Короткий опис графічних матеріалів
На фіг. 1 представлене зображення наночастинки (частинка, що містить оксид заліза (ЗМР)- ліганд (0О5А)) за даним винаходом, одержане за допомогою трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ).
На фіг. 2 представлені зображення, що ілюструють результати оцінки релаксивності частинки БМР-ВО5ЗА у РВ5 у тому випадку, якщо застосована МРТ із індукцією магнітного поля 1 тесла (Тл), причому ЗМР-ОЮО5ЗА містить частинку оксиду заліза діаметром 1,8 нм як ядро. На панелі (а) фіг. 2 проілюстровані результати вимірювання значень часу релаксації ЗХМР-О5А в
РВ5, одержані під час послідовного розведення ЗМР-БО5ЗА. На панелі (Б) фіг. 2 представлені зображення, кожне з яких одержане за допомогою побудови графіка залежності часу релаксації від концентрації атомів заліза в ЗМР-ЮО5А.
На панелі (с) фіг. 2 представлені значення релаксивностей г: і г», визначені за нахилом лінії на графіку на панелі (Б) фіг. 2, і значення г/г».
На панелі (а) фіг. З представлені зображення сечового міхура миші, якій булла введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 30 хвилин після введення (30 хв.) і через з години після введення (3 год.). На панелі (Б) фіг. З представлені зображення сечового міхура миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-БО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 1 годину після введення
Зо (1 год.) і через 2 години після введення (2 год.).
На панелі (а) фіг. 4 представлені зображення нирки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 30 хвилин після введення (30 хв.) і через З години після введення (З год.). На панелі (Б) фіг. 4 представлені зображення нирки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 1 годину після введення (1 год.) і через 2 години після введення (2 год.).
На фіг. 5 представлені зображення печінки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу.
На фіг. 6 представлені зображення кровоносних судин миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-БОЗА згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті МР-ангіографії. здійснюваної впродовж проміжку часу.
Опис варіантів здійснення винаходу
У наведеному нижче описі докладно представлений варіант здійснення даного винаходу.
ІВизначення термінів
Як правило, термін "наночастинка" означає частинку, що характеризується діаметром частинки порядку нанометрів і звичайно означає частинку, яка характеризується діаметром частинки, що становить менше ніж 1 мкм. Діаметр частинки буде докладно обговорюватися в наведеному нижче розділі, присвяченому діаметру частинки.
Термін "ліганд" або "сполука-ліганд" означає сполуку, яка (ії) містить групу, здатну утворювати координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки, і (ії) застосовується як модифікатор на поверхні металовмісної частинки для забезпечення стійкого диспергування металовмісної частинки у воді. У разі застосування в даному документі термін "ліганд" або "сполука-ліганд" означає (ї) випадок, у якому сполука не зв'язана координаційним зв'язком з поверхнею металовмісної частинки, і/або (ії) випадок, у якому сполука має молекулярну структуру, в якій сполука зв'язана координаційним зв'язком з поверхнею металовмісної частинки.
У разі застосування в даному документі термін "суб'єкт" означає даний організм, у який контрастну речовину для МРТ, наночастинку або композицію, що містить наночастинку, за даним винаходом можна вводити, наприклад, з метою експерименту, діагностики та/або лікування. Як приклад, суб'єктом є людина.
У наступному описі будуть обговорені наночастинка. контрастна речовина для МРТ і сполука відповідно до даного винаходу.
ІП. Наночастинка)
Наночастинка відповідно до даного винаходу являє собою наночастинку, яка містить металовмісну частинку, що містить оксид заліза; і ліганд, який зв'язаний із атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений наступною формулою (3), де ліганд переважно являє собою ліганд, представлений наступною формулою (1).
М З сну М в дно кош и не у а ще 0) Ме ств о 9 Не
У наведеній вище формулі (3) т являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. шо о слу и Ме й
У наведеній вище формулі (1) пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. Крім того, наночастинка відповідно до іншого аспекту даного винаходу являє собою наночастинку, яка містить металовмісну частинку, що містить оксид заліза; і ліганд, який зв'язаний із атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений наведеною вище формулою (3), де т являє собою ціле число, що
Ко) дорівнює 1, 2 або 4.
В одному варіанті здійснення даного винаходу наночастинка за даним винаходом являє собою наночастинку, яка містить: металовмісну частинку, що містить оксид заліза; і ліганд, який зв'язаний із атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений наведеною вище формулою (3), де т дорівнює 2 або 4, більш переважно 4.
Отже, наночастинка відповідно до даного винаходу являє собою частинку, яка містить металовмісну частинку в центральній частині (ядрі) частинки, і в якій сполука-ліганд зв'язана із зовнішньою поверхнею металовмісної частинки таким чином, що вона покриває металовмісну частинку.
Наночастинка за даним винаходом забезпечує запобігання агломерації наночастинок і проявляє стійкі властивості частинки навіть, наприклад, у розчині, що містить наночастинки у високій концентрації. Можна припустити, що така наночастинка буде як (ї) забезпечувати низьку намагніченість насичення й, таким чином, забезпечувати одержання чіткого Т.-зваженого зображення, так і (ї) сприяти виведенню із сечею і, таким чином, забезпечувати добрий нирковий кліренс. (Металовмісна частинка)
Металовмісна частинка містить оксид заліза. В одному варіанті здійснення даного винаходу металовмісна частинка являє собою частинку оксиду заліза, що містить тільки оксид заліза.
В одному варіанті здійснення даного винаходу металовмісна частинка може містити оксид заліза і щонайменше одну похідну металу, що є відмінною від оксиду заліза. Крім того, металовмісна частинка може містити щонайменше один елемент-метал, що є відмінним від заліза (Бе). Як інший елемент-метал металовмісна частинка може додатково містити, якщо це необхідно, щонайменше один елемент, вибраний із групи, яка складається з гадолінію (са), марганцю (Мп), кобальту (Со), нікелю (Мі) і цинку (2п).
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу металовмісна частинка може складатися лише з оксиду заліза або може містити ферит, одержаний з оксиду заліза. Ферит є оксидом, представленим формулою: (Ре?", М)зОх, де М переважно являє собою іон перехідного металу, вибраний із 7п2, Со, Мпе» і Міг».
Також може бути відповідним чином застосований матеріал, відомий як суперпарамагнітний оксид заліза (РІО). Такий матеріал представлений загальною формулою:
ІРегОзіхІгегОз(М2--0)11-х (де х-0 або 1). МУ може являти собою двовалентний іон металу, наприклад, Бе, Мп, Мі, Со, 2п, магнію (Мо), міді (Си) або їх комбінацію. Слід зазначити, що матеріал являє собою магнетит (БезОх) у тому випадку, якщо іон металу (Ме) являє собою двовалентний іон заліза (Ре), х-0, і матеріал являє собою маггеміт (у-РегОз) у тому випадку, якщо х-1.
В одному варіанті здійснення даного винаходу оксид заліза являє собою магнітний оксид заліза, і може являти собою магнетит (БезО4), маггеміт (у-Бе2Оз) або їх суміш. Частинка магнітного оксиду заліза являє собою суперпарамагнітну наночастинку.
У ще одному варіанті здійснення даного винаходу в тому випадку, якщо частинка оксиду заліза містить похідну(похідні) одного або більше елементів-металів, що є відмінними від заліза, похідна(похідні) відповідного(відповідних) елементу-металу(елементів-металів) можуть різнитися за типом. Таким чином, частинка оксиду заліза може містити оксид, нітрид тощо. В іншому варіанті здійснення даного винаходу частинка-ядро може містити похідну (наприклад,
Еері і РеВ) заліза, що є відмінною від оксиду заліза, причому ця похідна містить залізо у формі, що є відмінною від оксиду заліза.
Металовмісна частинка відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу може являти собою металовмісну частинку, одержану добре відомим способом, таким як спосіб, розкритий у патентному документі 1, непатентному документі 2, непатентному документі З тощо, або це може бути наявна в продажу металовмісна частинка. Наприклад, металовмісна частинка може являти собою частинку оксиду заліза, одержану способом співосадження або способом відновлення. (Діаметр частинки для металовмісної частинки)
У разі застосування в даному документі термін "діаметр частинки" означає "середній діаметр частинки", якщо не вказано інше.
У разі застосування в даному документі термін "діаметр частинки" означає діаметр максимального кола, вписаного у двомірну форму частинки, спостережуваної із застосуванням трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ). Наприклад, у тому випадку, якщо двомірна форма частинки є практично круглою, "діаметр частинки" означає діаметр кола. У тому випадку, якщо двомірна форма частинки практично являє собою еліпс, "діаметр частинки" означає малу вісь еліпса. У тому випадку, якщо двомірна форма частинки є практично квадратною, "діаметр частинки" означає довжину сторони квадрата. У тому випадку, якщо двомірна форма частинки по суті являє собою прямокутник, "діаметр частинки" означає довжину короткої сторони прямокутника.
Приклади способу підтвердження того, що значення середнього діаметра частинки знаходиться в попередньо заданому діапазоні, включають спосіб спостереження 100 частинок із застосуванням трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ) з вимірюванням діаметра частинки для кожної частинки та знаходженням середнього значення діаметра частинки для 100 частинок.
Частинка оксиду заліза відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу переважно характеризується діаметром, що становить 5 нм або менше, більш переважно характеризується діаметром, що становить 4 нм або менше, більш переважно характеризується діаметром, що становить З нм або менше, ще більш переважно характеризується діаметром, що становить 2 нм або менше і найбільш переважно характеризується діаметром частинки, що становить 1 нм або менше. Діаметр частинки, що становить 2 нм або менше, робить частинку оксиду заліза більш придатною для застосування як позитивної контрастної речовини для МРТ із високою індукцією магнітного поля, що становить З тесла (Тл) або більше. Крім того, частинка оксиду заліза, яка характеризується діаметром частинки, що становить 2 нм або менше, переважно 1 нм або менше, забезпечує досягнення вищого співвідношення сигналу та шуму у разі застосування для МРТ із високою індукцією магнітного поля, що становить 7 Тл або більше.
Це може забезпечувати вимірювання з більшою просторовою роздільною здатністю і протягом коротшого періоду часу.
Частинка оксиду заліза за даним винаходом характеризується середнім діаметром частинки, що становить переважно 5 нм або менше, більш переважно 4 нм або менше, більш 60 переважно З нм або менше, ще більш переважно 2 нм або менше. Як приклад, середній діаметр частинки становить 1.8 нм. Переважно середній діаметр частинки для частинки оксиду заліза максимально невеликий. Як приклад, середній діаметр частинки становить 0,5 нм або більше або 0,6 нм або більше.
В одному варіанті здійснення даного винаходу переважно властивості наночастинки. що міститься в контрастній речовині для МРТ, є максимально однорідними, наскільки це можливо, серед індивідуальних наночастинок. Відповідно, переважно металовмісна частинка, що слугує як ядро наночастинки, є однорідною за розміром і формою. Як приклад, однорідність металовмісної частинки за діаметром частинки знаходиться в межах діапазону ж1 нм від середнього діаметра частинки у разі металовмісної частинки. Як інший приклад, однорідність металовмісної частинки за діаметром частинки знаходиться в межах діапазону 0,5 нм від середнього діаметра частинки у разі металовмісної частинки. В іншому варіанті здійснення даного винаходу переважно міститься максимально можливе число невеликих частинок, кожна з яких являє собою металовмісну частинку, що виконує функції ядра наночастинки, яка міститься в контрастній речовині для МРТ. Як приклад, співвідношення числа металовмісних частинок, які характеризуються розміром частинки, що становить 5 нм або більше, і числа всіх металовмісних частинок становить 3096 або менше, переважно 1095 або менше, більш переважно 5 95 або менше. Як інший приклад, співвідношення числа металовмісних частинок, які характеризуються розміром частинки, що становить 4 нм або більше, і числа всіх металовмісних частинок становить 3096 або менше, переважно 1095 або менше, більш переважно 5 95 або менше. Як ще один приклад, співвідношення числа металовмісних частинок, які характеризуються розміром частинки, що становить З нм або більше, і числа всіх металовмісних частинок становить 3096 або менше, переважно 1095 або менше, більш переважно 5 95 або менше. (Діаметр частинки для наночастинки)
Діаметр частинки у разі наночастинки збільшується із збільшенням товщини шару ліганду, яким покрита металовмісна частинка. Однак вимірювання діаметра частинки у разі наночастинки є складним. Зазвичай гідродинамічний діаметр (НО) наночастинки. виміряний в розчині наночастинок, розглядають як показник розміру наночастинки. Як приклад, наночастинка характеризується середнім НО, що становить 30 нм або менше, переважно 10 нм
Зо або менше. Як інший приклад, наночастинка характеризується середнім НО, що становить 7 нм або менше, переважно б нм або менше, переважно 5 нм або менше, переважно 4 нм або менше, більш переважно З нм або менше.
Слід зазначити, що було підтверджено, що на контрастну здатність контрастної речовини для МРТ впливає діаметр частинки у разі металовмісної частинки, що слугує як ядро. (Ліганд)
Сполука-ліганд відповідно до даного винаходу являє собою сполуку, представлену наступною формулою (4):
Й Ж ї Ме 5 ів і
НОбе й 4 ,; де п являє собою ціле число від 1 до 4.
В одному аспекті даного винаходу сполука-ліганд відповідно до даного винаходу являє собою (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропілламоній (0О5А), представлений формулою (2), наведеною нижче. У реакції заміщення лігандів (описаній далі) іони водню відщеплюються від двох гідроксильних груп сполуки, і кожний атом кисню, що залишився, утворює координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. Таким чином, одержують наночастинку за даним винаходом. Ліганд, зв'язаний координаційним зв'язком із атомом металу на поверхні металовмісної частинки, має структуру, представлену наведеною вище формулою (1).
Н Ох хе ще Ло п. Ме о
НИ
Слід зазначити, що атом металу, з яким утворює координаційний зв'язок атом кисню ліганду за даним винаходом, являє собою атом, розташований на поверхні металовмісної частинки, що виконує функцію ядра. Наприклад, атом металу являє собою атом заліза.
Ліганд за даним винаходом має структуру, в якій амонійна група безпосередньо зв'язана з бензольним кільцем. Це дозволяє ліганду за даним винаходом мати молекулярний ланцюг меншої довжини, ніж ланцюг традиційного відомого ліганду, і, відповідно, дозволяє шару ліганду мати меншу товщину. Крім того, характеристична властивість ліганду за даним винаходом полягає в тому, що ліганд має позитивний заряд на стороні металовмісної частинки та негативний заряд на зовнішній поверхні частинки-ядра. Таким чином, можна припустити, що наночастинка за даним винаходом із меншою ймовірністю схильна до агломерації частинок- ядер у текучому середовищі організму й, отже, має високу стійкість. Крім того, мала товщина шару ліганду за даним винаходом зменшує відстань від атома металу. Відповідно, можна припустити, що наночастинка за даним винаходом характеризується чудовою контрастною здатністю, що виникає в результаті збільшення числа молекул води, на які впливає частинка- ядро тощо.
Число молекул ліганду (число лігандів), координованих на поверхні металовмісної частинки, змінюється залежно від розміру, площі поверхні й інших параметрів металовмісної частинки.
Наприклад, у тому випадку, якщо металовмісна частинка характеризується діаметром частинки, що становить 1,8 нм, число лігандів у перерахунку на металовмісну частинку становить переважно від 5 до 200, більш переважно від 10 до 50. (Спосіб одержання ліганду)
Спосіб одержання ліганду не обмежений конкретним чином. Ліганд може бути легко одержаний із добре відомої вихідної сполуки за допомогою реакції, добре відомої фахівцеві в даній галузі техніки. Наприклад, ліганд може бути одержаний із застосуванням способу, описаного в статті УМеї Н. еї а). Мапо І ей. 12, 22-25, 2012.
Як приклад, відповідним чином може бути використаний спосіб синтезу, описаний у прикладах. (Сполука, зв'язана з металовмісною частинкою, яка є відмінною від ліганду)
Наночастинка за даним винаходом може містити компонент, що є відмінним від ліганду за даним винаходом. В одному варіанті здійснення даного винаходу наночастинка може являти собою (ї) наночастинку, в якій сама частинка-ядро має флуоресцентну властивість, або (ії) наночастинку, яка додатково містить молекулу, таку як флуоресцентна молекула, молекула барвника або інша молекула, зв'язану з поверхнею частинки-ядра. У тому випадку, якщо сама частинка-ядро має флуоресцентну властивість, або в тому випадку, якщо флуоресцентна молекула або молекула барвника введена в наночастинку, наночастинка може бути застосована не тільки як контрастна речовина для МРТ, але також як контрастна речовина для оптичної візуалізації. В іншому варіанті здійснення даного винаходу наночастинка за даним винаходом може містити флуоресцентну молекулу або молекулу барвника, яка зв'язана ковалентним зв'язком із лігандом за даним винаходом і з'єднана із частинкою оксиду заліза за допомогою ліганду. Після введення наночастинки в організм флуоресцентна молекула присутня на поверхні частинки оксиду заліза. Таким чином, флуоресцентна молекула може бути застосована для мікроскопічної візуалізації і дослідження локалізації наночастинки. Приклади флуоресцентної молекули та молекули барвника включають родамін, флуоресцеїн, нітробензоксадіазол (МВ), ціанін, зелений флуоресцентний білок (СЕР), кумарин і їх похідні.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу наночастинка за даним винаходом може містити щонайменше одну речовину, зв'язану з поверхнею металовмісної частинки. Приклади такої речовини включають без обмеження пептид, нуклеїнову кислоту, низькомолекулярну речовину тощо.
Крім того, з поверхнею наночастинки може бути зв'язаний інший ліганд, який є відмінним від ліганду за даним винаходом. Наприклад, у тому випадку, якщо ліганд, що має властивість специфічного накопичення в пухлині, зв'язаний з наночастинкою за даним винаходом, наночастинка може мати властивість селективного зв'язування з пухлиною.
Надання такої тканинної специфічності контрастній речовині с переважним, щоб (їі) підсилювати сигнал у частині, яка є об'єктом вимірювання за допомогою МРТ, і (ії) у результаті цього одержувати інформацію про конкретний патологічний стан тощо. Розподіл контрастної речовини в живому організмі залежить від діаметра частинки, заряду, хімічного складу поверхні, шляху введення та шляху виведення.
Крім того, наночастинка за даним винаходом має надзвичайно низьку токсичність для 60 живого організму. Відповідно, наночастинка забезпечує високий ступінь безпеки, і на неї поширюються лише нечисленні обмеження з метою її застосування різними шляхами. (2. Спосіб одержання наночастинки)
У наступному описі буде обговорюватися спосіб одержання наночастинки. Спосіб одержання наночастинки не обмежений конкретним чином і може являти собою добре відомий спосіб.
Наприклад, наночастинка може бути одержана із застосуванням способу, розкритого в статтях Кіт еї аї. У. Ат. Спет. 5ос. 2011, 133. 12624-12631 і Кіт еї аї., У. Ат. Спет. бос, 2013, 135, 2407-2410, а також способу, розкритого в статті Нуеоп еї аї., У. Ат. Спет. ос, 2011, 133, 12624.
Спосіб одержання наночастинки відповідно до варіанта здійснення даного винаходу включає наступні стадії: (а) здійснення реакції солі металу із сіллю лужного металу та карбонової кислоти, яка містить 18 атомів вуглецю, з утворенням комплексу металу та карбонової кислоти, (Б) нагрівання комплексу металу та карбонової кислоти із синтезом металовмісної частинки, яка слугує як ядро наночастинки і поверхня якої покрита гідрофобним лігандом, (с) перетворення гідрофобного ліганду на поверхні металовмісної частинки, яка слугує як ядро, на гідрофільний ліганд, що містить карбоксильну групу, з утворенням частинки, що диспергується у високополярному розчиннику, і (4) здійснення реакції металовмісної частинки, покритої гідрофільним лігандом, зі сполукою-лігандом за даним винаходом для заміщення гідрофільного ліганду на поверхні металовмісної частинки лігандом за даним винаходом. Далі кожна стадія буде докладно описана. (Стадія (а))
Стадія (а) являє собою стадію, на якій сіль металу реагує із сіллю лужного металу та карбонової кислоти, що містить 18 атомів вуглецю, з утворенням комплексу металу та карбонової кислоти.
Спочатку сіль металу та сіль лужного металу та карбонової кислоти, що містить 18 атомів вуглецю, диспергують у розчиннику. Приклади солі металу, застосовуваної для одержання комплексу металу та карбонової кислоти, включають гексагідрат хлориду заліза()
ІРеСіз"бН2ОЇ. Приклади солі лужного металу та карбонової кислоти, що містить 18 атомів вуглецю, включають олеат натрію. Приклади розчинника включають етанол, воду, гексан і їх
Зо суміш. Як приклад, гексагідрат хлориду заліза) ії олеат натрію диспергують у суміші етанолу, води та гексану. Після цього одержаний у результаті розчин перемішують під час нагрівання, переважно за 70 "С, протягом від 1 години до 10 годин, переважно протягом 4 годин, і збирають органічний шар. Органічний шар промивають водою один або більше разів, більш переважно від З разів до 4 разів. Одержаний органічний шар необов'язково висушують. (Стадія (Б))
Стадія (б) являє собою стадію, на якій комплекс, одержаний на стадії (а), вводять у реакцію з гідрофобним лігандом із синтезом наночастинки, у якій поверхня металовмісної частинки, що слугує як ядро, покрита гідрофобним лігандом.
Наприклад, в атмосфері газу, вибраного з аргону (Аг) і азоту, наступні речовини (Її) і (ії) додають до комплексу, одержаного на стадії (а): () щонайменше одна поверхнево-активна речовина, вибрана з групи, яка складається з жирної кислоти, що містить 18 атомів вуглецю, аліфатичного спирту, що містить 18 атомів вуглецю, й аліфатичного аміну, що містить 18 атомів вуглецю, і (ії) розчинник, вибраний із дифенілового етеру та фенілоктилового етеру. Як приклад, поверхнево-активна речовина може являти собою олеїловий спирт, і розчинник може являти собою дифеніловий етер. Після цього суміш, одержану таким чином, нагрівають від кімнатної температури до температури, що становить від 180 С до 300 "С, і потім необов'язково перемішують у цьому стані протягом від 10 хвилин до декількох годин. Як приклад, суміш нагрівають від 30 "С до 250 "С зі швидкістю 10 "С/хв. і перемішують за 250 7С протягом 30 хвилин. Як інший приклад, суміш нагрівають від 30 "С до 200" зі швидкістю 10 "С/хв. і перемішують за 200 "С протягом 30 хвилин.
Одержаний у результаті реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури. Потім додають ацетон, одержану в результаті суміш піддають центрифугуванню та видаляють надосадовий розчин. Цю операцію повторюють від 2 разів до З разів, переважно від 4 разів до 5 разів. Розчин, одержаний таким чином, необов'язково висушують. Як приклад, операцію додавання ацетону, здійснення центрифугування та видалення надосадового розчину повторюють З рази. (Стадія (с))
Стадія (с) являє собою стадію, на якій гідрофобний ліганд, яким покрита поверхня наночастинки, одержаної на стадії (Б), заміщають гідрофільним лігандом, що містить 60 карбоксильну групу, з утворенням частинки, що диспергується у високополярному розчиннику.
Наприклад, в атмосфері газу, вибраного з Аг й азоту, наночастинку, покриту гідрофобним лігандом диспергують у розчиннику, а потім додають гідрофільний ліганд, що містить карбоксильну групу. Приклади гідрофільного ліганду, що містить карбоксильну групу, включають 2-(2-(2-метоксиетокси)етокси|оцтову кислоту (МЕЕА). Метанол є придатним як розчинник.
Реакційний розчин вводять у реакцію за кімнатної температури або під час нагрівання, переважно за температури від 25 "С до 80 "С протягом приблизно від 1 години до 15 годин, переважно від 5 годин до 10 годин. Як приклад, реакцію здійснюють шляхом перемішування реакційного розчину за 50 С протягом 7 годин. Як приклад, реакцію здійснюють шляхом перемішування реакційного розчину за 70 "С протягом 10 годин. Як ще один приклад, реакцію здійснюють шляхом перемішування реакційного розчину за 70 "С протягом 5 годин.
Реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури. Потім додають розчинник, вибраний із ацетону та гексану, одержану в результаті суміш піддають центрифугуванню та видаляють надосадовий розчин. Цю операцію можна повторювати від 2 разів до З разів, переважно від 4 разів до 5 разів. Розчин, одержаний таким чином, може бути необов'язково висушений. Як приклад, описану вище операцію повторюють З рази. (Стадія (4))
Стадія (4) являє собою стадію, на якій металовмісну частинку, одержану на стадії (с) і покриту гідрофільним лігандом, вводять у реакцію зі сполукою-лігандом за даним винаходом із одержанням наночастинки, у якій поверхня металовмісної частинки покрита сполукою-лігандом за даним винаходом.
Слід зазначити, що металовмісну частинку, покриту гідрофільним лігандом, вводять у реакцію зі сполукою-лігандом за даним винаходом під час перемішування протягом від 1 години до декількох десятків годин в атмосфері газу, вибраного з Аг й азоту, за кімнатної температури або під час нагрівання. Як приклад, описану вище реакцію здійснюють в атмосфері Аг.
Температура реакції становить, як приклад, від 25 "С до 80 "С і, як інший приклад, від 50 "С до 7070. Тривалість перемішування становить, як приклад, від 5 годин до 7 годин і, як інший приклад, 24 години. Як приклад, переміщування здійснюють за 70 "С протягом 12 годин. Після цього одержаний у результаті реакційний розчин охолоджують до кімнатної температури і додають розчинник. Одержану в результаті суміш піддають центрифугуванню та видаляють
Зо надосадовий розчин. Розчинник не обмежений конкретним чином і може бути вибраний із ацетону, гексану тощо. Як приклад, розчинник являє собою ацетон. Операцію додавання розчинника, здійснення центрифугування та видалення надосадового розчину можна повторювати безліч разів. Наприклад, операцію можна повторювати від 4 разів до 5 разів. Як приклад, цю операцію повторюють З рази. Після цього одержаний у результаті розчин, що містить наночастинку. покриту сполукою-лігандом за даним винаходом, можна концентрувати із застосуванням колонки для концентрування або обладнання, аналогічного центрифужному ультрафільтру, тощо. Цю операцію концентрування можна повторювати безліч разів, і при цьому в деякий момент часу може бути доданий розчин, такий як РВ5, а потім можна повторювати операцію концентрування.
Як один аспект даного винаходу у наступному описі буде обговорюватися інший спосіб одержання наночастинки, що містить частинку оксиду заліза як ядро.
Покриту олеїновою кислотою частинку оксиду заліза (5МР-ОА) суспендують у розчині гексану. Одержану в результаті суспензію змішують із водним 1,7 96 розчином гідроксиду тетраметиламонію (ТМА(ОН)) й інтенсивно струшують. Одержаний у результаті розчин піддають центрифугуванню для відділення водного шару та додають ацетон. Одержану в результаті суміш піддають центрифугуванню за швидкості від 8000 об./хв. до 12000 об./хв. протягом від 5 хвилин до 10 хвилин, надосадовий розчин видаляють з одержанням осаду.
Додають 2 мл 0,1 96 розчину ТМАС(ОН), осад диспергують, знову додають ацетон у кількості 10 мл та забезпечують осадження одержаної в результаті суміші. Цю операцію можна повторювати безліч разів, і її повторюють переважно від З разів до 4 разів. Розчин, одержаний таким чином, диспергують у 0,1 95 розчині ТМА(ОН) і зберігають.
У 0,195 розчин ТМА(ОН). одержаний відповідно до описаної вище процедури, додають розчин сполуки-ліганду. причому цей розчин одержують із застосуванням розчину, що містить від 0,195 до 295 ТМА(ОН), таким чином, щоб забезпечити досягнення значення рН, що становить приблизно від 8 до 12. Одержаний у результаті розчин перемішують за кімнатної температури протягом від б годин до 24 годин і додають ацетон. Забезпечують осадження одержаної в результаті суміші і піддають центрифугування за швидкості від 8000 об./хв. До 12000 об./хв. протягом від З хвилин до 10 хвилин і видаляють надосадовий розчин. Осад, одержаний таким чином, диспергують у фосфатному буфері й одержаний у результаті розчин бо піддають центрифугування за швидкості від 7000 об./хв. до 12000 об./хв. із застосуванням колонки для концентрування для зменшення кількості розчину. Знову додають фосфатний буфер й одержану в результаті суміш піддають центрифугуванню за швидкості від 7000 об./хв.
До 12000 об./хв. протягом від 10 хвилин до 20 хвилин для концентрування. Цю операцію можна повторювати безліч разів, і її повторюють переважно від З разів до 4 разів, більш переважно від 5 разів до 10 разів. Таким чином одержують розчин частинки оксиду заліза, покритої лігандом.
Розчин можна розбавляти за допомогою РВЗ і зберігати.
ІЗ. Контрастна речовина для магнітно-резонансної томографії (контрастна речовина для
МРТ)
У даному винаході також передбачена контрастна речовина для магнітно-резонансної томографії, причому ця контрастна речовина містить описану вище наночастинку.
У наступному описі буде докладно обговорюватися контрастна речовина для МРТ. (Різноманітні компоненти, що містяться в контрастній речовині для МРТ) т Наночастинка -
В одному варіанті здійснення даного винаходу контрастна речовина для МРТ за даним винаходом характеризується тим, що містить описану вище наночастинку щонайменше одного типу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу контрастна речовина для МРТ за даним винаходом може містити комбінацію описаних вище наночастинок двох або більше типів.
Крім того, контрастна речовина для МРТ може містити, якщо це необхідно, розчинник і фармакологічно прийнятну добавку окрім наночастинки. В одному варіанті здійснення контрастної речовини для МРТ за даним винаходом контрастна речовина може додатково містити придатний розчинник і/або щонайменше одну речовину, вибрану з добавок, таких як носій, наповнювач, комплексоутворювач тощо. - Розчинник -
Приклади розчинника, що міститься в контрастній речовині для МРТ, включають воду, буферний розчин тощо. Крім того, приклади буферного розчину включають фізіологічний розчин, фосфатний буфер, трис-буфер, буферний розчин на основі борної кислоти, розчин
Рінгера тощо. У тому випадку, якщо лікарська форма призначена для ін'єкції, приклади переважного розчинника включають воду, розчин Рінгера, фізіологічний розчин тощо.
Таким чином, контрастна речовина для МРТ відповідно до даного винаходу може являти
Зо собою розчин, одержаний шляхом суспендування наночастинки відповідно до даного винаходу в розчині, що має необхідний склад. Зокрема, контрастна речовина може знаходитись у формі буферного розчину, такого як фосфатний буфер, трис-буфер або буферний розчин на основі борної кислоти, у якому суспендована наночастинка. - Добавка -
Приклади добавки, такої як носій, комплексоутворювач і наповнювач, що міститься в контрастній речовині для МРТ, являють собою носій, наповнювач й інші речовини, які зазвичай застосовують у галузях фармацевтики та біотехнології. Приклади носія включають полімер, такий як поліетиленгліколь, невеликі частинки метату тощо. Приклади комплексоутворювача являють собою діетилентриамінпентаоцтову кислоту (ОТРА), 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7,10-тетраоцтову кислоту (БОТА) тощо. Приклади наповнювача являють собою вапно, карбонат натрію, силікат натрію, крохмаль, клей, желатин, танін, екстракт із кори дерева квебрахо тощо.
Крім того, контрастна речовина для МРТ за даним винаходом може додатково містити допоміжну речовину, змащувальний засіб, змочувальний засіб, емульгатор, суспензію, консервант, речовину, що регулює рН, речовину, що регулює осмотичний тиск, тощо. (Лікарська форма)
Лікарська форма контрастної речовини для МРТ за даним винаходом не обмежена конкретним чином і може бути рідкою, твердою, напівтвердою або напіврідкою. Дані лікарські форми можуть бути легко одержані відповідно до способу, добре відомого фахівцеві в даній галузі техніки. У тому випадку, якщо лікарська форма являє собою рідину, рідина може являти собою рідину, яку одержують за допомогою диспергування. суспендування або розчинення наночастинки за даним винаходом, наприклад, у водному розчиннику, таким чином, що рідина містить наночастинку. Крім того, контрастна речовина може знаходитись у формі ліофілізованої речовини, яку диспергують, суспендують або розчиняють у разі застосування. (Концентрація наночастинки)
Концентрацію наночастинки в контрастній речовині для МРТ визначають належним чином відповідно до мети, тканини, що піддається візуалізації, тощо. Наприклад, концентрацію вибирають таким чином, щоб вибрана концентрація знаходилась у діапазоні, у межах якого (Її) проявляється достатня контрастна здатність і (ії) ступінь впливу на живий організм є
Гс10) допустимою.
Навіть якщо наночастинка за даним винаходом міститься у високій концентрації, вона є менш схильною до агломерації й, таким чином, здатна зберігати стійкість. Відповідно, наночастинка за даним винаходом може стабільно зберігати і протягом тривалого період часу більш високу контрастну здатність, ніж добре відома наночастинка для МРТ.
Наприклад, у тому випадку, якщо контрастна речовина для МРТ являє собою рідину, яка являє собою водний розчин, приклади концентрації наночастинки в рідині, якщо, наприклад, рідину застосовують для звичайної ін'єкції, становить від 0,1 мМ Ее/мл до 1000 мМ Ре/мл, переважно від 1,0 мМ ЕРе/мл до 500 мМ РЕе/мл, більш переважно від 5,0 мМ Ее/мл до 100 мМ
Еве/мл, згідно з одним аспектом від 10 мМ ЕРе/мл до 500 мМ РЕе/мл і згідно з іншим аспектом від 5,0 мМ Ее/мл до 50 мМ РЕе/мл. (Ціль введення)
Ціль введення, для якої призначена контрастна речовина відповідно до даного винаходу, може являти собою, наприклад, заданий організм, який відмінний від людини, або людину.
Приклади організму, який є відмінним від людини, включають без обмеження ссавців (наприклад, гризуни, миші, щури, кролики, мавпи, собаки, кішки, вівці, корови, примати, свині тощо), птахів, плазунів, земноводних, риб, комах та рослини. В одному аспекті тварина може являти собою трансгенну тварину, генетично модифіковану тварину або клоновану тварину.
Крім того, ціль введення може являти собою об'єкт, який не є живим організмом, наприклад, зразок тканини або біологічний матеріал, який містить клітину. (Застосування, у яких застосовують контрастну речовину для МРТ)
Як описано вище, існують два типи контрастних речовин для МРТ, а саме, позитивна контрастна речовина та негативна контрастна речовина.
В одному варіанті здійснення даного винаходу контрастна речовина для МРТ за даним винаходом являє собою позитивну контрастну речовину. В іншому варіанті здійснення контрастна речовина являє собою негативну контрастну речовину.
Контрастну речовину для МРТ за даним винаходом застосовують, наприклад, для діагностики ураження і пухлини тощо із застосуванням пристрою для МРТ. Наприклад, контрастна речовина може бути відповідним чином застосована для дослідження функції нирок, виявлення пухлин печінки, ангіографії печінки тощо. Слід зазначити, що пристрій для МРТ може
Зо являти собою заданий пристрій, і може бути застосований добре відомий пристрій для МРТ.
Індукція застосовуваного магнітного поля може становити, наприклад, 1 Тл, 1,5 Тл, З Тлі 7 Тл.
Приклад способу діагностики із застосуванням контрастної речовини за даним винаходом включає стадії введення позитивної контрастної речовини живому суб'єктові, такому як людина, в умовах іп мімо або іп міїго і потім створення зображення суб'єкта із застосуванням пристрою для МРТ.
Серед традиційно відомих контрастних речовин для МРТ парамагнітну сполуку застосовують як позитивну контрастну речовину, і суперпарамагнітну наночастинку застосовують як негативну контрастну речовину. Наночастинка за даним винаходом є суперпарамагнітною. але вона також може бути застосована як позитивна контрастна речовина.
Суперпарамагнетизм з'являється, коли ділянка, що містить кристал із неспареними спинами, є достатньо великою, щоб її можна було розглядати як єдину термодинамічно незалежну доменну частинку, що називається "магнітний домен". Магнітний домен являє собою результуючий магнітний диполь, який є більшим, ніж сума індивідуальних неспарених електронів у магнітному домені. Допоки не прикладене магнітне поле, усі магнітні домени мають випадкову орієнтацію, і, відповідно, відсутня результуюча намагніченість. Коли прикладене зовнішнє магнітне поле, дипольні моменти у всіх магнітних доменах переорієнтовуються. Це приводить до створення результуючого магнітного моменту. Часи Ті, Те і Т2" процесів релаксації скорочуються під дією магнітних частинок. В одному варіанті здійснення даного винаходу контрастна речовина за даним винаходом характеризується контрастною здатністю, яка
БО представлена релаксивністю гг від 15 мМ":-с" до 19 мМ" с" і релаксивністю г: від 9 мМ"-с"! до 12 мМ":с7 за кімнатної температури й індукції магнітного поля, що становить 1 Тл. В іншому варіанті здійснення даного винаходу контрастна речовина за даним винаходом характеризується контрастною здатністю, яка представлена релаксивністю гг від 5 мМ"-с7" до 7
ММ с! ї релаксивністю гі від З мМ'-с!" до 5 мМ'-с! за кімнатної температури й індукції магнітного поля, що становить 1 Тл.
Релаксивність залежить від різних факторів, таких як (ї) діаметр частинки для металовмісної частинки в наночастинці контрастної речовини для МРТ, (ії) склад металовмісної частинки, (її) заряд і властивості поверхні частинки, (ім) стійкість частинки та (м) агломерація й здатність з'єднуватися із тканинами в живому організмі. Співвідношення релаксивностей г/ї2 зазвичай бо застосовують для кількісного визначення типу контрасту, створюваного в МРТ, і воно може служити як показник ефективності контрастної речовини.
Переважно значення г/ї2 позитивної контрастної речовини для МРТ за даним винаходом у тому випадку, якщо прикладене зовнішнє магнітне поле з індукцією 1 Тл, є, наскільки це можливим, високим. Наприклад, у тому випадку, якщо індукція магнітного поля становить 1 Тл, значення г:/ї2 становить переважно 0,5 або більше, більш переважно 0,6 або більше і ще більш переважно 0,7 або більше. У тому випадку, якщо значення г:/л2 становить 0,5 або більше, позитивна контрастна речовина здійснює чудовий (позитивний) вплив на Ті, і навіть під час вимірювання за допомогою МРТ в умовах більш сильного магнітного поля проявляється високий контрастний ефект із високою роздільною здатністю. З погляду значного збільшення контрастного ефекту та зменшення кількості позитивної контрастної речовини для МРТ, що підлягає введенню, значення 1/2 переважно становить 0,7 або більше.
У наночастинки за даним винаходом, довжина молекулярного ланцюга ліганду є коротше, ніж у випадку традиційного ліганду, і оболонка з ліганду, якою покрите ядро, має меншу товщину. Зменшення товщини оболонки з ліганду зменшує відстань між металовмісної частинкою, що слугує як ядро, і зовнішньою молекулою води та забезпечує ефективний прояв релаксивності.
У контрастній речовині для МРТ за даним винаходом металовмісна частинка може характеризуватись діаметром частинки, що становить 2 нм або менше або, як приклад, 1 нм або менше. Таким чином, контрастна речовина для МРТ за даним винаходом може бути застосована як позитивна контрастна речовина з використанням пристрою для МРТ з індукцією магнітного поля 7 Тл або більше. Як приклад, контрастна речовина для МРТ за даним винаходом охоплює позитивну контрастну речовину для МРТ, застосовувану з пристроєм для
МРТ з індукцією магнітного поля 7 Тл або менше. Як приклад, контрастна речовина для МРТ за даним винаходом охоплює позитивну контрастну речовину для МРТ, застосовувану з пристроєм для МРТ з індукцією магнітного поля З Тл або менше. (Токсичність і стійкість)
Контрастна речовина для МРТ за даним винаходом проявляє високу стійкість наночастинки.
Як представлено в прикладі 4 (описаному далі), було підтверджено, що контрастну речовину можна зберігати в розчині протягом тривалого періоду часу за кімнатної температури або за
Зо 4 "С, без агломерації. Крім того, контрастна речовина характеризується низькою токсичністю для організмів. Це допускає довгострокове і безперервне застосування контрастної речовини щодо живого організму.
І4. Сполука-ліганді|і
Даний винахід також стосується (3.4-дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амонію, представленого наведеною вище формулою (2), і застосування (3.4- дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амонію для одержання наночастинки.
Вищевказана сполука може бути застосована як ліганд для одержання наночастинки за даним винаходом. Зокрема, сполуку вводять у реакцію з металовмісною частинкою, покритою гідрофільним лігандом або аналогічною речовиною, спричиняючи проходження реакції заміщення ліганду. Це забезпечує одержання наночастинки, в якій металовмісна частинка покрита лігандом за даним винаходом, причому ліганд має структуру, представлену наступною формулою (1): синю а пон 1 ме Я ння й о де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок з атомом металу на поверхні металовмісної частинки. В одному варіанті здійснення даного винаходу сполука за даним винаходом може бути застосована як ліганд, який зв'язаний з металовмісною частинкою, що слугує як ядро в наночастинці, яка складається з (ії) металу, вибраного з Ее, са і Мп, (ії) похідної вказаного металу та (ії) комбінації (і) і (ї). Приклади похідної металу включають оксид, нітрид, карбід і сульфід. Наприклад, металовмісна частинка та сполука зв'язані одна з одною координаційним зв'язком між атомом металу на поверхні металовмісної частинки й атомом кисню.
В іншому аспекті сполуки-ліганду відповідно до даного винаходу сполука-ліганд являє собою сполуку, представлену наступною формулою (4). У вищевказаній реакції заміщення ліганду іони водню відщеплюються від двох гідроксильних груп сполуки, і кожний атом кисню, що залишився, утворює координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. Таким чином, одержують наночастинку згідно з іншим аспектом даного винаходу. вра Ме. 9 я
І Ме о но с де п являє собою ціле число від 1 до 4.
Сполука згідно з іншим аспектом даного винаходу являє собою сполуку, яка представлена наведеною вище формулою (4), де п дорівнює 1, 2 або 4, переважно 2 або 4 і більш переважно 4.
Сполуку, представлену наведеною вище формулою (4), відповідним чином застосовують як матеріал для одержання наночастинки згідно з іншим аспектом даного винаходу, причому наночастинка містить () металовмісну частинку, що містить оксид заліза, і (ії) ліганд, який зв'язаний з атомом металу на поверхні металовмісної частинки і представлений наведеною вище формулою (3). (5. Приклади конкретних аспектів відповідно до даного винаходу)
Для вирішення вищезгаданої проблеми даний винахід включає у свій обсяг кожний із перерахованих нижче аспектів. «1» Наночастинка, що містить металовмісну частинку, яка містить оксид заліза; і ліганд, що зв'язаний із атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений формулою (3): г пня, а м Ск око мл а о а
ЕМ уже зем ДЮ
І ; де т являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки. «2» Наночастинка, представлена в пункті «1», де ліганд, зв'язаний з атомом металу на поверхні металовмісної частинки, являє собою ліганд, представлений наступною формулою (1):
Лв т пн Ж но ник ой ей т
Коо) де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок з атомом металу на поверхні металовмісної частинки. «3» Наночастинка, представлена в пункті «1», де т дорівнює 1, 2 або 4 у наведеній вище формулі (3). «4» Наночастинка, представлена в будь-якому із пунктів «1» - «3», де металовмісна частинка, що містить оксид заліза, являє собою частинку оксиду заліза. «5» Наночастинка, представлена в будь-якому із пунктів «1» - «4», де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить 5 нм або менше, «6» Наночастинка, представлена в пункті «5», де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить 4 нм або менше. «7» Наночастинка. представлена в пункті «5», де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить З нм або менше. «8» Контрастна речовина для магнітно-резонансної томографії, що містить наночастинку, представлену в будь-якому з пунктів «1» - «7». «9» Контрастна речовина, представлена в пункті «8», де контрастна речовина являє собою позитивну контрастну речовину. 105 Застосування (3,4-дигідроксифеніл)уудиметил) (3-сульфонатпропіллуамонію для одержання наночастинки, представленої в пункті «2». -115 (3,4-Дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амоній.
Крім того, даний винахід включає у свій обсяг наступні аспекти як додаткові аспекти даного винаходу. «12» Наночастинка. що містить металовмісну частинку, яка містить оксид заліза; і ліганд, що зв'язаний із атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений формулою (1):
Ме р - ме о ин о мес у де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок з атомом металу на поверхні металовмісної частинки. «13» Наночастинка, представлена в пункті «12», де металовмісна частинка, що містить оксид заліза, являє собою частинку оксиду заліза. «14» Наночастинка. представлена в пункті «12» або «13», де метановмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить 5 нм або менше. «155» Контрастна речовина для магнітно-резонансної томографії, що містить наночастинку, представлену в будь-якому з пунктів «12» - «145. «16» Контрастна речовина, представлена в пункті «15», де контрастна речовина являє собою позитивну контрастну речовину. «17» Застосування (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амонію для одержання наночастинки, представленої вище в будь-якому з пунктів «12» - «145. «185 (3,4-Дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амоній.
Даний винахід не обмежений варіантами здійснення, але вони можуть бути змінені фахівцем у даній галузі в межах обсягу формули винаходу. Даний винахід також охоплює у своєму технічному обсязі будь-який варіант здійснення, одержаний за допомогою комбінації технічних засобів, розкритих у різних варіантах здійснення. Крім того, можна забезпечити нову технічну ознаку за допомогою комбінації технічних засобів, розкритих у відповідних варіантах здійснення.
Приклади
Далі представлені приклади, які більш докладно описують даний винахід.
ІПриклад 1. Синтез 1 сполуки-ліганду)
Згідно з наступною схемою 1 синтезували (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(3- сульфонатпропіллуамоній (0ОБА: сполука З на схемі 1), який являє собою сполуку-ліганд за даним винаходом.
Схема 1
Со
Мед. тина іо; до утте Ма оф че ні но, леж о шої Мах ме пий к,оо, мережний че "нулей ' Мен ? З
Далі кожна стадія буде докладно описана.
Додавали 1,3-пропансультон (5.98 г, 49,0 ммоль) у розчин 3,4-диметоксианіліну (5,00 г, 32,6 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) й одержану в результаті суміш перемішували за кімнатної температури в атмосфері аргону протягом 48 годин. Реакційну суміш фільтрували, промивали ацетонітрилом і потім висушували.
Таким чином одержували 3-(3,4-диметоксианіліно)пропан-1-сульфонову кислоту (сполука 1) у формі сірого порошку (4,97 г, вихід: 55 б).
Одержану таким чином сполуку 1 (2,00 г, 7,26 ммоль), карбонат калію (2,01 г, 14,5 ммоль) і йодметан (8,25 г, 58,1 ммоль) розчиняли в метанолі (50 мл) й одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 12 годин. Реакційну суміш концентрували й очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою (вода/ацетонітрил).
Таким чином одержували (3,4-диметоксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амоній (сполука 2) (2,16 г, вихід: 98 95).
Одержану таким чином сполуку 2 (1,34 г, 4,42 ммоль) розчиняли в йодистоводневій кислоті (10 мл) й одержану в результаті суміш нагрівали зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 12 годин. Реакційну суміш висушували за допомогою нагрівання у вакуумі й потім додавали воду (10 мл). Одержаний таким чином розчин знову висушували шляхом нагрівання у вакуумі. Потім одержаний у результаті залишок знову розчиняли у воді (5 мл) і додавали ацетон (300 мл). Забезпечували осадження одержаної в результаті суміші, а потім відфільтровували осад. Таким чином одержували (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(3- сульфонатпропіл)амоній (0О5А, сполука 3) у формі білого порошку (420 мг, вихід: 35 У).
ІПриклад 2. Одержання 1 наночастинки)
Згідно з процедурою, показаною на схемі 2, одержували наночастинку (ЗМРООЗА), яка (і) містила наночастинку оксид)- заліза (ЗМР), що характеризується середнім діаметром частинки 1,8 нм і слугує як частинка-ядро, і (ії) була покрита за допомогою ЮО5А.
Схема 2
Кесіз ; -е- ви.
С клейнова квота А ль й К Б МегЕд
М, з» се дв - дЖЬ су АДНН
Далі докладно описані стадії (а)-(а), представлені на схемі 2. «Стадія (а)»
Стадія (а) являє собою стадію, на якій олеїнову кислоту (ОА) додають до хлориду залізацІП) з одержанням комплексу (ГеОАЗ), що складається з олеїнової кислоти й іона заліза.
Гексагідрат хлориду заліза(І) (2,16 г, 8 ммоль), олеат натрію (7,3 г, 24 ммоль), 16 мл етанолу, 12 мл води та 28 мл гексану змішували в колбі об'ємом 100 мл й одержану в результаті суміш переміщували за 70 С протягом 4 годин. Органічний шар збирали та переносили в розділювальну лійку, додавали 30 мл води, розділювальні лійку інтенсивно струшували та збирали органічний шар. Цю операцію повторювали 3 рази й одержаний органічний шар висушували. Таким чином одержували комплекс (ГеОАЗ), що складається з олеїнової кислоти й іона заліза. «Стадія (6)»
Стадія (б) являє собою стадію, на якій ГеОАЗ вводять у реакцію з олеїловим спиртом з
Зо одержанням частинки оксиду заліза (5МР-ОА), поверхня якої покрита олеїновою кислотою.
В атмосфері Аг в ГеОАЗ (1,8 г, 2 ммоль), одержаний на стадії (а), додавали олеїловий спирт (3,22 г, 12 ммоль) і 10 г дифенілового етеру. Одержану в результаті суміш дегазували за 907 під час перемішування та потім нагрівали до 200 "С зі швидкістю 10 "С/хв. Перемішування продовжували за 200 "С протягом 30 хвилин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали 50 мл ацетону. Одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 8000 об./хв. протягом 20 хвилин і надосадовий розчин видаляли.
Додавали хлороформ (приблизно 0,5 мл), поки одержаний осад не був повністю диспергований.
Крім того, додавали 10 мл ацетону, потім одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 8000 об./хв. протягом 20 хвилин і видаляли надосадовий розчин. Цю операцію повторювали З рази й одержаний надосадовий розчин висушували. «Стадія (с)»
Стадія (с) являє собою стадію, на якій олеїнову кислоту, якою покрита поверхня ЗМР-ОА, одержаної на стадії (б), заміщають 2-(2-(2-метоксиетокси)етоксиЇоцтовою кислотою (МЕЕА) з одержанням наночастинки (ЗМР-МЕЕА), покритої гідрофільним лігандом.
В атмосфері Аг 10 мг 5МР-ОА диспергували в 0,9 мл метанолу та додавали 0,1 мл МЕЕА.
Одержану в результаті суміш перемішували за 70 "С протягом 4 годин. Одержаний у результаті розчин охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали 8 мл ацетону та 2 мл гексану. Одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 5800 об./хв. протягом З хвилин і надосадовий розчин видаляли. Цю операцію повторювали З рази й одержаний надосадовий розчин висушували. Таким чином одержували 5МР-МЕЕБЕА. Крім того, 300 мкл води та 600 мкл ОМР додавали в 5МР-МЕЕА. Далі в даному документі одержаний у результаті розчин називається "розчин ЗМР-МЕЕА". «Стадія (д)»
Стадія (а) являє собою стадію, на якій ЗХМР-МЕЕА, одержану на стадії (с), вводять у реакцію
З (3.4-дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амонієм (ОА) з одержанням наночастинки (5МР-ЮО5ЗА), у якій частинка оксиду заліза покрита ЮО5А. Слід зазначити, що ліганд СОЗА. яким покрита поверхня частинки оксиду заліза в наночастинці (ЗМР-ЮО5А), має структуру, представлену наступною формулою (1). ; і пзкчнжсюни ву шви пит То ко ие
Хо Ме о пен о ен щу де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок між атомом заліза на поверхні частинки оксиду заліза й атомом кисню. В атмосфері Аг 85 мг БО5А додавали як сполуку-ліганд в 1 мл розчину БМР-МЕЕА й одержану в результаті суміш перемішували за 50 "С протягом 12 годин. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури й додавали 20 мл ацетону.
Одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 5800 об./хв. протягом З хвилин і надосадовий розчин видаляли. Одержаний осад диспергували в 2 мл фосфатно-сольового буферного розчину (РВ5). Одержаний розчин піддавати центрифугуванню за 8000 об./хв. протягом приблизно 30 хвилин із застосуванням центрифужного фільтра ЗК Атісоп Ойга (Мегск
МійПіроге, далі в даному документі скорочено називається "фільтр ЗК") для зменшення об'єму розчину до приблизно 1/5. Додавали РВ5З у такій кількості, що загальний об'єм одержаного в результаті розчину становив приблизно 2 мл, і розчин піддавали центрифугуванню. Цю операцію повторювали приблизно від 5 разів до 8 разів, поки розчин, що капав із фільтра, не ставав повністю безбарвним. Одержаний розчин розбавляли за допомогою РВ5 у такій кількості, що одержаний у результаті розчин мав об'єм від 1ї мл до 1,5 мл. Таким чином одержували розчин ЗМР-ЮО5А.
Розчин 5МР-ЮО5А, одержаний на стадії (а), зберігали за 4 "С. Крім того, концентрацію заліза в розчині «МР-ЮО5А визначали за допомогою атомно-емісійної спектроскопії з індуктивно зв'язаною плазмою (ІСР-АЕ5). На фіг. 1 представлене зображення 5МР-БО5А, спостережуваної за допомогою трансмісійного електронного мікроскопа (ТЕМ). За результатами спостережень за допомогою ТЕМ було оцінено, що на підставі середнього значення діаметрів ядра 100 частинок одержана 5ЗМР-ЮО5А характеризувалась середнім діаметром частинки оксиду заліза, яка слугує як ядро, що становить 1.8 нм.
ІПриклад 3. Вимірювання для оцінки МР-релаксивності наночастинки)
В описаному нижче експерименті застосовували 5МР-ОО5ЗА, одержану в прикладі 2, яка містила як ядро частинку оксиду заліза, що характеризується діаметром 1,8 нм.
Спочатку 5МР-ЮОБА розбавляли за допомогою РВ5 таким чином, щоб забезпечити послідовну зміну концентрації «МР-0ОО5А. Розчини, одержані таким чином, застосовувати як досліджувані зразки. Для кожного зразка оцінювали релаксивність за допомогою МРТ з індукцією магнітного поля 1 Тл.
Спочатку Ті-зважене зображення одержували за допомогою МРТ з індукцією магнітного поля 1 Тл. Умови вимірювання Т|: і Т» були наступними. «МРТ з індукцією магнітного поля 1 Тл»
Ті-зважене зображення
Послідовність імпульсів: МОМЕ. ТК-400 мсек., ТЕ-10 мсек., товщина зрізу-2 мм, число зрізів-1, розмір матриці-256х256, ЕОМ-38,4х38,4 мм", час сканування: хв. 42 сек.
Вимірювання Т» (методика мульти-ехо-спін-ехо)
Послідовність імпульсів: М5МЕ, ТК-15000 мсек., ТЕ-20 мсек. (цикл ТК і ТЕ повторювали 256 разів (із застосуванням імпульсів Мас)), товщина зрізу-2 мм, число зрізів-1, РОМ-38,4х38,4 мм, розмір матриці-б4х64, час сканування-16 хв. 00 сек.
Вимірювання Т;: (відновлення інверсії)
Імпульс: ЗЕ-КАКЕ, ТК-20000 сек., ТЕ - 17 мсек., МЕХ-1, фактор КАКЕ-4, число зрізів-1, товщина зрізу-2 мм, ЕОУ-38,4х38,4 мм, розмір матриці-64х64. Час сканування розраховуючи на один скан-21 хв. 20 сек., час інверсії-45, 100, 200, 400, 800, 1600, 3200, 6400, 8000, 10000, 12000 (11 вимірювань)
Результати представлені на фіг. 2. На панелі (а) фіг. 2 проілюстровані результати вимірювання значень часу релаксації 5МР-О5БА в розчинах РВ5, одержані під час послідовного розведення ЗМР-ЮЮО5А. На панелі (Б) фіг. 2 представлені зображення, кожне з яких одержане за допомогою побудови графіка залежності часу релаксації від концентрації атомів заліза в ЗМР-ЮЮОБА. З панелі (Б) фіг. 2 було підтверджено, що кожний із Ті і То знаходиться у лінійній кореляції з концентрацією ЗМР. На панелі (с) фіг. 2 представлені значення релаксивностей г і г», визначені за нахилом лінії на графіку на панелі (Б) фіг. 2, і значення гч/г».
Згідно з вищевказаними результатами значення г1//2 за 1 Тл становило 0,71. Це значення є найвищим серед значень г/ї2, одержаних із застосуванням традиційних описаних ЗМР, що містять частинку оксиду заліза як ядро, після внесення поправки на вплив напруженості магнітного поля. Це вказує, що 5МР-ЮО5А є перспективною для застосування як позитивної контрастної речовини.
ІПриклад 4. Дослідження для оцінки стійкості)
Щоб контрастна речовина, що містить наночастинку, могла проявляти очікувані робочі характеристики, необхідно, щоб наночастинка була стабільно диспергована в розчині. Також необхідно, щоб дисперсія наночастинки зберігалася протягом тривалого періоду часу навіть у стані, у якому наночастинка міститься у високій концентрації.
Як правило, стійкість дисперсії наночастинки оцінюють за допомогою ексклюзійної хроматографії (ЗЕС) або динамічного розсіювання світла (01 5).
ЗЕС являє собою аналітичну методику, у якій (і) забезпечують проходження зразка через колонку, заповнену носієм, що містить пори, і (її) розмір частинок зразка оцінюють на основі часу, необхідного для виведення зразка з колонки. Великі агрегати не входять у пори носія і, таким чином, швидко виводяться з колонки. Невеликі наночастинки проходять через пори носія і, таким чином, повільно виводяться з колонки, оскільки вони проходять довший шлях, перш ніж вони виводяться з колонки. Таким чином, можна дослідити агломераційну поведінку на основі зміни часу, необхідного для виведення зразка. ріЗ являє собою спосіб оцінки гідродинамічного радіуса об'єкта в розчині на основі швидкостей зміни в часі інтенсивності та напрямку світла, що розсіюється об'єктом у розчині.
Можна дослідити агломераційну поведінку на основі розподілу та середнього значення гідродинамічного радіуса, одержаного в результаті цього вимірювання.
Щоб досліджувати стійкість наночастинки, ЗМР-ЮОБА, одержану в наведеному вище прикладі 2, піддавали ліофілізації, а потім диспергували в РВ5 таким чином, щоб одержати концентрацію іонів Ре, яка становить 100 мМ. Таким чином одержували розчин, застосовуваний як досліджуваний зразок.
Досліджуваний зразок залишали відстоюватись за 4 "С і за кімнатної температури (205), відповідно. Через 1 день, 7 днів і 28 днів кожний досліджуваний зразок піддавали 5ЕС і 0 5 для визначення ступеня агломерації.
Далі представлені умови вимірювання 5ЕС і умови вимірювання БІ 5. «Умови 5ЕС»
Швидкість потоку: 0,3 мл/хв.
Елюент: РВЗ
Колонка: Зподех КУУ403-4ГЕ
Детектор: УФ, 280 нм, РОА від 200 нм до 650 нм «Умови 0І 5 »
Пристрій: Маїмегп 2еїазігег Мапо
Розчин розбавляли таким чином, щоб одержати концентрацію іонів Бе, яка становить приблизно 1 мМ, і піддавали вимірюванню.
Спостереження об'єкта за допомогою 5ЕС і і 5 протягом 28 днів показало, що як за 4 "С, так і за кімнатної температури (ї) не відбувалося ні появи нового піка, ні зсуву піка під час вимірювання 5ЕС, і (ії) розподіл і середнє значення гідродинамічного радіуса практично не змінювалися під час вимірювання за допомогою 0І 5. Таким чином, не спостерігали жодної агломерації ЗМР-БО5А, і було підтверджено, що наночастинка має чудову стійкість.
ІПриклад 5. Вимірювання за допомогою МРТ із застосуванням мишей)
Одержану в прикладі 2 контрастну речовину, що містить ЗзМР-ЮО5ЗА (наночастинку. що містить як ядро частинку оксиду заліза діаметром 1,8 нм), вводили миші й одержували Т1- зважені зображення із застосуванням пристрою для МРТ із індукцією магнітного поля 1 Тл.
Умови вимірювання були наступними.
Тварина: миша С57ВІ /6.) |п5. самець, що має масу тіла 27,8 г
Концентрація наночастинки, що вводиться: 40 мМ
Доза: 200 мкл бо Індукція магнітного поля: 1 Тл
Режим візуалізації: Т-зважені зображення (фіг. 3-5), МР-ангіографія (фіг. 6)
Застосоване обладнання: система МРТ із індукцією магнітного поля 1 Тл (виробник ВгиКег
Віозріп, ІСОМ, соленоїдна котушка) «МРТ з індукцією магнітного поля 1 Тл»
Ті-зважені зображення
Послідовність імпульсів: МеМЕ (мультизріз-мульти-ехо), орієнтація зрізу-аксіальна,
ТЕ/ТК-10,464/400 мсек., поле зору-40х40 мм", розмір матриці-256х256, число зрізів-15, товщина зрізу-1 мм, проміжок між зрізами-2 мм, число середніх значень-8, час сканування-13 хв. 39 сек. «МР-ангіографія»
Послідовність імпульсів: ЕГА5Н (швидка експозиція з малим кутом відхилення), орієнтація зрізу-аксіальна, ТЕ/ТК-5,954/15 мс, поле зору-28,8х28,68 мм-, розмір матриці-192х192, число зрізів-1, товщина зрізу-1 мм, число середніх значень-32, час сканування-1 хв. 32 сек.
Слід зазначити, що один зріз зображення одержували в З частинах окремо, оскільки одноразове здійснення візуалізації послабило 6 сигнали від крові.
Візуалізацію здійснювали до введення контрастної речовини, а потім внутрішньовенно вводили 200 мкл 40 мМ розчину ЗМР-ВЮОО5ЗА. Потім візуалізацію здійснювати в різні моменти часу для проведення наступного спостереження протягом не більше ніж з годин після введення.
Результати представлені на фіг. 3-6.
На панелі (а) фіг. З представлені зображення сечового міхура миші, якій булла введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ОО5А згідно із прикладом 2, причому, зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж проміжку часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 30 хвилин після введення (30 хв.) і через з години після введення (З год.). На панелі (Б) фіг. З представлені зображення сечового міхура миші, якій була введена контрастна речовина що містить ЗМР-БО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 1 годину після введення (1 год.) і через 2 години після введення (2 год.). На підставі того, що накопичення контрастної
Зо речовини в сечі спостерігали одразу після введення, зроблене припущення, що воно було виведено у вигляді сечі із нирки.
На панелі (а) фіг. 4 представлені зображення нирки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 30 хвилин після введення (30 хв.) і через З години після введення (З год.). На панелі (Б) фіг. 4 представлені зображення нирки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-БО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу, відповідно, у наступні моменти часу: до введення (до), одразу після введення (після), через 1 годину після введення (1 год.) і через 2 години після введення (2 год.). На підставі того, що сигнали від ниркової миски та сигнали від кори нирок збільшувалися одразу після введення, зроблене припущення, що контрастна речовина була виведена у вигляді сечі із нирки. Крім того, на підставі спостереження даних змін сигналів зроблене припущення, що контрастна речовина може бути потенційно застосована в тесті функції нирок.
На фіг. 5 представлені зображення печінки миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті здійснення вимірювання за допомогою МРТ впродовж певного часу. Сигнали від печінки поступово зменшувалися одразу після введення (на зображеннях частини, які спочатку виглядали білуватими, починали поступово темніти одразу після введення). Вважається, що це зменшення сигналів спричинене скороченням часу релаксації Т2 внаслідок концентрування й агломерації контрастної речовини в ретикулоендотеліальній системі печінки. Оскільки це явище не відбувалося у випадку гепатоми, було зроблене припущення, що контрастна речовина є придатною для виявлення пухлини печінки.
Крім того, збільшувалися сигнали від численних кровоносних судин печінки. Це вказує на те, що контрастна речовина забезпечує висококонтрастну візуалізацію кровоносних судин печінки.
На фіг. 6 представлені зображення кровоносних судин миші, якій була введена контрастна речовина, що містить ЗМР-ЮО5А згідно із прикладом 2, причому зображення були одержані в результаті МР-ангіографії, здійснюваної впродовж певного часу. бо У процесі ангіографії, як вказано для поперечних перерізів на фіг. б, сигнали від вен збільшувалися одразу після введення, і цей стан збільшення сигналів тривав протягом не менше ніж 30 хвилин.
ІПриклад 6. Синтез 2 сполуки-ліганду)
Згідно з наступною схемою З синтезували (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(4- сульфонатбутил)амоній (С4-0О5ЗА; сполука 6). який являє собою сполуку-ліганд згідно з іншим аспектом даного винаходу, причому в цьому аспекті п-4 у наведеній вище формулі (4).
Схема З о.
Це НЕ м з
Ме. чи и Ми титан М ОМ их м про Ач
Мел и в ме Є КСО, меш А; наб й 4 мас 5 Я
Далі кожна стадія буде докладно описана.
Додавали 1,4-бутансультон (1,60 мл) у суміш 3,4-диметоксианіліну (2,00 г) й ацетонітрилу (50 мл) й одержану в результаті суміш перемішували за 115 "С. Під час перемішування 1,4- бутансультон (1,33 мл) додавали двічі. Переміщування здійснювали протягом загалом 24 годин.
Після охолодження суміші до кімнатної температури тверду речовину відфільтровували, промивали ацетонітрилом і потім висушували за 50 "С і зниженого тиску з одержанням 4-(3,4- диметоксианіліно)бутан-1-сульфонової кислоти (2,97 г).
МА55 (ЕБІ-): 290
В суміш одержаної таким чином сполуки 4 (2,97 г), карбонату калію (3,40 г) і метанолу (45 мл) додавали йодметан (5,76 мл). Одержану в результаті суміш переміщували за 507 протягом З днів. Суміш охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії з оберненою фазою на силікагелі (ацетонітрил/вода) З одержанням (3,4-диметоксифеніл)(диметил)(4- сульфонатбутил)амонію (3,12 г).
МАБ55 (ЕІ): 318
Суміш одержаної таким чином сполуки 5 (3,12 г) і 57 96 йодистоводневої кислоти (13 мл) перемішували за 110 "С. Під час переміщування додавали 57 95 йодистоводневу кислоту (13 мл). Перемішування здійснювали протягом загалом 16 годин. Після охолодження одержаної в результаті суміші до кімнатної температури додавали воду (20 мл) і концентрували одержану в
Зо результаті суміш. Знову додавали воду (20 мл) і концентрували одержану в результаті суміш. В одержаний залишок додавали воду (2 мл) і ацетон (35 мл). Одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин із охолодженням за допомогою льоду і видаляли надосадовий розчин. Далі в одержаний залишок додавали воду (2 мл) й ацетон (25 мл), й одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин із охолодженням за допомогою льоду, і видаляли надосадовий розчин. Цю операцію повторювали ще один раз і одержаний у результаті продукт висушували за 50"С і зниженого тиску з одержанням (3,4- дипдроксифеніл)(диметил)(4-сульфонатбутил)амонію (С4-ЮО5А, сполука 6) (2,50 г).
МА55 (ЕБІ-): 290 1Н ЯМР (0М50-а46) 5 ррт: 1,36-1,57 (4Н, т), 2,32-2,41 (2Н, т), 3,41-3,48 (6Н, т), 3,69-3,86 (2Н, т), 6,86 (1Н, а, 9У-8,8 Гц), 7,07 (1Н, аа, 9-88, 3,1 Гу), 7,23 (1Н, а, 9У-3,1 Гу), 9,57 (1Н, Бг 5), 9,80 (1Н, Бі 5)
ІПриклад 7. Одержання 2 наночастинки)
Згідно з наступною схемою 4 одержували наночастинку (ЗМР-С4-0О5ЗА), яка містила наночастинку оксиду заліза (ЗМР), що слугує як частинка-ядро, та покрита за допомогою С4- роО5А.
Схема 4 я ХО
Квечнова кволна ЗА ях т МЕБА «5
Тк че ВКА ет ОН й
Далі докладно описані стадії (а) - (ад), представлені вище на схемі 4. «Стадія (а)»
Стадія (а) являє собою стадію, на якій олеїнову кислоту (ОА) додають до хлориду залізації!) з одержанням комплексу (БГеОАЗ), що складається з олеїнової кислоти й іона заліза. Стадію (а) можна здійснювати згідно зі стадією (а) на описаній вище схемі 2. «Стадія (Б)»
Стадія (б) являє собою стадію, на якій ГеОАЗ вводять у реакцію з олеїловим спиртом з одержанням 5МР-ОА.
Додавали ЕРеодз (6,00 г), олеїловий спирт (10,7 г) і дифеніловий етер (33,5 г). Одержану в результаті суміш дегазували за 90С і зниженого тиску протягом 2 годин під час переміщування. Потім тиск змінювали на атмосферний тиск із застосуванням аргону, і суміш нагрівали до 230 "С протягом періоду 16 хвилин і перемішували за 230 "С протягом 37 хвилин (протягом 30 хвилин після того, як внутрішня температура перевищила 220 "С). Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали гексан (5 мл) й ацетон (150 мл). Одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 8000 об./хв. і 10 "С протягом 10 хвилин і видаляли надосадовий розчин. Додавали гексан (24 мл) й ацетон (150 мл), одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню в таких самих умовах і видаляли надосадовий розчин. Цю операцію повторювали ще один раз з одержанням 5МР-ОА (1,02 г). «Стадія (с)»
Стадія (с) являє собою стадію, на якій олеїнову кислоту, якою покрита поверхня 5МР-ОА, одержаної на стадії (б), заміщають на МЕЕА з одержанням 5МР-МЕЕА.
В атмосфері Аг суміш ЗМР-ОА (20 мг), МЕЕА (500 мкл) і метанолу (1,5 мл) перемішували за 70 7С протягом 6 годин. Після охолодження суміші до кімнатної температури додавали ацетон (4 мл) і гексан (16 мл), одержану в результаті суміш піддавали центрифугуванню за 7800 об./хв. і 10 "С протягом 10 хвилин і видаляли надосадовий розчин. Цю операцію повторювали З рази із
Зо застосуванням ацетону (1 мл) і гексану (4 мл) з одержанням 5МР-МЕЕА. «Стадія (д)»
Стадія (а) являє собою стадію, на якій ЗХМР-МЕЕА, одержану на стадії (с), вводять у реакцію з С4-0О5А з одержанням наночастинки (ЗМР-С4-БО5А), у якій частинка оксиду заліза покрита
С4А-0О5А. Слід зазначити, що ліганд ЮО5А, яким покрита поверхня частинки оксиду заліза в наночастинці (ЗМР-С4-0О5А), мас структуру, представлену наступною формулою (5): ; Ме. я З ту ото пенею В о де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок між атомом заліза на поверхні частинки оксиду заліза й атомом кисню.
С4-бО5А (250 мг) розчиняли у воді (3,3 мл) під час нагрівання і додавали гідрокарбонат натрію (50 мг). Одержаний у результаті розчин додавали до ЗМР-МЕЕБЕА, одержаної на стадії (с), а потім додавали ОМЕ (6,7 мл). Одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі за 50 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури, а потім додавали воду (1,5 мл) й ацетон (60 мл). Одержану в результаті суміш розділяли на дві частини, кожну з яких піддавали центрифугуванню за 7800 об./хв. і 10 "С протягом 10 хвилин. Надосадовий розчин видаляли.
Одержаний осад диспергували в РВ5Б й одержаний у результаті розчин піддавали центрифугуванню за 5800 об./хв. і 10 "С протягом 30 хвилин із застосуванням центрифужного фільтра 100К Атісоп Ойга (МегокК Мійроге). Потім додавали додаткову кількість РВ5 і одержаний у результаті розчин піддавали центрифугуванню. Цю операцію повторювали ще З рази. Одержаний фільтрат піддавали центрифугуванню за 5800 об./хв. і 10 "С протягом 30 хвилин із застосуванням центрифужного фільтра 109 Атісоп ОПйга (Мегок МійПроге, далі в даному документі скорочено називається "фільтр 10К"). Крім того, додавали воду й одержаний у результаті розчин піддавали центрифугуванню. Цю операцію повторювали ще З рази.
Одержану в результаті концентровану рідину фільтрували через фільтр ММС Юпо-РіШег (ХО рио 15, розмір пор: 0,2 мкм) і піддавали ліофілізації з одержанням ЗМР-С4-Б0О5А (ТОК) (1,9 мг).
Фільтрат після фільтра 10К піддавали центрифугуванню за 5800 об./хв. і 10 "С протягом 1 години із застосуванням фільтра ЗК. Крім того, додавали воду й одержаний у результаті розчин піддавали центрифугуванню. Цю операцію повторювали ще 8 разів. Одержану в результаті концентровану рідину фільтрували через фільтр ММС Юпио-Рійег і піддавали ліофілізації з одержанням ЗМР-С4-БО5А (ЗК) (0,5 мг). Слід зазначити, що кожне з позначень "ЛОКК" ї "(3Кк" після терміну "ЗМР-С4-ПОО5А" вказує на тип фільтра, який був застосований останнім.
У тому випадку, якщо (3,4-дигідроксифеніл)(диметил)(1-сульфонатметил)амоній (С1-ЮО5А), який представлений наведеною вище формулою (4), де п-ї, або (3,4- дигідроксифеніл)(диметил)(2-сульфонатметил)амоній (С2-0О5А), який представлений наведеною вище формулою (4), де п-2, застосовують як ліганд і об'єднують зі стадіями на наведених вище схемах 2 або 4, або з еквівалентною або добре відомою методикою, може бути одержана (ї) наночастинка (ЗМР-С1-БО5А), яка містить наночастинку оксиду заліза (ЗМР), що слугує як частинка-ядро і яка покрита за допомогою С1-0О5А, або (ії) наночастинка (5МР-С2-
ОА), яка містить наночастинку оксиду заліза (5МР), що слугує як частинка-ядро та покрита за допомогою С2-БО5А, відповідно.
Промислова придатність
Контрастна речовина для МРТ за даним винаходом може бути відповідним чином застосована як контрастна речовина для МРТ в галузі медицини. Наночастинка й сполука за даним винаходом є придатними для застосування в різноманітних фармацевтичних композиціях тощо, що містять контрастну речовину для МРТ, і можуть бути широко застосовані в галузях фармацевтики, біотехнології тощо, у тому числі в різноманітних способах діагностики та як
Зо аналітичні реагенти.
Список цитованої літератури
ІПатентні документи)
ІПатентний документ 1| Міжнародна публікація Мо УМО2013/090601 (дата публікації: 20 червня 2013 року)
ІПатентний документ 2| Міжнародна публікація Мо УМО2016/044068 (дата публікації: 24 березня 2016 року)
ІНепатентні документи)
ІНепатентний документ 11 Согої еї аіІ., Адмапсеа Огид Оеїїмегу Кемієму5, 58, 1471-1504, 2006
ІНепатентний документ 2) Вушпу Нуо Кіт еї аї., У. Ат. Спет. бос, 133, 12624-12631, 2011
ІНепатентний документ 3) Не М/еї еї а!., Іпієдг. Віо!., 5, 108-114, 2013
ІНепатентний документ 4| Не УмМеї еї а!., Ргос. Маї!. Асай. 5сі., 114(9), 2325-2330, 2017
Claims (11)
1. Наночастинка, яка містить металовмісну частинку, що містить оксид заліза; і ліганд, який зв'язаний з атомом металу на поверхні металовмісної частинки та представлений формулою (3): пі22---0 Ме. 1 во ме (3) де т являє собою ціле число від 1 до 4, і пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок із атомом металу на поверхні металовмісної частинки.
2. Наночастинка за п. 1, де ліганд, зв'язаний з атомом металу на поверхні металовмісної частинки, являє собою ліганд, представлений формулою (1): о Ме о Ме о); птн (0) де пунктирна лінія являє собою координаційний зв'язок з атомом металу на поверхні металовмісної частинки.
3. Наночастинка за п. 1, де т дорівнює 1, 2 або 4 у формулі (3).
4. Наночастинка за будь-яким із пп. 1-3, де металовмісна частинка, що містить оксид заліза, являє собою частинку оксиду заліза.
5. Наночастинка за будь-яким із пп. 1-4, де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить 5 нм або менше.
б. Наночастинка за п. 5, де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить 4 нм або менше.
7. Наночастинка за п. 5, де металовмісна частинка характеризується середнім діаметром частинки, що становить З нм або менше.
8. Контрастна речовина для магнітно-резонансної томографії, яка містить наночастинку за будь- яким із пп. 1-7.
9. Контрастна речовина за п. 8, причому контрастна речовина являє собою позитивну контрастну речовину.
10. Застосування (3,4-дигідроксифеніл)ухдиметил)(3-сульфонатпропіляуамонію для одержання наночастинки за п. 2.
11. (3,4-Дигідроксифеніл)(диметил)(3-сульфонатпропіл)амоній.
перетне етеятюнтя чЧ. що с
Фіг.1 Щ тім тему по о ох бе 3 ой 02 94 05 0,5 ГБет (мМ) Пес) (им) ЗМОВА " т2 гій
! ТІ Сечовий міхур ' І ЕМ ОО Ж В, ШЙ ' с п: 0 - Я Шо (в) ТИН Сечовий міхур ' ' До Після 1 год; ' І ак ОВ В З і
Фіг.З
НИ Нирка ЩЕ ОО: ОО ЖУК ІВ МО Я ще З п а ! В З о ОК Я 5 КОКОН . Ж. і її. о ХК Є МОБ БЕ ЗЕ хх , ! - бо ТК Чирка Де Після 1 год. Б У о і ще 7 год. ОКЕЕОО ВВ
ФІг.А ТІМ ПЕЧІНКА ско - совно 30 хи, зво оо ОМ ся ОО я б "| ЕЕ її ж ше ОО С ОО ОХ с в її. З Я 00 й й інь и й. -ш ай 0 ШІ й
Фіг.5
АМСІО КРОВОНОСНІ СУДИНИ ша Є й и я В и Я я ов: - З год. я і не БУ
Фіг.Є
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017126755 | 2017-06-28 | ||
| PCT/JP2018/024416 WO2019004297A1 (ja) | 2017-06-28 | 2018-06-27 | ナノ粒子、これを含む磁気共鳴イメージング用造影剤及びリガンド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125049C2 true UA125049C2 (uk) | 2021-12-29 |
Family
ID=64742350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202000282A UA125049C2 (uk) | 2017-06-28 | 2018-06-27 | Наночастинка, контрастна речовина, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії і сполука-ліганд |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11389550B2 (uk) |
| EP (1) | EP3646888A4 (uk) |
| JP (1) | JP7107532B2 (uk) |
| KR (1) | KR20200018579A (uk) |
| CN (1) | CN110799219B (uk) |
| AU (1) | AU2018292927B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019027478A2 (uk) |
| CA (1) | CA3068215A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020000940A2 (uk) |
| IL (1) | IL271622A (uk) |
| JO (1) | JOP20190290A1 (uk) |
| MA (1) | MA49521A (uk) |
| MY (1) | MY201491A (uk) |
| PH (1) | PH12019502882A1 (uk) |
| RU (1) | RU2767430C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201912664WA (uk) |
| UA (1) | UA125049C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019004297A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202000265B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11202107083SA (en) * | 2018-12-27 | 2021-07-29 | Astellas Pharma Inc | Nanoparticle, contrast agent for magnetic resonance imaging comprising same and zwitterionic ligand compound |
| EP3904294A4 (en) | 2018-12-27 | 2023-02-08 | Astellas Pharma Inc. | METHOD FOR PRODUCING NANOPARTICLES COMPRISING METALLIC PARTICLES CONTAINING IRON OXIDE HAVING AT LEAST ONE HYDROPHILIC LIGAND COORDINATED THEREOF |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3123542A (en) | 1960-10-13 | 1964-03-03 | Electrolytic marking medium | |
| US8728440B2 (en) | 2012-08-23 | 2014-05-20 | General Electric Company | Nanoparticulate compositions for diagnostic imaging |
| US9399075B2 (en) | 2008-12-29 | 2016-07-26 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
| US8574549B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-11-05 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
| US20100166664A1 (en) | 2008-12-29 | 2010-07-01 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
| MX2011007058A (es) | 2008-12-29 | 2011-07-28 | Gen Electric | Agentes de contrastes de nanoparticula para imagenes de diagnostico. |
| US8728529B2 (en) | 2008-12-29 | 2014-05-20 | General Electric Company | Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging |
| US9205155B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-12-08 | General Electric Company | Treating water insoluble nanoparticles with hydrophilic alpha-hydroxyphosphonic acid conjugates, the so modified nanoparticles and their use as contrast agents |
| KR20130045647A (ko) * | 2011-10-26 | 2013-05-06 | 한국기초과학지원연구원 | 양쪽성 이온으로 코팅된 자기공명영상 조영제 |
| WO2013090601A2 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Compact nanoparticles for biological applications |
| US8821838B2 (en) | 2012-08-23 | 2014-09-02 | General Electric Company | Nanoparticulate compositions for diagnostic imaging |
| CN104740654B (zh) * | 2013-12-30 | 2017-12-29 | 中国科学院化学研究所 | 磁性纳米颗粒磁共振造影剂和增强磁性纳米颗粒弛豫率的方法 |
| DK3092012T3 (da) * | 2014-01-07 | 2019-09-02 | Colorobbia Italiana Spa | Magnetiske nanopartikler, der er funktionaliseret med catechol, fremstilling og anvendelse deraf |
| JP6471227B2 (ja) | 2014-09-15 | 2019-02-13 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 磁気共鳴画像法用途のためのナノ粒子 |
| JP6577250B2 (ja) * | 2015-06-02 | 2019-09-18 | 国立大学法人 東京大学 | 複合半透膜 |
| CN106390146A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 天津大学 | 聚磺酸甜菜碱两性电解质修饰的磁性纳米粒子及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-06-27 KR KR1020207000498A patent/KR20200018579A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-06-27 BR BR112019027478-2A patent/BR112019027478A2/pt unknown
- 2018-06-27 AU AU2018292927A patent/AU2018292927B2/en active Active
- 2018-06-27 CN CN201880041378.2A patent/CN110799219B/zh active Active
- 2018-06-27 CA CA3068215A patent/CA3068215A1/en active Pending
- 2018-06-27 MA MA049521A patent/MA49521A/fr unknown
- 2018-06-27 US US16/624,946 patent/US11389550B2/en active Active
- 2018-06-27 RU RU2019143780A patent/RU2767430C2/ru active
- 2018-06-27 MY MYPI2019007668A patent/MY201491A/en unknown
- 2018-06-27 UA UAA202000282A patent/UA125049C2/uk unknown
- 2018-06-27 JP JP2019526990A patent/JP7107532B2/ja active Active
- 2018-06-27 EP EP18823223.5A patent/EP3646888A4/en not_active Withdrawn
- 2018-06-27 WO PCT/JP2018/024416 patent/WO2019004297A1/ja unknown
- 2018-06-27 SG SG11201912664WA patent/SG11201912664WA/en unknown
- 2018-12-28 JO JOP/2019/0290A patent/JOP20190290A1/ar unknown
-
2019
- 2019-12-19 PH PH12019502882A patent/PH12019502882A1/en unknown
- 2019-12-19 IL IL271622A patent/IL271622A/en unknown
-
2020
- 2020-01-15 ZA ZA2020/00265A patent/ZA202000265B/en unknown
- 2020-01-27 CO CONC2020/0000940A patent/CO2020000940A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110799219A (zh) | 2020-02-14 |
| JPWO2019004297A1 (ja) | 2020-04-30 |
| JOP20190290A1 (ar) | 2019-12-19 |
| MY201491A (en) | 2024-02-27 |
| KR20200018579A (ko) | 2020-02-19 |
| AU2018292927B2 (en) | 2021-11-25 |
| CO2020000940A2 (es) | 2020-02-18 |
| BR112019027478A2 (pt) | 2020-07-07 |
| RU2019143780A3 (uk) | 2021-08-27 |
| EP3646888A4 (en) | 2021-04-14 |
| ZA202000265B (en) | 2021-07-28 |
| JP7107532B2 (ja) | 2022-07-27 |
| IL271622A (en) | 2020-02-27 |
| SG11201912664WA (en) | 2020-01-30 |
| US20200330617A1 (en) | 2020-10-22 |
| PH12019502882A1 (en) | 2020-10-26 |
| EP3646888A1 (en) | 2020-05-06 |
| RU2767430C2 (ru) | 2022-03-17 |
| RU2019143780A (ru) | 2021-06-25 |
| CA3068215A1 (en) | 2019-01-03 |
| US11389550B2 (en) | 2022-07-19 |
| AU2018292927A1 (en) | 2020-02-06 |
| CN110799219B (zh) | 2023-01-06 |
| MA49521A (fr) | 2020-05-06 |
| WO2019004297A1 (ja) | 2019-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stanicki et al. | Carboxy-silane coated iron oxide nanoparticles: a convenient platform for cellular and small animal imaging | |
| CN108030933B (zh) | 一种高灵敏度双模态磁共振造影剂及其制备方法 | |
| US20120114564A1 (en) | Mri t1 contrasting agent comprising manganese oxide nanoparticle | |
| WO2019093923A1 (en) | Method of fabrication of preparation on the base of iron oxide magnetic nanoparticles for neoplasms diagnostics by magnetic resonance imaging | |
| UA125049C2 (uk) | Наночастинка, контрастна речовина, яка її містить, для магнітно-резонансної томографії і сполука-ліганд | |
| Li et al. | Facile synthesis of manganese silicate nanoparticles for pH/GSH-responsive T 1-weighted magnetic resonance imaging | |
| CN106924762B (zh) | 一种用于t1、t2双模态磁共振造影剂的磁性纳米颗粒复合物及其制备方法 | |
| US9775824B2 (en) | Magnetic nanoparticle composition and manufacturing method and use thereof | |
| KR102026100B1 (ko) | 극미세 산화철 나노입자 기반 자기공명영상 t1 조영제 | |
| JP7360577B2 (ja) | ナノ粒子、これを含む磁気共鳴イメージング用造影剤及び双性イオンリガンド化合物 | |
| RU2799760C2 (ru) | Наночастица, содержащее ее контрастное вещество для магнитно-резонансной томографии и цвиттер-ионное лигандное соединение | |
| KR101661552B1 (ko) | 산화디스프로슘 나노입자에 생체적합성 리간드가 결합된 나노입자체를 포함하는 조영제, 및 이의 제조방법 | |
| Fakhardo et al. | Heparin-coated iron oxide nanoparticles: application as a liver contrast agent, toxicity and pharmacokinetics | |
| Mallik et al. | Mn (ii) complex impregnated porous silica nanoparticles as Zn (ii)-responsive “Smart” MRI contrast agent for pancreas imaging | |
| Sherwood | Shape dependent iron oxide nanoparticles for simultaneous imaging and therapy | |
| KR101010061B1 (ko) | 양친매성 포르피린 유도체 및 그 제조방법 | |
| CN117281927A (zh) | 一种钙离子特异性磁性纳米探针及其制备方法和应用 |