UA120464C2

UA120464C2 - Похідні 5-(n-бензилтетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-3-ілоцтової кислоти як інгібітори реплікації вірусу імунодефіциту людини

Info

Publication number: UA120464C2
Application number: UAA201801137A
Authority: UA
Inventors: Кайл Дж. Істмен; Кайл Дж. Истмен; Джон Ф. Кедоу; Кайл І. Парселла; Кайл Е. Парселла; Б. Нарасімгулу Найду; Б. Нарасимгулу Найду; Тао ВАН; Чжівей Інь; Чживей Инь; Чжунсін Чзан; Чжунсин Чзан
Original assignee: Віів Гелскер Юк (Но.5) Лімітед; Виив Гелскер Юк (Но.5) Лимитед
Priority date: 2015-08-11
Filing date: 2016-08-10
Publication date: 2019-12-10
Also published as: PE20181002A1; EA033057B1; CO2018001359A2; MA42614A; AR105653A1; JP2018522927A; IL257240B; CN108137534A; DOP2018000035A; CA2994791A1; CR20180091A; JP6782766B2; US20180230129A1; IL257240A; AU2016306089A1; AU2016306089B2; ZA201800689B; TW201718549A; CL2018000363A1; EA201890361A1

Description

ПЕРЕХРЕСНА ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНИЙ ВИНАХІД

Дана заявка заявляє пріоритет за попередньою заявкою США з серійним номером 62/203,791 поданою 11 серпня 2015 року.

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Винахід стосується сполук, композицій та способів лікування інфекційного захворювання вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Більш конкретно, винахід передбачає нові інгібітори ВІЛ, фармацевтичні композиції, які містять такі сполуки, та способи застосування даних сполук в лікуванні ВІЛ інфекції. Винахід також стосується способів одержання сполук, описаних в даному документі далі.

ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) ідентифікується як етіологічний агент, що відповідає за синдром набутого імунодефіциту (СНІД), смертельного захворювання, яке характеризується знищенням імунної системи та нездатністю боротися з небезпечними для життя опортуністичними інфекціями. Останні статистичні дані показують, що, за оцінками, 35,3 мільйони людей в усьому світі інфіковані вірусом (ЮМА!ІЮО5: Керогі оп Ше сСіора! НІМ/АІЮ5З

Ерідетіс, 2013). На додаток до великої кількості інфікованих, вірус продовжує поширюватися.

Оцінки з 2013 року вказують на близько 3,4 мільйонів нових інфекцій лише в цьому році. В цьому ж році було зафіксовано приблизно 1,6 мільйона смертей, пов'язаних із ВІЛ та СНІДом.

Сучасна терапія ВІЛ-інфікованих осіб складається з комбінації схвалених антиретровірусних агентів. Понад дві дюжини лікарських засобів на даний час є схваленими для лікування ВІЛ- інфекції, або як єдині агенти, або як комбінації з фіксованою дозою або окремих таблеток, причому останні два містять 2-4 затверджених агента. Дані агенти належать до ряду різних класів, націлених або на вірусний фермент, або на функцію вірусного білку під час циклу реплікації вірусу. Таким чином, агенти класифікуються як нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (МЕТІ), ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (ММЕТІ), інгібітори протеаз (РІ), інгібітори інтегрази (ІМІ) або інгібітори введення (один, маравірок, націлюється на білок-господар ССК5, тоді як інший, енфувиртид, є пептидом, який націлюється на ділянку др41 вірусного білку др160). Крім того, фармакокінетичний енхансер, який не має противірусної активності, тобто кобіцистат, доступний від компанії Сіеай Зсіепсев, Іпс. під торговою назвою

Зо ТУВО5Т "М (кобіцистат) таблетки, нещодавно був схвалений для застосування в комбінаціях з деякими антиретровірусними агентами (АКМУ), які можуть бути корисними від стимулювання.

В США, де комбінована терапія є широко доступною, кількість пов'язаних з ВІЛ смертей значно знизилася (РаїеїПа, Е.9У.; Оеіапу, К.М.; Моогтап, А.С.; ГомеІе55, М.О.; Еиптег, у.; занцеп,

С.А.; Азсптап, 0...; НоІтбего, 5.0. М. Еподі. У. Мед. 1998, 338, 853-860).

На жаль, не всі пацієнти є чутливими, та велика кількість зазнала невдачі, застосовуючи дану терапію. Фактично, початкові дослідження дозволяють припустити, що приблизно 30-50 95 пацієнтів в кінцевому підсумку зазнають невдачі при застосуванні, щонайменше, одного препарату в супресивній комбінації. Порушення лікування в більшості випадків обумовлено виникненням вірусної резистентності. Вірусна резистентність, у свою чергу, є обумовленою швидкістю реплікації ВІЛ-1 під час інфекції, комбінованої з відносно високою частотою вірусних мутацій, пов'язаних з вірусною полімеразною та недостатністю дотримання вказівок ВІЛ- інфікованими індивідумами при прийнятті ними призначених лікарських засобів. Зрозуміло, що існує потреба в нових противовірусних агентах, бажано з активністю проти вірусів, вже резистентних до схвалених на даний момент лікарських засобів. Інші важливі чинники включають підвищену безпеку та більш зручний режим дозування, ніж більшість із схвалених на даний момент лікарських засобів.

Розкритими є сполуки, які інгібують реплікацію ВІЛ. Дивіться, наприклад, наступні патентні заявки: М/О2007131350, УМО2009062285, УМО2009062288, УМО2009062289, УМО2009062308,

МО2010130034, МО2010130842, МО2011015641, МО2011076765, МО2012033735,

УМО2013123148, ММО2013134113, УМО2014164467, ММО2014159959, та ММО2015126726.

Те, що зараз є потрібним в даній галузі, є додаткові сполуки, які Є новими та корисними в лікуванні ВІЛ. Крім того, дані сполуки можуть бажано забезпечувати переваги для фармацевтичних застосувань, наприклад, стосовно одного або декількох їх механізмів дії, зв'язування, ефективності інгібування, селективності мішені, розчинності, профілів безпеки або біодоступності. Крім того, необхідними є нові препарати та способи лікування, які використовують дані сполуки.

СУТЬ ВИНАХОДУ

Винахід охоплює сполуки формули І, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, а також фармацевтичні композиції та їх застосування для інгібування ВІЛ та лікування людей, 60 інфікованих ВІЛ або СНІД.

У відповідності з представленим винаходом, на даний момент можливим є забезпечити сполуки, які Є новими та корисними в лікуванні ВІЛ. Крім того, сполуки можуть забезпечувати переваги для фармацевтичних застосувань, наприклад, стосовно одного або декількох їх механізмів дії, зв'язування, ефективності інгібування, селективності щодо мішені, розчинності, профілів безпеки або біодоступності.

Винахід також передбачає фармацевтичні композиції, які містять сполуки за винаходом, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, та фФармацевтично прийнятний носій, ексципієнт та/або розріджувач.

Крім того, винахід передбачає способи лікування ВІЛ-інфекції, які включають введення терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом пацієнту.

Крім того, винахід передбачає способи інгібування ВІЛ-інтегрази.

Крім того, передбаченими відповідно до винаходу є способи отримання сполук за винаходом.

Представлений винахід стосується цих, а також інших важливих цілей, описаних в даному документі далі.

ОПИС ВИНАХОДУ

Якщо не вказано інше, дані терміни мають наступні значення. "Алкіл" означає лінійний або розгалужений насичений вуглеводень, який містить від 1 до 10 карбонів, та переважно від 1 до 6 карбонів. "Алкеніл" означає лінійну або розгалужену алкільну групу, яка містить від 2 до 10 карбонів з, щонайменше, одним подвійним зв'язком та необов'язково заміщеним 0-3 галогенами або алкокси групами. "Алкініл" означає лінійну або розгалужену алкільну групу, яка містить від 2 до 10 карбонів, переважно від 2 до б карбонів, яка містить щонайменше один потрійний зв'язок та необов'язково заміщена 0-3 галогенами або алкокси групами. "Арил" означає карбоциклічну групу, яка містить 1-3 кільця, які є анельованими та/або зв'язаними та щонайменше одне або комбінація з яких є ароматичною. Неароматична карбоциклічна частина, коли присутня, буде складатися з Сз-С7 алкільної групи. Приклади ароматичних груп включають, але не обмежуються цим, інданіл, інденил, нафтил, феніл,

Зо тетрагідронафтил та циклопропілфеніл. Арильна група може бути приєднана до основної структури через будь-який здатний до заміщення атом карбона в групі. "Арилалкіл" є С1-Св алкільна група, приєднана до 1-2 арильних груп та зв'язану з основною структурою через алкільний фрагмент. Приклади включають, але не обмежуються цим, - (СНР з п--1-5, -СН(СНз) РН, -СН(РН)». "Арилокси" є арильна група, приєднана до основної структури через оксиген. "Циклоалкіл" означає моноциклічну кільцеву систему, яка складається з 3-7 карбонів. "Галоген" включає флуор, хлор, бром та йод. "Галогеналкіл" та "галогеналкокси" включають всі галогеновані ізомери від моногалоген до пергалоген. "Гетероарил" є підмножина гетероциклічної групи, як визначено нижче та складається з 1-3 циклів, де щонайменше одна або комбінація з яких є ароматичною, та ароматична група містить, щонайменше, один атом, вибраний з групи, яка складається з оксигену, нітрогену або сульфуру. "Гетероцикліл або гетероциклічний" означає циклічний групу з 1-3 кілець, яка складаються з карбону та, щонайменше, одного іншого атома, вибраного незалежно з оксигену, нітрогену та сульфуру. Кільця можуть бути з'єднані містком, анельовані та/або зв'язані, через безпосереднє або спіро приєднання, з можливістю мати одне або комбінацію кілець ароматичними. Приклади включають, але не обмежуються цим, азаіїндол, азаиндолін, азетидин, бензімідазол, безодіоксоліл, бензоізотіазол, бензотіазол, бензотіадіазол, бензотіофен, бензоксазол, карбазол,

БО хроман, дигалогенбензодіоксоліл, дигідробензофуран, дигідробензо|1,оксазин, 1,3- дигідробензо|сІтіофен 2,2-діоксид, 2,3-дигідробензо|Ч|ізотіазол 1,1-діоксид, 3,4-дигідро-2Н- піридоЇ3,2-Щ111,оксазин, 2,3-дигідро-1Н-піролоЇ3,4-с|Іпіридин та його регіойозомерні варіанти, 6б,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-б|Іпіразин та його регіойозомерні варіанти, фуранілфеніл, імідазол, імідазо|1,2-а|піридин, індазол, індол, індолін, ізохінолін, ізохінолінон, ізотіазолідину 1,1-діоксид, морфілін, 2-окса-5-азабіцикло|2.2.1|гептан, оксадіазолфеніл, оксазол, фенілазитидин, феніліндазол, фенілпіперидин, фенілпіперазин, фенілоксазол, фенілпіролідин, піперидин, піридин, піридинілфеніл, піридинілпіролідин, піримідин, піримідинілфеніл, піразол-феніл, піролідин, піролідин-2-он, 1Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин та його регіойозомерні варіанти, пірол, 5Н- піроло|2,3-бБ|Іпіразин, 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин та його регіойозомерні варіанти, хіназолін, 60 хінолін, хіноксалін, тетрагідроізохінолін, 1,2,3,4-тетрагідро-1,85-нафтиридин, тетрагідрохінолін,

4,5,6,7-тетрагідротієно|З,2-с|піридин, 1,2,5-тіадіазолідину 1,1-діоксид, тіофен, тіофенілфеніл, триазол, або триазолон. Якщо інше спеціально не вказано, гетероциклічна група може бути приєднаною до основної структури через будь-який прийнятний атом в групі, що в результаті призводить до стабільної сполуки.

Зрозумілим є те, що підмножина зазначених гетероциклічних прикладів охоплює регіоїзомери. Наприклад, "азаіїндол" стосується будь-якого з наступних регіоіїзомери: 1Н- піроло|2,3-Б|Іпіридину, 1Н-піроло|2,3-с|Іпіридину, 1Н-піроло|З,2-с|Іпіридину, та 1Н-піролоїЇ3,2-

БІпіридину. Крім того, позначення "регіоїзомерні варіанти" як в, наприклад, "5Н-піроло|2,3-

БІпіразині та його регіойозомерні варіанти" також будуть охоплювати 7Н-піроло|2,3-4|піримідин, 7Н-піроло|2,3-с|Іпіридазин, 1Н-піроло|2,3-4|Іпіридазин, 5Н-піроло|З,2-с|Іпіридазин, та 5н- піроло|З3,2-д|Іпіримідин. Аналогічним чином, 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-бБ|Іпіразин та його регіойозомерні варіанти будуть охоплювати 6,7-дигідро-5Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин та 6,7- дигідро-5Н-піроло|2,3-с|Іпіридазин. Також є зрозумілим, що відсутність позначення "регіоізомерні варіанти" ні в якому разі не обмежує обсяг, який заявляється, тільки зазначеним прикладом. "Гетероциклілалкіл" є гетероциклільним фрагментом, приєднаний до основної структури через С1-С5 алкільну групу. Приклади включають, але не обмежуються цим, -(СНг)п-В- або -

СН(СНЗз)-(ВУ, де п-1-5, та де К- є вибраним з бензімідазолу, імідазолу, індазолу, ізоксазолу, фенілпіразолу, піридину, хіноліну, тіазолу, триазолу, триазолону, оксадіазолу.

Терміни з вуглеводневим фрагментом (наприклад, алкокси) включають лінійні та розгалужені ізомери для вуглеводневої частини із вказаною кількістю атомів карбону.

Взаємозв'язок між зв'язуванням та позиційним зв'язуванням є тими, які є стабільними як це розуміють практики органічної хімії.

Взяті в дужки та багато разово взяті в дужки терміни призначені для того, щоб прояснити взаємовідношення зв'язування фахівцям в даній галузі. Наприклад, термін, такий як (РОалкіл) означає алкільний замісник, додатково заміщений замісником К.

Замісники, які ілюструються хімічним графічним зображенням зі зв'язування в змінних положеннях на кількох кільцевих системах (наприклад, біциклічній кільцевій системі) є призначеними для зв'язування з кільцем, де вони мають потяг до приєднання. Терміни, взяті в дужки та багато разово взяті в дужки, є призначеними для того, щоб прояснити взаємозв'язки

Зо фахівцям в даній галузі. Наприклад, термін, такий як (К)алкіл) означає алкільний замісник, додатково заміщений замісником К. "Комбінація", "спільне введення", "які діють спільно" та аналогічні терміни, що стосуються введення сполуки формули І з щонайменше одним анти-ВІЛ агентом означають, що компоненти є частиною комбінованої антиретровірусної терапії або високоефективної антиретровірусної терапії ("НААКТ"), як це розуміють практики в галузі СНІДУ та ВІЛ-інфекції. "Терапевтично еїесіїме" означає кількість агента, необхідного для надання пацієнту користі, як це розуміють практики в галузі СНІДу та ВІЛ-інфекції. Загалом, цілями лікування є пригнічення вірусного навантаження, відновлення та збереження імунологічної функції, покращення якості життя та зменшення захворюваності та смертності від ВІЛ. "Пацієнт" означає особистість, інфіковану вірусом ВІЛ. "Лікування", "терапії" "режим", "ВІЛ-інфекції" "АКС", "СНІД" та пов'язані терміни використовуються, як це розуміють практики в галузі СНІДУ та ВІЛ-інфекції.

Дані терміни спеціально не зазначені в даному документі, будуть мати значення, яке є загально зрозумілим та прийнятним в даній галузі.

Винахід включає всі фармацевтично прийнятні сольові форми сполук. Фармацевтично прийнятні солі є ті, в яких противоіони не роблять внесок в значній мірі в фізіологічну активність або токсичність сполук, та, таким чином, в таку функцію, як фармакологічні еквіваленти. Дані солі можуть бути отримані відповідно до звичайних способів органічного синтезу, які використовують комерційно доступні реагенти. Деякі аніонні сольові форми включають ацетат,

БО ацистрат, безилат, бромід, хлорид, цитрат, фумарат, глюкуронат, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, йодид, лактат, малеат, мезилат, нітрат, памоат, фосфат, сукцинат, сульфат, тартрат, тозилат, та ксинофат. Деякі катіонні сольові форми включають амоній, алюміній, бензатин, вісмут, кальцій, холін, дієтиламін, діетаноламін, літій, магній, меглумін, 4- фенілциклогексиламін, піперазин, калій, натрій, трометамін, та цинк.

Деякі сполуки за винаходом існують в стереоіїзомерних формах. Винахід включає всі стереоіїзомерні форми сполук, включаючи енантіомери та діастереомери. Способи отримання та розділення стереоізомерів є відомими в даній галузі. Винахід включає всі таутомерні форми сполук. Винахід включає атропізомери та ротаційні ізомери.

Винахід є призначеним, щоб включати всі ізотопи атомів, які зустрічаються в представлених 60 сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Як загальний приклад та без обмеження, ізотопи гідрогену включають дейтерій та тритій.

Ізотопи карбону включають "Зб та 17С. Ізотопно мічені сполуки за винаходом, як правило, можуть бути отримані за загальноприйнятими методиками, відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі з рівня техніки, або за способами, аналогічними до тих, якіописані в даному документі, використовуючи відповідний ізотопно мічений реагент замість неміченого реагента, який іншим чином використовується. Такі сполуки можуть мати різні потенційні застосування, наприклад, як стандарти та реагенти при визначенні біологічної активності. У випадку стабільних ізотопів, такі сполуки можуть мати здатність до сприятливої модифікації біологічних, фармакологічних або фармакокінетичних властивостей.

В одному аспекті винаходу, передбаченою є сполука формули І: в ок 2 вими зво

Ї в якій:

В" є вибраним з гідрогену, алкілу або циклоалкілу;

В? є вибраним з тетрагідроіїзохінолінілу та є заміщеним 1 КУ? замісником та також 0-3 галогенами або алкільними замісниками;

ВЗ є вибраним з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомопіперидинілу, гомопіперазинілу або гомоморфолінілу, та є заміщеним 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, та галогеналкокси;

В" є вибраним з алкілу або галогеналкілу;

В: є алкіл;

НЯ є вибраним з Аг, (Аг)алкілу, (хроманіл)алкілу, ціаноциклоалкілу або (дигідробензодіоксиніл)алкілу; та

Аг є феніл, заміщений 0-5 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, (гідрокси)алкокси, (алкокси)алкокси, фенокси, бензилокси, карбокси, фенілу та ціаноциклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

В одному аспекті винаходу, КЗ є тетрагідроізохінолініл, заміщений 1 К5 замісником.

В одному аспекті винаходу, КЗ є піперидиніл, заміщений, 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, та галогеналкокси.

В одному аспекті винаходу, Ке є (Аг)алкіл.

В одному аспекті винаходу, Б є Аг, (хроманіл)алкіл, (дигідробензодіоксиніл)алкіл, або ціаноциклоалкіл.

В одному аспекті винаходу, Аг є феніл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, (гідрокси)далкокси, (алкокси)алкокси, фенокси, бензилокси, карбокси, фенілу, та ціаноциклоалкілу.

В одному аспекті винаходу, передбаченою є сполука формули І: в ов 2 вими зво

І в якій:

В: є вибраним з тетрагідроіїзохінолінілу та є заміщеним 1 К9 замісником та також 0-3 галогенами або алкільними замісниками;

ВЗ є піперидиніл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, та галогеналкокси;

В" є вибраним з алкілу або галогеналкілу;

В: є алкіл;

Вб є вибраним з Аг, (Аг)алкілу, (хроманіл)алкілу, ціаноциклоалкілу або (дигідробензодіоксиніл)алкілу; та

Аг є феніл, заміщений 0-5 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, (гідрокси)алкокси, (алкокси)алкокси, фенокси, бензилокси, карбокси, фенілу, та ціаноциклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

В одному аспекті винаходу, передбаченою є сполука формули І: в ов 2 вм зво

Ї в якій:

В: є вибраним з тетрагідроіїзохінолінілу та є заміщеним 1 Кб замісником та також 0-3 галогенами або алкільними замісниками;

ВЗ є вибраним з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, гомопіперидинілу, гомопіперазинілу, або гомоморфолінілу, та є заміщеним 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, та галогеналкокси;

В" є вибраним з алкілу або галогеналкілу;

В: є алкіл;

В є (Аг)алкіл; та

В одному аспекті винаходу, передбаченою є сполука формули І: в ов 2 вим зво

Ї в якій:

В' є вибраним з гідрогену, алкілу, або циклоалкілу;

ВЗ є вибраним з азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу,

Зо гомопіперидинілу, гомопіперазинілу, або гомоморфолінілу, та є заміщений 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, галогеналкілу, алкокси, та галогеналкокси;

В" є вибраним з алкілу або галогеналкілу;

В: є алкіл;

Ве є вибраним з Аг", (хроманіл)алкілу, (дигідробензодіоксиніл)алкілу, або ціаноциклоалкілу; та

В одному аспекті винаходу, передбаченою є сполука формули І: ві ов 2 вм во

Ї в якій:

В" є вибраним з гідрогену, алкілу, або циклоалкілу;

В" є вибраним з алкілу або галогеналкілу;

В: є алкіл;

Аг є феніл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, алкілу, циклоалкілу, галогеналкілу, гідрокси, алкокси, галогеналкокси, (гідрокси)алкокси, (алкокси)алкокси, фенокси, бензилокси, карбокси, фенілу, та ціаноциклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

Для конкретної сполуки формули І, обсяг будь-якого прикладу варіабельного замісника, включаючи К", В-, ВЗ, Ве, І», Ве та Аг", може бути використаний незалежно з обсягом будь-якого іншого прикладу варіабельного замісника. Як такий, винахід включає комбінації різних аспектів.

В одному аспекті винаходу, передбаченою є композиція, прийнятна для лікування ВІЛ- інфекції, яка включає терапевтичну кількість сполуки формули І та фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті винаходу, композиція додатково містить терапевтично ефективну кількість, щонайменше, одного іншого агента, використовуванного для лікування СНІДу або ВІЛ- інфекції, вибраного з нуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, інгібіторів ВІЛ-протеази, інгібіторів ВІЛ-злиття, інгібіторів

ВІЛ-приєднання, інгібіторів ССК5, інгібіторів СХСКЯ4, інгібіторів брунькування або дозрівання

ВІЛ, та інгібіторів ВІЛ-інтегрази, та фармацевтично прийнятний носій. В одному аспекті винаходу, іншим агентом є долутегравір.

В одному аспекті винаходу, передбаченим є спосіб лікування ВІЛ-інфекції, яка включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І/, або її фармацевтично прийнятної солі, пацієнту, який цього плтребує. В одному аспекті винаходу, спосіб додатково включає введення терапевтично ефективної кількості щонайменше, одного іншого агента, використовуванного для лікування СНІДу або ВІЛ-інфекції, вибраного з нуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, інгібіторів

ВІЛ-протеази, інгібіторів ВІЛ-злиття, інгібіторів ВІЛ-приєднання, інгібіторів ССР, інгібіторів

СХ, інгібіторів брунькування або дозрівання ВІЛ, та інгібіторів ВІЛ-інтегрази. В одному аспекті винаходу, іншим агентом є долутегравір. В одному аспекті винаходу, інший агент

Зо вводять пацієнту перед, одночасно з, або після сполуки формули І.

Переважні сполуки відповідно до представленого винаходу включають наступні: (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(З-метилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2-метилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4-метилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(З-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-3-((6-(5-(трет-бутокси(карбокси)метил)-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)уметил)бензойну кислоту; (5)-2-(5-(2-(11,1"-біфеніл|-З-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (25)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(1-фенілетил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(5-(2-(11,1"-біфеніл|-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2-метил-З- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4-метил-З- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(трет-бутил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3З-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4-

Зо диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3,4,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-4-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-ізопропілбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,4- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-5-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- бо диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,6- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-5-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-3-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2-метил-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-3-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,6- триметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,6-

Зо трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-ізопропілбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-етилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-ціано-2-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-ціано-2-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2,3-диметилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуор-4-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3,5-диметилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дифлуор-5-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-ізопропілбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,5- триметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-(трет-бутил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(5-(2-(2-(бензилокси)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4-

Зо диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4,5-дифлуор-2-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-(2-гідроксиетокси)бензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дихлор-6-етоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дихлор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-3-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-флуор-5-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-5-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-5-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3З-етоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-(трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(дифлуорметокси)-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-4- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(3-метокси-5-

Зо (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-5-«(трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-(дифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-(дифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-метокси-5-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3-(1,1,2,2- тетрафлуоретокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл/упіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4-(1,1,2,2- тетрафлуоретокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл/упіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-етокси-2,4-дифлуорбензил)- 60 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-3-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2,6-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-ізопропіл-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-метокси-4-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-метокси-3-метилбензил)-1,2,3,4-

Зо тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-ізопропіл-4-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-гідроксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-4-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-метокси-2,3-диметилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-метокси-2,5-диметилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-етоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-ізопропоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-ізопропоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-ізобутоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-ізопропоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(хроман-б-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту;

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дигідробензоїб11И1,4|діоксин-б-ілуметил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(5-(2-(3,4-бісідирлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дигідробензоїб11И1,4|діоксин-5-ілуметил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6-феноксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-ізопропокси-2,6- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)/оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(1-ціааноциклопропіл)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (нонілокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/упіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2-метил-5-(2-(2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(3,3- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(З-метилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2-метилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3-

Зо (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл/уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-флуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)уоцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтову кислоту; (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З-іл)уоцтову кислоту; та (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл)уоцтову кислоту; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Сполуки за винаходом, описані в даному документі, як правило, можуть вводити як фармацевтичні композиції. Дані композиції містять терапевтично ефективну кількість сполуки бо формули І або її фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтично прийнятний носій, та можуть містити загальноприйняті ексципієнти та/або розріджувачі. Терапевтично ефективна кількість є такою кількістю, яка є необхідною для того, щоб забезпечити значний сприятливий вплив на пацієнта. Фармацевтично прийнятні носії представляють собою ті, які є традиційно відомими носіями, які мають прийнятні профілі безпеки. Композиції охоплюють всі звичайні тверді та рідкі форми, включаючи капсули, таблетки, пастилки, та порошки, а також рідкі суспензії, сиропи, еліксири та розчини. Композиції отримують з використанням доступних способів формулювання, та ексципієнтів (таких як зв'язуючі та зволожуючі агенти), та наповнювачів (таких як вода та спирти), які є зазвичай використовуванними для композиції.

Дивіться, наприклад, Кетіпдіоп'є Ріапгтасеціїса! 5сіепсев5, 171йп едіоп, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу,

Еавіоп, РА (1985).

Тверді композиції, які, як правило, формулюються в дозованих одиницях, та композиції, які забезпечують від приблизно 1 до 1000 міліграм ("мг") активного інгредієнта на дозу, є типовими.

Деякими прикладами дозування є 1 мг, 10 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг та 1000 мг. Як правило, інші антиретровірусні агенти будуть присутніми в діапазоні одиниць, аналогічному до агентів цього классу, які використовуються клінічно. Як правило, це становить приблизно 0,25-1000 мг/одиниця.

Рідкі композиції, як правило, знаходяться в діапазонах одиниць дозування. Як правило, рідка композиція буде знаходитись в діапазоні одиничного дозування приблизно 1-100 міліграм на мілілітр ("мг/мл"). Деякі приклади дозування включають 1 мг/мл, 10 мг/мл, 25 мг/мл, 50 мг/мл, та 100 мг/мл. Як правило, інші антиретровірусні агенти будуть присутніми в діапазоні одиниць, аналогічному до агентів цього классу, які використовуються клінічно. Як правило, це становить приблизно 1-100 мг/мл.

Винахід охоплює всі загальноприйняті способи введення; переважними є пероральний та парентеральний способи. Як правило, режим дозування буде аналогічним до інших антиретровірусних агентів, використовуваних клінічно. Як правило, добова доза буде становити приблизно 1-100 міліграм на кілограм ("мг/кг") маси тіла на день. Як правило, більше сполук передбачаються перорально та менше - парентерально. Конкретний режим дозування, однак, буде визначатися лікарем, приймаючи обгрунтоване лікарське рішення.

Сполуки за даним винаходом, відповідно до потреби, мають активність проти ВІЛ.

Відповідно, інший аспект винаходу є спосібом лікування ВІЛ-інфекції у пацієнта людини, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, з фармацевтично прийнятним носієм, ексципієнтом та/або розріджувачем.

Винахід також охоплює способи, де сполука надається в комбінованій терапії. Іншими словами, сполука може використовуватись в поєднанні з, але окремо від, іншими агентами, використовуваними в лікуванні СНІД та ВІЛ-інфекції. Сполука також може використовуватись в комбінованій терапії, в якій сполука та один або більше інших агентів фізично є разом в комбінації з фіксованою дозою (БОС). Деякі з даних агентів включають інгібітори ВІЛ- приєднання, інгібітори ССК5, інгібітори СХСКА, інгібітори клітинного злиття ВІЛ, інгібітори ВІЛ- інтеграза, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори ВІЛ-протеази, інгібітори брунькування та дозрівання, інгібітори ВІЛ-капсида, протиінфекційні агенти, та імуномодулятори, такі як, наприклад, РО-1 інгібітори, інгібітори РО-11, антитіла, тощо. В даних комбінованих способах, сполука формули І, як правило, будуть надаватися в добовій дозі приблизно 1-100 мг/кг маси тіла на день в поєднанні з іншими агентами. Інші агенти, як правило, будуть надаватися в кількостях, які використовуються терапевтично. Конкретний режим дозування, однак, буде визначатися лікарем, який приймає обгрунтоване лікарське рішення.

Приклади о нуклеозидних інгібіторів зворотної ВіІЛ-трансферази включають абакавір, діданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин, тенофовір, зальцитабін, та зидовудин.

Приклади ненуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази включають делавірдин, ефавіренц, етривірин, невірапін, та рилпівірин.

Приклади інгібіторів ВіЛ-протеази включають ампренавір, атазанавір, дарунавір, фозампренавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та типранавір.

Прикладом інгібітора злиття ВІЛ є енфувиртид або Т-1249.

Прикладом інгібітора введення ВІЛ є маравірок.

Приклади інгібіторів ВІЛ-інтеграза включають долутегравір, елвітегравір, або ралтегравір.

Прикладом інгібітора приєднання ВІЛ є фостемасвір.

Прикладом інгібітора дозрівання ВІЛ є ВМ5-955176, який має наступну структуру:

А

Оу

Ск ес нос со (в)

Таким чином, як зазначено вище, в даному документі розглядаються комбінації сполук формули І, разом з одним або декількома агентами, використовуваними в лікуванні СНІДУ.

Наприклад, сполуки за винаходом можуть бути ефективно введені, або в періоди перед контактуванням та/або після контактування, в комбінації з ефективними кількостями СНІД противірусних агентів, імуномодуляторів, протиінфекційних агентів, або вакцинами, такими як ті, які зазначені в наступній необмежуючій таблиці:

Таблиця

ПРОТИВІРУСНІ АГЕНТИ

(ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) комбінація з емтрицитабіну, рилпівірину, та тенофовіру дизопроксилу фумарату (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (КТ)) 141 М/94 СМУ 141 інгібітор протеази су 1592 (інгібітор КТ)

АІ -721 АКС, РОЇ. ВІЛ позитивний,

СНІД

ВІЛ в комбінації з/Ретровір

Егтратогпі (біатіога, СТ лабільний альфа аберантний |(НосКміПе, МО) інтерферон захворювання герпес, папіломавірус

Імуноглобулін пн вип ная ретиніт (інгібітор протеази) (інгібітор КТ)

ОзакКа, дарап безсимптомний

Дидезоксицитидин

Дидезоксиінозин комбінація з А2Т/Я44Т інгібітор протєази

Ефавіренц Вгівю! Муєтв б5дпйірр ВІЛ-інфекції, СНІД, АКС (ОМР 266, БОЗБТІМАФ) (ненуклеозидний інгібітор КТ (-)36-Хлор-4-(5)- циклопропілетиніл-) 4(5)-трифлуор- метил-1,4-дигідро- 2Н-3,1-бензоксазин- 2-он, ЗТОСКІМЕ

СаїіпевзуйПе, СА

Етравірин Тіроїеслу б У ВІЛ-інфекції, СНІД, АКС (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) простий герпес (інгібітор зворотної транскриптази) нНВУ097 Ноеснвзі Маїоп Ноизвзвеї ВІЛ-інфекції, СНІД, АКС (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази)

Інтерферон бета

Індинавір Метгтск ВІЛ-інфекції, СНІД, АКС, безсимптомний ВІЛ позитивний, також в комбінації з АТ/аамуаас

Ламівудин, ЗТС Сіахо М/ейсоте ВІЛ-інфекції, СНІД, АКС (інгібітор зворотної транскриптази); також з АТ (інгібітор протеази) інгібітор КТ послідовність

СМУ інфекції (інгібітор протеази) пр СНІД, АКС (інгібітор протеази) (інгібітор протеази) дидегідродезокситимідин (інгібітор протеази) інфекції саркома Капошиі, в комбінації з іншими терапіями

Тенофовіру дизопроксил, сієай ВІЛ-інфекції, СНІД, фумаратна сіль (МІКЕАОФ) (зворотної транскриптази інгібітор) (ЕТО) (інгібітор зворотної транскриптази) (зворотної транскриптази інгібітор)

Абакавіру сукцинат (або азк ВІЛ-інфекції, СНІД, с: НМ інгібітор) протеази

Енфувиртид або Т-20 вірусне злиття кальцію) вірусної протеази

Маравірок; ШК 427857 антагоніст, в розробці трьох лікарських засобів)

СС, в розробці)

ССР, в розробці)

Ралтегравір

ТАОМАРАФ Сіїєай Комбінація з Тенофовіру 100000 БО (МІВЕАОФ) та ЕМТКІМАФ (Емтрицитабін)

303 Елвітегравір комбінація трьох лікарських сієад/ВгівіоІ-Муеєегтз 5дцйіррь Комбінація тенофовіру засобів АТКІРІ АФ дизопроксилу фумарат заї (МІВЕАОФ), ЕМТВІМАФ (Емтрицитабін), та БОБТІМАФ (Ефавіренц) нуклеотидного тенофовіру

ТІМІСАЖУФ долутегравір клітини (фактор некрозу пухлини)

Гранулоцитарно- Сепеїйсв Іпвійше Запдо СНІД

Есе уДИН Ніні НН колонієстимулюючий фактор макрофагальний колонієстимулюючий фактор макрофагальний колонієстимулюючий фактор нуклеосоми ВІЛ

З/АХТ клітин СО4

Внутрішньовенний (людський) комбінації з/АХТ раї. раї.

СНісадо, І. колонієстимулюючий фактор

Ремун. 0 фІтптипеЄВевропвеСогр. (Імунотерапевтичний засіб./-/ розчинний людський СО4 браласбтібриди | |СНІДАВЄ//СГСсС людський СО4 комбінації з/АХТ

Іпзійше (Аппапааїе, МУ інтерфероном кандидоз кандидозу

Триметоприм.///////7777777771 77717171 |Антибактеріальний/3/ЗО/ (Триметоприм/"єца. | |Антибактеріаальний/:/3/ЗО/

Інгаляції менінгіт еритропоетин терапією гормон росту катексія з/СНІД виснаження харчування пов'язана зі СНІДОМ

Способи синтезу

Сполуки за даним винаходом можуть бути отримані за різними способами, відомими в даній галузі з рівня техніки, включаючи ті, що в наступних схемах та в розділі конкретних варіантів здійснення. Нумерація структури та нумерація змінної, показані в схемах синтезу, відрізняються від, та не повинні бути переплутані зі, структурою або нумерацією змінної в формулі винаходу або решті опису. Змінні в схемах є призначеними тільки для того, щоб проілюструвати, як зробити деякі зі сполук за даним винаходом. Розкриття не обмежується наведеними вище ілюстративними прикладами, та приклади повинні розглядатися в усіх аспектах як ілюстративні, а не обмежувальні, посилання, які робляться на формулу винаходу, яка додається, а не на наведені вище приклади, та всі зміни, які підпадають під значення та діапазон еквівалентності формули винаходу, таким чином, є призначеними для охоплення.

Скорочення, які використовуються в схемах та прикладах, як правило, слідують умовним позначенням, які використовуються в даній галузі. Хімічні скорочення, які використовуються в описі та прикладах, визначаються наступним чином: "КнНМО5" для калію біс(триметилсиліл)аміду; "ДМФ" для М,М-диметилформаміду; "НАТО" для О-(І-азабензотриазол- 1-іл)-М, М,М",М'-тетраметилуронію гексафлуорфосфат, "Меон" для метанолу; "Аг" для арилу; "ТФО" для трифлуороцтової кислоти, "ДМСО" для диметилсульфоксиду; "год." для годин; "кт." для кімнатної температури або часу утримання (в залежності від того, що диктує контекст); "хв." для хвилин; "ЕОАс" для етилацетату; "ПФ" для тетрагідрофурану; "Е2О" для діетилового етеру; "ОМАР" для 4-диметиламінопіридину; "ДХЕ" для 1,2-дихлоретану; "АСМ" для ацетонітрилу; "ДМЕ" для 1,2-диметоксієтану; "НОВІ" для 1-гідроксибензотриазолу гідрату; та "ДІЕА" для діізопропілетиламіну.

Деякі інші скорочення, які використовуються в даному документі, визначаються наступним чином: "1 х" - один раз, "2 х" - двічі, "З х" - тричі, ""С" для градусів за Цельсієм, "екв." для еквівалента або еквівалентів, "г" для грама або грамів, "мг" для міліграма або міліграмів, "л" для літра або літрів, "мл" для мілілітра або мілілітрів, "мкл" для мікролітра або мікролітрів, "М" для нормального, "М" для молярного, "ммоль" для мілімоля або мілімолів, "атм." для атмосферного тиску, "функтів/кв.дюйм" для фунтів на квадратний дюйм, "конц." для концентрату, "нас." або "насич-" для насиченого, "М.М." для молекулярної маси, "темп.пл." для температури плавлення, "ен." для енантіомерного надлишку, "МС" або "Мас-спек" для мас-спектрометрії, "ЕС!" для електроспрей іонізації мас-спектроскопії, "НА" щодо високої роздільної здатності, "НАМ5" для мас-спектрометрії з високою роздільною здатністю, ""Хх-МеО" для рідинної хроматографії - мас- спектрометрії, "ВЕРХ" для високоефективної рідинної хроматографії, "ОФ-ВЕРХ" для ВЕРХ з оберненою фазою, "ТШХ" або "ТШХ" для тонкошарової хроматографії, "ЯМР" для ядерно- магнітно-резонансної спектроскопії, "ТН" для протона, "б" для дельта, "с" для синглету, "д" для дублету, "т" для триплета, "кв." для квартету, "м" для мультиплету, "ш" для широких, "Гц" для герца, та "а", "В" "А" "5" "ЕЕ", та "7" є стереохімічними позначеннями, добре відомими кваліфікованим фахівцям в даній галузі.

Деякі сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за способами, представленими на схемі І.

Схема он он с о ; к і дя рух т А В ; - вима реч Вт ВГ сх В РОЯХ Ве зи мк АК З З ; нн ! пн ЕН СО сив муеьв

Ї Й ЩІ Х й и и ї СНІВ а зу а ЗЕ Ше їх 5 Кк пе

Пе 2 о о о Н гл Е катехолооран

АД з основа с и НК .

ВЕ ин В ; г т ок ми М Манна й -о Би о. павннння «ШИН х Е Кк І. З ї

Ї М! Т Ея у " пт восн В-о Р в ак щ с ще Бо. ІН Кк М в й їв 16 іт не е м пк З -й ії вв віях А я дя, мон ввиОдойн" кН ше невову» о й бгя. р нак нн ТК ре р що «плете фі бр

Ї Й! і с ве ши Щ 1 жк ; або |! Ї Я "ра АКуожАЦ я па НИ й тт нен вІтн тв:

МОЖ воботилденінт ОКО МОВ с

Не мо і: ве во І- под а з. о і брзртю да ск, її вт:

МІ

Деякі сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за способами, представленими на схемі ІІ.

Схема ЇЇ

Бе і що « |. двооюої ву ФІ сес кто че шк не щетх в че чн вро ль, ти зняпя захо ОО олви че «або шт меня ре доня ема ан сно м-в жк Щ-ї щ-3

Щ- апілування ОВ Ита тут се вт куток

ЯЕМОХНЯПО ую ев А. ск Ар

Ля, ї дисметв всю А щ-й ня

Сполуки, описані в даному документі, чистили за способами, добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі, застосовуючи колоночну хроматографію з нормальною фазою на силікагелевій колонці, застосовуючи відповідну описану систему розчинників. очистки з препаративною ВЕРХ, зазначені в даній експериментальній частині, виконували з градієнтом елюювання або на колонці Зипіїге Ргер С18 ОВ (5 мкм; 19 або 30 х 100 мм) або колонці Умаїеге

Хбогідде С18 (5 мкМ; 19 х 200 або 30 х 100 мм) або УмМаїег Айапії5 (5 мкм; 19 або 30 х 100 мм), використовуючі наступні рухомі фази. Рухома фаза А: 9:1 НгО/ацетонітрил з 10 мМ МНАОАСс, та рухома фаза В: А: 9:1 ацетонітрил/НгО з 10 мМ МНаАОАс; або рухома фаза А: 9:11

НгО/ацетонітрил з 0,195 ТФО, та рухома фаза В: А: 9:1 ацетонітрил/Н2гО з 0,195 ТФО; або рухома фаза А: вода/мМеон (9:1) з 20 мМ МНабАс, та рухома фаза В: 95:5 МеоОн/НгО з 20 мМ

МНАОАс, або рухома фаза А: вода/мМеон (9:1) з 0,1 95 ТФО, та рухома фаза В: 95:5 МеОн/НгО з 0,1 95 ТФО, або рухома фаза А: 5:95 ацетонітрил: вода з 10-ММ амонію ацетату; Рухому фазу В: 95:5 ацетонітрил: вода з 10-ММ амонію ацетату.

Всі дані рідинної хроматографії (РХ) записували на рідинному хроматографі Зпітаа?и І С-

ТО0АБ або ІС-20А5, використовуючи детектор 5РО-10АМ або 5РО-20А ШМ-Мів, та мас- спектрометричні (МС) дані визначали в режимі електроспрей з Місгота5з5 Ріаногт для РХ.

Сполуки, які чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ, розбавляли в метанолі (1,2 мл) або

ДМФ, та чистили, застосовуючи автоматизовану препаративну ВЕРХ систему Зпітайди І С-вА або І С-10А. он ой ще

М

3,5-Дибром-2,6-диметилпіридин-4-ол: В З-горлу круглодонну колбу, оснащену механічною мішалкою, додатковою лійкою та конденсатором, завантажують 2,6-диметилпіридин-4-олом (100 г, 812 ммоль), СН2СіІг (1000 мл) та МеонН (120 мл). До отриманого в результаті світло- коричневого або жовтувато-коричневого розчину додавали трет-ВиМН» (176 мл, 1665 ммоль), охолодженого на водяній бані, температура якої підтримувалась на рівні 5-10 "С (крига-вода), додавали по краплям Вг2 (84 мл, 1624 ммоль) протягом 70 хв. Після того, як додавання завершувалось, холодну баню видаляли та перемішували протягом 1,5 год. при к.т. Потім,

Зо світло-оранжеву суспензію фільтрували, та відфільтрований корж промивали етером (250 мл) та сушили, отримуючи 3,5-дибром-2,6-диметилпіридин-4-олу гідробромід (280,75 г, 776 ммоль, 96 95 вихід), у вигляді білої твердої речовини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 5 12,08 (ш с, 1Н), 2,41 (с, 6Н). РХ-МС (МН) - 281,9.

Альтернативна методика: Бром (72,8 мл, 1, моль) додавали через крапельну лійку протягом 60 хв. до механічно перемішуваного холодного (баня крига-вода) розчину 2,6- диметилпіридин-4-олу (87 г, 706 ммоль) та 4-метилморфіліну (156 мл, 1,4 моль) в дихлорметані (1 л) та метанолі (100 мл), та потім перемішували протягом 2 год. при к.т. додавали додатковий бром («15 мл) грунтуючись на відслідковуванні з використанням РХ-МС. Продукт фільтрували, промивали етером, та сушили в вакуумі, отримуючи 3,5-дибром-2,6-диметилпіридин-4-ол 176,8 г (88 Об).

СІ ще

М

3,5-Дибром-4-хлор-2,6-диметилпіридин: Триєтиламін (28,8 мл, 206 ммоль) додавали барбатованого азотом розчину 3,5-дибром-2,6-диметилпіридин-4-олу (58 г, 206 ммоль) та фосфору оксихлориду (57,7 мл, 619 ммоль) в хлороформі (450 мл), та перемішували протягом 1 год. при к.т., потім З год. при 80 "С. Реакційну суміш видаляли з нагрівання та одразу концентрували в централізованій вакуумній системі; потім у високому вакуумі. З'являлося кремове забарвлення твердої речовини, яку азеотропно дистилювали з толуолом (2 х 100 мл); обробляли кригою (200 г) протягом 10 хв. та обережно нейтралізували МанНсСоОз (порошок), та 1М розчином Маон, та екстрагували ДХМ (2 х 400 мл). Об'єднані органічні шари сушили (М9505), концентрували, та отримували бежжеву тверду речовину, яку промивали гексанами та сушили у високому вакуумі, отримуючи 3,5-дибром-4-хлор-2,6-диметилпіридин 52,74 г (85,1 Об).

Концентрування гексанів давало 3,5 г менш чистого продукта. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 2,59 (с, 6Н). РХ-МС (МН) - 300,0. спо реа

МУ о

Етил 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат: До перемішуваної суміші 3,5- дибром-4-хлор-2,6б-диметилпіридину (14,94 г, 49,9 ммоль) та Сщ(І)Вг Мег5 (0,513 г, 2,495 ммоль) в ТГФ (50 мл) додавали по краплям 2М іІРгМгСИТГФ (26,2 мл, 52,4 ммоль) при -30 "С протягом 5 хв. Потім, отриману в результаті суспензію нагрівали до -10 "С протягом 30 хв. та перемішували протягом 30 хв. Гомогенну коричневу реакційну суміш швидко переносили за допомогою канюлі в розчин етил 2-хлор-2-оксоацетату (6,14 мл, 54,9 ммоль, дегазували протягом 5 хв. за рахунок барботування М» через розчин) в ТГФф (50 мл), витримували при -30 "С. Отриману в результаті реакційну суміш перемішували (1,5 год.) при цьому нагріваючи до 0 "С. Потім, завантажували в

ЕБО (200 мл), промивали 1:11 нас. Маг2бОз/1М МНАСІ (3 х 50 мл), сушили (Ма5О54), фільтрували та концентрували, отримуючи коричневу в'язку олію. Флеш хроматографія із застосуванням 2,5, 5 та 7,595 ЕІЮАс/Нех давала етил 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат (14,37 г, 44,8 ммоль, 90 95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 4,42 (кв., 9-7,0 Гц, 2Н), 2,76 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 1,41 (т, 9-72 Гц, ЗН). РХ-МС (МН) - 3221. га в) р?

МУ о

Етил о 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)-2-оксоацетат: До розчину 4,4-диметилпіперидину (1,245 г, 11,00 ммоль) та ДІЕА (3,49 мл, 20,00 ммоль) в безводному СНзСМ (40 мл) додавали етил 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2- оксоацетат (3,21 г, 10 ммоль) при к.т. Отриману в результаті суміш розташовували в попередньо нагріту олійну баню (80 С). Після 22 год., реакційну суміш концентрували, та залишок чистили застосовуючи флеш хроматографію, з використанням 1 літра кожного з 2,5, 5, 7,5 та 1095 ЕЮАс/Нех, отримуючи етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат (2,846 г, 7,16 ммоль, 71,6 95 вихід), у вигляді жовтої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 4,37 (кв., У-7,1 Гц, 2Н), 3,67-2,75 (ш с, АН), 2,71 (с, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 1,42 (т, 9-71 Гу, ЗН), 1,38 (т, У-5,6 Гц, 4Н), 1,00 (с, 6Н). РХ-МС (МН) - 399,4.

Ф он реа

МУ 9

(5)-Етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметилпіридин-З-іл)-2-гідроксиацетат:

До перемішуваного жовтого розчину етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетату (2,25 Г, 5,66 ммоль) та (К)-1-метил-3,3- дифенілгексагідропіроло|(1,2-сІ(1,3,2|оксазаборол (0,314 г, 1,133 ммоль) в толуолі (30 мл) при -

З35"С додавали по краплям 5095 катехолборан (1,819 мл, 8,49 ммоль) протягом 10 хв.

Реакційну суміш повільно нагрівали до -15 "С протягом 1 год. та потім залишали протягом 2 год. при -15 "С. Потім, розбавляли ЕОАс (100 мл), промивали нас. Маг2бОз (4 х 25 мл) шляхом інтенсивного перемішування та відокремлення водних шарів. Органічний шар сушили (Ма5Ох5), фільтрували, концентрували та чистили, застосовуючи флеш хроматографію, застосовуючи 10, 20 та 2595 ЕІЮАсС/Нех, отримуючи бажаний (5)-етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)- 2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-гідроксиацетат (2,2596 г, 5,66 ммоль, 100 95 вихід), забруднений приблизно 10 Фо (5)-етил о 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-гідроксиацетату.

Використовували на наступній стадії без додаткової очистки. "Н ЯМР (500МГц, СОС») 6 5,71 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,54 (д, 9-74 Гц, 1Н), 4,29 (д кв., У-10,8, 7,1 Гц, 1Н), 4,16 (д кв., 9У-10,8, 7,1 Гц, 1Н), 3,94-3,83 (м, 2Н), 2,71 (д, У-11,9 Гц, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 2,54 (д, У-12,0 Гц, 1Н), 1,71 (тд, 9У-12,7, 4,7 ГЦ, 1Н), 1,62 (тд, 9У-13,0, 4,7 ГЦ, 1Н), 1,42 (дд, 9-13,1, 2,2 Гц, 1Н), 1,37 (дд, 9У-12,9, 2,4 Гц, 1Н), 1,25 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН). РХ-МС (МН) - 401,3. о ос

ВГ ся а Об и «Ко (5)-Етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксіїацетат: Перемішувану охолоджувану кригою жовту суміш (5)-етил 2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-гідроксиацетату (2,45 г, 6,14 ммоль) та 70 95

НОЮ» (1,054 мл, 12,27 ммоль) в СНеСіг (100 мл) насичували газоподібним ізобутиленом за рахунок барботування через реакційну суміш (10 хв.). Через 2 год., холодну баню видаляли, та каламутну реакційну суміш перемішували протягом 22 год. при кт. РХ-МС в даній точці показала 4:1 продукту до вихідних речовин. Потім, насичували ізобутиленом (5 хв.) при к.т. та перемішували протягом додаткових 24 год. Потім, нейтралізували нас. Ма»2бОз (30 мл), органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували СНоСі» (25 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Моа5О5), фільтрували, концентрували та чистили, застосовуючи флеш хроматографію, застосовуючи 5, 10, 15, 20 та 40 95 ЕІОАс/пех, отримуючи (5)-етил 2-(5-бром-4-

Зо (4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)-2-(трет-бутоксідацетат (2,3074 г, 5,07 ммоль, 83 95 вихід) у вигляді жовтої ої: "Н ЯМР (500 МГц, СОСІв) 6 6,19 (ш с, 1Н), 4,17-4,24 (м, 1Н), 4,08-4,14 (м, 1Н), 4,04 (дт, У-2,5, 12,1 Гу, 1Н), 3,51 (дт, 9-2,5, 12,1 Гц, 1Н), 2,85-2,91 (м, 1Н), 2,64 (с, ЗН), 2,57-2,62 (м, 1Н), 2,55 (с, ЗН), 1,55-1,66 (м, 2Н), 1,41-1,46 (м, 1Н), 1,32-1,37 (м, 1Н), 1,21 (с, 9Н), 1,20 (т, У-7,2 Гц, 2Н), 1,08 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН). РХ-МС (МН) - 457,4. та (5)-етил 2- (5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)-2-гідроксиацетат (0,3 г, 0,751 ммоль, 12,24 95 вихід) у вигляді світло-жовтої пасти: РХ-МС (МН) - 401,3. (о) абр (в)

Ізопропіл 2-хлор-2-оксоацетат: Пропан-2-ол (38,2 мл, 499 ммоль) додавали по краплям протягом 15 хв. до холодного (0 С), барбатованого азотом розчину оксалілдихлориду (101 г, 199 ммоль), та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2,5 год. Потім оснащували зворотним холодильником, та застосовували легкий вакуум протягом приблизно 1 год., щоб видалити газоподібний НСІ (НСІ збирали у вловлювач з нас. розчином Мансоз).

Зворотний холодильник видаляли, та колбу оснащували головкою для молекулярної перегонки.

Надлишок реагента видаляли шляхом дистиляції в централізованій вакуумній системі (олійну баню нагрівали до 65"), та потім температуру підвищували до 85-957С, та продукт дистилювали (ПРИМІТКА: їжу (фракцію -5 мл відкидали), отримуючи ізопропіл 2-хлор-2- оксоацетат 52,62 г (70 95). сі о рони

МУ о

Ізопропіл./ 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат: Розчин 2М ізопропіл магнію хлориду (84 мл, 168 ммоль) додавали по краплям протягом 20 хв. до холодного (-70 С), барбатованого азотом розчину 3,5-дибром-4-хлор-2,6-диметилпіридину (48 г, 160 ммоль) та комплексу купрум()бромід-диметилсульфід (1,65 г, 8,02 ммоль) в ТГФ (240 мл), якому потім давали нагрітися до -10 "С протягом 60 хв. Реакційну суміш переносили за допомогою канюлі в 1 л круглодонну колбу, яка містить ізопропіл 2-хлор-2-оксоацетат (26,6 г, 176 ммоль) в ТГФ (160 мл), витримували при - 60 "С, та реакційну суміш перемішували додаткових 2,5 год. в той же час давали нагрітися до - 10 "С. Реакцію гасили з розбавленням сумішшю 10 95 розчину МНАСІ (80 мл) в етері (320 мл). Органічний шар промивали 160 мл нас. МансСоз/10 95 МНАСІ розчин (1:1), насиченим сольовим розчином, та сушили (Маг25054). Сирий продукт завантажували (ДХМ розчин) в 330 г ІБСО силікагелевий картридж та градієнтно елюювали (5-20 96 Е(Ас/гексани), застосовуючи хроматографічну станцію ІзоЇега, отримували ізопропіл 2-(5-бром-4-хлор-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат 40,38 г (76 95). "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 5,28-5,21 (м, 1Н), 2,77 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,40 (д, 9-6,3 Гц, 6Н). РХ-МС (МАН) - 336,04.

З і) реа -

М о

Ізопропіл о 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат:

До перемішуваного розчину ізопропіл 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетату (7,2 г, 21,52 ммоль) та ДІЕА (4,13 мл, 23,67 ммоль) в безводному ацетонітрилі (15 мл) додавали 4,4-диметилпіперидин (2,68 г, 23,67 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл). Отриманий в результаті розчин розташовували в попередньо нагріту олійну баню при 75 "С. Після нагрівання (75-78 "С) протягом 24 год. та температуру підвищували до 85 "С протягом 24 год. додавали іншу частину

ДІЕА (3,5 мл, 20,04 ммоль) та 4,4-диметилпіперидину (0,27 г, 2,4 ммоль) в ацетонітрилі (З мл) та нагрівали при 85 "С протягом дня. Реакційну суміш розбавляли етером (100мл), промивали водою (100 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (М95О54), фільтрували, концентрували та чистили застосовуючи ІЗСО 120 г картридж (ЕАс/пех: від 0 до 20 Ор), отримуючи ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2- оксоацетат (6,8 г, 16,53 ммоль, 77 95 вихід. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 5,25-5,11 (м, 1Н), 3,17 (ш с, АН), 2,71 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 1,42-1,37 (м, 10ОН), 1,00 (с, 6Н).). РХ-МС (МН) - 413,3. реа

МУ о (5)-Ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2- гідроксиацетат: До жовтого розчину ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетату (7,7 Г, 18,72 ммоль) та (К)-1-метил-3,3- дифенілгексагідропіроло(|1,2-с|/1,3,2|оксазаборолу (7,5 мл, 7,50 ммоль) в безводному толуолі (100 мл) додавали по краплям 50 95 катехолборан/голуол (6 мл, 28,0 ммоль) протягом 5 хв. при -50 "С. Потім, реакційну суміш повільно нагрівали до -30 "С протягом 1 год. та залишали в холодильнику (-20 "С) протягом З днів. Потім, реакційну суміш розбавляли ЕОАс (100 мл) та 20 мл 1М Мао», та інтенсивно перемішували протягом 30 хв. Водний шар відокремлювали, та органічний шар промивали нас. МагСОз (2 х 25 мл) при інтенсивному перемішуванні протягом 15 кожного разу, потім сушили (М95О5), фільтрували та концентрували, отримуючи сирий продукт у вигляді світло-пурпурної пасти, яку чистили, застосовуючи флеш хроматографію, застосовуючи від 0 до 4095 ЕЮАс/йех, отримуючи (5)-ізопропіл о 2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)-2-гідроксиацетат (6,7 г, 15,72 ммоль, 8495 вихід) у вигляді безбарвної густої пасти. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») б 5,85 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,59 (д, 9-7,4 Гц, 1Н), 5,08 (дт, У-12,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,98-3,88 (м, 1Н), 3,88-3,78 (м, 1Н), 2,76-2,68 (м, 1Н), 2,67 (с, ЗН), 2,64-2,58 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 1,73 (тд, 9У-12,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,47-1,35 (м, 2Н), 1,27 (д, У-6,3 Гц, ЗН), 1,17 (д, 9-61 Гц, ЗН), 1,09 (с, ЗН), 1,04 (с, ЗН). РХ-МС (МАН) - 414 6.

23 ос раді (6)

М

(5)-Ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксіїзацетат: Перемішувану охолоджувану кригою жовту суміш з (5)-ізопропіл. 2-(5-бром-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-гідроксиацетату (6,7 г, 16,21 ммоль) та 7096 НОСІОх (2,2 мл, 25, ммоль) в дихлорметані (400 мл) насичували газоподібним ізобутиленом за рахунок барботування через реакційну суміш (10 хв.). Реакційну суміш, що була каламутною, герметизували в герматичній пробірці, перемішували протягом 24 год. при к.т. Реакційну суміш знову охолоджували на бані -10 "С, барботували додатковим ізобутиленом (415 хв.). Реакційна суміш ставала прозорим розчином в даній точці. Пробірку герметизували та перемішували при к.т. протягом 16 год. РХ-МС в даній точці показала, що реакція не завершилась. Потім, реакційну суміш охолоджували до -30 "С та барботували ізобутиленом (415 хв.). Через 24 год., реакційну суміш нейтралізували нас. МагСОз (20 мл), органічний шар відокремлювали, та водний шар екстрагували СНосСі» (25 мл). Об'єднані органічні шари сушили (М9505), фільтрували, концентрували та чистили на ІЗСО 120 г колонці (ЕофАс/пех: від 0 до 40 95), отримуючи (5)-ізопропіл. 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)-2-(трет-бутоксізацетат (5,43 г, 9,83 ммоль, 60,7 95 вихід) у вигляді в'язкої олії. "Н ЯМР (500

МГц, СОС») 6 6,26 (ш с, 1Н), 5,09-4,97 (м, 1Н), 4,06 (ш с, 1Н), 3,51 (ш с, 1Н), 2,90 (ш с, 1Н), 2,65 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 1,72-1,54 (м, ЗН), 1,47 (ш с, 1Н), 1,37 (ш с, 1Н), 1,23-1,20 (м, 12Н), 1,15 (д, 5-61 Гц, ЗН), 1,09 (ш с, ЗН), 1,04 (ш с, ЗН). РХ-МС (МН) - 471,3. (і ві

Вг 6-Бром-2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін: До розчину б-бром-1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну (1,25 г, 5,88 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали 2-хлор-б-метилбензальдегід (1,0 г, 6,5 ммоль) та оцтову кислоту (0,337 мл, 5,88 ммоль) в ДХМ (25 мл). Потім додавали натрій триацетоксиборгідрид (1,62 г, 7,64 ммоль). Суміш перемішували при к.т. протягом 16 год.

Суміш гасили водою та екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг50»4 та концентрували. Залишок чистили шляхом перекристалізації з

ЕЮАс, отримуючи 6-бром-2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (1,44 г, 4,11 ммоль, 69,8 95 вихід). РХ-МС (МН): 350,00, 352,00. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-адв) б 7,32-7,14 (м, 5Н), 6,99 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,56 (с, 2Н), 2,78-2,72 (м, 2Н), 2,71-2,66 (м, 2Н), 2,41 (с,

ЗН).

Е ав

Вг 6-Бром-2-(2-флуор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроїзохінолін: Дану сполуку отримують за методикою, описаною вище для б-бром-2-(2-хлор-б-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,30-7,19 (м, ЗН), 7,01 (дд, 9У-17,4, 7,6 Гц, ЗН), 3,63 (д, 9-2,2 Гу, 2Н), 3,52 (с, 2Н), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,69-2,63 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН). РХ-МС (МН) - 336,1.

СІ зві в'Я (в) 2-(2-Хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін: 6-Бром-2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (1,00 г, 2,85 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,09 г, 4,28 ммоль), Ра(аррОСі»

(0,209 г, 0,285 ммоль) та калію ацетат (0,840 г, 8,55 ммоль) об'єднували в діоксані (10 мл) в герметичній ємності. Суміш дегазували та нагрівали при 85"С протягом 8 год. Суміш розбавляли ЕОАсС, промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5ЗО»4 та концентрували. Залишок чистили, застосовуючи силікагелеву колонку (градієнт ЕЮАс/гексани), отримуючи 2-(2-хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін (1,05 г, 2,64 ммоль, 93 95 вихід). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 7,57-7,51 (м, 2Н), 7,23 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,02 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 2,88- 2,16 (м, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 1,34 (с, 12Н). РХ-МС (МН): 398,05.

Е

СОС в-9 х бю 2-(2-Флуор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроїзохінолін. Дану сполуку отримують, застосовуючи 6-бром-2-(2-флуор-6- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроїзохінолін за такою ж методикою, яка описана вище для 2-(2- хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну. РХ-МСО (МАН) - 382,2.

Отримання проміжних сполук (5)-етил 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-ілупіридин-З-іллацетату та (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-3-іл)оцтової кислоти з (5)-етил. 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксі)ацетату: и | ра Шо рай ! б як Стація | вх. лк й | І Стацлія 2 ря що Ще. -

Ав Ї Її й Її АК. М !

НУ ра м -ч ве а М че ж нич та що ол

Ї. ши, бер

А я - В

Стадія 1: До суміші з (5)-етил 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-

З-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетату (500 мг), (2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- іл)/боронової кислоти (365 мг) та С52СОз (715 мг/г) в 1,4-діоксані (25 мл) та води (5 мл) додавали

РЯА(РРПз)4 (127 мг). Через суміш пропускали струмінь азоту, та потім нагрівали при 857 протягом З годин. Суміш розбавляли водою (20 мл) та потім екстрагували ЕЮАсС (2 х 20 мл).

Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином та концентрували в вакуумі, отримуючи сирий продукт (5)-трет-бутил 6-(5-(1-(трет-бутокси)-2-етокси-2-оксоетил)-4- (4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат, яку використовували як був. РХ-МС: МС (М.Н): розрах. 608,4; спост. 608,5.

Стадія 2: До розчину (5)-трет-бутил 6-(5-(1-(трет-бутокси)-2-етокси-2-оксоетил)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (200 мг) в СНеСіг (20 мл) додавали ТФО (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Всі розчинники видаляли в вакуумі, отримуючи сирий (5)-етил 2- (трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- ілупіридин-З-іляуацетат, який використовували без додаткової очистки. РХ-МС: МС (МАН) розрах. 508,4; спост. 508,3.

Стадія 3: До розчину (5)-етил 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил- 5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3-іл)яуацетату (10 мг) в МеоН (1 мл) та ТГ/Ф (1 мл) додавали натрію гідроксид (0,158 мл, 1М). Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Суміш підкислювали 1М НОСІ до рН -- 4. Всі розчинники видаляли в вакуумі, отриманий залишок чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ систему. РХ-МС: МС (М--Н): розрах. 480,3; спост. 480,3.

Отримання проміжних сполук (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1- іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-З-іллацетату та (5)-2-(трет-бутокси)- 2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтової кислоти з (5)-ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметилпіридин-

З-іл)-2-(трет-бутоксі)зацетату: 75 ге ра

Ме х і і іш й С г стад Вс. ка й - стадія 2 веб нак м пу о в. пннннннсчвю ва ва ох

Кеш ан нку й ше

Стадія 1: До суміші з (5)-ізопропіл о 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)зацетат (11 г), (2-(трет-бутоксикарбоніл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл)уборонової кислоти (0,649 г) та С520Оз (1,527 г) в 1,4-діоксан (40 мл) та воді (8 мл) додавали Ра(РРз)« (0,271 г). Через суміш пропускали струмень азоту та потім нагрівали при 85 "С протягом 5 годин. Суміш розбавляли водою (50 мл) та потім екстрагували

ЕОАс (2 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином та концентрували в вакуумі, отримуючи залишок, який чистили застосовуючи силікагелеву хроматографію (гексан/ЕОАс - від 10:11 до 3:1), отримуючи (5)-трет-бутил 6-(5-(1-(трет- бутокси)-2-ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат. РХ-МС: МС (МАН): розрах. 622,4; спост. 622.4.

Стадія 2: До розчину (5)-трет-бутил 6-(5-(1-(трет-бутокси)-2-ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилату (420 мг) в СНеаСіг (5 мл) додавали ТФО (1 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Всі розчинники видаляли в вакуумі, отримуючи (5)-ізопропіл 2- (трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б- ілупіридин-З-іл)яуацетат, який використовували без додаткової очистки. РХ-МС: МС (МАН) розрах. 522,4; спост. 522,3.

Стадія 3: До розчину (5)-ізопропіл. 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-

Зо диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-З-іл)яацетату (50 мг) в етанол (4 мл) додавали КОН (43,0 мг) та воду (0,4 мл). Реакційну суміш нагрівали при 85 "С протягом 6 годин.

Суміш підкислювали 1М НС! до рН-4. Всі розчинники видаляли в вакуумі. Залишок використовували без додаткової очистки. РХ-МС: МС (МАН): розрах. 480,3; спост. 480 2.

Загальна методика А для отримання пункту І, з (5)-етил або (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2- (4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-3- іл)уацетату:

ра нак ни

Мер щ я їй Мед: ї і й: ле Й В й

М Ї т й в ср, пт вин ча чия

М пе Як ре а вх ЕВ БУ Х ох С ЕК, Ї і

Ка в; в и

Стадія? Ві. си яні я Ж --е-е- 1575 вк ЕЕ "в Ми шк а вк й

Ме А ях З теці

Пункті

Стадія 1: МагбОз або К»2СОз або С52бОз або Ман (1-20 екв.) додавали до розчину (5)-етил (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3-іл)ацетату (1 екв.) та електрофілу (1-20 екв.) в ацетонітрилі або ТГФ або ДМФ або діоксані. Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температурі (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Після видалення розчинників в вакуумі, залишок використовували, як був, або чистили застосовуючи препаративну ВЕРХ систему.

Стадія 2: До розчину продукту зі стадії 1 (1 екв.) в МеоОН або ЕЮН та ТГФ (об'ємне співвідношення від 20: 1 до 1: 20) додавали Маон або КОН (від 1 до 100 екв.). Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температуру (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Суміш підкислювали 1М НСІ до рН - 4. Видалення розчинників в вакуумі давало залишок, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ систему.

Загальна методика В для отримання пункту І, з (5)-етил або (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2- (4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-3- іл)уацетату: р не а В Ме ж Ка и яку че ( ре ї д ій Ас 19 Стадія перуть ак в я

Й Й | ї Ї й ве "ВУ п р де ц С ХК А А 3. ши В їі й А ВИШ мн а и ст я ша Не ке Її А а вот м ше

Ве ів ще т

Стадія 2 Ка з кана Ко й Шк ноша: в ва "в ; че Б и -- Бк й ле

ПжНнкті

Стадія 1: Розчин (5)-етил або (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1- іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3-іл)лацетату (1 екв.) та альдегіду (1- 10 екв.) в ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 2-24 годин, перед тим, як додавали МасмМмВНз (1-20 екв.) та АсСОН (1-200 екв.). Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температуру (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Після цього реакцію гасили водою, екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5ЗО.4 та концентрували в вакуумі. Залишок використовували як був або чистили, застосовуючи

Зо препаративну ВЕРХ систему.

Стадія 2: До розчину продукту зі стадії 1 (1 еквї;) в МеоН або ЕЮН та ТГФ (об'ємне співвідношення від 20: 1 до 1: 20) додавали Маон або КОН (від 1 до 100 екв.). Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температуру (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Суміш підкислювали 1М НСІ до рН - 4. Видалення розчинників в вакуумі давала залишок, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ систему.

Загальна методика С для отримання пункту ЇЇ, з (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3-іл)оцтової кислоти:

С Х ів те С нм мо п зо й М М ок

А ОН --- т 7 в Кк; КБ Кк; | й он

Ми о Ке ме ке;

Розчин (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)упіридин-З-іл)оцтової кислоти (1 екв.) та альдегіду (1-10 екв.) в ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом 2-24 годин, перед тим як додавали МаСМВН»з (1-20 екв.) та АСОН (1-200 екв.). Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температуру (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Після цього реакцію гасили водою, екстрагували ЕТОАс. Об'єднаний органічний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над М95О4 та концентрували в вакуумі.

Залишок використовували як був або чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ систему.

Загальна методика ОО для отримання пункту Її, з (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3-іл)оцтової кислоти: з пе ше мк Са о тр, "талія і ша енинвВвшшо дю ви Ху її з ї іч ве ЕЕ "Ву ит м: и яед о ке ОВ

Ве ЕБі-в

Аз певен з пн і р А В ке а: ши меш

І Он мона а п и ен ши щу ши ші я ся В : х с и аа а ня «ЗОН

Не у г КБ Ї Кк; - ху чі йо з

КЕ вд ще й мая о

Пункт

Стадія 1: До суміші оз (5)-ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-З-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетату (1 екв.), 2-(арилалкіл)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну (від 1 до5 екв.) та цезію карбонату (від 2 до 10

Ко) екв.) в 1,4-діоксан/вода додавали Ра(РПзР)» (від 0,1 до 1 екв.). Суміш продували азотом та потім нагрівали при 90 "С доки реакція не завершувалась (від 1 до24 год.). Суміш розбавляли водою та потім екстрагували ЕОАс. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, та концентрували, отримуючи залишок, який чистили, застосовуючи силікагелеву колонку (ЕЮАс/Нех; градієнт елюювання), отримуючи (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(арилалкіл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уацетат.

Стадія 2: До розчину продукту зі стадії 1 (1 еквї;) в МеоН або ЕЮН та ТГФ (об'ємне співвідношення від 20: 1 до 1: 20) додавали Маон або КОН (від 1 до 100 екв.). Реакцію проводили при кімнатній температурі або при підвищеній температуру (аж до 150 "С) протягом періоду часу (від 10 хвилин до 72 годин). Суміш підкислювали 1М НСЇ до рН -- 4. Видалення розчинників в вакуумі давало залишок, який чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ систему. ою «Назва РХ-МС

Сполука Загальний спосіб, який використовували с (МАН): труктура (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуорбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Е ра

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 588,7 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3З-іл/уоцтова кислота

Е

Е М М ок фа

Ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 638,8 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)/піридин-3З-іл)уоцтова кислота а

МУ» о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 584,8 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)/піридин-3З-іл)уоцтова кислота а

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 584,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)/піридин-3З-іл)уоцтова кислота зи ОН

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 584,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(З-метоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота ан З ос од ду ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 600,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуорбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 7 й м о ос ра ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 588,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3З-іл/уоцтова кислота оч З о е ра

Е | М (6)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 638,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуорбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Ї о ХХ

С Іф а «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 588,8 (5)-3-((6-(5-(трет-бутокси(карбокси)метил)-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)уметил)бензойна кислота

Ї с

Ше) м М ос зи уОН

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 614,2 (5)-2-(5-(2-(Ц1,1-біфеніл|-З-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтова кислота 11 З м З ос

Са он «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 646,4

Зо

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3З-іл/уоцтова кислота 12 ого ра «Хо

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 638,3 (25)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(1- фенілетил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)/піридин-3-іл)/оцтова кислота хх а он

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 584,3 (5)-2-(5-(2-(11,1"-біфеніл)|-4-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтова кислота а с сто

С ей ми о

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 646,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- метил-3-«(трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е в б

Е М М ок яки чи ОН

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 652,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- метил-3-«(трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3- іл)уоцтова кислота те іо З Ж

Е М мо зичу ОН ми о

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 652,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 17 М З ос а

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 598,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота в с родозвое зи ОН «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 602,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота широ що зи ОН

Ко

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 598,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

З тод о клон

Е Що

Ми о

Спосіб С: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,56-7,49 (м, 1Н), 7,23 (т, 9У-59,7 Гц, 1Н), 7,12-7,03 (м, ЗН), 6,88 (с, 1Н), 5,82 (д, 9У-10,6 Гу, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,64 (ш с, 2Н), 3,32 (ш с, 1Н), 2,89 (с, 1Н), 2,83 (д, 9У-4,8 Гц, 2Н), 2,74-2,70 (м, 2Н), 2,54 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,09-2,04 (м, ЗН), 1,90 (с, 6Н), 1,11 (с, 9Н), 0,84 (ш с, ЗН), 0,60 (ш с, ЗН). РХ-МС (М - Н) - 606,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота ; со модочьоо к /он 21 ГО ме о

Спосіб С: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,40-7,28 (м, 2Н), 7,22 (д, 955,5 Гц, 1Н), 7,16-7,08 (м, 1Н), 7,07-7,01 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,79 (д, 9У-10,3 Гц, 1Н), 3,81-3,75 (м, 2Н), 3,66 (ш с, 2Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 2,91-2,68 (м, 6Н), 2,54 (с, 1Н), 2,42 (с, ЗН), 2,12-2,01 (м, ЗН), 1,90 (с, 5Н), 1,11 (с, 9Н), 0,84 (ш с, ЗН), 0,60 (ш с, ЗН). РХ-МС (М -- Н) - 606,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота » со

М М я с с он

Е М (9)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 622,3

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 405568 23 ра

МУ о

Спосіб С, Юр: "Н ЯМР (500 МГц, МЕТАНОЛ-а») 5 7,32-7,25 (м, 1Н), 7,25-7,07 (м,

АН), 6,99-6,90 (м, 1Н), 5,60-5,41 (м, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,80 (с, 9У-15,1 Гц, 2Н), 2,91 (м, 4Н), 2,81-2,60 (м, 7Н), 2,52 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН), 1,35 (ш с, 4Н), 1,20 (с,

ОН), 0,85 (с, 6Н). РХ-МС (М « Н) - 618,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота вод що 24 Е шин ОН р!

М

Спосіб С: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,60-7,53 (м, 1Н), 7,39 (д, 9-8,8 Гц, 2Н), 7,15-7,02 (м, 2Н), 6,90-6,84 (м, 1Н), 5,82 (д, 9У-11,0 Гу, 1Н), 3,70-3,58 (м,

АН), 2,91-2,66 (м, 8Н), 2,42 (с, ЗН), 2,12-2,04 (м, ЗН), 1,90 (с, 4Н), 1,11 (с, 9Н), 0,85 (ш с, ЗН), 0,61 (ш с, ЗН). РХ-МС (М я Н) - 622,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота о хи

Е ки и ОН «Ко

Спосіб С: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 7,36-7,26 (м, 1Н), 7,13-6,93 (м, 4Н), 6,85 (ш с, 1Н), 5,77 (д, 9-12,5 Гц, 1Н), 3,59 (ш с, 4Н), 2,90-2,66 (м, 6Н), 2,42 (с,

ЗН), 2,35 (ш с, ЗН), 2,12-2,03 (м, ЗН), 1,90 (с, 7Н), 1,10 (ш с, 9Н), 0,84 (ш с, ЗН), 0,59 (ш с, ЗН). РХ-МС (М -- Н) - 602,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 26000 ехо о о

Под з х он

СІ | М в)

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 638,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(трет-бутил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 27 х о о «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 626,5

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(З-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота 28 М З о а

СІ | М ІФ)

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 604,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 29 Є З ок син ОН ще

М (в)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 598,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота зо осві?

Е а

МУ 9

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

З1 й м З ве ци ОН

Е | М 16)

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 606,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Е

З? зе М со Я оо ме о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 33 СС г 5 зи ОН ми о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 598,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3,4,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)/ оцтова кислота 34 й М с пе

Е сич ун

Е | М 9)

Спосіб А, С: РХ-МС (М я Н) - 624,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-4-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота сі з З дозво

Е а «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 622,0 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-ізопропілбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Зб М со 5 зи ОН му о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 612,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота зт х З ок

Е ра

Е | М Ф)

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 606,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 3

Зв М м ос а

Е | М (Ф)

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 606,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота онов сі Е й и оН

Ми о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 622,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 40 х о ос сі с 7 он

СІ М (Ф)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 638,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,4- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)/ оцтова кислота ді М 5 о

Е Е з су

Е М ів)

Спосіб А, С: РХ-МС (М я Н) - 624,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота е ОЗ шо М ок

Е а «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 622,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-5-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота в б й М М о ра

СІ | М (9)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 622,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,6- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)/ оцтова кислота

З

44 М М ос

Е с 7 он

Е | М (е)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 624,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-5-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота є с

Соя М о сі ра

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 622,4

Зб

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота є с й М М о ра му о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 602,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота а З

Мочозвое зи ОН

Ми о

Спосіб А: РХ-МС (М «- Н) - 602,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-3-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е є 3

М М ос

Е а «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 620,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3-іл)/оцтова кислота

З

49 М М ок

Е ра

Е | М |в)

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 624,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 3

Е а

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 606,5

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота сс З ос 51 Е | й: що

МУ о

Спосіб А, 0: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,28-7,19 (м, 1Н), 7,15-6,98 (м, 4Н), 6,87 (с, 1Н), 5,96 (ш с, 1Н), 4,94 (тд, У-6,2, 3,4 Гц, 1Н), 3,68 (ш с, 2Н), 3,64 (ш с, 2Н), 2,88-2,67 (м, 6Н), 2,44-2,39 (м, 6Н), 2,10 (с, 2Н), 2,05 (с, 1Н), 1,82 (т, 9У-11,4

Гц, 1Н), 1,51-1,41 (м, 1Н), 1,25 (д, У-13,2 Гц, 1Н), 1,17 (дд, 9У-6,2, 1,3 Гц, 4Н), 1,15-1,09 (м, 14Н), 0,84 (с, ЗН), 0,59 (с, ЗН). РХ-МС (МН) - 644,3. РХ-МС (М Ж

Н) - 602,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- метил-5-(трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3- іл)уоцтова кислота 52 КЕ 3 Кк

Е М мо зи иОН «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 652,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Шродозвоо

Ме о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 638,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-3- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота я о

М М о

Е а «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 602,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота

СС З о сі | а

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 604,5

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота

ОА я Фе сі | а

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 604,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,6- триметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3З-іл)/оцтова кислота шроє що зи ОН

МУ» о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 612,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,6- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)/ оцтова кислота 58 сс М о

Е Е з сор мин о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 624,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-ізопропілбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота в о ок ки иОН мис о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 612,6 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4-етилбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота од у Ф зач иОН ми о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 598,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота ! со

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 595,3

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота

М ра «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 595,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-ціано-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота шо ц на

Е а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 613,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-ціанобензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-6б-іл)-4- (44-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)оцтова кислота 64 Ко со 5 в ра

МУ» о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 595,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-ціано-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота - со родове 2 зи ОН

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 609,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Со З -

СЕЗ | а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

М М ж

Е а

СЕЗ | М ГФІ

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,3

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота зо М с оє

Ід ся ї ОН

Е | Ме 9)

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота дово

Е а

МУ» о

Спосіб С: РХ-МС (М -- Н) - 656,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Е

М М У с 7 он

СЕЗ | м (в)

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 656,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота я 23

М М не

Е а му о

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 602,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2,3- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота одоФвоо

Е | а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 616,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуор-4-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е а ми о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 620,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е

М М ие ра «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 602,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3,5- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

М М бе

Е ра ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 616,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дифлуор-5-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота колцчи СО

Е | а

Ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 620,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-ізопропілбензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота с А он «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 612,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,4,5- триметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/піридин-3З-іл)/оцтова кислота 78 М о У а «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 612,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 79 М со У а

МУ 9

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 598,3

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

М о Ме а

Ко

Спосіб С: РХ-МС (М -- Н) - 598,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-(трет-бутил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін- б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 81 м са ве муч о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 626,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-2- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота во М 5 а ми о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 602,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,5-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е

- со

М М У

-е с А (Фін!

Е | Ме 9)

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 636,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е у 2 ооо

Зо Е зи чин па

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 636,2 (5)-2-(5-(2-(2-(бензилокси)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтова кислота 85 СІ М З вже о а

СІ в М (Ф)

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 744,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4,5-дифлуор-2-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

М М б

Е ра

Е | М Ге)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 636,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 87

М М У

Е с а он

Е | М ІФ)

Спосіб А, С: РХ-МС (М я Н) - 636,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-(2- гідроксиетокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота шо со 88

М М У с А Йон

МУ» о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 630,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота ач

Е Е г су он мус» о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 636,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дихлор-б-етоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота ще тодоввоо сі о з и он щ «М. 5

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 682,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дихлор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота я З

М М ие то СІ і: нан

СІ | М (9)

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 668,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-3-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е

М М -

Е хх а он од | М (е)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 636,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-флуор-5-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота - о

ОСС М - а Е з дон ме о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 652,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-5-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота з с

Е Е з су он

Ми о

Спосіб А, С: РХ-МС (М «з Н) - 636,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,5-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота й М М ок -е с А он

Е | М (Ф)

Спосіб А, С: РХ-МС (М я Н) - 636,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2,3,5- трифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)упіридин-3-іл)/ оцтова кислота й М со ие

Е а

Е | М (9)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 624,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота водо оо о; с А (Фін! ак

Спосіб А, : РХ-МС (М - Н) - 618,2

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-3- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Его 5

Е

Е М М ок яки чи ОН ми о

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 668,7 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Со 3 о 9 ра

Ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 634,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(З-хлор-5-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота о с ро М М о ра

СІ | М (9)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 634,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 101 5 х вк

Е ра од М |в)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 618,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтова кислота 102 5 дово во хау он

І

М

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 654,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3З-етоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 103 М о ос а

Щ М |)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 614,3

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-(трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 104 се ее М М о я Арея сі ми о

Спосіб А: РХ-МС (М « Н) - 688,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(дифлуорметокси)-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Те 5 н З м о ща є ГА он

І

М

Спосіб А: РХ-МС (М «з Н) - 654,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дифлуор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота о | 3 ук

КОЮ о Е ся А он ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 636,7 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 107 оповово

Е Е г ун а

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 636,7 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-4- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота тов с ее М М о я СА сон

Е | М (Ф)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 672,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-4- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота їй б

Е М М о

Е о вич и ОН

Е | | М іо)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 668.2

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтова кислота 110 М 5 о й | а у М (6)

Е

Спосіб А, С: РХ-МС (М я Н) - 654,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 111 е М З ос ра ол | Хо ви м

Е

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 672,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(3-метокси-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 112 с ,/о М М о й заич иОН

ЕСЕ МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 668,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-5-«(трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 113 сі М 3 ос ра ої в | (в) м М

Е

Спосіб А: РХ-МС (М -« Н) - 688,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-(дифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е

А

114 го с

М мо а

МУ о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 636,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Вк) 115 С ооо

Е а

Ко

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 618,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-5- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Тесс М бе

Е ра

Ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 618,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-2- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 7 т

Е о Же що

І 6

М

Спосіб С: "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6 7,37 (т, 97,7 Гц, 1Н), 7,15-7,01 (м, 2Н), 6,94-6,83 (м, 2Н), 6,75 (т, У-8,3 Гц, 1Н), 5,75 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 3,84-3,77 (м,

ЗН), 3,62 (ш с, 1Н), 2,91-2,62 (м, 8Н), 2,42 (с, ЗН), 2,11-2,03 (м, ЗН), 1,89 (с, 8Н), 1,10 (с, 9Н), 0,84 (ш с, ЗН), 0,61 (ш с, ЗН). РХ-МС (М я Н) - 618,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-(дифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 118 М со ве р М (9)

Е

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 636,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-5- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

З 3 119

М М о а «Ко

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 614,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-флуор-3- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

Су М на

Е хх х он ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 672,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(3- (1,1,2,2-тетрафлуоретокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтова кислота 121 у е С

Срс М 5

Е с А он

І

М

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 686,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-5- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 122 25 вихо дм ки ОН

Е | М (в)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 618,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(2- (трифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтова кислота

Е

Е во 123 о Х

М мо зи и ОН ще

М (в)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 654,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-флуор-2- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 124

М М о а

Е | М ІФ)

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 618,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (1,1,2,2-тетрафлуоретокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)піридин-3- іл)уоцтова кислота 125 Со ра

Е Зв мо

Р. о с а он ре | М Ге)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 686,2

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(5-етокси-2,4- дифлуорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота як 5

Со М о

Е Е Я сор оН ми о

Спосіб А: РХ-МС (М -- Н) - 650,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 127 ОС З Я сі а му о

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 638,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,6-дихлорбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 128 сс М У сі а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 638,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-3-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота сі о | | Я зи иОН ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 634,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-2-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 130 З

М М У

Е | зи ОН

СІ М Ге)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 622,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 131 С одозвоо с дич ОН му 9

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 618,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 132 С сі М М У а «Ко

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 618,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(5-хлор-2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота с М м У а в:

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 618,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 134 С одосвоо сі а ме о

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 618,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-2,6-дифлуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

Е очоввоо с Е з рон му о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 640,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-флуорбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

СІ

136 З 40560

Е | а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М Н) - 622,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3-хлор-4-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота сі М М 9 чо сич ИН и

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 634,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-хлор-3-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

М М ие сі а ро) М (в)

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 634,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(5-ізопропіл-2- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота ос М Є 9 дич ОН

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 642,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(3-метокси-4- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота родосвоо зом ОН

Ми о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 614,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4-метокси-3- метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 141 З

М М М я ки ОН ме о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 614,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-флуор-2- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 142 З

М М - о а

М ів)

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 618,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(3-ізопропіл-4- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота зовосвоо чо с де ма» о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 642,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,4-дифлуор-6-гідроксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота он 144 З ува М ие

Е Е з сор

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 622,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метоксибензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота - і) 145 З ооо сі с а он мус» 9

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 634,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-4- метоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота оаоовоо чо Е дич ОН

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М -- Н) - 618,5 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4-метокси-2,3- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота одосвоо

Зо с А он

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4-метокси-2,5- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

М М Ме чо зи ОН

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4-етоксибензил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-З-іл)уоцтова кислота 149 г З ве

А «Мо

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 614,1

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(4- ізопропоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота дозво о кдд чин ра «М о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2-метокси-5- (трифлуорметил)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота о. М на о зди чи ОН пами

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 668,3 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2- ізопропоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота

А, одосвоо а

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(2- ізобутоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота (в) в о дово ки иОН ме 9

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 642,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-5-(2-(3- ізопропоксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота с М Є и ОН ми о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,4 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(хроман-б-ілметил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 155 М са Уе

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 626,2

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дигідробензоїб11И1,4|діоксин-б-іл)уметил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

М М 5 о дич ОН

Со | м о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,2 (5)-2-(5-(2-(3,4-бісідифлуорметокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)- 4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)оцтова кислота фе ву З 6 й вра о а ва МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 702,1 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2,3-дигідробензоїб11И1,4|діоксин-5-ілуметил)- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота

М М У о а о. | м о

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 628,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(2-флуор-6- феноксибензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота два, хо заго

Е дич и ОН

МУ о

Спосіб С: РХ-МС (М - Н) - 680,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-5-(2-(4-ізопропокси-2,6- диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота оче о | дич иОН

А «Мо

Спосіб С: РХ-МС (М «- Н) - 656,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(3,4-диметилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота 161 М б ос ра ми о

Спосіб А: РХ-МС (М я Н) - 598,4

(5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(4-(1-ціааноциклопропіл)бензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3- іл)уоцтова кислота 162 С

М М М 5

Ж рад мо

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 635,2 (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметил-5-(2-(4- (нонілокси)бензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)/упіридин-3-іл)уоцтова кислота

А Ох 163 вод у

Спосіб С: РХ-МС (М я Н) - 712,3 23 ок рови ме» о о- (5)-3-Бром-5-(1-(трет-бутокси)-2-ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6- диметилпіридин 1-оксид: До перемішуваного розчину (5)-ізопропіл о 2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетату (16 г, 34 ммоль) в ДХМ (170 мл) додавали тсРВА (77 95 тах) (11,7 г, 51,1 ммоль) при к.т. протягом 5 хв. Через 4 год., реакційну суміш промивали нас. водн. МагСОз (3 х 50 мл), сушили (Маг5054), фільтрували та концентрували, отримуючи (5)-3-бром-5-(1-(трет-бутоксі)-2-ізопропоксі-2-оксоетил)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин 1-оксид (14,6 г, 30,1 ммоль, 88 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-4) б 6,28 (ш с, 1Н), 5,03 (розщ, У-6,3 Гц, 1Н), 4,00 (т, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,50 (тд, 9У-12,1, 2,4 Гц, 1Н), 2,91-2,79 (м, 1Н), 2,76 (с, ЗН), 2,67-2,60 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 1,60 (ш с, 1Н), 1,45 (д, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,38-1,31 (м, 1Н), 1,22-1,17 (м, 13Н), 1,14 (д, 9У-6,1 Гц, ЗН), 1,10-1,05 (м, ЗН), 1,04-1,00 (м, ЗН). РХ-МС (Мк) - 485,10, 487,10. 23 ок

ВГ. | с а ще 2 в)

М он

Ізопропіл /(5)-2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-6-«(гідроксиметил)-2-метилпіридин-3- іл)-2-(трет-бутоксідацетат: До перемішуваного розчину /(5)-3-бром-5-(1-(трет-бутокси)-2- ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин 1-оксиду (12,8 г, 26,4 ммоль) в безводному ДХМ (132 мл) додавали, по краплям, трифлуороцтовий ангідрид (7,45 мл, 52,7 ммоль) протягом 5 хв. при к.т. Через 2 год., повільно додавали нас. МансСоз (50 мл), перемішували протягом 10 хв., водний шар відокремлювали, органічний шар сушили (Ма»5Озх), фільтрували, концентрували, адсорбували на целіті та чистили на силікагелі (Віоїаде, градієнт

ЕКОАс/гексани). Основний пік збирали, отримуючи (5)-ізопропіл /2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-6-(гідроксиметил)-2-метилпіридин-З-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетат (9,7 г, 20 ммоль, 76 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 6,24 (ш с, 1Н), 5,04 (розщ, У-6,3 Гц, 1Н), 4,75 (ш с, 1Н), 4,72-4,59 (м, 2Н), 4,05 (ш с, 1Н), 3,48 (т, 9У-11,0 Гц, 1Н), 2,91 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,68-2,62 (м, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,63-1,57 (м, 2Н), 1,45 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 1,39-1,32 (м, 1Н), 1,22- 1,19 (м, 12Н), 1,15-1,12 (м, ЗН), 1,08 (с, ЗН), 1,03 (с, ЗН). РХ-МС (МН) - 485,17, 487,17. 23 ок

Вг | с а ще н 2 в)

М

|в)

Ізопропіл (5)-2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-6-форміл-2-метилпіридин-З-іл)-2- (трет-бутоксі)зацетат: До перемішуваного розчину (5)-ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-6-(гідроксиметил)-2-метилпіридин-З-іл)-2-(трет-бутоксі)дацетату (1,0. г, 21 ммоль) в СНоСі2 (19 мл) одноразово додавали перйодат Десса-Мартіна (1,3 г, 3,1 ммоль) при к.т. Через 16 год., реакційну суміш розбавляли етером, промивали 1М Маон, потім насиченим сольовим розчином. Органічну фазу сушили протягом (Маг5054), концентрували та чистили на силікагелі (Віоїаде, градієнт ЕОАс/гексани, 0-100 95 понад 10 об'ємів колонки), отримуючи (5)-ізопропіл. 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-6-форміл-2-метилпіридин-3- іл)-2-(трет-бутоксі)дзацетат (960 мг, 1,99 ммоль, 96 95 вихід). "Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-а) б 10,29 (с, 1Н), 6,26 (ш с, 1Н), 5,12-4,97 (м, 1Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,54 (т, 9У-12,1 Гц, 1Н), 2,94 (д, 910,9 Гц, 1Н), 2,71 (д, 9У-11,0 Гу, 1Н), 2,66-2,62 (м, ЗН), 1,59 (ш с, 1Н), 1,51 (ш с, 1Н), 1,41-1,35 (м, 1Н), 1,30-1,25 (м, 1Н), 1,22-1,18 (м, 12Н), 1,16-1,13 (м, ЗН), 1,11-1,03 (м, 6Н). РХ-МС (МН) - 483,0, 485,0.

З щя

Ве: | са ще но 2 (в)

М

(в) (5)-3-Бром-5-(1-(трет-бутокси)-2-ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин- 1-іл)-6- метилпіколінова кислота: До розчину (5)-ізопропіл. 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-6- форміл-2-метилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксідацетату (2,0 г, 41 ммоль) в ДМСО (41 мл) додавали моноосновний калію фосфату (1,69 г, 12,4 ммоль) у воді (10 мл), з наступним додаванням натрію хлориту (1,12 г, 12,4 ммоль) у воді (10 мл) та суміш перемішували протягом ночі. Осад утворювався одразу. Оскільки реакційну суміш перемішували, осаджувана речовина налипала на стінках колби. Після перемішування протягом ночі, розчин виливали та тверді речовини завантажували в ЕІАс та потім промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Маг25054), фільтрували та концентрували, отримуючи очікуваний продукт. Розчин ДМСО також містив деяку кількість продукту. Розбавляли ЕОАс та промивали насиченим сольовим

Зо розчином. Органічну фазу сушили над Маг50О», та концентрували, та об'єднували з речовиною, виділеною з осаду. Об'єднану речовину отримували з кількісним виходом (5)-3-бром-5-(1-(трет- бутокси)-2-ізопропокси-2-оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-6-метилпіколінової кислоти (кількісно). РХ-МС (МН) - 499,04. 23 УК шоеши 2 (в)

М

Ізопропіл (5)-2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксідацетат: Воду (0,16 мл, 8,8 ммоль) з наступним дифенілфосфорилазид (0,76 мл, 3,5 ммоль) додавали до перемішуванного розчину (5)-3-бром-5-(1-(трет-бутокси)-2-ізопропокси-2- оксоетил)-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-б6-метилпіколінової кислоти (882 мг, 1,77 ммоль) в толуолі (18 мл) при к.т. Реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом 2 год. Суміш потім розбавляли ЕОАс та промивали нас. водн. МанСОз. Органічну фазу сушили над Маг50О», фільтрували та концентрували. Реакційну суміш концентрували, адсорбували на целіті та чистили на силікагелі (Віоїаде, градієнт ЕОАс/гексани, 0-100 95 понад 10 об'ємів колонки), отримуючи очікуваний продукт (5)-ізопропіл о 2-(5-бром-4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2- метилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)дзацетату з кількісним виділеним виходом. РХ-МС (МЕН) - 455,20, 457,20.

Приклад 164 ї Ф Х чо до / он м ГФ) (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-З-іл)уоцтова кислота: (5)-Ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4- диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)дацетат (25 мг, 0,055 ммоль), 2-(2- хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін (33 мг, 0,082 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл (4,5 мг, 11 нНмоль), РаОАсС» (1,2 мг, 5,5 мкмоль) та триосновний калію фосфат (87 мг, 0,41 ммоль) об'єднували в атмосфері М2. Додавали 1,4-діоксан (1 мл) та воду (0,2 мл) в атмосфері М».

Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, адсорбували на целіті та чистили на силікагелі (Віоїаде, градієнт ЕІОАс/гексани, 0-100 95 понад 10 об'ємів колонки). Виділений залишок піддавали умовам гідролізу шляхом обробки 0,1 мл 5М

Маон, в 1,5 мл ЕЮН, та перемішували при 80 "С протягом ночі. Реакційну суміш, яка містить продукт, надавали команді очистки однієї сполуки для очистки та аналізу. Сирий матеріал чистили, застосовуючи препаративну РХ-МС, отримуючи бажаний продукт (7,6 мг). "Н ЯМР (500

МГц, ДМСО-ав) 6 8,01 (с, 1Н), 7,29 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 9У-9,5 Гц, 2Н), 7,14-7,08 (м, 1Н), 7,06- 6,99 (м, 2Н), 5,81 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,69 (с, 2Н), 2,80 (дд, 9У-14,1, 4,2 Гу, 4Н), 2,49 (ш с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 1,30 (ш с, ЗН), 1,25 (с, ЗН), 1,12 (с, ТОН), 0,88-0,75 (м, 7Н). РХ-МС (М я Н) - 604,18.

Приклад 165 сс со ос д / он м ІФ) (5)-2-(трет-бутокси)-2-(4-(4,4-диметилпіперидин-1-іл)-2-метил-5-(2-(2-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)піридин-3-іл)уоцтова кислота: (5)-ізопропіл 2-(5-бром-4-(4,4-

Зо диметилпіперидин-1-іл)-2-метилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетат (50 мг, 0,11 ммоль), 2-(2- хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін (66 мг, 0,17 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл (9,01 мг, 0,022 ммоль), триосновний калію фосфат (175 мг, 0,823 ммоль), РаОАсС» (2,5 мг, 11 мкмоль) об'єднували в атмосфері М». 1,4-Діоксан (1,8 мл) та воду (0,4 мл) додавали в атмосфері М».

Реакційну суміш перемішували при 80 "С. протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, адсорбували на целіті та чистили на силікагелі (Віоїаде, градієнт Е(ОАс/гексани 0-100 95 понад 10 об'ємів колонки). Виділену речовину завантажували в 1,5 мл ЕН та обробляли 5М водн.

МмМаон (0,20 мл, 1,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 80 "С. Реакційну суміш чистили, застосовуючи препаративну ВЕРХ зі зворотною фазою на С18 колонці, застосовуючи прийнятний буферний градієнт НгО/СНаІСМ. Один з мінорних піків з МАН, який відповідав названій сполуці, знову чистили, застосовуючи препаративну РХ-МС, отримуючи бажаний продукт (7,1 мг). "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б 8,02 (с, 1Н), 7,36-7,32 (м, 1Н), 7,30 (д, 9-5,5 Гц, 2Н), 7,18 (с, 2Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 7,04 (ш с, 1Н), 5,80 (ш с, 1Н), 3,64-3,59 (м, 2Н), 2,84 (ш с, 1Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,38-2,32 (м, ЗН), 1,90 (с, 2Н), 1,55 (ш с, ЗН), 1,29 (ш с,

ЗН), 1,10 (с, 1ЗН), 0,87 (ш с, ЗН), 0,73 (ш с, ЗН). РХ-МС (М я Н) - 570,25.

в рані

МУ о

Ізопропіл о 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат:

До перемішуваного розчину ізопропіл 2-(5-бром-4-хлор-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетату (0,8 г, 2,391 ммоль) та ДІПЕА (0,501 мл, 2,87 ммоль) в безводному СНЗСМ (2,4 мл) додавали

З,З-диметилпіперидин (0,325 г, 2,87 ммоль) та отриманий в результаті розчин розташовували в попередньо нагрітий блок нагрівання при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш об'єднували, розбавляли етилацетатом (80 мл), промивали водою (50 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), сушили (М9505), фільтрували, та концентрували. Залишок чистили на ІЗСО 80 г картридж (0-25 95 ЕІЮАС/Нех), отримуючи ізопропіл 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)- 2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетат у вигляді яскраво-жовтої в'язкої олії (0,74 г, 75 95). РХ-МС (МАН) - 413,0. рані

МУ о (5)-Ізопропіл 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2- гідроксиацетат: До розчину ізопропіл 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-оксоацетату (0,92 Г, 2,237 ммоль) та (К)-1-метил-3,3- дифенілгексагідропіроло|(1,2-с|(1,3,2|оксазаборолу (0,447 мл, 0,447 ммоль) в толуолі при -50 С повільно додавали катехолборан (0,718 мл, 3,35 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали аж до -157С протягом 5 год. та перемішували при -10 "С протягом ночі в охолоджувачі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали 1М МагСОз (50 мл). Органічний шар виділяли, промивали 1М Ма»2бОз, сушили протягом Маг25О4 та концентрували. Залишок чистили на силікагелі (120 г ізсо колонці), застосовуючи 10-50 96 етилацетат в гексанах. Бажані фракції концентрували, отримуючи ізопропіл (5)-2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин- 1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-гідроксиацетат у вигляді жовтої в'язкої олії (0,81 г, 1,95 ммоль, 87 95 вихід). РХ-МС (МН) - 415,2. ор: рані 2 (е)

М

(5)-Ізопропіл 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет- бутоксіїацетат: В 100 мл круглодонну колбу, оснащену перхідником Шленка з з гумовою прокладкою (з приєднаним порожнім балоном), газоподібний ізобутилен інтенсивно барботували протягом 20 хвилин в охолоджений (0 С) розчин (5)-ізопропіл 2-(5-бром-4-(3,3- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)-2-гідроксиацетату (0,81 г, 1,960 ммоль) та перхлорної кислоти (0,168 мл, 1,960 ммоль) в ДХМ (39 мл) доки об'єм подвоїться та балон наповнювався до стабільності. Через 2 год., ізобутиленову лінію роз'єднували та голку підтягували до тільки зазначеної вище лінії розчину, потім з'єднували з барботером, щоб моніторити вихід газоподібного ізобутилену. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год., крижану баню видаляли та нагрівали аж до к.т. в той же час відслідковуючи перетворення.

Через 2 год., здавалося, що реакційна суміш дійшла до повного перетворення відповідно до РХ-

МС. Реакційну суміш виливали в 500 мл в конічну колбу Ерленмейера та робили основною, застосовуючи 2М розчин карбонату натрію при інтенсивному перемішуванні. Органічний шар відокремлювали та промивали водою, з наступним промиванням насиченим сольовим розчином, збирали, сушили (М9505), фільтрували, та леткі речовини випаровували, отримуючи жовту олію, як сирий продукт. Сирий продукт чистили на силікагелі (80 г колонці, 10-50 Фо бо

ЕЮАс/Нех), отримуючи продукт (5)-ізопропіл и 2-(5-бром-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6- диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)ацетат (0,704 г, 1,50 ммоль, 77 95 вихід) у вигляді жовтої в'язкої олії. "Н ЯМР (500 МГц, СОСІ») 6 6,40 (ш с, 1Н), 5,14-4,97 (м, 1Н), 3,89 (т, 9-10,3 Гц, 1Н), 3,24 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,91-2,40 (м, 9Н), 1,85 (д, 9-11,7 Гу, 1Н), 1,68 (д, У-11,5 Гц, 1Н), 1,51 (д, 912,9 Гц, 1Н), 1,42-0,86 (м, 22Н). РХ-МС (М--Н) - 470,1. ї З у 0595 2 | що

М ГФ) (5)-Ізопропіл и 2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-6- іл)-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іллуацетат: Суміш з (5)-ізопропіл 2-(5- бром-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)-2-(трет-бутоксі)дацетату (0,07. г, 0,149 ммоль), 2-(2-хлор-6-метилбензил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,4- тетрагідроіїзохіноліну (0,089 г, 0,224 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",б'-диметоксибіфенілу (0,012 г, 0,030 ммоль), паладію (ІІ) ацетату (3,35 мг, 0,015 ммоль) та 2М КзРОх (0,559 мл, 1,118 ммоль) в 1,4-діоксані (1772 мкл) в атмосфері М». Реакційну суміш дегазували протягом 5 хв. та нагрівали при 80 "С протягом 1 год. Органічний шар виділяли та чистили на силікагелі (24 г, ізсо колонці), застосовуючи 0-8595 етилацетат в гексанах. Бажані фракції концентрували, отримуючи (5)-ізопропіл 2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6-іл)-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)ацетат у вигляді світло-коричневої піноподібної твердої речовини (57 мг, 0,086 ммоль, 58 965). РХ-МС (МАН) - 661,5.

Приклад 166 ї но у »чо555 д | он зм ГФ) (5)-2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл)-4-(3,3- диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-3-іл)уоцтова кислота: Маон (0,173 мл, 0,863 ммоль) додавали до розчину (5)-ізопропіл и 2-(трет-бутокси)-2-(5-(2-(2-хлор-6-метилбензил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-6б-іл)-4-(3,3-диметилпіперидин-1-іл)-2,6-диметилпіридин-З3-іл)яацетату (0,057 г, 0,086 ммоль) в етанолі (1,5 мл) та суміш нагрівали при 80 "С протягом 4 год. Додавали додаткову кількість Маон (0,173 мл, 0,863 ммоль), та суміш нагрівали протягом 6 год., охолоджували, чистили, застосовуючи препаративну РХ-МС, отримуючи бажаний продукт (32,0 мг, 0,052 ммоль, 60 95). РХ-МС (МН) - 619,3.

Зо Біологічні способи

Інгібування реплікації ВІЛ: Конструювали рекомбінантний МІ--КІ ис провірусний клон, в якому секцію гена пеї з МІ 4-3 був заміщений геном люциферази Кепійа. Даний вірус є повністю інфекційним та може піддаватися кільком циклам реплікації в клітинній культурі. Крім того, люциферазний репортер передбачає легкий та простий спосіб для кількісного визначення ступеня росту вірусу та, отже, противірусної активності досліджуваних сполук. Плазміда рМіКГСис містить провірусну МІ-Кіис ДНК, клоновану в рОС18 в Руці! сайті. Вірус МІ-ВІ ис отримували шляхом трансфекції клітин 2937 з плазмідою рМіІ КІГ ис. Трансфекції проводили з використанням набору ІіроїесіАМІМЕ РІГ ОБ від Іпмігодеп (Сагіхрайд, СА) відповідно до вказівок виробника, та згенерований вірус титрували в клітинах МТ-2. Для аналізу чутливості, титруваний вірус використовували для інфікування клітин МТ-2 в присутності сполуки, та після 5 днів інкубування, клітини обробляли та кількісно визначали щодо росту вірусу за кількістю експресованої люциферази. Середовище для аналізу представляло собою ЕКРМІ 1640, доповнене 10 95 інактивованою теплом фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5), 100 одиниць/мл пеніциліну 5/100 одиниць/мл стрептоміцину, 10 мМ НЕРЕЗ буферу рн 7,55 та 2 мМ І -глутаміну.

Результати з, щонайменше, 2 експериментів використовували для розрахунку значень ЕСбво.

Люциферазу визначали кількісно, застосовуючи подвійний набір люциферази від Рготеда (Мадізоп, УМ). Сприйнятливість вірусів до сполук визначалася інкубуванням в присутності серійних розбавлень сполуки. 5095 ефективна концентрація (ЕСвхо) розраховували,

застосовуючи експоненціальну форму рівняння середнього ефекту, де (Ра) - 1/Л1-- (Еб5о/конц.

ЛЗ3)"| (Чопп5оп МА, Вуіпдіоп ЕТ. Іптесіїмпу Авзау. Іп Тесппідоев5 іп НІМ Незеагси. єай. АїІдоміпі А,

МуаїІКег ВО. 71-76. Мем/ Моїк: ЗІосКоп Ргез5, 1990). Результати показані в таблиці 1. Активність, яка дорівнює А стосується сполуки, яка має ЕСво « 100 НМ, тоді як В та С позначають сполуки, які мають ЕСзо від 100 нМ до 1 мкМ (В) або » 1 мкМ (С).

Таблиця 1 21111111 ТА | 0006 | щ(,Рв ДА. ///// | - Ф ( нн""НЕНСОИ ВТО СТО НЯ ПО: НЯ КОЛО ПОЛО ши п ГТ я ПТ: ох МО ПО ни а я У ДЯ МО ПОЛ 105 ТА ЇЇ 77777777171717171717171717171788 ФА 7 | 0012 ши и ГТ я ПОТ ох МО КО 1271111 ФА | 0004 | 90 А ши и ГТ я Пт ПО МО КО нини ни и я о: Р МО ПОЛО 171710 |6 77777717 | 1475 1777793 0А ши: п ТО по ПО Соя КСО КО ши Р ГТ я ПОГ КСО ПО 1213 ФА |! 777777717171717171717717171717196 ФА 77777 | 0003 71717174 ФА | 0034 | щ97 2 Щ А ши с ГО По ПОТ: ХО МО КО ни С; Я ППО: С ПОЛОН СОЯ КО ши: гл ГТ я ПО ТТ Я ОО КО ши Е и ГО ПО ПОН ОХ ПОН СОЯ КО ши си Я По ПО ТУ Я МО КО 0220 ФА |! 77777777171717171717171717111ло3 ДА | 0012 нн ти Гн я ПТ: МО ПО ннн"ВНФОЕ І СИНИ Я ПН ТЯ МОЛ ОХ 77717723. ФА | 00039 | лоб А нннНІЙЯ ти З я Те ДО МО ПОЛО ши и Гн я ПН ТТ: ЗО МО ПО ни пи Гн я ПО ТЛО МО ПО 00227 ФА | 77777777717171717171717111ло ФА | 0008 ши: и Гн я ПО ЛЕ ОХ МО ПО нин пиши и пи п ЕР Я МО ПО пд т ГТ по ПО ЛЕ ЕЕ ОХ МО КО 2811111 1А | 001 1174 ДА | С ни У и Гн я ПО ТЯ МО ПОЛО 1283 ІФА |! 7777777771717171717171717171717167 ДА | 0002 ши и ГТ я ПО ЛЕ Я МО ПО нд и Гн я ПО ЛЕ ЕЕ ЗО МО КО пд и г о ПО ПЕ СЛОН МО КО нити Гн я ПО РТ ох МО ПО 77117177938.... ФА | 0006 | 121 А нини Си п о У МО ОО 71740 ФА |! 7777777771717171717177171111123 ДА | 00 ни ти Гн я ПО я МО ПО 12742 ФА | 77777777771711711111125 ДА ши пи Гн п ПО Ся МО ПО 7717144 ФА |! 7777777771171171111711127 ДА 777171717845 7 ФА | 00039 | 2 --(Р2В ДА. |. СС 771717171746 ФА | 777777771717171717177171711112977 ДА | 0003 47 ФА |! 77777777771717171171111130 ДА ши т: и Гн я ПО Ех ПОЛЯ МО КО 77171749 ФА ЇЇ 7777777777171171171111132 ДА

77750 ТА ЇЇ 7133 ФАГ//Г( ЇЇ ши У и ГТ я По ЕН МОЛ ПО 753 ТА Ї7777777777717117117111171936 ФАГ/Г/:С пили та ГТ о ПО ЕХ Я СТО НО 77755... ТА! 777777717С171771117198 ФА//7/( 07 777717171756.... ТА 7! 7777777717177117139,77 ФА 77/17 003 57 ТА Ї!77777777777711171711117140 ФА/( СС 11758... ТА Ї77777777777711711та С ФАГ/Г/( С 77771717759 2 ЮЦ ТА | 0058 | 7142 |А б 6011111 ТА 7 Ї777777777777117171117143 ОО ФАГ/( С 61111111 ТА 7 Ї777777771717171717171717711117144 ФА 1770008 ши У и ГТ о ОХ ЕС СТО НО 717763 ТА 7 Ї!7777777777771171771117146 ФА/: СС 777717171764 ТА /Ї777777777777117177аї ФАГ/( С 777717171765. ТА ЇЇ 7777777717171717171771117148 ФА//( СС 77777766 ТА | 0013 | 7149 ІА - 167 ТА Ї77777777717171717117171117150 ФА 177001 77717768 ТА 7 Ї!7777777777717117117111т161 ОО ФАГ/( С 7777769 ТА /Ї777777777771711711711117152 ФА//( ССС 70 ТА Ї!77777777777171171171117153 ФАГ/( СС 11 1ФА/Ї!777777777717171171171111154 ФА/7/ СС нн и ГТ я СЯ МО ПО 7117774 ФА ОЇ 77777777777711711777157 ФА/7/( С 75. ФА Ї!7777777777171711711771117158 ФА//7/( ССС 711776 ТА Ї!777777777771711711711117159 ФАГ/: СС п гі ГТ о ПО Со ОО ПСО НО 77778 ТА Її ФА//( ССС пил т и ГТ По ПО СС У ОНИ ПСО НО 77777780... ТА | 0003 | 7163 А -( | 0076 81111 ТА 7 Ї7777777171717171717171177111171647 ФА 71770003 ши У и ГТ о ПО СНО СТОЮ НО 77777783. ЇА ЇЇ 77777717 7166 ФА 77/17 0023

Кваліфікованому фахівцю в даній галузі буде очевидним, що представлене розкриття не обмежується наведеними вище ілюстративними прикладами, та що що винахід може бути здійснений в інших конкретних формах без відходу від суттєвих його ознак. Таким чином, бажаним є те, що приклади розглядались в усіх аспектах як ілюстративні та не обмежуючі, тому посилання, зроблені на формулу винаходу, яка додається, а не на наведені вище приклади, та всі зміни, які знаходяться в межах значення та діапазону еквівалентності формули винаходу, як мається на увазі, охоплюються вданому відношенні.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули І: в ок АХ он ОН ЩІ дими І в якій: В! є гідрогеном, С:-валкілом або Сз-7циклоалкілом; В: є тетрагідроізохінолінілом та є заміщеним 1 Ке замісником та також 0-3 замісниками галоген або С.-валкіл; ВЗ є піперидинілом, заміщеним 0-3 замісниками, вибраними з ціано, галогену, С.-валкілу,

С: -вгалогеналкілу, Сі-валкокси та Сі-вгалогеналкокси; В" є Сі-валкілом або Сі-вєгалогеналкілом; В? є Сівалкілом; Ве є (Аг )С:-валкілом; та Аг є фенілом, заміщеним 0-5 замісниками, вибраними з ціано, галогену, С:-валкілу, Сз- 7циклоалкілу, С:-вєгалогеналкілу, гідрокси, С:-валкокси, С:-єгалогеналкокси, (гідрокси) С:-валкокси, (С:і-валкокси) Сі-алкокси, фенокси, бензилокси, карбокси, фенілу та ціано Сз-7циклоалкілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука або сіль за п. 1, яка є ра І (1 ж сх ре ошн З з су -х І р С АХ КЕ о р УЗН єди С сли сли Г Ї ЇЇ хх я во ІФ) М у ч-- ко " або її фармацевтично прийнятною сіллю.

3. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку або сіль за п. 2.

4. Композиція за п. 3, яка додатково містить щонайменше один інший агент для лікування СНІДу або ВІЛ-інфекції вибраний з нуклеозидних інгібіторів зворотної ВіІЛ-трансферази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, інгібіторів ВІЛ-протеази, інгібіторів ВІЛ- злиття, інгібіторів ВІЛ-приєднання, інгібіторів ССР, інгібіторів СХСР4, інгібіторів брунькування або дозрівання ВІЛ та інгібіторів ВІЛ-інтегрази.

5. Композиція за п. 4, в якій іншим агентом є долутегравір.

6. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції, який полягає у введенні сполуки за п. 2 або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, який цього потребує.

7. Спосіб за п. 6, який додатково полягає у введенні щонайменше одного іншого агента для лікування СНІДу або ВІЛ-інфекції, вибраного з нуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ- трансферази, ненуклеозидних інгібіторів зворотної ВІЛ-трансферази, інгібіторів ВІЛ-протеази, інгібіторів ВІЛ-злиття, інгібіторів ВІЛ-приєднання, інгібіторів ССК»5, інгібіторів СХСКА, інгібіторів брунькування або дозрівання ВІЛ та інгібіторів ВІЛ-інтеграза.

8. Спосіб за п. 7, в якому іншим агентом є долутегравір.