UA112638C2 - Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток - Google Patents

Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток Download PDF

Info

Publication number
UA112638C2
UA112638C2 UAA201308348A UAA201308348A UA112638C2 UA 112638 C2 UA112638 C2 UA 112638C2 UA A201308348 A UAA201308348 A UA A201308348A UA A201308348 A UAA201308348 A UA A201308348A UA 112638 C2 UA112638 C2 UA 112638C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dichlorophenyl
yloxy
substituted
methyl
pyrazole
Prior art date
Application number
UAA201308348A
Other languages
English (en)
Inventor
Даніель Саманільо-Кастанедо
Хосе Мігель Вела-Ернандес
Карлос ПЛАТА-САЛАМАН
Original Assignee
Лабораторьос Дель Др. Естеве, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабораторьос Дель Др. Естеве, С.А. filed Critical Лабораторьос Дель Др. Естеве, С.А.
Publication of UA112638C2 publication Critical patent/UA112638C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compression, Expansion, Code Conversion, And Decoders (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(I)Винахід стосується застосування сигма-ліганду, зокрема сигма-ліганду формули (І), для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток.

Description

(57) Реферат: їз
М по сну--о В. іде м в.
МО
Винахід стосується застосування сигма-ліганду, зокрема сигма-ліганду формули (І), для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток.
В
М.
Ко тісна-о КУ
Мои
М г ие це
Ка ()
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується лігандів сигма-рецепторів, точніше, деяких похідних індазолу, і фармацевтичних композицій, що містять вказані похідні, для застосування в терапії і/або профілактиці болю, пов'язаній з раком кісток.
Рівень техніки
Біль при раку кісток є виснажуючим виявом метастатичного раку. На жаль, існуючі методи лікування можуть бути неефективними, а коли такі методи ефективні, тривалість виживання пацієнта, як правило, перевищує тривалість купірування болю. Нові, основані на механізмі дії, методи лікування відчайдушно необхідні.
Пацієнти зі злоякісними пухлинами, що метастазують в кістці, часто стикаються з низькою якістю життя. Скелетні ускладнення як наслідок метастатичного процесу виявляються у «7090 пацієнтів із запущеною карцдиномою молочної залози або передміхурової залози. Скелетні метастази виявляються у »9095 пацієнтів, які вмирають від карциноми молочної залози або передміхурової залози. Біль при раку кісток - один з найбільш поширених симптомів, що виявляються у хворих на рак пацієнтів. Метастатичні карциноми молочної залози і передміхурової залози є основними впливаючими факторами поширеності викликаного раком болю в кістках. Таким чином, біль при раку кісток також являє собою найбільш поширений біль у пацієнтів-людей з прогресуючим раком, тому що найбільш поширені пухлини, включаючи ракові пухлини молочної залози, передміхурової залози і легенів, володіють винятковою здатністю до метастазування в кістку.
Пацієнти-люди зі злоякісним новоутворенням, захворювання, що знаходяться на пізніх стадіях, особливо з метастазами в кістці, повідомляють, що відчувають значний біль, і інтенсивність болю, мабуть, пов'язана зі мірою руйнування кісток.
Онкологічні хворі з кістковим ураженням часто страждають від переломів, гіперкальцемії, зчавлювання спинного мозку і сильного болю, все вищезазначене, як вказано, сприяє підвищеній захворюваності і зниженій якості життя. Біль, виникаючий через скелетні метастази, як правило, зростає по величині інтенсивності у міру розвитку захворювання і звичайно поділяється на дві категорії: безперервний біль і проривний або епізодичний біль.
Безперервний біль, який звичайно є першим симптомом раку кісток, починається як тупий,
Зо постійний, пульсуючий біль, який зростає по інтенсивності згодом і посилюється за рахунок залучених ділянок скелета.
Із зростанням руйнування кісток і часу, біль посилюється і приступи надзвичайного болю, що потім перемежаються, можуть виникати спонтанно або, частіше, після вагового навантаження або руху ураженої кінцівки. Такий біль носить назву "проривного або епізодичного болю".
З двох вказаних типів болю, проривний біль важче контролювати, оскільки, наприклад, доза опіоїдів, необхідна для контролювання вказаного болю, часто вище, ніж доза, необхідна для контролювання безперервного болю, і тому супроводжується істотними небажаними побічними ефектами, як коментується нижче. Механічна алодинія означає хворобливе сприйняття механічних стимулів, які звичайно не сприймаються як шкідливі. У випадку такого болю при раку кісток, вказана гостра форма спровокованого рухом болю може бути викликана незначним користуванням кінцівкою, кашлем або повертанням в ліжку, і характеризується зниженим відгуком на загальноприйняту терапію.
Інтенсивність болю змінюється серед онкологічних хворих і залежить від чутливості пацієнта до болю, типу раку і місцеположення пухлини. Принципи протипухлинної терапії, встановлені
Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) використовуються в клініках онкології і лікування болю. Лікування пацієнтів-людей зі злоякісним новоутворенням, включає застосування опіоїдів, нестероїдних протизапальних препаратів (НСПЗП), кортикостероїдів, місцевих анестетиків, антидепресантів і антиконвульсантів, або взятих окремо, або в комбінації.
Хронічний біль, що не піддається лікуванню протизапальними засобами, хіміотерапією, радіаційною терапією, хірургією і/або бісфосфонатами, як правило, перемагається сильними знеболюючими. Лікування із застосуванням опіоїдів прогресуючого болю при раку кісток є поширеним і ефективним для полегшення болю. На жаль, дози опіату, необхідні для зменшення болю в кістках (120 мг/кг щоденно), можуть викликати небажані побічні ефекти, такі як сплутаність свідомості, пригноблення дихання, сонливість і запор. Такі побічні ефекти можуть сильно знизити загальну якість життя. Через 4 тижні після огляду лікарем, 7390 невиліковно хворих пацієнтів, що проходять лікування опіоїдом, повідомили про біль від помірного до сильного, і 4095 вказаних пацієнтів з сильним болем просили про посилення лікування опіоїдами.
Зростаючі дози опіатів, необхідні для контролювання болю, можуть відображати або 60 толерантність до опіоїдів, що розвивається, або зростання гостроти болю. Хоча обидва механізми, ймовірно, залучені до зростаючої дози морфію, необхідної для такого болю, можливість значно знижувати потребу в опіоїдах застосуванням паліативного лікування передбачає, що високі дози опіоїдів, принаймні, частково - відображення інтенсивності, пов'язаної з станом болю при раку кісток.
Оскільки опіоїд безпосередньо не спрямований на джерело болю, а діє системно через центральну нервову систему, негативні наслідки для систем органів можуть вносити істотний внесок в низьку якість життя. (Сіп. Сапсег Ке5., 2006, 12(20) З,ирріт., 62315-62355; Сотраг.
Меа., 2008, 58(3), 220-233; У. Раіп апа Зутр. Мапад., 2005, 29(55), 532-546).
Моделі на тваринах болю при раку можуть бути розділені на наступні п'ять категорій: моделі болю при раку кісток, моделі болю при раку, відмінному від раку кісток, моделі болю при інвазивному раку, моделі периферичної нейропатії, викликаної хіміотерапією раку, і моделі спонтанно виникаючого болю при раку. Зокрема, біль при раку кісток був вивчений, серед іншого, з використанням моделі карциноми молочної залози у щурів (МКМТ-1), фібросаркоми у мишей (2472), карцином молочної залози у мишей (411), гепатоцелюлярних карцином у мишей (НСа-1) і меланоми у мишей (В16).
Застосування таких моделей виявило численні особливості, що мають відношення до пов'язаних з болем поведінок, і забезпечило розуміння нейрохімічних і нейрофізіологічних механізмів, що лежать в основі болю при раку. Багато які особливості, що спостерігаються в цих моделях на тваринах, є спільними і для пацієнтів-людей зі злоякісним новоутворенням, що відчувають біль при пухлині, включаючи руйнування кісток, первинне підвищення чутливості аферентного нейрона і перетворення і розвиток центральної сенсибілізації в спинному мозку.
Як згадано раніше, основна проблема, що стосується прогресуючого болю при раку кісток, полягає в тому, що якщо опіоїди здатні контролювати безперервний біль, то ті ж самі дози часто недостатні, щоб заблокувати спровокований рухом проривний біль.
Хоча існуючі в галузі техніки дані вказують на те, що біль при раку кісток може мати і запальний, і нейропатичний компонент, і навіть при тому, що значні успіхи були недавно досягнуті в експериментальних моделях, що досліджують потенційно нові методи лікування, ясно, що необхідне більше ефективних лікувань з більшою ефективністю проти запального і нейропатичного компонента болю при раку кісток, через те, що мета лікування болю не тільки в
Зо полегшенні болю, але також і підтримці хорошого фізіологічного і психологічного стану пацієнта.
Короткий опис винаходу
Даний винахід стосується застосування сигма-ліганда як допоміжного засобу в терапії болю при раку кісток. Вказаний ефект винаходу більш очевидний, коли сигма-ліганд є, зокрема, антагоністом сигма-1-рецепторів, переважно, в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста.
Таким чином, один з аспектів даного винаходу стосується сигма-ліганда для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток.
У переважному варіанті здійснення, вказаний сигма-ліганд має загальну формулу (1): їв ання ;
КеоЗсНУ-Оо ОВ п їде
МИ
М Ко й:
Ка
Ф де
В: вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОРВ в, -С(О)ОРв, -«С(О)МА»В», -«СН-АМА в, -СМ, «ОВ», -ОС(О)Вв, -
З(О)-Вв, -«МАвВ», -МАвС(О) А», -МО», -М-СВв5 і галоген;
Вг2 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОРв, -С(О)ОВ 5, -С(О)МАвА», -«СН-МАв, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Нв, -50)-Нв, -МАвА», -МАвС(О)Н», -МО», -М-СВв» і галоген;
Аз і Ка незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОВв, -С(О)ОВв, -С(О)МАвА», -СН-АМА»в, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Ав, -550)-Нв, -МАвНА», -МАвС(О)Н», -
МО», -М-СВв» і галоген, або Ез і К. разом утворюють необов'язково заміщену конденсовану циклічну систему;
В5 і Кє незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОВв, -С(О)ОВв, -С(О)МАвА», -СН-АМА»в, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Ав, -550)-Нв, -МАвНА», -МАвС(О)Н», -
МО», -М-СВвеВ» і галоген, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворюють заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; п вибирають 31,2,3,4,5,6,7 1 8;
Ї дорівнює 1, 2 або 3; кожний з Ка і Ко незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений, ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген;
Зо або, відповідно, фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату.
Інший аспект винаходу стосується застосування сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, у виготовленні лікарського препарату для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток.
Інший аспект винаходу складає спосіб лікування пацієнта, страждаючого від болю, пов'язаного з раком кісток, або що може страждати від болю внаслідок раку кісток, який включає введення потребуючому такого лікування або профілактики пацієнту терапевтично ефективної кількості сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню.
Інший аспект винаходу стосується комбінації, щонайменше, одного сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, і, щонайменше, однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення, для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток.
Вказані аспекти і переважні варіанти здійснення також додатково визначені в формулі винаходу.
Короткий опис фігур
Фігура 1: тест фон Фрея. Визначення оптимального рівня доз морфіну для другої фази (Фаза 2).
Фігура 2: тест фон Фрея. Синергетичний ефект морфіну (1,25 мг/кг) і сполуки за прикладом 1 (40 мг/кг) на фазі 2.
Фігура 3: тест фон Фрея. Синергетичний ефект морфіну (1,25 мг/кг) і сполуки за прикладом 1 (80 мг/кг) на фазі 2.
Докладний опис винаходу
У контексті даного винаходу, наступні терміни мають значення, детально розкриті нижче. "Алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з 1-12 атомів вуглецю, що не містить ненасиченості і сполучений із залишком молекули простим зв'язком, тобто, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил, н-пентил і т.д. Алкільні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т.п. Переважні алкільні радикали містять 1-6 атомів вуглецю. У випадку заміщення арилом алкільний радикал являє собою "арилалкільний" радикал, такий як бензил бо або фенетил. У випадку заміщення гетероциклілом - "гетероциклілалкільний" радикал.
"Алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що складається з 2-12 атомів вуглецю, що містить, щонайменше, одну ненасиченість і сполучений із залишком молекули простим зв'язком. Алкенільні радикали необов'язково можуть бути заміщені одним або декількома замісниками, такими як арил, галоген, гідрокси, алкокси, карбокси, ціано, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміно, нітро, меркапто, алкілтіо і т.п. Переважні алкенільні радикали містять 2-6 атомів вуглецю. "Циклоалкіл" означає стійкий 3-10-членний моноциклічний або біциклічний радикал, який є насиченим або частково насиченим і складається тільки з атомів вуглецю і водню, такий як циклогексил або адамантил. Якщо в описі не вказане інше, мається на увазі, що термін "циклоалкіл" включає циклоалкільні радикали, які необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, такими як алкіл, галоген, гідрокси, аміно, ціано, нітро, алкокси, карбокси, алкоксикарбоніл і т.д. "Арил" означає окремі і множинні ароматичні циклічні радикали, включаючи множинні циклічні радикали, що містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до З окремих або конденсованих циклів і від 6 до приблизно 18 атомів вуглецю в циклі, такі як фенільний, нафтильний, інденільний, фенантрильний або антрацильний радикал.
Арильний радикал необов'язково може бути заміщений одним або декількома замісниками, такими як гідрокси, меркапто, галоген, алкіл, феніл, алкокси, галогеналкіл, нітро, ціано, діалкіламіно, амінсоалкіл, ацил, алкоксикарбоніл і т.д. "Гетероцикліл" означає стійкий 3-15-ч-ленний циклічний радикал, що складається з атомів вуглецю і одного-п'яти гетероатомів, які вибирають з групи, що включає азот, кисень і сірку, переважно, 4-8-ч-ленний цикл з одним або декількома гетероатомами, більш переважно, 5- або б-членний цикл з одним або декількома гетероатомами. Вказаний цикл може бути ароматичним або не ароматичним. Для цілей даного винаходу, гетероцикл може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовані циклічні системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільному радикалі, необов'язково, можуть бути окисненими; атом азоту, необов'язково, може бути четвертинним; і гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим або ароматичним. Приклади таких гетероциклів включають, але не в порядку обмеження, азепіни, бензімідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін; пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і т.д. "Алкокси" означає радикал формули -ОВа, де Ка означає алкільний радикал, що відповідає вищенаведеному визначенню, наприклад, метокси, етокси, пропокси і інш. "Аміно" означає радикал формули -МНег, -МННа або -МВаРЬь, необов'язково четвертинний, наприклад, метиламіно, етиламіно, диметиламіно, діетиламіно, пропіламіно і т.п. "Галоген", "гало" або "гал" означає бром, хлор, йод або фтор.
Посилання тут на заміщені групи в сполуках за даним винаходом означають певні структурні складові, які можуть бути заміщені по одному або декільком доступним положенням однією або декількома відповідними групами, наприклад, вибираними з групи, що включає: галоген, такий як фтор, хлор, бром і йод; ціано; гідроксил; нітро; азидо; алканоїл, такий як С:-є-алканоїльна група, така як ацил і тому подібне; карбоксамідо; алкільні групи, що включають групи від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю, і більш переважно, 1-3 атоми вуглецю; алкенільні і алкінільні групи, що включають групи, що містять один або декілька ненасичених зв'язків і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкоксигрупи, що містять один або декілька кисневих зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; арилокси, такий як фенокси; алкілтіо групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька простих тіоефірних зв'язків і від ї до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно б атомів вуглецю; алкілсульфінільні групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька сульфінільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільні групи, що включають ті структурні складові, які містять один або декілька сульфонільних зв'язків і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; аміноалкільні групи, такі як групи, що містять один або декілька атомів М і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; карбоциклічний арил з 6 або більше вуглецями, зокрема феніл або нафтил, і аралкіл, таким як бензил. Якщо не вказане інше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному відповідному положенні групи, і кожне заміщення незалежне від іншого.
Термін "сіль" потрібно розуміти, як будь-яку форму активної сполуки, що використовується згідно з даним винаходом, в якій вказана сполука знаходиться в іонній формі або є зарядженою бо і пов'язаною з протиїоном (катіоном або аніоном), або знаходиться в розчині. Дане визначення включає також четвертинні амонієві солі і комплекси активної молекули з іншими молекулами і іонами, зокрема, комплекси, утворені взаємодією між іонами. Визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; даний термін потрібно розуміти як еквівалентний "фармакологічно прийнятним солям" або "фармацевтично прийнятним солям".
Термін "фармацевтично прийнятні солі" в контексті даного винаходу означає будь-яку сіль, яка фізіологічно переносна (звичайно мається на увазі, що сіль не токсична, особливо, за рахунок протиіїона) при використанні належним чином для лікування, що застосовується, або що використовується, зокрема, для людей і/або ссавців. Такі фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені з катіонами або основами і, в контексті даного винаходу, мається на увазі, що є солями, утвореними, щонайменше, однією сполукою, що використовується згідно з винаходом звичайно кислотою (депротонованою) - а саме, аніоном, зокрема, при застосуванні на людях іл або ссавцях. Такі фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені з аніонами або кислотами, і, в контексті даного винаходу, мається на увазі, що є солями, утвореними, щонайменше, однією сполукою, що використовується згідно з винаходом - звичайно протонуванням, наприклад, по азоту - а саме, катіоном, і, щонайменше, одним фізіологічно переносимим аніоном, зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Дане визначення, зокрема, включає, в контексті даного винаходу, сіль, утворену фізіологічно переносимою кислотою, тобто солі специфічного активної сполуки з фізіологічно переносимими органічними або неорганічними кислотами - зокрема, при застосуванні на людях і/або ссавцях. Приклади такого типу солей є солі, утворені з: хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, метансульфоновою кислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, янтарною кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, мигдалевою кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою або лимонною кислотою.
Термін "сольват", згідно з даним винаходом, потрібно розуміти, як такий, що означає будь- яку форму активної сполуки за винаходом, в якій вказана сполука пов'язана нековалентним зв'язком з іншою молекулою (звичайно, полярним розчинником), включаючи, особливо, гідрати і алкоголяти, як наприклад, метанолят. Переважним сольватом є гідрат.
Будь-яка сполука, що є проліками сигма-ліганда, зокрема, проліки сполуки формули (1), також входить в рамки об'єму винаходу. Термін "проліки", використовується в широкому значенні і охоплює ті похідні, які перетворюються в сполуки за винаходом іп мімо. Приклади проліків включають, але не в порядку обмеження, похідні і метаболіти сполук формули Ї, ті, що включають біогідролізовані похідні, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги. Переважно, проліками сполук з карбоксильними функціональними групами є нижчі алкілові ефіри карбонової кислоти. Карбоксилатні ефіри звичайно утворюються етерифікацією будь-якої з груп карбонових кислот, присутніх в молекулі. Проліки, як правило, можуть бути отримані із застосуванням добре відомих методик, таких, як описані в "Вигдег
Меадісіпа! Спетівігу апа Огид Оівзсомегу бій єд. (Оопаїа 9. Абгапат єд., 2001, УМіву), "Оєзідп апа
Арріїсайноп5 ої Ргодгид5" (Н. Випадаага ед., 1985, Нагуоод Асадетіс Рибіїзпегв5) і Кгодздаага-
І агзеп єї а). "ТехіроокК ої Огид девзідп апа Оізсомегу" Тауїог « Егапсів (Аргії 2002).
Сполуки за даним винаходом, представлені вищезгаданою формулою (І), можуть включати енантіомери, в залежності від наявності хиральних центрів, або ізомери, в залежності від наявності багаторазових зв'язків (наприклад, 7, Е). Окремі ізомери, енантіомери або діастереоізомери і відповідні суміші входять в рамки об'єму даного винаходу.
Крім того, будь-яка згадана тут сполука може існувати у вигляді таутомерів. Зокрема, термін таутомер стосується одного з двох або декількох структурних ізомерів сполуки, які існують в рівновазі і легко переходять з однієї ізомерної форми в іншу. Загальновідомими таутомерними парами є амін-імін, амід-імідокислота, кето-енол, лактам-лактим і т.п.
Якщо не вказане інше, мається на увазі також що сполуки за винаходом включають ізотопно-мічені форми, тобто сполуки, відмінні тільки наявністю одного або декількох ізотопно- збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають представлені структури, за винятком заміни, щонайменше, одного атома водню дейтерієм або тритієм, або, щонайменше, одного вуглецю на 136- або 145-збагачений вуглець, або заміни, щонайменше, одного азоту на 15"-збагачений азот, входять в рамки об'єму даного винаходу.
Сигма-ліганди, зокрема, сполуки формули (І) або відповідні солі або сольвати, знаходяться переважно в фармацевтично прийнятній або по суті чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою розуміють, в числі іншого, наявність фармацевтично прийнятного рівня чистоти, за винятком звичайних фармацевтичних добавок, таких як розріджувачі і носії, і відсутність речовин, що вважаються токсичними при нормальних рівнях дозування. Рівні 60 чистоти лікарської речовини переважно складають більше 5095, більш переважно, більше 7095,
найбільш переважно, більше 9095. У переважному варіанті здійснення, рівні чистоти складають більше 9595 для сполуки формули (І), або відповідних солей, сольватів або проліків.
Як відмічалося раніше, термін "фармацевтично прийнятні солі, сольвати, проліки" означає будь-яку сіль, сольват або будь-яку іншу сполуку, яка при введенні реципієнту здатна забезпечувати (прямо або непрямо) описану тут сполуку. Однак, потрібно мати на увазі, що солі, сольвати і проліки, які не є фармацевтично прийнятними також входять в рамки об'єму винаходу, оскільки можуть бути корисні в отриманні фармацевтично прийнятних солей, сольватів і проліків. Отримання солей, сольватів і проліків може бути здійснено відомими з рівня техніки способами.
Як використано тут, терміни "лікувати", що "лікує" і "лікування" включають ліквідацію, усунення, повернення до колишнього стану, пом'якшення, зміну або контролювання болю, пов'язаного з раком кісток.
Як використано тут, терміни "сигма-ліганд" або "ліганд сигма-рецепторів" означають будь- яку сполуку, зв'язуючу сигма-рецептори. Як сказано вище, сигма-ліганд переважно є антагоністом сигма-рецепторів в формі (нейтрального) антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста. "Агоніст" визначається як сполука, яка зв'язується з рецептором і має власний ефект, і, таким чином, підвищує базальну активність рецептора при контакті з рецептором. "Антагоніст" визначається як сполука, яка конкурує з агоністом або зворотним агоністом за зв'язування з рецептором, тим самим блокуючи дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. Однак, антагоніст (також відомий як "нейтральний" антагоніст) не надає дії на конститутивну активність рецепторів. Антагоністи опосередковують свої ефекти зв'язуванням з активною ділянкою або алостеричними ділянками на рецепторах, або можуть взаємодіяти по унікальних зв'язуючих ділянках, що звичайно не залучаються до біологічного регулювання активності рецептора. Антагоністична активність може бути оборотною або безповоротною в залежності від довговічності комплексу антагоніст-рецептор, яка, в свою чергу, залежить від природи антагоністичного рецепторного зв'язування. "Частковий антагоніст" визначається як сполука, яка зв'язується з рецептором і викликає антагоністичну реакцію у відповідь; однак, частковий антагоніст не викликає повної антагоністичної реакції. Часткові антагоністи є слабкими антагоністами, внаслідок чого частково блокують дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. "Зворотний агоніст" визначається як сполука, яка впливає, зворотно впливу агоніста, займаючи той самий рецептор і, таким чином, знижуючи базальну активність рецептора (тобто, передачу сигналу, опосередковану рецептором). Такі сполуки відомі також як негативні антагоністи. Зворотний агоніст є лігандом для рецептора, який примушує рецептор приймати неактивний стан відносно базального стану, виникаючого за відсутності будь-якого роду ліганду.
Таким чином, в той час як антагоніст може інгібувати активність агоніста, зворотний агоніст є лігандом, який може змінити конформацію рецептора за відсутності агоніста. "Сигма-рецептор/и", як використано в даному описі, є добре відомими і визначаються наступною цитатою: "дана ділянка зв'язування являє собою типовий білок, відмінний від опіоїдного, ММОА-, допамінергічного і інших відомих сімейств нейромедіаторних рецепторів або рецепторів гормонів" (035. КопзізмаНПе ей а). Риге Аррі. Спет. 73, 1499-1509 (2001).
Фармакологічні дані, основані на дослідженнях зв'язування лігандів, анатомічному розподілі і біохімічних особливостях, дозволяють встановити, щонайменше, два підтипи с-рецепторів (МК.
Опйігоп еї аї., Ттепа5 Рпаптасої. сі. 13, 85-86 (1992); М.І. І ейпег, Єшг. У. Рнпнаптасої. 259, 65-69 (1994); 5.В. НеїЇІємеї! апа МУ. О. Вомжеп; Вгаїп Вев. 527, 244-253 (1990)) (сх. НопвізмаїІе єї аї. Риге
Аррі. Спет. 73, 1499-1509 (2001)). Білкові послідовності сигма-рецепторів (сигма-1 с 1) і сигма-2 с 2)) відомі з рівня техніки (наприклад, Ргазаай, Р.О. еї аї., 9). Мешгоспет. 70 (2), 443-451 (1998)).
Вказані послідовності виявляють високу спорідненість до різних анальгетиків (наприклад, пентазоцину). "Сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори" або "сигма-ліганд", як використано в даному описі означає сполуку, що має величину ІСво-5000 НМ, більш переважно, «1000 нМ, ще більш переважно, -500 нМ на сигма-рецепторі. Більш переважно, величина ІСво становить «250 НМ.
Переважніше, величина ІСво становить «100 нМ. Найбільш переважно, величина ІСзо становить 50 НМ. Половина максимальної інгібуючої концентрації (ІСво) є мірою ефективності сполуки в інгібуванні біологічної або біохімічної функції. ІСво - концентрація конкуруючого ліганда, який заміняє 5095 специфічного зв'язування радіоліганда. Крім того, формулювання "сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори", як використане в даному описі, визначається як так, що мають щонайменше 55095 заміщення при використанні 10 нМ радиоліганда, бо специфічного відносно сигма-рецептора (наприклад, переважно, |(ЗНІ-(-)-пентазоцину), при умові, що сигма-рецептором може бути будь-який підтип сигма-рецепторів. Переважно, щоб вказані сполуки зв'язували підтип сигма-1-рецепторів.
Сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори, які звичайно також називаються сигма-лігандами, добре відомі з рівня техніки. Багато які з таких сполук охоплюються наведеним вище визначенням "сполука/сполуки, зв'язуючі сигма-рецептори". Хоча існує безліч відомих застосувань сигма-лігандів, таких як як антипсихотичні препарати, анксіолітики, антидепресанти, для лікування раптового нападу, як протиепілептичні засоби і при багатьох інших показаннях, включаючи застосування проти мігреневого і загального болю, в даній галузі відсутні згадки про застосування таких сполук, як корисних для лікування болю, пов'язаного з раком кісток.
У таблиці 1 наведений список деяких сигма-лігандів, відомих з рівня техніки (тобто таких, що мають ІСвох5000 ніМ). Деякі з вказаних сполук можуть зв'язувати сигма-1- і/або сигма-2- рецептори. Такі сигма-ліганди включають також відповідні солі, основи і кислоти.
Таблиця 1 -)У-Ціанопіндололгеміфумарат Кутамезину гідрохлорид (--а Н,25)-цис-М-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етил)-2- Циклобензаприн НСІ піролідиноциклогексиламін (-)-1 п -(3-Хлорфеніл)піролідин-2-ілметил)-4-(2- Циклогексімід фенілетил)піперазин
Пентагідрат (-)-спартеїнсульфату Ципрогептадин НСІ рагтом Несй НС (5)-1-Циклогексил-4-|3-(5-метокси-1,2,3,4-тетрагідронафталін- Демекарійбромід 1-іл)упропілІпіперазин (1 З,5Н)-9-2-(2-Адамантил)етилі|-1 /8,8-триметил-3- Денатонію бензоат азабіциклої3.2.1|октангідрохлорид 2-(4-Бензофуран-2-ілметилпіперазин-1 -іл)етиловий ефір (2- Дептропінцитрат дибутиламіноетил)карбамінової кислоти 1-(3-Метокси-2-нітробензил)піперидин-3-ілметиловий ефір (4-
П1,2,3Ігіадіазол-4-ілбензил)карбамінової кислоти Дезпоратадин (4а-альфа,ва-альфа)-6-(4-Фторфеніл)-2-(4-піридилметил)-6- гідроксидекагідроізохінолін; (4а,ва-цис)-6-(4-Фторфеніл)-2- Дексбромфеніраміну малеат (піридин-4-ілметил)пергідроізохінолін-6-ол (4а-альфа,ва-бета)-г-Бензил-6-(4-фторфеніл)-6- Дексхлорфеніраміну малеат гідроксидекагідроізохінолін (бав,98)-5-Бром-7-метил-М-(2-пропініл)-4,6,ба,7,8,9- гексагідроіндолоі|4,3-їдіїхінолін-9-карбоксамід Дексфенфлурамін НС! (5)-(5)-М-(2-Аміно-3-фенілпропіл) -2-(3,4-дихлорфеніл)-М- Дицикломін НСІ метилацетамідгідрохлорид 5)-Метамфетамін НСІ Діетилпропіон НСІ 1-(3-Бензилокси-4-метоксибензил)піперидин-3-ілметиловий ефір (1-(9-етил-9Н-карбазол-3-ілметил)піролідин-3- Диметізохин НСІ іл|карбамінової кислоти 2-(трет-Бутоксикарбонілнафталін-1-ілметиламіно)етиловий ефір (1-(9-етил-9Н-карбазол-3-ілметил)піролідин-3- Диметіндену малеат іл|карбамінової кислоти
І4-(4-Єтил-3,5-диметилпіразол-1-ілуфеніл|-(4-(3- : фенілаліл)піперазин-1-іліметанон Дифеманілу метилсульфат -/-)-1-11,2-Дифенілетил)піперидинмалеат Дифенідол НС 1-(1,4-Етано-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафтилметил)-4- метилпіперазингідрат; 1-(Бензобіциклої(2.2.2|октен-2-ілметил)-4- Дифеноксилат НСІ метилпіперазингідрат 1-1-Адамантил)-2-І(4--гН-нафто/1 ,»8-са|ізотіазол-2- Дифенілпіралін НСІ ілметил)піперидин-1-іл|іеєтанон-5,5-діоксидгідрохлорид 1--1-Нафтил)піперазин- НСІ Дипропілдопамін НВг 1-(2-Бензилоксіетил)-4-(3- Доксепін НСІ фенілпропіл)піперазиндигідрохлорид
Таблиця 1 -)У-Ціанопіндололгеміфумарат Кутамезину гідрохлорид 1-(2-Фенілетил)піперидиноксалат Диклонин НС 1-(3-Хлорфеніл)піперазин- НСІ 1-(3-Хлортієн-2-іл)-2-(4-(4-фторбензил)піперидин-1-іл|єтанол 1-(4-Бромбензолсульфоніл)-4-(2-трет- Епінастин НСІ бутилсульфанілбензил)піперазин 1 -(А-Хлор-3-гідроксифеніл)-2-І4-(4-фторбензил)піперидин-1- Етаверин НСІ іл|станол 1-(4-Хлорфеніл)-3-(гексагідроазепін-1-ілметил)піролідин-2-он |(Етопропазин НСІ (3-О-тартрат 1-(4-хпорфеніл)-9(Н)-(4-(2-метоксіетил)-1 - Етиклоприд НСІ, 5(-- піперазинілметил|піролідин-2-ону 1 -4-Хлорфеніл)-9(Н)-(4-(2-метоксіетил)піперазин-1 - Етофенамат ілметил|Іпіролідин-2-ондигідрохлорид 1(4-Фторбензил)-1,3-дигідроспіро|2-бензофуран-1,4"- піперидині 1 -4-Фторфеніл)-4-І(4-(5-фтор-2-пи рімідиніл)-1- Фемоксетин НСІ піперазинілІбутан-1-олгідрохлорид 1--4-Фторфеніл)-4-І4-(5-фторпіримідин-2-іл)піперазин-1- іл|рутан-1-ол; 1-(4-(4-Фторфеніл)-4-гідроксибутилі/|-4-(5- Фенфлурамін НСІ фторпирімідин-2-іл)піперазин 1-(4-Фенілбутил)спіро|1,3-дигідроізобензофуран-1,4"- піперидині 1-(Циклобутилметил)-2-ІЗ-феніл-2(Е)- Фіпексид НСІ пропенілІпіролідингідрохлорид 1 "(Циклогексилметил)-З -метокси-5 -феніл-4",5'-дигідро-3'ЇН- Фпавоксат НСІ спіро(піперидин-4,1"-пірано|4,3-с|Іпіразолі 1 «(Циклопропілметил)-4-(2-(4-фторфеніл)-2- Флунаризин ди-НСІ оксоетил|піперидингідробромід 1,4-Бісіспіро(ізобензофуран-1(ЗН),4-піперидин|-1"-іл|бутан Флуоксетин-родинна сполука В 1-К1А,3А)-2,2-Диметил-3-(2- Ф . і . луперлапін феноксіеєтил)циклобутилметилі|піперидин 1-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етил|-3-(піролідин-1-іл)упіперидин Флуфеназину деканоат ди-НСІ 1-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етил|-4-(3-фенілпропіл)піперазин Флуфеназина енантат ди-НСІ 1-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етил|-4-метилпіперазин Флуфеназин НСІ 1-(2-(4-Фторфеніл)етилі-4,4- Й Й диметилгексагідроазепінгідрохлорид Флуфеназину М-мустард ди-НСІ 1 -2-11 -(3,4-Дихлорфеніл)-о-метил-1 Н-1,2,4-триазол-3- Флуразепам-родинна сполука С ілсульфаніл|етил|піперидиноксалат : - луспірилен иклогексилпіперазиндигідрохлорид 1-ІЗ3-(2-Оксо-3-фенілімідазолін-1-іл)пропіл|спіро(піперидин- 41 (3Н)-ізобензофуранігідрохлорид; 1-Феніл-3-|3- Й
Іспіро(піперидин-4.1'(ЗН)-ізобензофурані-1- ОВК 12783 ди-НСЇ іл|Іпропіліімідазолин-2-онгідрохлорид 1-І3-(3,4-Диметоксифеніл)пропіл)-4-(4-фенілбутил)пергідро- СВ 12909 ди-НСІ 1,4-діазепіндигідрохлорид 1-І3--4-Хлорфенокси)пропіл|-4-метилпіперидингідрохлорид СВ 13069 ди-НСЇ 1-І3-(4-Феніл-2ІН-1,2,3-триазол-2-іл)пропіл|піперидин СсВА-12935 ди-НСЇ 1-І4-(6-Метоксинафталін-1 -іл)/убутилі|-3,3- Фумарат СЕ 89696 диметилпіперидингідрохлорид 1 -Щ-(2-11 -(3,4-Дихлорфеніл)-1 Н-піразол-3- Гуанабензацетат ілокси|етиліІпіперазин-1-ілієтаноноксалат 11-(5-«4-Фторфеніл)-5-оксопентил/-5,6, 7,8,9,10-гексагідро- 7,10-іміноциклогертц|б|індол Гуанадрелсульфат 1-Бензил-З-бета-ІЗ-(циклопропілметокси)пропіл)-2-альфа,3- Галофантрин НСІ альфа,4-бета-триметилпіперидин
Таблиця 1 тієноїЇ3,2-с|Іпіран) 1-Бензил-3-метокси-4-феніл-3,4-дигідроспіроЇфурої3,4- с|Іпіразол-1,4"-піперидині 1-Бензил-4-(2-(4-фторфеніл)-2-оксоетил|піперидинмалеат 1-Бензил-4-ІЗ-феніл-2(Е)-
Гемігідрат 1-бензил-4-(4-(4-фторфеніл)-3-циклогексен-1- іл|Іпіперазиндигідрохлориду " 1-Бутил-3-метокси-4-феніл-3,4-дигідроспіроЇфуро|3,4- с|Іпіразол-1,4"-піперидині 1-Гідрокси-1'-(2-фенілетил)спіро|1,2,3,4-тетрагідронафталін- 2,4-піперидинігідрохлорид 1-Метил-4-(2-(4-фенілпіперидин-1-іл)етил/-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-індазолоксалат пропаноноксимоксалат " с|піразол " 2-(2-(1-(3-Хлорбензил)піролідин-3-іліметилкарбамоийл)-2- метилпропіл)-4,6-диметилбензойна кислота " 2-(3,4-Дихлорфеніл)-М-метил-М-(2-(1,2-альфа,З-альфа,4- беталетраметилліперидин.З-бета лівтиліацетамід ? бензопірангідрохлорид '
Етиловий ефір 2(5)-(За5,бав)-5-бутил-4-оксо-1,2,3,3а8,4,6а- гексагідроциклопента|с|Іпірол-2-іл|Іпропіонової кислоти 2-(2-І15-Метил-1-(2-нафтил)-1Н-піразол-3- ілокси|Їетиламіно|етанолгідрохлорид 2-(2-ЇМ-(Циклобутилметил)-М-метиламіно|етилі-1,2,3,4- тетрагідронафталін-2-он 2-ІЗ-(4-(2-Метоксифеніл)піперазин-1-іл|пропокси|-9Н- карбазол 2-(4-(4-Метоксибензил)піперазин-1-ілметил|-4Н-1-бензопіран-
А-ОН оксапіну сукцинат 2-ІМ-І2-(3,4-Дихпорфеніл)етил|-М-метиламінометилі|-1- етилпіролідин '
Етиловий ефір 2-бензил-3,4,8-триметил-2- й триметилпіперидин-Зі-іл)пропіонової кислоти нафталендисульфонат сіль 3-(3-Хлор-4-циклогексилфеніл)-1-(гексагідроазепін-1 -іл)-1(2)- пропенгідрохлорид; 1-І3-(3-Хлор-4-циклогексилфеніл)-2(2)- пропенілігексагідроазепінгідрохлорид 3-(4-Метилфеніл)-5-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідропіридин-3- ілуізоксазолоксалат
Таблиця 1 -)У-Ціанопіндололгеміфумарат Кутамезину гідрохлорид 3-П1-(Бензоциклобутан-1-ілметил)піперидин-4-іл|-б-фтор-1,2- Метафіту метансульфонат бензізоксазол У У 3-(2-(2-Адамантил)етил|-3-азабіцикло|3.2.2|нонан 3-І3-(4-Метилфеніл)ізоксазол-5-іл|-1-пропіл-1,2,5,6- Метантеліну бромі тетрагідропіридин у оромід
За,6-Епокси-2-(2-(4-фторфеніл)етил)|-2,3,За,б, 7, 7а-гексагідро- Метдіазин
ІН-ізоіїндол А
За,6-Епокси-2-(2-(4-фторфеніл)етил|пергідроізоіндол
Сіль З-меркапто-2-метилпропанової кислоти з 1,2- Метиксен НСІ дифенілетиламіном
З-Феніл-1-(1-пропіл-1,2,5,6-тетрагідро-З-піридил)-1- Метилен віолет ЗБах НСІ пропаноноксимоногідрохлорид 3-Хінуклидинілбензилат
З-Тропаніл-3,5-дихлорбензоат Міансерин НСІ
З-Тропаніліндол-З-Карбоксилат: НСІ 2-(5-Бром-2-етоксифеніламіно)циклогексилметиловий ефір 4- МІ-9 НСІ 1Н-індол-4-іл)-піперазин-1-карбонової кислоти 2-Тіофен-2-ілетиловий ефір 4-(2-трет- Морантел гідроген І -тартрат бутилсульфанілбензил)піперазин-1-карбонової кислоти 1-(2-фторбензил)піперидин-2-ілметиловий ефір 4-(3,5- диметоксифеніл)піперазин-1-карбонової кислоти МА 16728 НОЇ 1-(2-Фтор-5-метоксибензил)піперидин-3-ілметиловий ефір 4- (З-нітро-5-сульфамоїлтіофен-2-іл)піперазин-1-карбонової Мт-210 ее 4-(4-Бензилпіперазин-1-ілметил)-7-метокси-2Н-1-бензопіран- М-(2-Адамантил)-М-(2-(2- 2-ОН адамантил)етил|-М- метиламінгідрохлорид 4-(4-Бромфеніл)-5-(2-(дигексиламіно)етил)гіазол-2- п очиданіліперидиня лі я аміндипідрохлорид метилкарбамінової кислоти
М-(1-(4-Метокси-3-(2- 4-(4-Фторбензоїл)-1-(4-фенілбутил)піперидиноксалат фенілетокси)бензилі-4- метилпентил|-М-пропіламін 4-(4-Метилфеніл)-1-(3-морфолінопропіл)-1,2,3,6- ве тетрапдропіридин піролідиніл)етиліамін ат ди и в. . а. Дигідробромід М-(2-(3,4-
Пент 2-иніловий ефір 4 (5 трифторметилпіридин-2 дихлорфеніл)етил|-М-метил-М-(2- іл)упіперазин-1-карбонової кислоти піролідиноетил)аміну
Й пів, . ІМ-(4-(4-(Діетиламіно)піперидин- 1- 4-(Диметиламіно)-1-фенілциклогексанол іл/феніл|метансульфонамід 4,7-Епокси-2-(2-(4-фторфеніл)етил/|-2,3,За,4,7,7а-гексагідро- І/М1-(1-Адамантил)-М2-(2- 1Н-ізоіндол метилфеніл)ацетамідин
М1-(2-(3,4-Дихлорфеніл)етил|- 4-1-(3-18Е|фторпропіл)піперидин-4-ілметокси|бензонітрил М1,М2,М2-триметил-1,2- етандіамін 4-1-(4-Хлорбензил)-4-(бензилпіперидин-4-іл|-2-гідрокси-4- Нафроніл оксалат сіль оксобут-2-енова кислота 4-1-(4-Фторфеніл)-1-гідроксиметилі|-1-(3-(4- . фторфенокси)пропіл|піперидин Нафтифін 4-(-2-(Дипропіламіно)етил|-2-(2- . Й фенілетокси)анізолгідрохлорид Нафтопідил ди-НСІ 4-(2-(Дипропіламіно)етил|-5,8-диметилкарбазолгідрохлорид |Налтрибену мезилат 4-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3- . . МЕ-100 ілокси|Їетил|Іморфолін
Таблиця 1 -)У-Ціанопіндололгеміфумарат Кутамезину гідрохлорид 4-(2-1-(Циклопропілметил)піперидин-4- Нефазодон іл|Ідацетил|бензонітрилфумарат
М-ЄЕтил-М-(2-(1-піперидиніл)етил|- 4-(Д-(М-Бензил-М-метиламіно)піперидин-1-іл|бензонітрил М-(2-І4- (трифторметокси)феніліетил|амін 4-(М-(2-(М'Є(4-Фторбензил)-М'-метиламіно|етил|-М- Н : . - . ицерголін метиламіно!-1-(4-фторфеніл)-1-бутанондигідрохлорид 4-Бензил-1-(4-(4-фторфеніл)-4- (4/-)-Нігулдипін НСІ, гідроксибутил|піперидингідрохлорид 4-Бром-М-/П1-(9-етил-9Н-карбазол-З3-ілметил)піролідин-З-іл/-2- Нізоксетин НСІ трифторметоксибензолсульфонамід 4-Хлор-3-альфа-(дифенілметокси)тропан- НСІ МР-07 2-14-ІЗ3--2-Трифторметилфенотіазин-10-іл)пропіл|піперазин-1- іл)етиловий ефір 4-фуран-2-ілметилпіперазин-1-карбонової |Нілідрин НС ее 4-Метокси-1 -Ч2-(4-фенілпіперазин-1 -іл)етил|-6Н- (5)- Октоклотепіну малеат дибензої|б,а|пірангідрохлорид 4-Метокси-М-(1-(7-метоксибензо|1,3|діоксол-5-ілметил)- с. - - ксамніхін піролідин-3-ілІбСензолсульфонамід 4-Феніп-1-(З-фенілпропіл) 4-(піролідин-1- Оксамніхін-родинна сполука А ілкарбоніл)/піперидин 5-(2-Піролідиноетил)-4-(2,4,6-триметоксифеніл)тіазол-2- Оксамніхін-родинна сполука В аміндигідрохлорид 5-(М-Етил-М-ізопропіл)амілорид 6-П-Гідрокси-2-І4-(2-фенілетил)піперидин-1-іл|єетил/д|-1,2,3,4- . тетрагідрохінолін-2-он Оксиконазолу нітрат бра Бензилпіперидин-! -іл)етил|-3-метилбензотіазол-2(ЗН)- Панамезину гідрохлорид 6-(2-І4-(2-Фенілетил)піперидин-1-іл|етилі-1,2,3,4- тетрагідрохінолін-2-он 6-ІЗ-"Морфолін-4-іл)пропіл|бензотіазол-2(ЗН)-он РАРР 6-(6-(4-Гідроксипіперидин- 1-іл)гексилокси)-З-метил-2-феніл- Пароксетин 4Н-1-бензопіран-4-он 7-(4-Метоксифеніл)-4-|4-(4-піридил)бутил|гексагідро-1,4- тіазепін 7-ІЗ-14-(4-Фторбензоил)піперидин-1 -іл|Іпропокси|-4Н-1- п-Хлорбензгідрилпіперазин бензопіран-4-онгідрохлорид 9-І4-(ЦА-(трифторметил)-1,1"-біфеніл-2- іл)карбоніліаміно)піперидин- 1-іл|-М-(2,2,2-трифторетил)-9Н- |Пенбутололу сульфат флуорен-9-карбоксамід 9-Гідрокси-2,3,6,7,7а,8,120,12с-октагідро-1Н,5Н-нафто|1,2,3- і)хінолізин
Ацетофеназину малеат Перголіду метансульфонат
Фенамілу метансульфонат
Алапроклат НСІ Феносафранін НСІ
Гідрат солі О-тартрат алпренололу
Алпренолол НСІ Пінаціанолу хлорид
АМІ-193
Аміодарон НСІ Піперидолат НСІ
Амодіахін НСІ
Аморолфін НСІ 53-РРНТ НОЇ
Таблиця 1
Дифенілтетрагідрофуран-3-ілметил)-М,М-диметиламін ілметил)-М,М-диметиламінгідрохлорид 1-11-(4- -е 0 ЕЩІЩЕЕе
Азеластин НСІ ілметиліовий ефір, 2-бензиловий ефір піролідин-1 2-дикарбонової кислоти
Таблиця 1
Цис-(/-)-М-метил-М-(2-(3,4-дихлорфеніл)етил/-2-(1- піролідиніл)уциклогексамін:ди-НВг (5)-Транс-0О-50488
Цис(2)-флупентиксол:ди-НСЇ цис-2-(Циклопропілметил)- 7-(4- Тридигексетилу хлори фторбензоїл)пергідропіридої|1,2-а|піразин рид У рид цис-2-ІД-(Трифторметил)бензилі -За,4,7,7а- тетрагідроізоіндолін лофілію тозилат хлорфенокси)бутаноат
Переважно, вищезгадана таблиця включає також відновлений галогенперидол. Відновлений галогенперидол є активним метаболітом галогенперидолу, що продукується у людей, виявляє високу спорідненість (у вузькому наномолярному діапазоні) до сигма-1-рецепторів, і створює безповоротну блокаду сигма-1-рецепторів як в експериментальних тварин, так і в клітинах людини.
Приклади добре відомих способів отримання проліків даної діючої сполуки відомі фахівцям в даній галузі (наприклад, Кгодздаага-і агзеп еї аї., ТехіроокК ої Огиа дезідп апа Оізсомегу, Тауог в Егапсів (Арі! 2002)).
У переважному варіанті здійснення, сигма-ліганд, в контексті даного винаходу, має загальну формулу (І), як визначено вище.
У переважному варіанті здійснення, Кі в сполуках формули (І) вибирають з Н, -СОВ»в і заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, Кі вибирають з Н, метилу і ацетилу. Ще переважніше варіант здійснення, коли К: означає Н.
В іншому переважному варіанті здійснення, Кг в сполуках формули (І) означає Н або алкіл, більш переважно, метил.
У ще одному переважному варіанті здійснення винаходу, Кз і Ка в сполуках формули (І) є заміщеними в мета- і пара- положеннях фенільної групи, і переважно Кз і Ка. незалежно вибирають з галогену і заміщеного або незаміщеного алкілу.
В особливо переважному варіанті здійснення винаходу, в сполуках формули (І) обидва, Ез і
Ва, разом з фенільною групою утворюють необов'язково заміщену, конденсовану циклічну систему (наприклад, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена, ароматична або неароматична гетероциклільна група може бути конденсована), більш переважно, нафтильну циклічну систему.
Також в сполуках формули (І), варіанти здійснення, де п вибирають з 2, 3, 4 є переважними в контексті даного винаходу, більш переважно, п дорівнює 2. Нарешті, в іншому варіанті здійснення переважно, щоб в сполуках формули (І) Кз і Кє, кожний незалежно, означали
Сі-в-алкіл, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворювали заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, зокрема, групу, яку вибирають з морфолінільної, піперидинільної і піролідинільної групи. Більш переважно, Е5 і Кє разом утворюють морфолін-4- ільну групу.
У переважних варіантах винаходу, сигма-ліганд формули (І) вибирають з групи, що включає: 111. 4-12-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси)етиліуморфолін (21 2-(11-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін
ІЗІ 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол
І4І 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-|З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол
ІБІ 1-22-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піперидин
ІЄЇ 1-2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)-1 Н-імідазол
ІЛ 3-11-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3З-ілокси)етил|піперидин-4-іл)-ЗН- імідазо|4,5-б|Іпіридин
ІВІ 1-2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)-4-метилпіперазин
ІЗЇ Єтил-4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|етил/піперазинкарбоксилат 11091 1-(4-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанон 111 4-(2-(1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|етилуморфолін 112) 1--4-Метоксифеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-ілуетокси|-1 Н-піразол 13) 1--4-Метоксифеніл)-5-метил-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол 1144 1-(2-(1--4-Метоксифеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси)етил|піперидин
І151) 1-12-(1-(4-Метоксифеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|етил)-1Н-імідазол 1161 4-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-ілокси|їетилуморфолін 1171 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол
Зо 18) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол 191 1--2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піперидин (201 1--2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)-1 Н-імідазол (211 2-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (221 4-14-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З3-ілокси|Їбутиліуморфолін (23) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-(4-(піролідин-1-іл)бутокси|-1 Н-піразол (241 1-14-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|бутил)піперидин (251 1-14-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|бутил)-4-метилпіперазин (261 1-14-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|бутил)-1 Н-імідазол (271 4-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилбутан-1-амін (281 1-14-(11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|бутил)-4-фенілпіперидин (29І 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|бутил)-б, 7-дигідро-1Н-індол- 4(5Н)-он
ІЗОЇ 2-А4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З3-ілокси|бутил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін
ІЇЗ11 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1 Н-піразол-3З-ілокси|Їетилуморфолін
ІЗ2І 2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1 Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін
ІЗЗ| 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол
ІЗ4) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол
ІЇЗ5І 1-2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піперидин
ІЗ6Ї 2-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін
ІЗ71 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|етилуморфолін
ІЗ8І 2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін
ІЗ9| 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол 401 1--2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піперидин 411) 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-|З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол 421 1--2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-З-ілокси|етил)піперазин 431 1--2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піролідин-3-амін (441 4-(2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1 Н-піразол-3-ілокси|)Їетилуморфолін 60 І46) 2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1 Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін
47) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол
І481) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-|З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол 491 1--2-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-4,5-диметил-1 Н-піразол-3-ілокси|етил)піперидин 501 4-14-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|Їбутилуморфолін 511 (25,68)-4-14-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-піразол-3-ілокси|бутил)-2,б-диметилморфолін 521 1-14-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-1 Н-піразол-3-ілокси|бутил)піперидин
І5З3) 1-(3,4-Дихлорфеніл)-3-(4-(піролідин-1-іл)бутокси|-1 Н-піразол
І55) 4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилбутан-1-амін 56) М-бензил-4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1 Н-піразол-З-ілокси|-М-метилбутан-1-амін
І571 4-(11-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-З-ілокси|-М-(2-метоксіетил)-М-метилбутан-1-амін
І581 4-14-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|Їбутилутгиоморфолін
І59| 1-(1-(3,4-Дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1 Н-піразол-4-іл|станон
ІЄО| 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол-4-ілуетанон
ІЄТ| 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол-4-ілуетанон
Іб62І) 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(діетиламіно)етокси|-5-метил-1 Н-піразол-4-іл)етанон
І6З3| 4--2-(5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3з-ілокси|еєтиліуморфолін 64) М.,М-Діетил-2-(5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси|етанамін
І65І| 1--2-(5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-З-ілокси|етил)піперидин
І66) 5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-3-(2-(піролідин-1-ілуетокси|-1 Н-піразол або відповідні фармацевтично прийнятні солі, ізомери, проліки або сольвати.
У переважному варіанті здійснення винаходу, сигма-ліганд формули (І) являє собою 4-(2-|5- метил-1-(нафталін-2-іл)-1 Н-піразол-3-ілокси|їетиліуморфолін. Дана конкретна сполука позначена в прикладах за винаходом як сполука Мо 63.
У більш переважному варіанті здійснення, сигма-ліганд формули (І) являє собою 4-(2-|5- метил-1-(нафталін-2-іл)-1 Н-піразол-3-ілокси|етиліуморфолінгідрохлорид. Дана конкретна сполука позначена в прикладах за винаходом як сполука за прикладом Мо 1.
Сполуки формули (І) і відповідні солі або сольвати можуть бути отримані, як описано в попередній заявці М/О2006/021462.
Як вказано вище, один з аспектів даного винаходу стосується застосування сигма-ліганда,
Зо що відповідає вищенаведеному визначенню, у виготовленні лікарського препарату для профілактики і/або лікування болю, пов'язаного з раком кісток (тобто болю при раку кісток).
Переважно, біль вибирають з гострого і/або хронічного болю, що розвивається внаслідок раку кісток, переважно такий, як невропатичний біль, невралгія, алодинія, каузалгія, гіпералгезія, гіперестезія, гіперпатія, неврит або нейропатія на фоні оперативного втручання. Виявлено також, що існує значний синергетичний ефект при комбінуванні сигма-ліганда і опіоїдної або опіатної сполуки: для лікування, підпорогова доза морфіну була введена із сполукою за прикладом 1, і привела до посилення знеболення через 30 хвилин після застосування, і ефект продовжився, принаймні 24 години (позитивний контроль, 5 мг/кг морфію, не показав ефекту через 24 години після застосування). Таким чином, винахід також стосується комбінації щонайменше одного сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, роздільного або послідовного введення, призначеної для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток.
Сполуки, що зв'язуються з опібїдним рецептором, що охоплюються рамками об'єму даного винаходу, включають природні опіати, такі як морфін, кодеїн і тебаїн; напівсинтетичні опіати, отримані з природних опіоїдів, такі як гідроморфон, гідрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін; повністю синтетичні опіоїди, такі як фентаніл, петидин, метадон, трамадол і пропоксифен; і ендогенні опіоїдні пептиди, природньо продуковані в організмі, такі як ендорфіни, енкефаліни, динорфіни і ендоморфіни, і відповідні аналоги. Переважно, комбінація за даним винаходом включає морфін або відповідні аналоги.
Комбінація за винаходом може бути формульована для одночасного, роздільного або послідовного введення, з щонайменше фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, допоміжною речовиною або середовищем для ліків. Мається на увазі, що комбінація з двох активних сполук може бути введена: а) Як комбінація, що є частиною одного і того ж лікарського складу, тоді дві активних сполуки завжди вводяться одночасно. р) Як комбінація з двох складаючих одиниць, кожна з яких з одним активним інгредієнтом, що обумовлює можливість одночасного, послідовного або роздільного введення. У конкретному варіанті здійснення, сигма-ліганд вводять незалежно від опіоїду або опіату (тобто у вигляді двох 60 складаючих одиниць), але в один і той же час. В іншому конкретному варіанті здійснення,
спочатку вводять сигма-ліганд і потім - опіоїд або опіат вводять роздільно або послідовно. У ще одному конкретному варіанті здійснення, спочатку вводять опіоїд або опіат і потім вводять сигма-ліганд, роздільно або послідовно, як вказано.
Допоміжні речовини або добавки для фармацевтичної композиції за даним винаходом (тобто композиції, що містить, щонайменше, один сигма-ліганд, або композиції, що містить, щонайменше, один сигма-ліганд і, щонайменше, одну опіоїдну або опіатну сполуку) можуть бути вибрані з числа носіїв, допоміжних речовин, речовин-основ, змащувальних речовин, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, барвників, покращувачів смаку, таких як цукор, антіоксидантів, зв'язуючих речовин, терпких речовин, розпушувачів, антиадгезивів, сприяючих ковзанню речовин і/або склеюючих речовин. У випадку супозиторіїв, такі допоміжні речовини або добавки можуть означати воски або ефіри жирних кислот, або консерванти, емульгатори іМабо носії для парентерального застосування. Вибір вказаних допоміжних речовин і/або добавок, і кількостей, що використовуються, буде залежати від форми застосування фармацевтичної композиції.
Фармацевтична композиція за винаходом може бути адаптована до будь-якої форми введення, будь то пероральна або парентеральна форма, наприклад, введенню пульмонально, назально, ректально і/або внутрішньовенно. Крім того, склад за винаходом може бути призначений для місцевого або системного застосування, зокрема, для дермального, трансдермального, підшкірного, внутрішньом'язового, інтраартикулярного, інтраперитонеального, внутрішньовенного, інтраартеріального, інтравезикального, внутрішньокісткового, інтракавернозного, пульмонального, трансбукального, сублінгвального, окулярного, інтравитреального, інтраназального, черезшкірного, ректального, вагінального, перорального, епідурального, інтратекального, інтравентрикулярного, інтрацеребрального, інтрацеребровентрикулярного, інтрацистернального, інтраспінального, периспінального, інтракраніального, доставкою через голки або катетер, за допомогою або без допомоги нагнітальних пристроїв, або інших способів застосування.
Зручними препаратами для перорального застосування є таблетки, пілюлі, каплети, гелеві капсули, жувальні гумки, капсули, гранули, краплі або сиропи.
Зручними препаратами для парентерального застосування є розчини, суспензії,
Зо відновлювальні сухі препарати, аерозолі або спреї.
Композиція за винаходом може бути формульована як депозит в розчиненій формі або у вигляді пластирів, для черезшкірного введення.
Нашкірні аплікації включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії.
Зручною формою ректального застосування є супозиторії.
Крім того, композиція може бути представлена в формі, придатній для введення раз на добу, раз на тиждень або раз на місяць.
Відповідно, інший аспект винаходу стосується способу лікування пацієнта, особливо, людини, страждаючої від болю, пов'язаного з раком кісток, або що може страждати від болю внаслідок раку кісток, який включає введення, потребуючому такого лікування або профілактики, пацієнту терапевтично ефективної кількості сигма-ліганда, що відповідає вищенаведеному визначенню.
В одному з варіантів винаходу переважно використати сигма-ліганд в терапевтично ефективних кількостях. Лікар визначить найбільш відповідне дозування терапевтичних засобів, що розглядаються, яке буде змінюватися в залежності від форми введення і конкретної вибраної сполуки, і, крім того, дозування буде змінюватися в залежності від пацієнта, що лікується, віку пацієнта, типу стану, що лікується. Звичайно лікар розглядає можливість почати лікування з малого дозування, істотно меншого оптимальної дози сполуки, і збільшувати дозування малими приростами, поки не буде досягнутий оптимальний ефект при даних обставинах. При пероральному введенні складу будуть потрібні великі кількості активного компонента, щоб викликати той же ефект, який викликає менша кількість, що вводиться парентерально. Сполуки корисні так само, як порівнянні терапевтичні засоби, і рівень дозування має той же порядок величини, який звичайно використовується для таких інших терапевтичних засобів.
Наприклад, дозовий режим, який потрібно призначати пацієнту, буде залежати від ваги пацієнта, способу застосування, стану і тяжкості захворювання. Переважний дозовий режим включає введення сполуки за даним винаходом в діапазоні від 0,01 до 300 мг/кг, переважніше, від 0,01 до 100 мг/кг і, найбільш переважно, від 0,01 до 50 мг/кг. Наступні приклади мають чисто ілюстративний характер відносно деяких варіантів здійснення винаходу і не можуть розглядатися як такі, що обмежують яким-небудь чином. 60 Приклади
Приклад 1. Синтез 4-2-(5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси|єтилуморфоліну (сполука 63) і відповідна сіль-гідрохлориду еп ера М: ча с г Гх не й нс М нин ни - НС! фі НСІ/ ЕЮН фі
Сполука 53 Сполука 53 НС
Сполука 63 може бути отримана як описано в попередній заявці М/02006/021462.
Відповідний гідрохлорид може бути отриманий по наступній методиці:
Сполуку 63 (6,39 г) розчиняють в етанолі, насиченому НСІЇ, потім суміш перемішують протягом декількох хвилин і упарюють досуха. Залишок кристалізують з ізопропанолу. Маточну рідину від першої кристалізації піддають повторній кристалізації концентруванням. Продукти обох кристалізацій об'єднують, отримуючи 5,24 г (6395) відповідної солі-гідрохлориду (т.пл.-197- 19975). "Н-ЯМР (ДМСО-адв) 5 5 м.д.: 10,85 (уш.с, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,7 (дд, У-2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,9 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 4Н), 3,2 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН).
Чистота по ВЕРХ: 99,8965.
Фармакологічні дані
У даному випробуванні, застосування сполуки за прикладом 1 для лікування викликаного пухлиною болю в кістках оцінюють, використовуючи сингенну модель викликаного раком болю в кістках на щурах. Клітинну лінію карциноми молочної залози щурів, МКМТ-1, вводять парентерально в простір кісткового мозку проксимального відділу великогомілкової кістки, і тварин обробляють на 18 день середовищем для ліків, еталонним препаратом (морфін) або сполукою за прикладом 1.
Ефективність сполуки за прикладом 1 визначають, використовуючи тест фон Фрея для вимірювання тактильної алодинії, на початковому рівні, напередодні і після 18 дня дозованого введення на фазі 1 і на початковому рівні, напередодні і після 18 дня і після 19 дня (24 години) дозованого введення на фазі 2.
Дане дослідження проводять двома частинами; на першій фазі визначають оптимальний рівень дози для другої фази. На другій фазі вивчають потенційний синергетичний ефект лікування морфіном і сполукою за прикладом 1.
На першій фазі дослідження, різні дози морфіну (фігура 1) вводять на 18 день, і тільки дози 2,5 і 5 мг/кг здатні полегшити алодинію зі статистичною значущістю. На основі отриманих результатів вибрана підпорогова доза 1,25 мг/кг для фази дослідження 2, для перевірки потенційного ефекту синергії при спільному лікуванні із сполукою за прикладом 1. Морфін при 5 мг/кг вибраний як позитивний контроль на фазі дослідження 2.
На другій фазі дослідження, окремо взята сполука за прикладом 1 здатна виявити статистично значуще полегшення алодинії через 30 хвилин після введення, при 80 мг/кг (подібно 5мг/кг морфіну), але не при 40 мг/кг. Підпорогова доза морфіну (1,25 мг/кг) була введена при спільній обробці із сполукою за прикладом 1 (80 і 40 мг/кг) і привела до зростання анальгезії через 30 хвилин після введення і ефекту, що триває, щонайменше, 24 години.
Навпаки, 5 мг/кг морфіну не демонструють значущого ефекту через 24 години після введення.
Таким чином, сполука за прикладом 1 в комбінації з морфіном викликає синергетичний анальгезуючий ефект, що триває, щонайменше, 24 години, на моделі болю при раку кісток.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Застосування сигма-ліганду в профілактиці і/або лікуванні болю при раку кісток, де сигма- 45 ліганд має загальну формулу (1):
їз М п сн-о В. І СУ Кк, () , де В: вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений ароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -«СОВ в, -С(О)ОР»в, -«С(О)МА»В», -«СН-АМА в, -СМ, «ОВ», -ОС(О)Вв, - З(О)-Вв, -МАвА»,-МАвС(О) В», -«МО», -М-СВвА:з і галоген; Вг2 вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОРв, -С(О)ОВ 5, -С(О)МАвА», -«СН-МНАв, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Нв, -50)-Нв, -МАвА», -МАвС(О)Н», -МО», -М-СВв» і галоген; Вз і Ва незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОВв, -С(О)ОНв, -С(О)МАвН», -СН-МАв, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Нв, -50)-Вв, -МАвА», -МАвС(О)Н», - МО», -М-СВв» і галоген, або Вз і В. разом утворюють необов'язково заміщену конденсовану циклічну систему; В5 і Вє незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, -СОВв, -С(О)ОНв, -С(О)МАвН», -СН-МАв, -СМ, -ОВв, -ОС(О)Нв, -50)-Вв, -МАвА», -МАвС(О)Н», - МО», -М-СВвеВ» і галоген, або разом з атомом азоту, до якого приєднані, утворюють заміщену або незаміщену ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; п вибирають 31,2,3,4,5,6,71 8; Ко) Ї дорівнює 1, 2 або 3; кожний з АН» і Во незалежно вибирають з групи, що включає: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений ароматичний або неароматичний гетероцикліл, заміщений або незаміщений алкокси, заміщений або незаміщений арилокси і галоген; або його фармацевтично прийнятної солі, енантіомера, діастереомеру або сольвату.
2. Застосування за п. 1, де біль вибирають з гострого і/або хронічного болю, що розвивається внаслідок раку кісток, переважно такого як невропатичний біль, невралгія, алодинія, каузалгія, гіпералгезія, гіперестезія, гіперпатія, неврит або нейропатія на фоні оперативного втручання.
3. Застосування за п. 1 або 2, де сигма-ліганд вибирають з антагоніста сигма-рецепторів, переважно вибираного з нейтрального антагоніста, зворотного агоніста або часткового антагоніста.
4. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де Ві вибирають з Н, -СОВ і заміщеного або незаміщеного алкілу.
5. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де В» означає Н або алкіл.
6. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де Вз і В. разом утворюють конденсовану систему нафтилового циклу.
7. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де В5 і Вє разом утворюють морфолін-4- ілову групу.
8. Застосування за п. 1, де сигма-ліганд вибирають з групи сполук, що включає: 4-(2-(1-(34-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілоксі)етилуморфолін, 2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1 Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3з-ілокс|етил)піперидин, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3з-ілоксЦетил)-1Н-імідазол, 3-11-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З-ілоксі)етил|піперидин-4-іл)-ЗН-імідазо|4,5- БІпіридин, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З-ілокс|етил)-4-метилпіперазин, етил-4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілоксі|етил)піперазинкарбоксилат, 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1 Н-піразол-3з-ілоксі)етил)піперазин-1-іл)етанон, 4-(2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокс|етилуморфолін, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1Н-піразол, 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол, 1-(2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілоксі)етил|піперидин, 1-(2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокс|етил)-1Н-імідазол, 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-З-ілокс|етилуморфолін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-(2-(піролідин-1-ілуетокси|-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-І(З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1 Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-З-ілокс|етил)піперидин, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-З-ілоксЦетил)-1Н-імідазол, 2-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1 Н-піразол-З-ілокс|етил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4-А4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси|бутилуморфолін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(4-(піролідин-1-іл)бутокси|-1Н-піразол, Зо 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілокси|бутил)піперидин, 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси|бутил)-4-метилпіперазин, 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілокси|бутил)-1Н-імідазол, 4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилбутан-1-амін, 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси|бутил)-4-фенілпіперидин, 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілокси|бутил)-6,7-дигідро-1Н-індол-4(5Н)-он, 2-1А-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-З3-ілокси|бутил)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін, 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-З-ілокс|етилуморфолін, 2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-З3-ілокси|-М,М-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-|З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-З-ілокс|етил)піперидин, 2-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-З-ілоксЦетил)-1,2,3,4-тетрагідроїізохінолін, 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-з-ілокс|етилуморфолін, 2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-З3-ілокси|-М,М-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(піролідин-1-ілуетокси|-1Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3з-ілокс|етил)піперидин, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-|З-(піролідин-1-іл)упропокси|-1Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-з-ілоксЦетил)піперазин, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3з-ілоксД|етил)піролідин-3-амін, 4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3з-ілокс|етилуморфолін, 2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилетанамін, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1Н-піразол, 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-ІЗ-(піролідин-1-іл)упропокси|-1Н-піразол, 1-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-З-ілокс|етил)піперидин, 4-А4-11-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|бутиліморфолін, (25,68)-4-14-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|бутил)-2,б-диметилморфолін, 1-4-1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|бутил)піперидин, 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-(4-(піролідин-1-іл)убутокси|-1Н-піразол, 4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-З-ілокси|-М,М-діетилбутан-1-амін, 60 М-бензил-4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-З-ілокси|-М-метилбутан-1-амін,
4-(1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|-М-(2-метоксіетил)-М-метилбутан-1-амін, 4-А4-1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси|бутилутіоморфолін, 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-іл|етанон, 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піролідин-1-ілуетокси|-1Н-піразол-4-іл)етанон, 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-(піперидин-1-іл)етокси|-1Н-піразол-4-іл)етанон, 1-11-(3,4-дихлорфеніл)-3-(2-(діетиламіно)етокси|-5-метил-1Н-піразол-4-іл)етанон, 4-(2-(5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокс|етилуморфолін, М,М-діетил-2-(5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокс|етанамін, 1-(2-(Б-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-З-ілокс|етил)піперидин і Б-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-(2-(піролідин-1-іл)етокси|-1Н-піразол; або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де сигма-ліганд являє собою 4-(2-(5-метил-1- (нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокс|етилуморфолін або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
10. Застосування за п. 9, де сигма-ліганд являє собою 4-(2-(5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1нН- піразол-З-ілокс|етилуморфолінгідрохлорид.
11. Застосування сигма-ліганду, охарактеризованого в будь-якому з пп. 1-10, для отримання лікарського засобу для профілактики і/або лікування болю при раку кісток.
12. Спосіб лікування пацієнта, який страждає від болю, пов'язаного з раком кісток, або може страждати від болю внаслідок раку кісток, що включас введення пацієнту, який потребує такого лікування або профілактики, терапевтично ефективної кількості сигма-ліганду, охарактеризованого в будь-якому з пп. 1-10.
13. Застосування комбінації щонайменше одного сигма-ліганду, охарактеризованого в будь- якому з пп. 1-11, і щонайменше однієї опіоїдної або опіатної сполуки для одночасного, окремого або послідовного введення, призначеної для застосування в профілактиці і/або лікуванні болю, пов'язаного з раком кісток.
14. Застосування за п. 13, де опіоїдом є морфін. Ж ок ж Ко ВА ке й жк - В х (5 а я З д о в щ - Вихідний Напе- Сере- ПДК 26 25 ЗЕ 5 «ДОВ печеня куки литво Роки юю нює рололн для Доза морфіну (мг/кг, //п) ЛІКІВ
Фіг.1
Мол а Ве -в- Середовище для ліків В -- МОК (1,25 мг/кг) в я іні -в- Сполука за прикладом 1 (40 мг/кг) 8 Е: «іде Сполука за прикладом 1 (40 мг/кг) я МОК (1,25 мг/кг й г . -К-- МОВ (б мн) щ т як ож чо с « Во й ж проти середовища для ліків Рові- що буо хау АМОУА з поправкою нон онннннконнстноннннннннннннннос рен / БОНФероні Бихідний 0 05 24 год Дево - Двнь 8-19
Фіг.2 ей зе Б то 15 рро- зни Ве с "я 10 чі 5 та сс ВЕ в ш ж 88 в Вихідний 0 0.56 24 тод День 0 День1818 ж проти середовища для ліків Рові- пго жау АМОХА з поправкою зеафун Середовище для ліків Бонфероні пафсня МОВ, (1,25 мг/кг) Сполука за прикладом 1 (80 мг/кг) --- Сполука за прикладом 1 (80 мг/кг) - МОК. Ф (1,25 мг/кг) --- МОМ (5 мг/кг)
Фіг.З
UAA201308348A 2010-12-03 2011-02-12 Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток UA112638C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382330A EP2460519A1 (en) 2010-12-03 2010-12-03 Use of sigma ligands in bone cancer pain
PCT/EP2011/071584 WO2012072782A1 (en) 2010-12-03 2011-12-02 Use of sigma ligands in bone cancer pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112638C2 true UA112638C2 (uk) 2016-10-10

Family

ID=43629676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201308348A UA112638C2 (uk) 2010-12-03 2011-02-12 Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток

Country Status (33)

Country Link
US (1) US20130324535A1 (uk)
EP (2) EP2460519A1 (uk)
JP (1) JP6027014B2 (uk)
KR (1) KR101855358B1 (uk)
CN (1) CN103313709B (uk)
AR (1) AR084730A1 (uk)
BR (1) BR112013013369A8 (uk)
CA (1) CA2819442C (uk)
CO (1) CO6781549A2 (uk)
CY (1) CY1119030T1 (uk)
DK (1) DK2646025T3 (uk)
ES (1) ES2626672T3 (uk)
HR (1) HRP20170818T1 (uk)
HU (1) HUE033488T2 (uk)
IL (1) IL226706A (uk)
LT (1) LT2646025T (uk)
MA (1) MA34878B1 (uk)
ME (1) ME02852B (uk)
MX (1) MX343773B (uk)
MY (1) MY171994A (uk)
NZ (1) NZ612119A (uk)
PL (1) PL2646025T3 (uk)
PT (1) PT2646025T (uk)
RS (1) RS56081B1 (uk)
RU (1) RU2585095C2 (uk)
SG (1) SG190745A1 (uk)
SI (1) SI2646025T1 (uk)
TN (1) TN2013000227A1 (uk)
TR (1) TR201708567T4 (uk)
TW (1) TWI629060B (uk)
UA (1) UA112638C2 (uk)
WO (1) WO2012072782A1 (uk)
ZA (1) ZA201304966B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2426111A1 (en) * 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2792352A1 (en) 2013-04-16 2014-10-22 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Alpha-2 adrenoreceptor and sigma receptor ligand combinations
EP2818166A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Use of sigma receptor ligands for the prevention and treatment of pain associated to interstitial cystitis/bladder pain syndrome (IC/BPS)
RU2016113713A (ru) * 2013-09-12 2017-10-17 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Комбинации nsaid и лигандов сигма-рецепторов
JP2016540771A (ja) 2013-12-17 2016-12-28 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ｓｎｒｉ）およびシグマ受容体リガンドの組み合わせ
JP2017503765A (ja) 2013-12-17 2017-02-02 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ ガバペンチノイドおよびシグマ受容体の組み合わせ
EP2929883A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-14 Institut Pasteur Pyrazole derivatives as dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) inhibitors
AR109024A1 (es) * 2016-07-12 2018-10-17 Esteve Labor Dr Uso de ligandos del receptor sigma en el dolor post-herpético
CN112165955A (zh) * 2018-05-21 2021-01-01 益普生生物制药有限公司 抑制骨癌引起的异常性疼痛
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN112341397B (zh) * 2019-08-09 2023-05-23 成都苑东生物制药股份有限公司 吡嗪类衍生物或盐、异构体、其制备方法及用途
KR20210151572A (ko) 2020-06-05 2021-12-14 주식회사 허밍아비스 발열체 조성물 및 이를 이용한 마스크 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ544230A (en) * 2003-06-26 2009-07-31 Novartis Ag 5-Membered heterocycle-based P38 kinase inhibitors
ES2396421T3 (es) * 2004-08-27 2013-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma
KR101352012B1 (ko) * 2004-08-27 2014-01-15 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 시그마 수용체 저해제
JP2009528315A (ja) * 2006-03-01 2009-08-06 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ シグマ受容体阻害剤としてのピラゾール誘導体
EP2116539A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2113501A1 (en) * 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2353591A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP2646025A1 (en) 2013-10-09
IL226706A (en) 2015-07-30
SG190745A1 (en) 2013-07-31
ME02852B (me) 2018-04-20
AU2011334880B2 (en) 2016-09-15
BR112013013369A2 (pt) 2016-09-06
US20130324535A1 (en) 2013-12-05
CA2819442A1 (en) 2012-06-07
LT2646025T (lt) 2017-06-12
EP2460519A1 (en) 2012-06-06
TR201708567T4 (tr) 2019-01-21
JP6027014B2 (ja) 2016-11-16
AR084730A1 (es) 2013-06-05
CA2819442C (en) 2018-06-12
ES2626672T3 (es) 2017-07-25
TN2013000227A1 (en) 2014-11-10
TW201249805A (en) 2012-12-16
PL2646025T3 (pl) 2017-09-29
WO2012072782A1 (en) 2012-06-07
MX2013006140A (es) 2013-07-03
DK2646025T3 (en) 2017-06-06
CN103313709B (zh) 2017-05-24
MA34878B1 (fr) 2014-02-01
MY171994A (en) 2019-11-11
CO6781549A2 (es) 2013-10-31
HUE033488T2 (en) 2017-12-28
KR101855358B1 (ko) 2018-05-04
TWI629060B (zh) 2018-07-11
AU2011334880A1 (en) 2013-07-11
RU2013130222A (ru) 2015-01-10
BR112013013369A8 (pt) 2018-01-09
KR20130135881A (ko) 2013-12-11
SI2646025T1 (sl) 2017-07-31
ZA201304966B (en) 2014-09-25
MX343773B (es) 2016-11-23
CY1119030T1 (el) 2018-01-10
RS56081B1 (sr) 2017-10-31
RU2585095C2 (ru) 2016-05-27
EP2646025B1 (en) 2017-03-15
JP2014501732A (ja) 2014-01-23
PT2646025T (pt) 2017-06-26
HRP20170818T1 (hr) 2017-08-25
NZ612119A (en) 2014-06-27
CN103313709A (zh) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112638C2 (uk) Застосування сигма-лігандів від болю при раку кісток
AU2011287627B2 (en) Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
CA2788029C (en) Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
US20160058771A1 (en) Alpha-2 adrenoceptor and sigma receptor ligand combinations
AU2011334880B9 (en) Use of sigma ligands in bone cancer pain