UA118189U - 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ - Google Patents
3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ Download PDFInfo
- Publication number
- UA118189U UA118189U UAU201701466U UAU201701466U UA118189U UA 118189 U UA118189 U UA 118189U UA U201701466 U UAU201701466 U UA U201701466U UA U201701466 U UAU201701466 U UA U201701466U UA 118189 U UA118189 U UA 118189U
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- fluorophenyl
- acyl
- methoxyphenyl
- triazolo
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 11
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3,4-thiadiazine Chemical class C1SC=CN=N1 KLVQAIJZDCCJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- 241000801924 Sena Species 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazine Chemical compound N1SC=CC=N1 QBYTXRKLVZHFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 201000009019 intestinal benign neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700001666 APC Genes Proteins 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000016063 arterial thoracic outlet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000001100 crypt cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
3-(41-Метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-R-ацил-5H-[1,2,4]триазоло[3,4-b][1,3,4]тіадіазини: EMBED ISISServer , де R=СН3, СН2СН3, що мають протипухлинні властивості, зокрема щодо ліній клітин раку кишечнику.
Description
Корисна модель належить до органічної, фармацевтичної хімії та медицини, а саме до одержання біологічно активних похідних 5Н-(1,2,4|гриазолої3,4-51(1,3,4)гіадіазину загальної формули:
ІБ
М 5 / ій о х М
М ой Е мМмео де Н: СНз, СНеСН;; що проявляють протипухлинну активність та можуть бути використані при лікуванні пухлин кишечнику.
Злоякісні пухлини товстого кишечнику та прямої кишки у людини виникають в епітеліальних клітинах, які вистеляють внутрішню поверхню товстої та прямої кишок. Це одна з найпоширеніших злоякісних пухлин, що займає З місце після раку легень, простати або раку молочної залози в залежності від статі хворого. В Україні захворюваність становить х 37 нових випадків на 100 тис. населення на рік. В Європі захворюваність у чоловіків складає від 60,3 (Чехія) до 17,4 (Греція) випадків на 100 тис. населения на рік, а в жінок від 35 (Угорщина) до 14 (Греція) відповідно (11.
Рак кишечнику може виникати як спадкова, спорадична або фамільна форма, кожна з яких має певні особливості. При спадковій формі спостерігається у хворих молодого віку, у родичів яких було діагностовано рак кишечнику. Спорадичний колоректальний рак діагностується за відсутності даних в сімейному анамнезі, часто уражає пацієнтів старших 60 років та являє собою ізольовану пухлину товстої або прямої кишок. Фамільна форма діагностується, якщо пацієнт має члена родини першого ступеня спорідненості віком менше 50 років з діагнозом колоректального раку. Вважається, що ризик розвитку раку кишечнику в такому разі зростає в два рази.
Злоякісні пухлини кишечнику найчастіше виникають в результаті мутацій в генах сигнального шляху М/пі. Ці мутації можуть бути спадковими або спорадичними, та найчастіше виникають в генах клітин інтерстиціальних крипт (2,3). Одним з таких генів є ген АРС, що кодує однойменний протеїн АРС. Останній супресує акумуляцію протеїну ВД-катеніну, який є одним з центральних компонентів МУпі. Мутований АРС не виконує свою функцію, що призводить до акумуляції р-катеніну та міграції останнього до ядра клітини. В ядрі відбувається зв'язування р- катеніну з ДНК та активація транскрипції генів, що за нормальних умов регулюють відновлення
Зо та диференціацію стовбурових клітин. Однак, в зазначених умовах відбувається розвиток раку.
Також описані мутації в інших генах-супресорах Д-катеніну: АХІМІ1, АХІМ2, ТСЕ7І 2, МКО |4.
Лікування КРР може бути хірургічним, хіміотерапевтичним, променевим або паліативним І51.
Хіміотерапія може проводитись до операції (неоад'ювантна) або після (ад'ювантна).
Показаннями до проведення хіміотерапії є наявність метастазів коло ректального раку, що не можуть бути видалені хірургічним шляхом або з метою зменшення маси пухлини.
Основними хімічними препаратами, що застосовуються для лікування КРР є фторурацил та його похідне капецитабін.
Під час лікування пухлин кишечнику хіміотерапією виникають побічні ефекти, серед яких найпоширенішими є розвиток стоматиту, діареї, запорів, блювоти, підвищеної сонливості, астенії, стомлюваності і долонно-підошовного синдрому.
Відома також сполука, похідне конденсованих гетероциклів (лікарський засіб іринотекан) формули:
Фе
ІФ о й (в)
МІЙ їх о У
М М / (в) - он о
Іринотекан, що продається під торговою маркою "Сатріозаг", використовується для лікування раку кишечнику і дрібноклітинного раку легень. Для лікування раку кишечнику використовується або самостійно, або з фторурацилом |бІ.
Іринотекан зв'язується з комплексом топоїзомерази І-ДНК. Вважають, що цитотоксичність іринотекану обумовлена пошкодженням подвоєною нитки ДНК, що утворюється в процесі її синтезу. При цьому ферменти, що беруть участь в реплікації, взаємодіють з потрійним комплексом, сформованим іринотеканом, топоіїзомеразою І і ДНК.
При застосуванні іринотекану часто можуть виникати такі побічні ефекти, як пронос, блювота, пригнічення роботи кісткового мозку, згущення крові, запалення кишечнику, випадання волосся, задуха і лихоманка та алергічні реакції.
Підвищення ефективності хіміотерапії пухлинної хвороби в першу чергу пов'язано із створенням нових, ефективних протипухлинних препаратів.
В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових речовин, що проявляють протипухлинну активність - здатність пригнічувати ріст ракових клітин товстого кишечнику, молочної залози, лейкемії, раку легень, меланоми, раку яєчників, раку нирок та раку простати.
Поставлена задача вирішується тим, що як нові хімічні речовини синтезовані 3-(41- метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-В-ацил-5 Н-П1,2,Агриазолої|3,4-0111,3,4Ігіадіазини (ОАМО010508 та ОАМО0О10509).
Заявлені сполуки отримували за загальною схемою 1 кип'ятінням в відповідному ангідриді 3- (4'-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-7Н-(1,2,4Ігриазолої3,4-51(11,3,4)гіадіазину 2. Останній було синтезовано при конденсації 4-аміно-5-(4-метоксифеніл)-4Н-П1,2,4|гриазол-З-тіолу 1 І/| з 4- флуорофенацил-бромідом та подальшою обробкою проміжних гідробромідів триетиламіном.
Схема 1. Синтез 3-(4!-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-В-ацил-5Н-П1,2,4АІгриазоло
ІЗ,4-0111,3,4гіадіазинів (ФАМО010508 та ОАМО010509).
(в) М в
М-м Ве / г
М
М ЗН Е М
-----
Мео Мн, 2. ТЕА є 1 2
Мео в ри м К (всО),О / щі | о
М
У о Е
Мео рАМО010508, ОАМО010509 де ОАМО010508 В-СНз, ПОАМО010509 В-СНзСН»».
Дослідження мітотичної активності проведено методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б) (табл.).
Приклади конкретного виконання. 4-Аміно-5-(4-метоксифеніл)-4Н-1П1,2,4Їгриазол-З-тіол 1 було одержано за методом |/| з гідразиду 4-метоксібензойної кислоти, Со» та гідразину.
Приклад 1. Синтез 5,7-діацетил-3-(4-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5Н-
П,2,4гриазолої!3,4-011,3,4Ітіадіазину (СПАМО010508): суміш 2,22 г 4-аміно-5-(4-метоксифеніл)-
АН-0П1,2,4|)гриазол-З3-тіолу 1 та 2,17 г а-бромо-4-флуороацетофенону кип'ятили в 60 мл етанолу протягом 4 годин з оберненим холодильником. Після охолодження в реакційну суміш додавали 1 мл триєтиламіну, а через 15 хвилин виливали в 200 мл води. Отриманий осад 3-(47- метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-7Н-(И1,2,4Ігриазолої3,4-51(1,3,41 тіадіазину 2 відфільтровували, висушували та використовували без додаткового очищення та ідентифікації. 1,70 Г (0,005 моля) 3-(4'-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-7Н-/П1,2,4|гриазолої3,4-
БІ1,3,4тіадіазину 2 кип'ятили в 10 мл оцтового ангідриду протягом З годин з оберненим холодильником. Реакційну суміш охолоджували і виливали в воду. Продукт відфільтровували та перекристалізовували з ізопропанолу. Вихід 1,76 г (83 95). Тлл. -155-157 "С. Спектр ЯМР "Н, б, м.ч. (ДМСО): 2,34 (с, ЗН, СН), 2,65 (с, ЗН, СН), 3,87 (с, ЗН, ОСН»), 7,13 та 8,43 (д-д, 4Н, СеНа), 7,22 та 7,76 (д-д, АН, СеНа). Знайдено, 905: М 13,1; 5 7,64. С2г1Н17Ма4Оз5. Вирахувано, 905: М 13,2; 5 7,55.
Приклад 2. Синтез 3-(4'-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5, 7-ди-пропіоніл-5Н-
И1,2,А)гриазоло!ї3,4-51(11,3,4Ітіадіазину (АМО010509) здійснено аналогічно прикладу 1 з 3-(47- метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-7Н-(И1,2,4Ігриазоло|3,4-51(11,3,4|гіадіазину 2 та ангідриду пропанової кислоти. Вихід 77 95. Тпл. -150-1527С (з пропанову-2). Спектр ЯМР "Н, б, м.ч. (0М50-дв): 1,12 (т, ЗН, СН»), 1,23 (т, ЗН, СН), 2,64 (к, 2Н, СН»), 3,12 (к, 2Н, СН»), 3,87 (с, ЗН,
ОСН»), 7,12 та 8,42 (д-д, 4Н, СеНа), 7,21 та 7,75 (д-д, АН, СеНа). Знайдено, 95: М 12,3; 5 7,16.
СгзНгіМаОз5. Вирахувано, 90: М 12,4; 5 7,09.
Приклад 3. Для визначення протипухлинної активності 3-(4-метоксифеніл)-6-(42-
Зо флуорофеніл)-5,7-ді-А-ацил-5Н-І(1,2,4)гриазолої|3,4-511,3,4|гіадіазинів (ПАМО010508 та рАМО010509) дослідження проведено іп міо на 60 лініях ракових клітин (лейкемії, легень, товстого кишечнику, ЦНС, меланоми, яєчників, нирок, простати, молочної залози) при дії речовини в концентрації 107 моль/л за стандартною процедурою (|8)| оцінки мітотичної активності нових потенційних біологічно активних сполук методом флуоресцентного зафарбування (барвник - сульфородамін Б), виконаних у Національному інституті раку США (Майопа! Сапсег Іпнвійше ої Неайй, О5А) в рамках ЮОемеіортепі ТНпегарецшііс Ргодгат. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку у порівнянні з контролем - 5-
флуорурацилом. Наведені у таблиці значення показують на скільки досліджувані сполуки є більш ефективними у пригніченні росту ракових клітин у порівнянні з контролем.
Визначення проводили високочутливим флюорометричним методом, кількісно оцінюючи інтенсивність кольору флуоресцентного випромінювання (барвник - сульфородамін Б) через 48 год. опромінення клітини зі сполукою, що тестується. Результат проведених досліджень виражали у відсотках росту клітин раку до контролю.
В умовах експерименту заявлені 3-(4'-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-В-ацил-5Н-
И1,2,Агриазолої3,4-51(11,3,4Ітіадіазини(ПАМО010508 та ОАМО010509) в концентрації 105 моль/л виявили здатність пригнічувати ріст ракових клітин кишечнику: СОГО 205, НСС-2998, НСТ-116,
НСТ-15, НТ29, КМ12 та 5МУ-620. Крім цого було відмічено, що досліджувані сполуки також в певній мірі пригнічують ріст клітин практично всього спектра онкологічних захворювань людини (табл.).
Таблиця
Протипухлинна активність 3-(4-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-В-ацил-5Н-
І1,2,4|)триазолої|3,4-51(11,3,4)гіадіазинів (САМО010508 та ОАМОО10509) іп міїго на лініях клітин раку при дії речовин в концентрації 107 моль/л
Рак кишечнику
Мб 11111111
Лейкемія
ЕКУХ 71711111 6300С21С
Дрібноклітинний ЗЄРЯ22223163991 9681
МсіняівО 17777771 -1111111111111111111111716863 С 8ЗБ2я5 71111111 -1111111111111111111112021
Рак сголовног/5Е-539./-/ | 777777771/7505 77777111 10461 мозку 8МВ-9 77777711 -111111111111111111111108.09......ЙКСКС
Меланома
Продовження таблиці
Рак яєчників
Рак нирок рак о молочної 23 АТОС.С11 запози
Відповідно до наведеної таблиці, досліджувані 3-(4-метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7- ді-В-ацил-5Н-/1,2,4|гриазолої|3,4-5111,3,4)гіадіазини (БАМО010508 та ОАМОО010509), відносно клітин раку товстого кишечнику, лейкемії, меланоми, дрібноклітинного раку легенів, пухлин головного мозку, яєчників, простати, молочної залози та нирок виявили переважно більш високу протипухлинну активність, ніж препарат порівняння - 5-флуороурацил.
Так, сполука ОАМО010508 щодо ліній клітин раку кишечнику затримує ріст пухлин вище стандарту на 87,36 (НСТ-15) - 67,85 (НСС-2998) 95. Відносно лінії СОГО 205 відмічається знищення ракової пухлини на 65,85 95. Для клітин лейкемії затримка росту клітин вище стандарту на 94,15-79,20 95, дрібноклітинного раку легенів - на 70,98-31,40 95, клітин раку головного мозку - на 48,61-24,95 95, клітин меланоми на 82,94-16,71 95, клітин раку яєчників - на 73,7146-25,85 95, клітин раку нирок АСНМ на 68,14 95, клітин раку простати РО-3 на 77,46 95,
Відносно клітин раку молочної залози заявлена сполука зупиняє ріст і поділ клітин на 85,56- 19,86 96. Сполука ОАМО010509 щодо ліній клітин раку кишечнику затримує ріст пухлин вище стандарту на 70,38 (НСТ-116) - 19,67 (НСС-2998) 9о. Для лейкемії затримка росту клітин вище стандарту до 82,24 95, дрібноклітинного раку легенів - на 70,98-31,40 95, клітин раку головного мозку А549/АТСС на 43,01 95, клітин меланоми ОХ ІММІ на 65,10 95, клітин раку яєчників
ОМСАВН-8 на 56,59 95, клітин раку нирок ШО-31 на 44,39 95, клітин раку простати РОС-3 на 63,60 95, Відносно клітин раку молочної залози МОА-МВ-231/АТСС заявлена сполука зупиняє ріст і поділ клітин на 66,38 95.
Таким чином, запропоновані нові біологічно активні сполуки, які можуть бути потенційними протипухлинними засобами, зокрема щодо лікування раку кишечнику.
Джерела інформації: 1. С.М. Ткач, А.Ю. Моффе (червень). Колоректальний рак: поширеність, головні чинники ризику та сучасні підходи до профілактики // Український терапевтичний журнал. 2005. - Мо 2. -
С. 83-88. 2. |Іопом У, Реіпадо МА, МаїЇКпозуап 5, Зпібайа 0, Региспо М. ОБідийоив зотаїйс тиїайопв іп вітріє гереаїєйд зедиепсез гемеаї а пем/ теспапівт ог соЇопіс сагсіподепевів // Маїшиге. 2004. - Мої. 363 (6429). - Р. 558-561. 3. Бікитаг Спакгаматті, Ваба Кгізппап, Маіаїпу Маднамап (1999). Ароріовів апа ехргезвіоп ої роз іп соїогесіа! пеоріабітз /Лпаїап У Меа Нев. 1999. - Мої. 86(7). - Р.95-102.
4. Маїком/їа 50, Вепадпоїїї ММ (Оссетрбег 2009). Моїесшіаг Огідіпв ої Сапсег: МоїІесціаг Вавів ої Соіогесіа! Сапсег. М. // Еподі. у. Меа. 2009. -Мої. 361 (25). - Р.2449-2460. 5. Зівїп А, АгапасКоміс, ОО, ВоКетеуег, С. Сцтепі 5іапдага5 апа пем/ ігепаз іп їйе ргітагу їг'еаїтепі ої соіогесіа! сапсег // Ештореап |ошитаї ої сапсег. 2011. - МоІ.47. - Р. 312-314. 6. "іпоїесап Нуагоспіогіде". Тне Атегісап 5осівїу ої Неаййп-5увієт РНаптасівів. Вейпємеа. 8
Оесетрбег 2016. 7. Спнабгіа, Маневп Т.; З!иНадіа, Внапибнаї М.; ВгаптКз5Найіуа, Ратік 5.; Вамаї, Рііуезна М.
Зупіпезіз апа апііпурепірідетіс асіїмйу ої 5оте поме! 4-(5(рвійшедатіпо)-5-5йрзійшеа-3- тегсаріо-(4Н)-1,2,4-шіа?о1е5 // Аг2гпеітШе!І-Рот5спипа Огид Незеагсп, 2011.-Мої. 61, Мо 8. -Р. 452- 10457. 8. Вемепу А. ТеїсНег, Раці А. Апагему5. Апіїсапсег агид демеіортенпі диїде: ргесіїпіса! зстеєепіпод, сііпіса)// Медісаї!. 2004. - Мої. 1. - Р. 450.
Claims (1)
- ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ3-(4-Метоксифеніл)-6-(42-флуорофеніл)-5,7-ді-В-ацил-5Н-(11,2,АІгриазолої|3,4-51(11,3,гіадіазини: ІБ-й | о М Хо М ой Е мМмео де НеСНз, СНоСН;»;, що мають протипухлинні властивості, зокрема щодо ліній клітин раку кишечнику.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201701466U UA118189U (uk) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAU201701466U UA118189U (uk) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA118189U true UA118189U (uk) | 2017-07-25 |
Family
ID=59365791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAU201701466U UA118189U (uk) | 2017-02-16 | 2017-02-16 | 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA118189U (uk) |
-
2017
- 2017-02-16 UA UAU201701466U patent/UA118189U/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2763527T3 (es) | Inhibidores de molécula pequeña de mcl-1 y usos de los mismos | |
| Kyani et al. | Discovery and mechanistic elucidation of a class of protein disulfide isomerase inhibitors for the treatment of glioblastoma | |
| Li et al. | The JNK signaling pathway plays a key role in methuosis (non-apoptotic cell death) induced by MOMIPP in glioblastoma | |
| US9273031B2 (en) | Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors | |
| US20180297964A1 (en) | New compounds inhibitors of the yap/taz-tead interaction and their use in the treatment of malignant mesothelioma | |
| EA023044B1 (ru) | Соединения-ингибиторы сигналинга, опосредуемого рецептором notch | |
| CN105392498A (zh) | 抗恶性肿瘤剂组合物 | |
| ES2932867T3 (es) | Degradadores selectivos de los receptores de estrógenos | |
| EA032434B1 (ru) | Применение изохинолонов для получения лекарственных средств, изохинолоны и способ их синтеза | |
| Cheng et al. | The protective effects of XH‐105 against radiation‐induced intestinal injury | |
| CA2922542A1 (en) | Arylquinoline and analog compounds and use thereof to treat cancer | |
| CA2805658C (en) | Combination therapy with mdm2 and egfr inhibitors | |
| CN108309982B (zh) | 3位取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚衍生物的用途 | |
| Dong et al. | Discovery of benzochalcone derivative as a potential antigastric cancer agent targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) | |
| KR101321284B1 (ko) | 프로게린 발현 억제제를 유효성분으로 함유하는 노화 관련 질환 치료용 약학조성물 및 상기 프로게린 발현 억제제의 스크리닝 방법 | |
| Zhao et al. | β-Elemene induced ferroptosis via TFEB-mediated GPX4 degradation in EGFR wide-type non-small cell lung cancer | |
| Dong et al. | The protective effect of new compound XH‐103 on radiation‐induced GI syndrome | |
| Xu et al. | Aminocyanopyridines as anti‐lung cancer agents by inhibiting the STAT3 pathway | |
| UA118189U (uk) | 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b] [1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ | |
| Li et al. | Therapeutic restoring p53 function with small molecule for oncogene-driven non-small cell lung cancer by targeting serine 392 phosphorylation | |
| US20140235578A1 (en) | Methods for treating neoplasia and for identifying compositions useful in such therapy | |
| UA116426C2 (uk) | 3-(41-МЕТОКСИФЕНІЛ)-6-(42-ФЛУОРОФЕНІЛ)-5,7-ДІ-R-АЦИЛ-5H-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[3,4-b][1,3,4]ТІАДІАЗИНИ, ЩО МАЮТЬ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ, ЗОКРЕМА ЩОДО ЛІНІЙ КЛІТИН РАКУ КИШЕЧНИКУ | |
| KR20170110017A (ko) | 벤젠설폰아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 천식 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2019095066A1 (en) | Thienoisoquinolines and their derivatives for targeting tubulin, ch-tog, aurora a kinase, tpx2, cdk5rap2 and/or aspm | |
| RU2819398C2 (ru) | Кристаллическая форма миметика smac, применяемого в качестве ингибитора iap, и способ ее получения |