UA112173C2 - Лікування болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія, за допомогою уліпристалу або його метаболіту - Google Patents
Лікування болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія, за допомогою уліпристалу або його метаболіту Download PDFInfo
- Publication number
- UA112173C2 UA112173C2 UAA201309129A UAA201309129A UA112173C2 UA 112173 C2 UA112173 C2 UA 112173C2 UA A201309129 A UAA201309129 A UA A201309129A UA A201309129 A UAA201309129 A UA A201309129A UA 112173 C2 UA112173 C2 UA 112173C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- ulipristal
- sov
- pain
- treatment
- сов
- Prior art date
Links
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960000200 ulipristal Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 41
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 title 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 39
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 53
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims description 47
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 17
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 13
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 15
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- -1 transdermal patches Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 7
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 6
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 6
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 5
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 3
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 2
- 239000002346 layers by function Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 19-Norprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 NVUUMOOKVFONOM-GPBSYSOESA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-isoascorbic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010051244 Dyschezia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101100049052 Homo sapiens VASH1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033314 Ovulation pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100021163 Tubulinyl-Tyr carboxypeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960004337 hydroquinone Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003378 silver Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940044609 sulfur dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000499 ulipristal acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000029 vaginal gel Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Даний винахід у цілому стосується гінекологічних захворювань і, зокрема, належить до способу зменшення болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія, за допомогою уліпристалу або його метаболіту.
Description
Даний винахід у цілому стосується гінекологічних захворювань і, зокрема, способу зменшення болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Ендометріоз і аденоміоз часто розглядають як варіанти того самого стану, тобто зсув базального шару ендометрія, але вони є різними гінекологічними станами.
Аденоміоз, також відомий як внутрішній генітальний ендометріоз, характеризується присутністю ектопічної залізистої тканини, що виявляється в м'язовій тканині. Зазвичай це захворювання стосується ектопічної ендометріальної тканини (внутрішнього вистилання матки) всередині міометрію (товстого м'язового шару матки). В характерному випадку цей стан виявляють у жінок у віці від 35 до 50 років. Пацієнтки з аденоміозом можуть страждати на хворобливі й профузні менструації. Проте, оскільки ендометріальні залози розміщені в міометрії, можливо, пацієнтки страждають на підвищену болючість без посиленої кровотечі. При аденоміозі базальний шар ендометрія проникає в гіперпластичні волокна міометрія. Тому, на відміну від функціонального шару, базальний шар не зазнає типових циклічних змін у менструальному циклі.
Ендометріоз характеризується присутністю тканини, подібної до ендометрія, зовні порожнини матки, найчастіше в черевній порожнині. Ендометріоз майже виключно вражає жінок у період передменопаузи і є високо поширеним і у високому ступені рідко діагностованим станом. У США кількість пацієнток з ендометріозом оцінюють у 7 мільйонів, в Європі 12-14 мільйонів, і в решті світу його оцінюють у 80 мільйонів. Ендометріоз є основною причиною хронічного болю в тазовій ділянці, диспареунії й недостатності репродуктивної функції. Цей стан у характерному випадку виявляють у жінок у віці від 15 до 50 років.
Якщо анальгетики, як-от інгібітори циклооксигенази-2, неефективні, лікування ендометріозу в даний час націлене на зменшення або придушення менструації й продукування естрогену яєчниками. Дана мета досягається за допомогою даназолу, прогестинів, пероральних контрацептивних пілюль і агоністів ГНнНВГ (гонадотропін-вивільняючого гормону, англомовна абревіатура - СпПЕН від "зопайоторіп геіеазе погптопе"). Проте існує безліч побічних ефектів, наприклад, вживання агоністів ГНВГ обмежене до 6 місяців у зв'язку з потенційними побічними ефектами відносно мінеральної щільності кісток, і лікування даназолом також обмежене у
Зо зв'язку з його андрогенними побічними ефектами. Крім того, серед пацієнток, що реагують на лікування агоністами ГнВГ, у більшості пацієнток протягом 5 років після припинення лікування описані рецидиви симптомів.
Біль, обумовлений ендометріозом, є симптомом, який найважче купірувати в більшості жінок. Для багатьох з них біль, на який вони страждають, серйозно перешкоджає повсякденному
З5 життю. Цей біль може бути постійним або циклічним і збігатися з періодом менструального циклу.
Нещодавно в міжнародній заявці на патент УМО 2009/134718А1 (Рерго5 Тпегарешісв) був описаний спосіб лікування естрогензалежного стану, що включає введення жінці, що потребує цього, композиції, що містить ефективну кількість антагоніста прогестерону протягом періоду введення, що починається з лютеїнової фази менструального циклу цієї жінки, протягом якої ендометрій жінки по суті не потовщений. Ендометріоз указаний як один з численних можливих естрогензалежних станів.
У даному документі також описаний спосіб лікування болю, обумовленого, наприклад, ендометріозом, де антагоніст прогестерону є СОВ4124 (РгоейПехф).
У даному документі також представлені результати б-місячного дослідження ефекту
РгоеМйех? при лікуванні ендометріозу. Описано, що "дані результати чітко підтверджують дозозалежний ефект СОВА124", і, крім того, що "наприкінці перших місяців терапії в групі, що отримувала 50 мг РгоеїІех, кількість діб болю була статистично значимо знижена в порівнянні з етапом включення, але не була понижена в решті трьох терапевтичних групах" (у контрольній групі, групі РгоеїІех 12,5 мг і РгоеїЇех 25 мг").
Проте, в програмі клінічної розробки Ргоейех? при введенні даного лікарського засобу спостерігали дозозалежне зростання рівнів ферментів печінки (ознака печінкової токсичності, тобто лікарського ураження печінки (ОСІ, Огид Іпдисей І імег Іпішгу)). (Прес-реліз, опублікований 7 липня 2009 "Керго5 Тпегарешіс5 Іпс. Ргомідез Адайюопа! Іпїогтайоп оп Ргоейех Сіїіпіса!
Ргодгат"). Внаслідок цього ЕОА (Управлінням США по нагляду у сфері харчових продуктів і лікарських засобів) було прийняте рішення про припинення випробування РгоейЇПехФф 12,5 мг, 25 мг ії 50 мг (Прес-реліз, датований З серпня 2009 "Керго5 Тпегареціїс5 Іпс. Зизрепаз аовзіпд ої
РгоеїехФф апа ргоміде5 Орааїе оп Ріпапсіа! Єїаг5").
На даний момент повністю оптимального лікування проти болю, обумовленого бо ендометріозом або аденоміозом, не існує. Вживані в даний час фармацевтичні препарати, в саме нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗ3) і гормональні терапії, такі як даназол, прогестини або агоністи ГнНВГ, полегшують больові симптоми лише менш ніж у половини пацієнток.
Отже, залишаються значні незадоволені потреби в ефективних, безпечних і більш довгострокових терапіях для лікування болю, обумовленого ендометріозом або аденоміозом.
СУТЬ ВИНАХОДУ
У даному винаході запропонований вдосконалений і надійний спосіб зменшення болю, обумовленого зсувом ендометрія, де уліпристал або його метаболіт уводять при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 мг до 12 мг.
У даному винаході запропонований вдосконалений і надійний спосіб зменшення болю, обумовленого аденоміозом, де уліпристал або його метаболіт уводять при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 мг до 12 мг.
У даному винаході також описаний спосіб зменшення або зупинки кровотечі в пацієнтки, що страждає на аденоміоз, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
У даному винаході також описаний спосіб запобігання або лікування анемії в пацієнтки, що страждає на аденоміоз, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
У винаході також запропонований спосіб зменшення об'єму матки в пацієнтки, що страждає на аденоміоз, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
В даному винаході запропонований вдосконалений і надійний спосіб зменшення болю, обумовленого ендометріозом, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
В даному винаході також описаний спосіб зменшення або зупинки кровотечі в пацієнтки, що страждає на ендометріоз, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
В даному винаході також описаний спосіб запобігання або лікування анемії в пацієнтки, що страждає на ендометріоз, що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози від
Зо 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту.
ВІДОМОСТІ, ЩО ПІДТВЕРДЖУЮТЬ МОЖЛИВІСТЬ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
У контексті даного опису фраза "зсув базального шару ендометрія" відноситься до зсуву ендометрія відносно його нормального положення як вистилання порожнини матки зовні від цього положення, тобто, в положення, де ендометріальна тканина знаходиться або всередині міометрія матки (аденоміоз), або зовні матки (ендометріоз).
У контексті даного опису термін "ендометріоз" відноситься до стану, що характеризується присутністю тканини, подібної до ендометрія (залоз і строми), зовні порожнини матки, найчастіше в черевній порожнині. Ендометріоз майже виключно вражає жінок у репродуктивному віці. Ендометріоз є високо поширеним і у високому ступені рідко діагностованим станом. У США кількість пацієнток з ендометріозом оцінюють у 7 мільйонів, у
Європі 12-14 мільйонів, і в решті світу його оцінюють у 80 мільйонів. Ендометріоз Є ОСНОВНОЮ причиною хронічного болю в тазовій ділянці, диспареунії й недостатності репродуктивної функції. Проліферація і зростання ендометріальної тканини залежать від естрогену.
Зсув базального шару ендометрія також показаний у жінок, що страждають на "аденоміоз".
Це стан, також відомий як внутрішній генітальний ендометріоз, характеризується присутністю ектопічної залізистої тканини у м'язовій тканині матки (тобто в міометрії). Як уже обговорювалося вище, пацієнтки з аденоміозом можуть страждати на хворобливі й профузні менструації. Проте, оскільки ендометріальні залози розміщені в міометрії, можливо, вони страждають на підвищену болючість без посиленої кровотечі. При аденоміозі базальний шар ендометрія проникає в гіперпластичні волокна міометрія. Тому, на відміну від функціонального шару, базальний шар не зазнає характерних циклічних змін у менструальному циклі.
Хоча ендометріоз і аденоміоз часто розглядають як варіанти того самого стану, виявляється, що аденоміоз зазвичай зустрічається в старшій віковій групі (у віці приблизно від 35 до 50 років) у порівнянні з ендометріозом (у віці приблизно від 15 до 50 років). Крім того, аденоміоз часто супроводжується важкою менструальною кровотечею, що зазвичай не характерно для ендометріозу. Нарешті, можливий метод операції для лікування аденоміозу, в основному, обмежений гістеректомією, тоді як при лікуванні ендометріозу широко застосовують консервативне хірургічне лікування, націлене на ексцизію ендометріозних пошкоджень, а гістеректомія як така не має ефективності без поєднання з оваріектомією. Крім того, бо ефективність стандартного лікування для ендометріозу має обмежену користь при аденоміозі.
Приблизно 10 95 жінок з аденоміозом страждають також на ендометріоз в інших місцях, таких як тазова стінка, яєчники, фаллопієві труби тощо.
Хоча аденоміоз і ендометріоз часто вважають спорідненими, проте вони є двома різними станами.
У 2008 р. авторами Тетріетап еї аї. (Мої. 90, Мо. 2, Ачцдиві 2008 іп Репійу апа егепійу) продемонстровані осі диференціації між аденоміозом і ендометріозом, серед яких важливий "віковий" критерій. Цими авторами продемонстровано, що "Жінки, в яких діагностований ендометріоз, були молодші за тих, у яких діагностований аденоміоз".
Авторами Маміїз О еї аІ. при дослідженні оцінки частоти й чинників ризику аденоміозу описано, що "зв'язок між аденоміозом і ендометріозом не виявлений" (Сіїп Ехр ОБ85їеї Супесо). 1997; 24(1):36-8).
Автори МегсеїІепі еї а!. (Веві Ргасіїсе 5 Кезеагсі Сііпіса! Ореїеїгісз 5 Зупаесоїоду Моїште 20,
Ів5це 4, Раде5 465-477, А!цдиві 2006) при дослідженні, що відноситься до епідеміологічних чинників аденоміозу, дійшли висновку, що "значимий зв'язок між аденоміозом і ендометріозом не показаний. Ці два стани мають різні епідеміологічні характеристики. Дані відкриття дозволяють передбачити, що цим два розлади представляють різні клінічні й нозологічні групи без спільних етіологічних механізмів".
Як було показано, ендометріозом і аденоміоз представляють два різні стани без спільних етіологічних механізмів і, крім того, що вражають різні категорії населення. Це дозволяє припустити, що спосіб лікування обох станів може розрізнятися, оскільки лікування, прийнятне для ендометріозу, може бути не показане і непридатне для лікування аденоміозу.
Автори винаходу несподівано виявили, що введення щодобового дозування терапевтично ефективної кількості уліпристалу або будь-якого його метаболіту пацієнтці, що страждає або вражена ендометріозом або внутрішнім генітальним ендометріозом (аденоміозом), зменшує біль, обумовлений цими станами.
У контексті даного опису "терапевтично ефективною кількістю" є ефективна, а також безпечна кількість для послаблення або запобігання симптомів, наприклад, болю, кровотечі, анемії.
Досить несподівано автори винаходу показали, що зменшення болю, обумовленого ендометріозом або аденоміозом, є значнішим при терапевтично ефективній дозі або кількості, що становить від 5 мг до 12 мг уліпристалу, навіть значнішим при дозі, що становить приблизно 10 мг, в порівнянні з дозою 5 мг. Таким чином, найбільш переважна доза, що становить 10 мг на добу. Розглянуто також нижче дозування, що складає, наприклад, від 5 мг до 12 мг на добу, переважно від 9 до 11 мг на добу. "Введення", як цей термін використаний у даному винаході, відноситься до приведення в контакт уліпристалу або будь-якого його метаболіту, зазвичай у формі терапевтично ефективної кількості, з пацієнтом, переважно людиною, найпереважніше жінкою.
У пацієнток з ендометріозом або аденоміозом можуть бути представлені різні симптоми різної важкості. Найчастіше ці симптоми представляють дисменорею, але частину сукупності симптомів ендометріозу або аденоміозу також складають міжменструальний біль, диспареунія, дисхезія, менорагія і безпліддя. Зазвичай біль відноситься до хронічного болю в тазовій ділянці, болю перед місячними і під час місячних, біль при статевому контакті, біль у нижній частині спини, болюча перистальтика кишечнику (особливо під час менструаці) і болюче сечовипускання під час менструації. Зазвичай, але не завжди, біль пов'язаний зі ступенем залучення до патологічного процесу.
У контексті даного опису уліпристал (ацетат), раніше відомий як СОВ-2914, є 17а-ацетокси- 118-(4-М, М-диметиламіно-феніл|-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діоном. Ця сполука є добре відомим стероїдом, конкретніше 19-норпрогестероном, який маю антипрогестагенну й антиглюкокортикоїдну активність. Дана сполука й способи її одержання описані в патентах О5 4954490 ОШ5 5073548 і ШШ5 5929262 і в міжнародних заявках на патенти УМО 2004/065405 і УМО 2004/078709. Властивості цієї сполуки додатково описані авторами Війне еї аї у статті Є(егоїд5, 2003 Мом; 68(10-13):101 3-7. "Активний метаболіт", у контексті даного опису стосується продукту, що утворився в результаті метаболізму вказаної сполуки або її солі в організмі, де цей продукт виявляє таку саму біологічну активність, як вказана сполука. Активні метаболіти уліпристалу або його солі можна ідентифікувати, використовуючи рутинні методи, відомі в даній галузі техніки, та їх активності визначають, використовуючи тести, як описано в даному винаході. Такі метаболіти можуть утворитися, наприклад, у результаті окислення, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, естерифікації, деестерифікації ферментативного розщеплювання тощо 60 введеного уліпристалу або його солі. Відповідно, винахід включає активні метаболіти уліпристалу або його солі, включаючи сполуки, що утворилися в результаті способу, що включає приведення сполуки за даним винаходом у контакт із ссавцем протягом періоду часу, достатнього для утворення продукту його метаболізму. Такий метаболіт може бути також отриманий іп міт шляхом окислення, відновлення, гідролізу, амідування, деамідування, естерифікації, деестерифікації або ферментативного розщеплювання відповідного уліпристалу або його солі.
Приклади метаболітів уліпристалу (СОВ-2914) включають метаболіти, описані в наступних документах: Айагаії еї аїЇ, 2004, наприклад, монодеметилований СОВ-2914 (СОВ-3877); дидеметилований СОВ-2914 (СОВ-3963); 17-альфа-гідрокси-СОВ-2914 (СОВ-3236); ароматична
А-кільцева похідна СОВ-2914 (СОВ-4183).
Уліпристал або його метаболіт можна вводити будь-яким зручним шляхом, включаючи пероральний, трансбукальний, під'язиковий, парентеральний, черезшкірний, вагінальний, ректальний тощо.
Для короткого огляду сучасних способів доставки лікарських засобів див. документ І апдег, осієпсе 249:1527-1533 (1990), який включений у даний опис за допомогою посилання. Способи одержання сполук для введення відомі або очевидні фахівцям у даній галузі техніки й детальніше описані, наприклад, у керівництві Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! Зсіепсе, 171 Еа., Маск
Рибіїзпіпд Сотрапу, Еазіоп, Ра. (1985), яке включене в даний опис за допомогою посилання, і яке далі називають "Кетіпдіоп".
Переважні стандартні одиничні дози препаратів швидкого вивільнення.
Для твердих композицій можна використовувати традиційні нетоксичні тверді носії, які включають, наприклад, фармацевтичні марки маніту, лактози, крохмалю, стеарату магнію, сахаринату натрію, тальку, целюлози, глюкози, сахарози. Фармацевтично прийнятну нетоксичну композицію для перорального введення складають шляхом включення будь-яких зазвичай вживаних наповнювачів, таких як носії, перераховані вище.
Можливості шляху введення включають пігулки, капсули, коржики, пілюлі, черезшкірні пластири, зубні пасти, супозиторії, інгаляційні препарати, спреї, системи інтраназальної доставки, розчини, мазі, парентеральні депо-препарати, вагінальні кільця, вагінальні гелі й внутрішньоматкові системи доставки.
Зо Пероральними твердими лікарськими формами переважно є пресовані пігулки або капсули.
Пресовані пігулки можуть містити розчинники для збільшення об'єму уліпристалу (СОВ-2914) або його метаболіту, щоб було можливе одержання пресованої пігулки практичного розміру.
Можуть бути також необхідні сполучні речовини, що є агентами, які надають когезивні якості порошкоподібним речовинам. Можна використовувати повідон, крохмаль, желатин, цукри, такі як лактоза або декстроза, а також натуральна й синтетична камедь. У пігулках, як правило, необхідні розпушувачі, щоб сприяти руйнуванню пігулки. Розпушувачі включають крохмалі, глини, целюлози, альгіни, камедь і зшиті полімери. Зрештою, в пігулки включають невеликі кількості матеріалів, відомих як змащувальні речовини й речовини, сприяючі ковзанню, включають у пігулки, щоб запобігти адгезії пігулюового матеріалу до поверхонь у процесі виготовлення, а також для поліпшення характеристик текучості порошкоподібного матеріалу в процесі виготовлення. Як речовину, сприяючу ковзанню, найчастіше використовують колоїдний діоксид кремнію, а як змащувальні речовини найчастіше використовують такі сполуки, як тальк, стеарат магнію або стеаринові кислоти. Методи одержання й виготовлення пресованих пігулок добре відомі фахівцям у даній галузі техніки (див. Кетіпооп).
Капсулами є тверді лікарські форми, в яких переважно використовують або тверду, або м'яку желатинову оболонку як контейнер для суміші прогестогенного агента або модулятора рецептора прогестерону та інертних інгредієнтів. Методи одержання й виготовлення твердих желатинових і м'яких еластичних капсул добре відомі фахівцям у даній галузі техніки (див.
Ветіпдюп).
Пероральний шлях є переважним. Інші шляхи введення можуть бути доцільними в порівнянні з пероральними шляхами настільки, наскільки для забезпечення клінічного успіху використовують показники в крові.
У випадках, де уліпристал або його метаболіт включають у розчин, препарат може містити суспендуючі агенти, як-от, наприклад, серед іншого етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакант, або суміші цих речовин.
Корисні інтраназальні препарати уліпристалу або його метаболіту можуть містити стабілізатор і сурфактант. Серед фармацевтично прийнятних сурфактантів знаходяться поліоксіетиленові похідні касторової олії, такі як поліоксіетилен-гліцерин-тририцинолеат, також бо відомий як поліоксил 35 касторова олія (СКЕМОРНОЕК ЕЇ) або поліоксил 40 гідрогенізована касторова олія (СКЕМОРНОК КНЯІ0), причому обидві ці речовини є в продажу від фірми ВАБЕ
Согр.; складні моноефіри жирних кислот і поліоксіетилен(20)сорбітану, такі як поліоксіетилен(20) сорбітанмонолаурат (ТУУЕЕМ 80), поліоксіетиленмоностеарат (ТУМЕЕМ 60), поліоксіетилен(20)сорбітанмонопальмітат (ТУМЕЕМ 40) або поліоксіетилен(20) сорбітанмонолаурат (ТМУЕЕМ 20) (всі ці речовини є в продажу від фірми ІСІ Зипасіапів ої
Умітіпоїоп, Оеї.); полігліцерилові складні ефіри, такі як полігліцерилолеат; і поліоксіетиловане кісточкове масло (ІАВКАРІГ, є в продажу від фірми СацЦеїто5б5е Согр.). Переважна кількість сурфактанту складає приблизно від 0,01 95 до 10 95 мас. фармацевтичної композиції. Серед фармацевтично корисних стабілізаторів знаходяться антиоксиданти, такі як сульфіт натрію, метабісульфіт натрію, тіосульфат натрію, натрію формальдегід сульфоксилат, діоксид сірки, аскорбінова кислота, ізоаскорбінова кислота, тіогліцерин, тіогліколева кислота, цистеїну гідрохлорид, ацетилцистеїн, аскорбілпальмітат, гідрохінон, пропілгалат, нордигідрогуайяретова кислота, бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксіанізол, альфа-токоферол і лецитин. Переважна кількість стабілізатора складає приблизно від 0,01 95 до 595 мас. фармацевтичної композиції.
Суспензії можуть також включати хелатуючі агенти, такі як, серед іншого, етилендіамінтетраоцтова кислота, її похідні й солі, дигідроксіетилгліцин, лимонна кислота й винна кислота. Додатково належну текучість суспензії можна підтримувати, наприклад, шляхом використання матеріалів покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру часток у разі дисперсій і шляхом використання сурфактантів, таких як згадані вище. Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, пігулки, пілюлі, порошки й гранули. В таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана щонайменше з одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або наступною речовиною: (а) наповнювачами або об'ємотвірними агентами, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; (б) сполучними речовинами, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза й аравійська камедь; (с) зволожувачами, такими як гліцерин; (4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати й карбонат натрію; (є) агентами, що уповільнюють розчинення,
Зо такими як парафін; (ї) прискорювачами всмоктування, такими як сполуки четвертинного амонію; (4) змочуючими агентами, такими як цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат; (п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина; і () змащувальними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші. В разі капсул, пігулок і пілюль лікарська форма може також включати буферні агенти.
Переважна кількість уліпристалу або його метаболіту ефективна для полегшення болю, обумовленого ендометріозом або аденоміозом, за відсутності клінічно значимої антиглюкокортикоїдної активності.
Згідно з даним винаходом уліпристал або його метаболіт уводять, переважно щодоби, пероральним шляхом протягом періоду від 1 аж до 120 діб, переважно аж до 91 доби (13 тижнів). Протягом даного періоду лікування введення можна припинити, якщо пацієнтка вважає, що біль, обумовлений аденоміозом або ендометріозом, зменшився. Курс лікування, як описано вище, можна повторювати при необхідності від 2 до З раз на рік, якщо між двома курсами лікування минула щонайменше одна спонтанна менструація.
В даному винаході також розглянуто вживання уліпристалу або його метаболіту в формі фармацевтично прийнятної солі. Необмежуючі приклади таких солей можуть включати солі натрію, калію, кальцію, алюмінію, золота й срібла. Розглянуті також солі, утворені з фармацевтично прийнятними амінами, такими як аміак, алкіламіни, гідроксіалкіламіни, М- метилглюкамін тощо. Деякі основні сполуки також утворюють фармацевтично прийнятні солі, наприклад, соли приєднання кислоти. Наприклад, піридо-атоми азоту можуть утворити солі з сильною кислотою, тоді як сполуки, що мають основні замісники, такі як аміногрупи, також утворюють солі із слабшими кислотами. Прикладами прийнятних кислот для утворення солі є соляна, сірчана, фосфорна, оцтова, лимонна, щавлева, малонова, саліцилова, яблучна, фумарова, бурштинова, аскорбінова, малеїнова, памова, метансульфонова кислота, а також інші мінеральні й карбонові кислоти, добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Солі отримують шляхом приведення вільної основи в контакт з достатньою кількістю потрібної кислоти з одержанням солі традиційним способом. Форми вільної основи можна регенерувати шляхом обробки солі розбавленим водним розчином прийнятної основи, таким як розбавлений водний розчин Маосон, карбонату калію, аміаку й бікарбонату натрію. Форми вільної основи дещо відрізняються від їхніх відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, такими як розчинність у полярних розчинниках, але в усьому іншому солі кислот і основ еквівалентні їхнім відповідним формам вільної основи для цілей даного винаходу.
Всі такі солі кислот і основ мають бути фармацевтично прийнятними солями в межах обсягу винаходу, й усі такі солі кислот і основ вважають еквівалентними вільним формам відповідних сполук для цілей даного винаходу.
Альтернативно або додатково, очевидно, що уліпристал або його метаболіт можна вводити окремо або в комбінації з іншими терапіями, терапевтичними засобами або агентами, або одночасно, або послідовно залежно від стану, що підлягає лікуванню. Наприклад, уліпристал або його метаболіт у способі за винаходом можна вводити в поєднанні із знеболюючим засобом або препаратом заліза і/або послідовно з прогестероном.
В межах обсягу даного винаходу також включений спосіб зменшення або зупинки кровотечі в пацієнтки, що страждає на зсув ендометрія (ендометріоз або аденоміоз), що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози, що складає від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту. Як показано в прикладах 1 і 2, після закінчення лікування пацієнтки, проліковані уліпристалом у добовій дозі 5 мг або 10 мг, мали бал за шкалою ГОВК (графічна оцінка величини менструальної крововтрати), відповідний аменореї.
Даний винахід додатково включає спосіб запобігання або лікування анемії в пацієнтки, що страждає на зсув ендометрія (ендометріоз або аденоміоз), що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози, що складає від 5мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту, окремо або в комбінації, наприклад, із залізом. Як проілюстровано в даній роботі, рівні НЬЮ (гемоглобіну) пацієнток, пролікованих уліпристалом у добовій дозі 5 мг або 10 мг, підвищилися в процесі лікування (документована корекція анемії) незалежно від супутнього лікування цих пацієнток препаратами заліза.
Додатково в даному винаході запропонований спосіб зменшення обсягу матки в пацієнтки, що страждає на зсув ендометрія (ендометріоз або аденоміоз), що включає введення пацієнтці, що потребує цього, добової дози, що складає від 5 мг до 12 мг уліпристалу або будь-якого його метаболіту. В Прикладах 1 і 2 показано, що в пацієнток, що пройшли лікування уліпристалом у добовій дозі 5 мг або 10 мг, об'єм матки був знижений після закінчення лікування.
Фахівцям у даній галузі техніки зрозуміло, що винахід, описаний у даній роботі, може
Зо зазнавати варіацій та модифікацій, що відрізняються від конкретно описаних у даній роботі.
Зрозуміло, що винахід включає всі такі варіації й модифікації без відхилення від його суті або істотних характеристик. Винахід також включає всі стадії, ознаки, композиції й сполуки, що відносяться до даного опису або вказані в ньому, окремо або спільно, й будь-яку з даних комбінацій або будь-які дві або більше з указаних стадій або ознак. Таким чином, даний опис слід розглядати в усіх проілюстрованих і необмежуючих аспектах, де обсяг винаходу визначений формулою винаходу, що додається, і у винахід слід включати всі зміни, що перебувають у межах значення й діапазону еквівалентності.
Кожне з різних посилань, що цитуються впродовж всього опису, повністю включене в даний опис за допомогою посилання.
Наведений вище опис має бути зрозумілим повніше із посиланням на наведені нижче
Приклади. Такі Приклади, проте, є лише ілюстративними для способів здійснення даного винаходу на практиці й не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.
ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Приклад 1
Дія терапії 5 мг і 10 мг уліпристалу на аденоміоз 1. Клінічне дослідження
Подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження, що оцінює ефект довгострокового (13 тижнів) перорального введення 5 мг або 10 мг уліпристалу пацієнткам з важкою менструальною кровотечею й болем, включало 5 пацієнток, що страждають на аденоміоз.
Ці пацієнтки включали жінок у віці 36 років або старше, в яких був діагностований аденоміоз на основі МРВ (магнітно-резонансній візуалізації), але відсутність проявів маткових фіброїдів.
Пацієнток рандомізували таким чином: 1 пацієнтка отримувала щодобове лікування плацебо (відповідне зовнішньому вигляду пігулки Ебтуа) і препаратом заліза 80 мг/добу, 2 пацієнтки отримували щодобову дозу 5 мг уліпристалу (ЕхіттуафФ) і препарат заліза 80 мг/добу, і 2 пацієнтки отримували щодобову дозу 10мг уліпристалу (Естітуаф) і препарат заліза 80 мг/добу протягом 13 тижнів. 2. Оцінювані параметри
Різні параметри оцінювали перед лікуванням (етап включення) і після закінчення лікування бо (13 тижнів):
- Бал за шкалою ГОВК (графічна оцінка величини менструальної крововтрати) дає оцінку менструальної крововтрати. Цей бал вимірювали перед лікуванням і продовжували вимірювати аж до 13 тижня лікування. Бал нормальної менструальної кровотечі складає не більше 75.
Аномальна кровотеча (менорагія) характеризується балом ГОВК більше 100. Що вище цей бал, то гірше кровотеча. - Об'єм матки оцінювали перед лікуванням (об'єм матки на етапі включення), і відсоток зміни об'єму матки реєстрували після закінчення лікування (тиждень 13). - Як міра сенсорних, афективних розмірів і розмірів інтенсивності болю використовували анкету ЗЕ-МРО,, частину А (коротка форма анкети вираженості болю за Мак-Гіллом, англ. пог опт Мс сіЇЇ Раїп диезіоппаїге). Біль оцінювали перед лікуванням, і зміну реєстрували після закінчення лікування (тиждень 13). (Примітка: що нижчий цей бал, то він кращий). - Анкета 5Е-МРО частина В (коротка форма анкети вираженості болю за Мак-Гіллом) використовували при оцінці болі за допомогою візуальної аналогової шкали (ВАШ) перед лікуванням, і зміну реєстрували після закінчення лікування (тиждень 13). (Примітка: що нижчий цей бал, то він кращий). - Анкета нездужань (анкета якості життя, характерної при захворюванні), що оцінює якість життя, використовували перед лікуванням, і зміну реєстрували після закінчення лікування (тиждень 13). (Примітка: що нижчий цей бал, то він кращий). - Рівень НЬ (гемоглобіну) вимірювали перед лікуванням і після закінчення лікування (Примітка: що нижчий цей бал, то він кращий). 3. Результати
Результати дослідження представлені в таблиці 1.
Таблиця 1 о Дозауліпристалу. | 0 2 юЮБхс-| 5мг | 5мг | їОмг | мг / включення говКнатижнії3 | 273 | (0 | щ 0 | 0 0 включення тижні 13
Ес ай НОСИН НОСИ ННЯ НО ТОНЯ НО НЯ етапі включення
Змінанатижнії3 | 74 1777175 Ї.1101 17117172 11-74
ЗЕ-МРО частина В (ВАШ) на етапі 50 11 З 48 93 включення
Змінанатижнії3 | 325 1777-7161 43171193
Беж пнінізнньй НИКИ НОНОЄОНЯ КОТОВ ВОНО ТОНЯ НОСУНЯ включення
Змінанатижнії3 | 7-7 77777177711165 711791 111117201711 72
Ек с Двоівсь ШССННІ ШИК ЛО НС СНО НС НОТ включення
Лапаротомічна Б ї Б «| Лапаротомічна Б ш
Операція гістеректомія ез операції) Без операції гістеректомія ез операції 3.1. Всі чотири пацієнтки, проліковані уліпристалом, мали поліпшення відносно болю в порівнянні з пацієнткою, пролікованою плацебо, на основі вимірювання 5ЗЕ-МРО частина В (ВАШ). У пацієнток, пролікованих дозою 10 мг уліпристалу, полегшення болю було кращим у порівнянні з пацієнтками, що отримували 5 мг уліпристалу. Для обох пацієнток спостерігали вельми істотне поліпшення відносно болю при дозі, що становить 10 мг уліпристалу, і в однієї з цих пацієнток спостерігали повну відсутність болю. 3.2. Всі чотири пацієнтки, проліковані 5 мг або 10 мг уліпристалу, мали бал ГОВК, рівний 0, після закінчення лікування (тиждень 13) (повна відсутність кровотечі, тобто аменорея), тоді як у пацієнтки, пролікованої плацебо, менструальна крововтрата на тижні 13 збільшилася (зміна -87). 3.3. 96 зміни об'єму матки на тижні 13 для пацієнток, пролікованих уліпристалом, складав -36,495 для однієї пацієнтки і 0,495, -21,595 і -32 96 для інших пацієнток. Пацієнтка, пролікована плацебо, мала відсоток зміни в об'ємі матки на тижні 13, що становить «9,5 95.
Серед 4 пацієнток, пролікованих уліпристалом, у двох з них об'єм матки зменшився в порівнянні з пацієнткою, пролікованою плацебо. 3.4. У всіх чотирьох пацієнток спостерігали істотне поліпшення якості життя в порівнянні з пацієнткою, пролікованою плацебо. 3.5. Рівні НЬЮ дозволили виявити, що в усіх чотирьох пацієнток, пролікованих уліпристалом, а також у пацієнтки, пролікованої плацебо, рівень НЬ збільшився після закінчення лікування, відповідно до того факту, що всі пацієнтки отримували супутню терапію препаратом заліза (1 пігулка, що містить 80 мг заліза, один раз на добу, Тагадуїегопб), а також з відсутністю крововтрати в пацієнток, пролікованих уліпристалом ацетатом, на тижні 13. Проте такі самі результати спостерігали в пацієнток, пролікованих лише уліпристалом.
Приклад 2
Дія терапії 5 мг і 10 мг уліпристалу на біль у пацієнток з аденоміозом або ендометріозом 1. Клінічне дослідження
Подвійне сліпе, рандомізоване дослідження, що оцінює ефект довгострокового перорального введення 5 мг або 10 мг уліпристалу пацієнткам з важкою менструальною кровотечею й болем.
Контрольна група складалася з пацієнток, пролікованих агоністом ГНВГ.
Ці пацієнтки включали жінок у віці 36 років або старше з діагностикою маткових фіброїдів і аденоміозу або ендометріозу, діагностованих за допомогою ультразвукового дослідження.
Пацієнтка 210/5252 (кандидат, що страждає на аденоміоз) отримувала добову дозу 5 мг
Зо уліпристалу (Езтуафт) протягом 13 тижнів і проходила спостереження аж до тижня 38.
Міомектомія за допомогою лапаротомії була проведена після відвідин на тижні 13.
Пацієнтка 281/5214 (кандидат, що страждає на ендометріоз) отримувала добову дозу 5 мг уліпристалу (Евтуаф)) протягом 13 тижнів і проходила спостереження аж до тижня 38.
Пацієнтка 210/5095 (кандидат, що страждає на аденоміоз) отримувала добову дозу 10 мг уліпристалу (Езтуафт) протягом 13 тижнів і проходила спостереження аж до тижня 38.
Гистеректомія за допомогою лапаротомії була проведена після відвідин на тижні 13.
Пацієнтка 210/5308 (кандидат, що страждає на ендометріоз) отримувала добову дозу 10 мг уліпристалу (Евхтуат) протягом 13 тижнів і проходила спостереження аж до тижня 38.
Міомектомія за допомогою лапаротомії була проведена після відвідин на тижні 13.
Міомектомію за допомогою лапароскопії й гістероскопії проводили між відвідинами на тижні 261 38.
Пацієнтка 250/5090 (кандидат, що страждає на ендометріому) отримувала добову дозу 10 мг уліпристалу (Евтуаф)) протягом 13 тижнів і проходила спостереження аж до тижня 38. 2. Результати
Результати дослідження представлені в таблиці 2 нижче.
Таблиця 2 . ' до Зміни (років) матки 8 матки (см")
ШЕ
Етап
БЕ сенси ШИ сн
Гр м еренім|твітю
111 пу прлпую мів
В а ВС В СЕС СЕЛ СС рол г
І В а ВС ПЕС ПСО СС ОСИ НОЯ НОЯ 11 ж |з м тів
Нв іі іні НОЯ ННЯ НО НОЯ ПАН НАННЯ тижні 13
БЕНЗИН Шо о НО ОО св ВЕНИ НЕТ НЕННЯ Ес НН НАННЯ
М М В оо ПОГ ПЕС ПС ОХ НМ НЕ НОЯ ННЯ
М М В а В ПЕН С ОН НС ЕН ЕНН
В ОО ОО ані НОЯ НОЯ НОЯ НОЮ СТИ НО ЕЕ Я ВК форту форелі) о
МИ А В о В ПЕС С НЕ С ВЕС С
Безоперацї | / | ; ЇЇ Ї г її її
Моя ясне ше 5095 і еп рю вію
Но Я Пса НОСИ НЕО ПОСЛА НЕ СТПЕСЯ НОНО НОЯ рр в ровів в
В ОО ОО ін НОСИ ПЕС НОЯ НОЯ Бі НОЯ НАННЯ НАННЯ
В М В ані ПОС НЯ ПС ЕС С НОЯ НААН НАННЯ
В ОО ОО іо ПОГ ЕС ПС ЕС Я НОЯ ОН НОЯ
Продовження Таблиці 2
Вік до. Об'єм | 2 Зміни (см3) матки
НИ І ПО ИЙ с НИ т
БоЛЕсЯя сс НсІНСЗ НИЗ ШО
НО НН НО НЕО ЕТ НЕТ ПЕСТ ЕСЕ НН ПОН
Окна ря 1
НО НН НО бані ПЕЧЕ ВЕН НЕННЯ НЕСЯ ЕС,
НО НН НО свій ННЯ НОЯ ННЯ НО НО ВАННЯ НОЯ ок НИ НО тре! ГО
НН ПН НО і НЕЗНЕТЯ ПСО ПЕСЕН ІННО НОЯ
Міомектомія Гістероскопія після відвідин на тижні 13, Міомектомія Лапароскопія;
Гістероскопія після відвідин між тижнями 26 і 38
Етап 10мг 250/ 14 мврю тів в рда він о НО НО Бан ПЕС ПЕС ПЕТЯ СЛ НЕНСІ КС
ОО 1777717111710177 од Тижденьї?)/// | ЇЇ 0нв | | 145,8 ши ши В ОС ЕТ 173,6.1Й.-66 171 ренні |на) |кфніяю р
Без операції, УЗІ проведене через 15 діб після відвідин на тижні 38 (процедура на тижні 38 не проводилася у зв'язку з місячними у пацієнтки) 2.1. У всіх чотирьох пацієнток, пролікованих уліпристалом (281/5214, 210/5095, 210/5308, 250/5090), виявлялося поліпшення відносно болю на тижні 5, 9, 13 в порівнянні з етапом включення. Дані, отримані для пацієнтки 210/5095, особливо релевантні, починаючи з 5-го тижня ця пацієнтка зовсім не відчувала болю, а, починаючи з тижня 9, у неї навіть зовсім не було кровотечі.
Ці дані демонструють ефективність уліпристалу при зменшенні болю й кровотечі в пацієнток, що страждають на аденоміоз і маткові фіброїди, причому результати порівнянні з операцією. 2.2. Все З пацієнтки (2811/5214, 210/5095, 250/5090), проліковані 5 мг або 10Омг уліпристалу, мали бал ГОВК, рівний 0 (аменорея), після закінчення лікування (тиждень 13), тоді як у пацієнтки, пролікованої плацебо (приклад 1), менструальна крововтрата на тижні 13 збільшилася (зміна 87). Пацієнтка 210/5308 мала значення ГОВК 55 на тижні 13, що вважають нормальною менструальною кровотечею (ГОВК при нормальній менструальній кровотечі складає менше 75). 2.3. З 4 пацієнток у З пацієнток (2110/5095, 210/5308, 250/5090) об'єм матки зменшився на тижні 13 в порівнянні з етапом включення.
Приклад З
Аналіз печінкової токсичності уліпристалу 1. Клінічне дослідження
Подвійне сліпе, рандомізоване дослідження, що оцінює ефект довгострокового перорального введення 5 мг або 10 мг уліпристалу пацієнткам з важкою менструальною кровотечею й болем.
Аналіз гепатобіліарних розладів і безпеки для печінки був проведений для всіх пацієнток.
Підсумовування діапазонів значень біохімічних параметрів представлене в таблиці 4.
Дана звідна таблиця ілюструє збільшене число суб'єктів з З терапевтичних груп, у яких були підвищені рівні АСТ (аспартаттрансамінази), АЛТ (аланінтрансамінази) і загального білірубіну в процесі дослідження.
Ці дані включені в таблицю З нижче:
Таблиця З
Підсумовування біохімічних показників за межами нормального діапазону (вибірка для оцінки безпеки) - . Уліпристал Уліпристал . лерованеий | Стар тююденьо вм р р р (п-97) (п-103) й
Відвідини на етапі включення о о о
АСТ (нормальний) 95 (97,9 95) 100 (97,1 95) | 97 (96,0 Ов) 11111191 з(ое З (2,9 95 9 (8,9 95 11111113 | голо 4 (3,9 95 З (3,0 96 11111117 | зве 4 (3,9 95 З (3,0 96
НИМ сіни НЕННЯ НОСА НОСНЯ ннннЕШИН я : о По о ПО оо ПОЛО ТОНЯ 1111113 10111101 0 11111101 її 0
Відвідини на етапі включення о о о
АЛТ (нормальний) 94 (96,9 95) 100 (97,1 95) | 98 (97,0 Ов) 11111910 (2996 5 (5,0 9 11111113 | тов 5 (4,9 96 6 (5,9 95 рт 11 ртюю
НИМ сіни НЕННЯ НАННЯ ННСНЯ ннннЕШИН я : о По о ПО оо ПОЛО ТОНЯ 1111113 10111101 0 11111101 її 0
Загальний Відвідини на етапі білірубін (нормальний) 92 (94,8 Ов) 102 (99,0 95) | 98 (97,0 Ов) 11111113 | з(ое 6 (5,8 96 2 (2,0 96 11111117 | гео 2 (1,9 95 2 (2,0 96 ни 5 ЇЇ 0 ЇЇ щ 0 1 0 11111111 днизьккйнекз | 9 | 0 | 0 | 0 ні 13 | 0 1 0 1 0 ни 17 Її 0 1 0 10
АСТ - аспартаттрансаміназа, АЛТ - аланінтрансаміназа, КЗ - клінічно значимий. 2. Результати
Слабо підвищені рівні трансаміназ були зареєстровані для декількох суб'єктів зі всіх З груп лікування; в цілому ці підвищення складали 2х верхню границю нормального діапазону (ВГН), були скороминущими й відновлювалися після лікування. Підвищені рівні трансаміназ не супроводжувалися підвищеними рівнями білірубіну. В чотирьох суб'єктів (по одному суб'єктові з кожної групи уліпристалу 5 мг і агоніст ГнВгГ ії у 2 суб'єктів з групи уліпристалу 10 мг) рівні як
АСТ, так і АЛТ були підвищені вище 2х ВГН, але менш Зх ВГН для подальшого узяття зразків під час дослідження. В одного суб'єкта з групи агоніста ГнНВГ були підвищені рівні прямого, непрямого й загального білірубіну впродовж дослідження, що не супроводжувалося підвищеними рівнями трансаміназ.
В результаті, у функціональних тестах печінки сигнали про які-небудь зміни, пов'язані з лікуванням, відсутні.
Крім того, при аналізі гепатобіліарних розладів і безпеки для печінки не виявлено даних, що свідчать про печінкову токсичність, на основі викликаних лікуванням побічних реакцій (ТЕАЕ, англ. Тгеайтепі Етегдепі Адмегзе Емепіб), вказаних у клінічних дослідженнях.
Claims (11)
1. Застосування уліпристалу або будь-якого його метаболіту, вибраного з групи, що охоплює наступні сполуки: СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236 і СОВ-4183, при одержанні препарату для лікування болю, обумовленого зсувом ендометрія, де зазначений препарат містить уліпристал або його метаболіт для введення при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 до 12 мг.
2. Застосування за п. 1, де зсув базального шару ендометрія призводить до аденоміозу або ендометріозу.
3. Застосування за п. 1 або 2, де біль вибраний із групи, що охоплює хронічний біль у тазовій ділянці, біль до і під час менструації, біль при статевому контакті, біль у нижній частині спини, болючу перистальтику кишечнику, особливо під час менструації, та болюче сечовипускання під час менструації.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де зазначений препарат представлено у формі пігулки.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де добова доза уліпристалу або будь-якого його метаболіту складає приблизно 5 мг.
6. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, де добова доза уліпристалу або будь-якого його метаболіту складає приблизно 10 мг.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де уліпристал або його метаболіт вводять протягом періоду від 1 до 120 діб.
8. Застосування уліпристалу або будь-якого його метаболіту, вибраного з групи, що охоплює наступні сполуки; СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236 і СОВ-4183, при одержанні препарату для зменшення або зупинки кровотечі в пацієнтки, яка страждає на зсув ендометрія, де зазначений препарат містить уліпристал або його метаболіт для введення при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 до 12 мг.
9. Застосування уліпристалу або будь-якого його метаболіту, вибраного з групи, що охоплює наступні сполуки: СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236 і СОВ-4183, при одержанні препарату для запобігання або лікування анемії в пацієнтки, яка страждає на зсув ендометрія, де зазначений препарат містить уліпристал або його зазначений метаболіт для введення при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 до 12 мг.
10. Застосування уліпристалу або будь-якого його метаболіту, вибраного з групи, що охоплює наступні сполуки: СОВ-3877, СОВ-3963, СОВ-3236 і СОВ-4183, при одержанні препарату для зменшення об'єму матки в пацієнтки, яка страждає на зсув ендометрія, де зазначений препарат містить уліпристал або його метаболіт для введення при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 до 12 мг.
11. Набір для лікування та/або запобігання болю, обумовленого зсувом ендометрія, що містить уліпристал або будь-який його метаболіт, вибраний з групи, що охоплює наступні сполуки: СОВ- 3877, СОВ-3963, СОВ-3236 і СОВ-4183, для введення при щодобовому дозуванні в терапевтично ефективній кількості, що становить від 5 до 12 мг, за необхідності з реагентами та/або інструкціями щодо застосування.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10197400A EP2471537A1 (en) | 2010-12-30 | 2010-12-30 | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
PCT/IB2011/055941 WO2012090143A1 (en) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Treatment of pain associated with dislocation of basal endometrium |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA112173C2 true UA112173C2 (uk) | 2016-08-10 |
Family
ID=43928060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201309129A UA112173C2 (uk) | 2010-12-30 | 2011-12-23 | Лікування болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія, за допомогою уліпристалу або його метаболіту |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10441593B2 (uk) |
EP (2) | EP2471537A1 (uk) |
JP (2) | JP5991988B2 (uk) |
KR (1) | KR101940824B1 (uk) |
CN (1) | CN103313715A (uk) |
AU (1) | AU2011350717B2 (uk) |
BR (1) | BR112013016789A2 (uk) |
CA (1) | CA2818468C (uk) |
CO (1) | CO6821932A2 (uk) |
EA (1) | EA024609B1 (uk) |
GE (1) | GEP20166449B (uk) |
HU (1) | HUE048027T2 (uk) |
IL (1) | IL227080B (uk) |
MX (1) | MX353302B (uk) |
MY (1) | MY170934A (uk) |
NZ (1) | NZ612717A (uk) |
SG (1) | SG191360A1 (uk) |
UA (1) | UA112173C2 (uk) |
WO (1) | WO2012090143A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201304868B (uk) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010127103A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Amarin Pharma, Inc. | Stable pharmaceutical composition and methods of using same |
AU2010241567B2 (en) | 2009-04-29 | 2013-10-31 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same |
US8455472B2 (en) * | 2009-06-15 | 2013-06-04 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
NZ727980A (en) | 2010-11-29 | 2018-08-31 | Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd | Low eructation composition and methods for treating and/or preventing cardiovascular disease in a subject with fish allergy/hypersensitivity |
US11291643B2 (en) | 2011-11-07 | 2022-04-05 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating hypertriglyceridemia |
FR2997627B1 (fr) | 2012-11-08 | 2015-01-16 | Hra Pharma Lab | Produit de co-micronisation comprenant de l'ulipristal acetate |
US20140187633A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of treating or preventing nonalcoholic steatohepatitis and/or primary biliary cirrhosis |
US20140271841A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising eicosapentaenoic acid and derivatives thereof and a statin |
US9585859B2 (en) | 2013-10-10 | 2017-03-07 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions and methods for lowering triglycerides without raising LDL-C levels in a subject on concomitant statin therapy |
US10172818B2 (en) | 2014-06-16 | 2019-01-08 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing or preventing oxidation of small dense LDL or membrane polyunsaturated fatty acids |
WO2020068163A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited | Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject |
KR20200131096A (ko) | 2019-05-13 | 2020-11-23 | 박만금 | 휴대용 단말기 거치 겸용 휴대용 공기청정기 |
KR20240012390A (ko) | 2021-04-21 | 2024-01-29 | 애머린 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 심부전의 위험을 감소시키는 방법 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4954490A (en) | 1988-06-23 | 1990-09-04 | Research Triangle Institute | 11 β-substituted progesterone analogs |
US5929262A (en) | 1995-03-30 | 1999-07-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates |
US6900193B1 (en) | 1996-05-01 | 2005-05-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents |
ES2212912B1 (es) | 2003-01-22 | 2005-10-01 | Crystal Pharma, S.A. | Procedimiento para la obtencion de 17alfa-acetoxi-11beta-(4-n,n-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona. |
AU2004217988C1 (en) | 2003-02-28 | 2010-06-03 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Method for preparing 17 alpha-acetoxy-11beta-(4-N,N-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates thereof, and methods for the preparation of such intermediates |
KR101288265B1 (ko) * | 2003-09-03 | 2013-07-26 | 미스콘 트레이딩 에스.에이. | 자궁 내막증의 치료 방법 |
WO2007103510A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Danco Laboratories Llc | Methods, dosing regimens & medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders |
MX343130B (es) * | 2006-10-24 | 2016-10-26 | Repros Therapeutics Inc | Composiciones y métodos para suprimir la proliferación endometrial. |
MX2009006912A (es) * | 2006-12-28 | 2009-08-12 | Repros Therapeutics Inc | Metodos y formulaciones para biodisponibilidad mejorada de antiprogestinas. |
CA2684450C (en) * | 2007-04-20 | 2017-05-30 | Preglem S.A. | Progesterone antagonist and selective progesterone modulator in the treatment of excessive uterine bleeding |
US8299050B2 (en) * | 2008-01-29 | 2012-10-30 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for treating uterine fibroids |
TWI477276B (zh) * | 2008-04-28 | 2015-03-21 | Repros Therapeutics Inc | 抗黃體素給藥方案 |
FR2937862B1 (fr) | 2008-11-03 | 2010-11-19 | Mohammed Ridha Chakroun | Kit contraceptif |
US8512745B2 (en) | 2008-12-08 | 2013-08-20 | Laboratoire Hra Pharma | Ulipristal acetate tablets |
US8426392B2 (en) * | 2009-12-09 | 2013-04-23 | Laboratoire Hra-Pharma | Method for providing emergency contraception |
-
2010
- 2010-12-30 EP EP10197400A patent/EP2471537A1/en not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-12-23 JP JP2013546803A patent/JP5991988B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 BR BR112013016789A patent/BR112013016789A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-12-23 MY MYPI2013002364A patent/MY170934A/en unknown
- 2011-12-23 HU HUE11813568A patent/HUE048027T2/hu unknown
- 2011-12-23 SG SG2013049200A patent/SG191360A1/en unknown
- 2011-12-23 MX MX2013007690A patent/MX353302B/es active IP Right Grant
- 2011-12-23 EP EP11813568.0A patent/EP2658545B1/en active Active
- 2011-12-23 AU AU2011350717A patent/AU2011350717B2/en not_active Ceased
- 2011-12-23 KR KR1020137016573A patent/KR101940824B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-23 CN CN2011800632487A patent/CN103313715A/zh active Pending
- 2011-12-23 UA UAA201309129A patent/UA112173C2/uk unknown
- 2011-12-23 EA EA201390948A patent/EA024609B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-23 US US13/976,895 patent/US10441593B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 CA CA2818468A patent/CA2818468C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-23 GE GEAP201113178A patent/GEP20166449B/en unknown
- 2011-12-23 NZ NZ612717A patent/NZ612717A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-23 WO PCT/IB2011/055941 patent/WO2012090143A1/en active Application Filing
-
2013
- 2013-06-20 IL IL227080A patent/IL227080B/en active IP Right Grant
- 2013-06-28 ZA ZA2013/04868A patent/ZA201304868B/en unknown
- 2013-07-29 CO CO13179116A patent/CO6821932A2/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-06-10 JP JP2016116681A patent/JP2016175943A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GEP20166449B (en) | 2016-03-25 |
CA2818468A1 (en) | 2012-07-05 |
JP5991988B2 (ja) | 2016-09-14 |
JP2014501272A (ja) | 2014-01-20 |
MX2013007690A (es) | 2013-12-06 |
EP2471537A1 (en) | 2012-07-04 |
EA024609B1 (ru) | 2016-10-31 |
JP2016175943A (ja) | 2016-10-06 |
EA201390948A1 (ru) | 2013-11-29 |
ZA201304868B (en) | 2014-03-26 |
NZ612717A (en) | 2015-07-31 |
MY170934A (en) | 2019-09-19 |
MX353302B (es) | 2018-01-08 |
EP2658545A1 (en) | 2013-11-06 |
US20130281422A1 (en) | 2013-10-24 |
CA2818468C (en) | 2019-11-19 |
WO2012090143A1 (en) | 2012-07-05 |
SG191360A1 (en) | 2013-08-30 |
KR101940824B1 (ko) | 2019-01-21 |
HUE048027T2 (hu) | 2020-05-28 |
US10441593B2 (en) | 2019-10-15 |
CO6821932A2 (es) | 2013-12-31 |
EP2658545B1 (en) | 2019-10-23 |
KR20140017511A (ko) | 2014-02-11 |
AU2011350717B2 (en) | 2016-11-24 |
AU2011350717A1 (en) | 2013-06-27 |
BR112013016789A2 (pt) | 2016-10-11 |
CN103313715A (zh) | 2013-09-18 |
IL227080B (en) | 2018-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA112173C2 (uk) | Лікування болю, обумовленого зсувом базального шару ендометрія, за допомогою уліпристалу або його метаболіту | |
AU2017336363B2 (en) | Methods of treating uterine fibroids and endometriosis | |
KR100847346B1 (ko) | 여성 성기능장애를 치료하기 위한 방법 및 제제 | |
AU2012282061B2 (en) | Treatment of excessive menstrual bleeding associated with uterine fibroids | |
JP2018109025A (ja) | 婦人科疾患の治療方法 | |
WO2008019048A1 (en) | Use of aromatase inhibitors for thining the endometrium or treating menorrhagia | |
JP2000159688A (ja) | 子宮内膜症の処置又は予防剤 | |
TW201400120A (zh) | 用於治療子宮內膜異位症之類固醇硫酸酯酶抑制劑給藥法 |