UA111843C2 - Протимікробні сполуки і спосіб їх застосування (варіанти) - Google Patents
Протимікробні сполуки і спосіб їх застосування (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA111843C2 UA111843C2 UAA201313264A UAA201313264A UA111843C2 UA 111843 C2 UA111843 C2 UA 111843C2 UA A201313264 A UAA201313264 A UA A201313264A UA A201313264 A UAA201313264 A UA A201313264A UA 111843 C2 UA111843 C2 UA 111843C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- tautomer
- hydrogen
- unsaturated
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 774
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 91
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 48
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 290
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 281
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 281
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 272
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 197
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 154
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 152
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 100
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 100
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 99
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 97
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 97
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 81
- -1 (4) pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 62
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 60
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 52
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims description 42
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 31
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 25
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 claims description 24
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 23
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 21
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 21
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 claims description 18
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 claims description 18
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 17
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 16
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 13
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims description 13
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 10
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 10
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims description 10
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 9
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims description 9
- 208000008745 Healthcare-Associated Pneumonia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010058674 Pelvic Infection Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001516584 Andrya Species 0.000 claims description 4
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 3
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000934179 Meria <ascomycete> Species 0.000 claims description 2
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009470 Ventilator-Associated Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 claims 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010060976 Bacillus infection Diseases 0.000 claims 1
- 208000036209 Intraabdominal Infections Diseases 0.000 claims 1
- 244000208060 Lawsonia inermis Species 0.000 claims 1
- OKUGPJPKMAEJOE-UHFFFAOYSA-N S-propyl dipropylcarbamothioate Chemical compound CCCSC(=O)N(CCC)CCC OKUGPJPKMAEJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010058028 Shunt infection Diseases 0.000 claims 1
- 241001507534 Zora Species 0.000 claims 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L ticarcillin disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1([C@@H](C([O-])=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)C=CSC=1 ZBBCUBMBMZNEME-QBGWIPKPSA-L 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 26
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 167
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 78
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 72
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 47
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 47
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 44
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Natural products CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 14
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 13
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 11
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N butylcarbamic acid Chemical compound CCCCNC(O)=O ZZHGIUCYKGFIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 6
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 4
- WRJXIIFHUQBLSW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromo-2-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(Br)=C1Cl WRJXIIFHUQBLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- DEVFGGMZYONYBJ-VOTSOKGWSA-N (e)-4-(6-methoxynaphthalen-2-yl)-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C1=C(C(=O)\C=C\C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 DEVFGGMZYONYBJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 2
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000279 Peptidyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- CSKPBRDCATZYFH-UHFFFAOYSA-N but-3-enylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCCC=C CSKPBRDCATZYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical compound [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBEVBNYRFFHCSN-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromo-3-chloro-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1Br RBEVBNYRFFHCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- GOYBZTARGKIDNW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-fluoro-5-iodobenzene Chemical compound FC1=C(Cl)C=C(I)C=C1Br GOYBZTARGKIDNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZBEZGEEPNKRO-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C(F)C(Cl)=C1Br PRZBEZGEEPNKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WZVHLUMAQLUNTJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(Br)=C1 WZVHLUMAQLUNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical class ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHKVMHPDDJIIP-UHFFFAOYSA-N 2-methylperoxybenzoic acid Chemical compound COOC1=CC=CC=C1C(O)=O CIHKVMHPDDJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 3,7,12-trioxo-5beta-cholanic acid Chemical compound C1CC(=O)C[C@H]2CC(=O)[C@H]3[C@@H]4CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]4(C)C(=O)C[C@@H]3[C@]21C OHXPGWPVLFPUSM-KLRNGDHRSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- MGWCKYMRSQFKHG-UHFFFAOYSA-N 6-(iodoamino)-1h-pyrimidin-2-one Chemical group INC1=CC=NC(=O)N1 MGWCKYMRSQFKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000228 Abortion infected Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical group CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N Aglaia odorata Alkaloid Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(C=2C(=O)N3CCCC3=NC=22)C=3C=CC=CC=3)C2(O)C2=C(OC)C=C(OC)C=C2O1 YCIPQJTZJGUXND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009051 Ambrosia paniculata var. peruviana Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000212977 Andira Species 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 235000003097 Artemisia absinthium Nutrition 0.000 description 1
- 240000001851 Artemisia dracunculus Species 0.000 description 1
- 235000017731 Artemisia dracunculus ssp. dracunculus Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000238017 Astacoidea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100491335 Caenorhabditis elegans mat-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 description 1
- XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N Chlophedianol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 XYGSFNHCFFAJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001327708 Coriaria sarmentosa Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010060803 Diabetic foot infection Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100310856 Drosophila melanogaster spri gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010056663 Gastric infection Diseases 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001397173 Kali <angiosperm> Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001142635 Lema Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001206439 Motya Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100498160 Mus musculus Dach1 gene Proteins 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 240000002134 Pentadesma butyracea Species 0.000 description 1
- 235000000857 Pentadesma butyracea Nutrition 0.000 description 1
- 229920002352 Peptidyl-tRNA Polymers 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002278 Ribosomal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000605 Ribosomal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002359 Septic Abortion Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000448053 Toya Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N Tutin Chemical compound C([C@]12[C@@H]3O[C@@H]3[C@@]3(O)[C@H]4C(=O)O[C@@H]([C@H]([C@]32C)O)[C@H]4C(=C)C)O1 CCAZWUJBLXKBAY-ULZPOIKGSA-N 0.000 description 1
- PEJHHXHHNGORMP-UHFFFAOYSA-M Umeclidinium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 PEJHHXHHNGORMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108700042768 University of Wisconsin-lactobionate solution Proteins 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical group [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001138 artemisia absinthium Substances 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000010878 colorectal surgery Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N cyclophosphamide hydrate Chemical compound O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 PWOQRKCAHTVFLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N deuterated methanol Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 208000023042 endomyometritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 101150070966 eta gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000012854 evaluation process Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081104 fibrinogen / thrombin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000008236 heating water Substances 0.000 description 1
- 238000012203 high throughput assay Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004095 oxindolyl group Chemical group N1(C(CC2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010916 retrosynthetic analysis Methods 0.000 description 1
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Substances [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 1
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000013334 tissue model Methods 0.000 description 1
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 1
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical group 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин.
Description
СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
За даною заявкою вимагається пріоритет попередньої заявки США Мо 61/476138, поданої 15 квітня 2011 року, попередньої заявки США Мо 61/535118, поданої 15 вересня 2011 року, і попередньої заявки США Мо 61/610363, поданої 13 березня 2012 року. Таким чином, зміст вказаних вище заявок повністю включений за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Після відкриття пеніциліну в 1920 роках і стрептоміцину в 1940 роках відкрито і спеціально розроблено для застосування як антибіотичних засобів множину нових сполук. Раніше вважали, що інфекційні захворювання можна повністю контролювати або усувати, застосовуючи такі терапевтичні засоби. Однак такі погляди зазнали критики в зв'язку з тим, що продовжують розвиватися штами клітин або мікроорганізмів, стійкі до ефективних на даний час терапевтичних засобів. Майже кожний антибіотичний засіб, розроблений для клінічного застосування, зрештою стикався з проблемами появи стійких бактерій. Наприклад, розвинулися стійкі штами грампозитивних бактерій, таких як стійкі до метициліну стафілококи, стійкі до пеніциліну стрептококи і стійкі до ванкоміцину ентерококи. Стійкі бактерії у інфікованих пацієнтів можуть приводити до важких і навіть фатальних результатів. Див., наприклад, Гомгу Р.О. "Апіітістобіа! Резізїапсе: Те Ехатріє ої старпуіососсив ацгеив", У. Сііп. Іпмеві., мої. 111, по. 9, рр. 1265-1273 (2003); апа Со Н.5. апа Моеїегіпуд В.С., і|г., "Апіїтістобіа!-Огид Везівіапсе", М.
Епа). у. Меа., мої. 335, рр. 1445-53 (1996).
Пошук і розробка нових антибактеріальних засобів протягом десятиріч були основною метою багатьох фармацевтичних компаній. Проте, в більш пізні роки відбувся масовий вихід фармацевтичних компаній з цієї галузі досліджень і розробки лікарських засобів, як наслідок цього, на ринок стало виходити набагато менше нових антибіотиків. Ця відсутність нових антибіотиків є дуже тривожною, особливо в той час, коли в лікарняних і амбулаторних умовах збільшується стійкість бактерій до сучасних лікарських засобів.
Зо У пошуку нових антибіотичних засобів дослідники робили спроби комбінувати або з'єднувати різні частини молекул антибіотиків з одержанням багатофункціональних або гібридних сполук. Інші дослідники робили спроби одержувати похідні відомих класів антибіотиків, наприклад телітроміцин, який продавали під торговим найменуванням кетек (КегекФ)), є похідним еритроміцину. Однак ці підходи привели до обмеженого успіху.
Одним з підходів в розробці нових протимікробних сполук є розробка модуляторів, наприклад інгібіторів, функцій бактеріальних рибосом. Модулюючи або інгібуючи функцію бактеріальних рибосом, такі протимікробні сполуки можуть перешкоджати життєво важливим процесам, таким як трансляція РНК і синтез білка, таким чином, забезпечуючи протимікробну дію. Фактично відомо, що деякі антибіотичні сполуки, такі як еритроміцин, кліндаміцин і лінезолід, зв'язуються з рибосомами.
У даному винаході для пошуку і розробки нових протимікробних засобів використаний підхід до розробки лікарських засобів на основі структури. У цьому підході для розробки нових класів протимікробних сполук з характерними хімічними структурами, характеристиками зв'язування рибосом і протимікробною активністю починають з рентгеноструктурного аналізу рибосом високого розрізнення. Підхід до пошуку лікарських засобів на основі структури описаний в наступній публікації: Егапсезспі ЕЕ. апа Оийу Е.М., "Зігисіиге-базед апа адевзідп тевів Ше прозоте", Віоспетіса! Рпаптасоіоаду, мої. 71, рр. 1016-1025 (2006).
На основі цього підходу до розробки лікарських засобів на основі структури в даному винаході описані нові хімічні класи протимікробних сполук придатні для лікування бактеріальних інфекцій у людей і тварин. Не обмежуючись теоріями, вважають, що ці сполуки інгібують функцію бактеріальних рибосом, зв'язуючись з рибосомою. Користуючись перевагою цих ділянок зв'язування рибосом, протимікробні сполуки за даним винаходом можуть забезпечувати кращу активність, особливо проти стійких штамів бактерій, ніж сучасні антибіотичні сполуки.
Таким чином, даний винахід задовольняє постійну важливу необхідність забезпечення нових протимікробних засобів, зокрема протимікробних засобів з активністю проти стійких патогенних бактеріальних організмів.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід в основному стосується галузі протимікробних сполук і способів їх одержання і застосування. Ці сполуки і їх таутомери придатні для лікування, профілактики і зниження ризику мікробних інфекцій у людей і тварин.
Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків цих сполук і таутомерів.
У одному з аспектів даний винахід стосується сполуки формули
Хо х5 тХ х ра ву 4 - ра Тв ом М мов
Н 10 9 (А) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де
Хі: являє собою СЕ! або М; Хо являє собою СЕ: або М; Хз являє собою СЕЗ або М; Ха являє собою СК" або М; Хо являє собою СЕ: або М; за умови, що не всі Хі, Х», Хз, Хи і Хо являють собою М;
Мв являє собою СЕЄ або М; У; являє собою СЕ" або М; Хв являє собою СЕЗ або М; У» являє собою СЕ? або М; Міо являє собою СВО або М; за умови, що не всі Мв, М7, Ув, Мо і Міо являють собою Мі; де кожний з В", В, В", В», Не, В", ВЗ ї В" незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) СІ, (а) Ве, (є)
І, (У -СЕз, (94) -СЕ2Н, (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (Її) -ОСІЕ2Н, (Кк) -«ОСЕН», (І) -ОСН», (т) -СМ, (п) -М», (0) -
МО», (р) -«МА" В", (ад) -«МА"С(О)В", (д -С(О)МА "А, (5) -ОВ", (У -СОН, (и) -СО(С:1-Св-алкілу), (м) -СОВ", (м) -«МА"ТСМА"ТОМА "ТВА, (х) -5(О)6А, (у) -МА (ОА, (7) -58", (аа) -5СЕз, (БВ) -
С(СЕз)Н-МН-СНА "А", (сс) -СООВ", (да) «ОСН.СН2А", (вє) «ОСНаСНАЮВ", (ТТ) -С1-Св- алкілу, (99) -С2-Св-алкенілу, (пп) -С2-Св-алкінілу, (її) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ЇЇ) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (КК) -галогеналкілу, (Ії) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (тт) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (пп) -СНА"-МН-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або
Зо декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); де кожний (Її) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома "2; альтернативно, де два замісники, вибрані з Ве, В" і К8, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; кожний КК" незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (4) -5Н, (є) -(С1-Св- алкілОН, (ї) -ОСЕ», (а) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (ї) -ОСН 5, (і) -ОВ"2, (к) -СОВ"», (І) -СМ, (т) -МО», (п) -
СОМН», (о) -СОМА"2В"», (р) -«СОСН», (а) -«(О)рСН»з, (г) -«5(О)6МАВ, (в) -5872, (Ю -С(О)ОН, (и) -
С(ООНВ, (м) -Мз, (му) -МН», (х) -МА"2С(О)В"2, (у) -МН(С:-Св-алкілу), (27) -М(С1-Св-алкіл)», (аа) -С1-
Св-алкілу, (рр) -С2-Св-алкенілу, (сс) -С2-Св-алкінілу, (да) -галогеналкілу, (ее) -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (1 -(С1-Св- алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (99). -3- 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (пп) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (ії) -"С-МН)МА2В2; де кожний (у) за допомогою (ПП) необов'язково заміщений одним або декількома В"г; альтернативно два замісники К", взяті разом, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома
Ве;
ВЗ вибраний з: з де раз З ре зі за
Т да ІЙ Ва яв ДЇ в Кз де з пе «й КЕ в кі ї де ож а це М:Ия дя ши АК ря гі ше и чини ме и иа чат и ми и а во В дае зі нок. зд ТК зі Ве -Зі луна а Зв ха Зі зе за тля ЗК я т в мохи В Кк -й М дае да до Ї дае в, в дк І де
В . хо . Таж» і | ва ; де кожний з НЗа, ВЗЬ, Дзс, ВЗЯ, дЗе, ВЗ, Зо, ЗИ, ДЗ, ВАЗІ, Вк і ВЗ! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (е) -МО», (Її) -ОСЕ», (а) -ОСРН, (п) -«ОСЕН», (ї) -ОСН», (Її) -
ОВ", (Ю -С(О)В8, (І) -«С(О)МА "А, (т) -МН», (п) -«МА" В", (0) -МА"С(О)ВА", (р) -5(О)6А 7, (а) -
С(ООН, (г) -ФЧ(ООВ", (5) -С1-Св-алкілу, () -С2-Св-алкенілу, (0) -С2-Св-алкінілу, (м) галогеналкілу, (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ї (х) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (5) за допомогою (х) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з НЗаг і БЕЗ», Дзс і вза, Ддзе і з, Дзо
ВЗ", ВАЗ ї ВЗ ї Вк і ВЗ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НЗа, ВЗЬ, Дзс, Іза, дзе, ДЗ, дзо, зи, ІЗ, ІВЗі, дзкі дз на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7- членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, де два замісники, вибрані з ВЗа, З, ДЗ, За, дзе, ДЗ, дзо, ВЗ", ДЗ, Зі, Дзкі ві на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири замісники, вибрані з За, ВЗЬ, ДЗс, за, Дзе, ДЗ, дз, ДЗи, Зі, ВАЗІ, Дік і ві на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;
И) вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА"-, -(0-0)-, -«МА "(С-О)-, -"С-О)МА-, -Б(О)6МА-, -МА"З(О)р-, -МА'5(О)РБМА" ї -«МА" С(О)МА-;
Т вибраний з -МА"В", -МА"(С-О0)ОВ8", -МА (С-МА"ЗМА "ТАТ ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з За, З5, ВЗс, ІДЗЯ, дзе, ДЗ, дзо, ДЗ", ВЗ,
ВЗ, АЗК ії ВЗ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г;
В? вибраний з:
р вк у з В чех - В зе ВУ оду дес г У. яви г ги А да що я . щи р й я в и "ок У Во Кк оо дчеу В ди А ве Х, Еш ден де р дев ге у у; - ва Джо-щер Й я я де: -к рія - м ; Му . М й У що Му ш ія й дяк їй я / в а о ці Й хе ре дат вт, ей дк бу док т А І Я г. Ще я Кр
У Я о гуй п Зі ов. ба бл. дк й чен дат ); ВУ КК ун Кк ях ля й Кк й А у й / с що ЗУ сл Од ; т За - о 952
Х дю вах Кк у й й х я і КЕ я й - ря ре дя ща Терор ве ї в й Не Кк Не у в у повен ще й у : У , чу й М дя ; М ви , рок «лк чи; як чеї че чех - г В
ТУ вия Ки ве г с за чд- в у-й рат с -в де - КЗ ях : І СЯ й Ко
А, де дани дих й: дисм я» ва устя» я х. шк ваз ра до ша ві Кк Шо да У а гей х й го й ах рий о дя ДИ к- р е ях К-й ше М дя М вВя і м : де кожний з ВК, В! от, ДУп, бо, Дер, Да, У", Де: і КЕ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (є) -МО», (І) -ОСЕз, (9) -ОСнНз, (п) -ОСР2Н, (і) -ОСЕН», (|) -ОВ", (Кк) -МН», ()-МА"А", (т) -Ф(О)В", (п) -«С(О)ОВ, (о) -«С(О)МА "В, (р) -«МА"С(О)В", (а) -5(О)6А, (ку) -04-
Б Св-алкілу, (5) -С2-Св-алкенілу, (М -С1-Св-алкінілу, (и) галогеналкілу, (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (г) за допомогою (м/) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Вк ї Я! Дт і ВУп, Део і ВеР, Де і
Ве в: і В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) 3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (Б) 3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В! Дт, ДеУп, Део, ДеР, Де, ДУ", Дез і ВЯ на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В?! Вот, Деп, Део, ІДУ, ІДтая, ДУ", Де: і ря на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири замісники, вибрані з Вк, В, Дт, Деп, Део, Дек, За, ДУ", Дзз і КЕ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 2 вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА"-, -(0-0)-, -«МА"(С-0)-, -"С-0)МА"-, -(О)6МА-, -МА" З(О)р-,
Зо -МА'5(О)РБМА" ї -«МА" С(О)МА-;
МІ вибраний з -МА" В", -«МА (СОЮ В", -МА (С-МА)МА "ТА" ї-ОВ;
альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з Вк, я, Дт, Дег, део, Дек, На, ДУ", Дзз5 і
ВУ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
В"? незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (а) -5Н, (є) -(«С1-Св-алкіл/ОН, (1) -
ОС», (9) -ОСН», (п) -ОСЕН, (ї) -ОСЕН», (|) -О(С1-Св-алкілу), (К) -СМ, (І) -МО», (т) -СОМН», (п)
С(О)МН(С:-Св-алкілу), (0) С(О)М(С:1-Св-алкіл)», (р) -СОН, (а) -СОСН 5, (у) -(О)рСНа5, (в) -«(О)6М(С1-
Св-алкіл)», () -5(С1-Св-алкілу), (и) -С(О)ОН, (м) -С(0)О(С:1-Св-алкілу), (м) -Мз, (х) -МН(ІСОХС1-Св- алкілу), (у). -Щ(С:1-Св-алкіл/уС(О0)(С1-Св-алкілу), (2) -МН», (аа). -МН(С:-Св-алкілу), (05). -М(С1-Св- алкіл)», (сс) -С1-Св-алкілу, (да) -Сг-Св-алкенілу, (ее) -С2-Св-алкінілу, (Я) -галогеналкілу, (99). -(С1-
Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ПМ) - (С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ії) -3-144-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (КК) -«С-МН)МН», (ІЇ) -
С(-МН)МН», (тт) -С(О)А У, (пп) -0О і (00) -МА"; де кожний (аа) за допомогою (і) необов'язково заміщений одним або декількома В";
ВЗ незалежно вибраний з (а) водню, (б) галогену, (с) -С1-Св-алкілу, (а) -Сг-Св-алкенілу, (е) -
С2-Св-алкінілу, (Її) -галогеналкілу, (9) -ОН, (п) -ОС1-Св-алкілу, (ї) -ОС2-Св-алкенілу, (Ї) -ОС2-Св- алкінілу, (К) -ОСЕ», (І) -ОСН», (т) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (о) -МН», (р) -СМ, (а) -Мз, (0) -5(О)рС1-Св- алкілу, (5) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ї () -3- 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; р являє собою 0, 1 або 2; і
Її являє собою 0, 1 або 2.
У одному з аспектів даний винахід стосується сполуки формули
Хо хх ху. ув
А --
Ж Тв се ак мов
Зо або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де
Хі являє собою СЕ!" або М; Хо являє собою СЕ: або М; Хз являє собою СЕЗ або М; Ха являє собою СК" або М; Хо являє собою СЕ: або М; за умови, що не всі Хі, Х», Хз, Хи і Хо являють собою М;
Хв являє собою СЕ або М; У являє собою СЕ" або М; Ув являє собою СЕЗ або М; У» являє собою СЕ? або М; Міо являє собою СК!" або М; за умови, що не всі Мв, М7, Мв, Мо і Міо являють собою Мі; де кожний з В", Вг, В", В», Ве, В", Ве ї КО незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) СІ, (а) Вг, (є)
І, (У -СЕз, (94) -СЕ2Н, (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (Її) -ОСІЕ2Н, (Кк) -«ОСЕН», (І) -ОСН», (т) -СМ, (п) -М», (0) -
МО», (р) -«МА" В", (да) -«МА"(СО)В", (дО «СОМА" А", (5) -ОВ", (У -СОН, (и) -СО(С:1-Св-алкілу), (м) -СОВ", (м) -«МА"Т(СМА МА "ТА", (х) -5(О)6АИ, (у) -МА" (ОА, (7) -58", (аа) -5СЕз, (ББ) -
С(СЕз)Н-МН-СНА "В", (сс) -СООВ", (да) «ОСНСНгІВ", (вє) -«ОСНаСНДаЮВ", (Я) -С1-Св- алкілу, (99) -С2-Св-алкенілу, (пп) -С2-Св-алкінілу, (її) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ЇЇ) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (КК) -галогеналкілу, (Ії) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (тт) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (пп) -«СНА"-МН-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки);
де кожний (ї) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома "2; кожний К"! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (ї) -
ОН, (а) -5Н, (п) -«(С1-Св-алкіл)ОН, (ї) -ОСЕ», (Її) -ОСЕ2Н, (Кк) -ОСЕН», (І) -«ОСН», (т) -ОВ"», (п) - бо, (0) -СМ, (р) -МО», (да) -СОМН», (г) -СОМА"2В":, (в) -С(О0)СНз, () -5(О)рСНз, (и) -
Б(О)БМА2В, (м) -582, (м) -С(О)ОН, (х) -С(О)ОВ2, (у) -М», (2) -«МН», (аа) -«МА"С(ОС)В, (да) -С-
Св-алкілу, (ее) -С2-Св-алкенілу, (1) -С2-Св-алкінілу, (дд) -галогеналкілу, (пп) -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (її) -(С1-Св- алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (КК). -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (І) -(«С-МН)МА"2В2; де кожний (Б) за допомогою (КК) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно два замісники К', взяті разом, утворюють (а) 3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) 3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
ВЗ вибраний з:
ЗІ За За щ Зе ЗІ За
Тляз Твя в У дя да | зі ав Ще з Ї ва Її я» пане ве пані ра р ті КЗ -К Кк тре Те «Я ач: тот чинне: ши ан канон ВЧ ро В | пс дз В дж пи дя ви То вза" ; да і . ва Ге ; р й , зі Бе За зе за
Ї ва Тееоте | ІЙ дя ее т си СК і тк ка
Зк ес ШІ «ах дя ВУ роя Ка ВМО, де кожний з За, ДЗЬ, ДЗс, ДЗЯ, дзе, ДЗ, дЗо, ДЗ", ВЗ ї зі незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СН»з, (а) -СЕз, (є) -СЕ2Н, ()) -СЕН», (9) -ОСЕ», (п) -ОСР2Н, (ї) -ОСЕН», (|) -ОСН 5, (К) -
ОВ", (І) -С1-Св-алкілу, (т) галогеналкілу, (п) -3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (0) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (І) за допомогою (0) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Нза і 2ЗЬ, зе і 34, ІДзе і БЕЗ, |Дзо і
Аз ї взі ї КЗ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену
Зо гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, де два замісники, вибрані з НЗа, ВЗ», ВЗс, За, дзе, ДЗ, дЗо, зи, ДЗ і З на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7- членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НзЗа, ВЗь, Азс, дза, дзе, ДЗ, дзо, ВЗи, ВЗ! ї зі на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири замісники, вибрані з За, ВЗ», ІДЗс, ІДЗЯ, дзе, ДЗ, дзо, ДЗ", ДЗ ї ЗІ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;
И вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА-, -(С0-0)-, -«МА"(С-0)-, -«(б-О)МА1-, -(О)6МА -, -МА" 5(О)р- і -МА"5(О)БМА -;
Т вибраний з -«МА" В", -МАТОС-О)ОВ", -МАТ(С-МАТІМА"ТА"Т ОВ;
альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з НзЗа, ВЗе, ДЗс, ВЗа, дзе, ДЗ, дзо, ДЗ, ДЗ і
ВАЗІ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
В" вибраний з: як вк Вк е КА у вий
Рой А з т с К Що щи я в у; е Кк о р дз роя ван Ж Х що Ки й ве ШВИ в ве дає до де де Х, Шк: да в у Ше дв / вве коді рах ше У -две А дах дах
Му з М я М , УУ , МУ п У й . в й ак в Б щей ту 5 ві В - Ре чі век жа дк Й че а що ва ще й дю й б-ка дл Ж да докт ДУпоя ФІ ру га мана я
Х рою да яд» в Шу в те шт х с як ни в А двв з АХ я дя й ра в - ще де-у в, х м г ра ! м : м, м, УМА В, щі КЕ 2 с ви ЗІ а де су ей в " ув дет -тВ рез ча--В | й ще пк: й ща в У й 5-9 55 м уд
Ь рі де дае ий де р: в сен о в Ж и веР дея свою
Й Шк . - ий -щ
ВМ свв ВИХ яв А З дах
КК иа кА й р м ви ,; іч впя , у ря і д : де кожний з ВК, ДЯ, Дт, Деп, Дбо, |ДтР, тя, ВУ", Де» і В! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СН»з, (а) -СЕз, (є) -СЕ2Н, ()) -СЕН», (9) -ОСЕ», (п) -«ОСН 5, (ї) -ОСЕ2Н, (|) -ОСЕН», (К) -
ОВ", (І) -С1-Св-алкілу, (т) галогеналкілу, (п) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (0) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (І) за допомогою (0) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Вк ї Я! Дт і ВУп, Део і ВеР, Де і
ВУ ве» і Я, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу і (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з ВУ, В", Вт, Вег, Део, ДР, Да, У", Де: і ЕЯ на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В?! Вот, Деп, Део, ІДУ, ІДтая, ДУ", Де: і ря на двох
Зо сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири замісники, вибрані з ВК, ДЯ, Дт, Деп, доо, ІДтР, Дея, ДУ", Де: і В! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;
2 вибраний з -0-, -5(О)р-, -МА"-, -(0-0)-, -МА"(С-0)-, -«СО)МА"-, -(О)6МА-, -«МА"О(О)р- і -
МА" (ОМА -;
МІ вибраний з -МА" В", -«МА (СОЮ В", -МА (С-МА)МА "ТА" ї-ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з ВК, ВУ, Дт, Деп, доо, Вер, Да, ДУ", де» і
ВУ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г;
В"? незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (1) -ОН, (9) -
ЗН, (п) -«(С1-Св-алкіл)ОН, (ї) -ОСЕ:, (Її) -ОСН», (Кк) -ОСЕ2Н, (І) -ОСЕН», (т) -Ф(С1-Св-алкілу), (п) -СМ, (о) -МО», (р) -СОМН»5», (а) -С(О)Н, (г) -(О)СНу, (5) -5(0)рСНв, () -5(О)6М(С1-Св-алкіл)», (0) -5(С1-Св- алкілу), (м) -С(ООН, (м) -С(О)О(С:1-Св-алкілу), (х) -Мз, (у) -«МНО(О)(С1-Св-алкілу), (2). -МЩ(С1-Св- алкіл)/уС(0)(С1-Св-алкілу), (аа) -МН», (рБ). -МН(С1-Св-алкілу), (сс). -М(С1-Св-алкіл)», (да) -С1-Св- алкілу, (ее) -С2-Св-алкенілу, (1) -С2-Св-алкінілу, (99) -галогеналкілу, (пй). -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (її) -(С1-Св- алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (КК). -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (Ії) -"С-МН)МН», (тт) -С(О)МН(С:і-Св-алкілу), (пп) -С(О)М(С:1-Св-алкіл)» і (00) -С(-МН)МН»; р являє собою 0, 1 або 2; і
Її являє собою 0, 1 або 2.
Крім того, винахід стосується способів синтезу вказаних вище сполук і їх таутомерів і фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків вказаних сполук і таутомерів.
Після синтезу ефективну кількість однієї або декількох сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів можна формулювати з фармацевтично прийнятним носієм для введення людині або тварині для застосування як протимікробних засобів, зокрема як антибактеріальних засобів. У певних варіантах здійснення сполуки за даним винаходом придатні для лікування, профілактики або зниження ризику мікробних інфекцій або для одержання лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробних інфекцій. Таким чином, сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів або
З5 їх склади можна вводити, наприклад, пероральним, парентеральним, внутрішньовенним, вушним, очним, назальним або топічним способами із забезпеченням у людини або тварини ефективної кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру.
Вказані вище і інші аспекти і варіанти здійснення винаходу будуть більш зрозумілі, виходячи з наведених нижче докладного опису і формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується сімейства сполук або їх таутомерів, які можна застосовувати як протимікробні засоби, більш конкретно як антибактеріальні засоби.
Даний винахід також стосується фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів і проліків вказаних сполук і таутомерів.
Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів, описувані в цьому документі, можуть мати центри асиметрії.
Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, що містять асиметрично заміщений атом, можна виділяти в оптично активній або рацемічній формі. У даній галузі добре відомо як одержувати оптичні активні форми, наприклад, за допомогою розділення рацемічних форм або синтезом з оптично активних вихідних речовин. У сполуках або їх таутомерах або фармацевтично прийнятних солях, складних ефірах або проліках вказаних сполук і таутомерів, описуваних в цьому документі, також можуть бути присутні множина геометричних ізомерів олефінів, подвійні зв'язки С-М і т. п., і всі такі стабільні ізомери передбачені в даному винаході.
Описані цис- і транс- геометричні ізомери сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом і їх можна виділяти у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм.
Якщо не вказана конкретна стереохімічна або ізомерна форма, передбачені всі хіральні, бо діастереоізомерні, рацемічні форми і форми геометричних ізомерів структури. Передбачено,
що всі способи, використовувані для одержання сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом і проміжних сполук, одержуваних з них, є частиною даного винаходу. Також передбачено, що частиною даного винаходу є всі таутомери наведених або описаних сполук.
Крім того, винахід також включає метаболіти сполук, описуваних в цьому документі.
Винахід також стосується мічених ізотопами сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів, які ідентичні сполукам або їх таутомерам або фармацевтично прийнятним солям, складним ефірам або пролікам вказаних сполук і таутомерів, перерахованим в формулі винаходу і далі, за винятком того факту, що один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що найчастіше зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, фтору, такі як ЗН, 710, 146 іт8г,
Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, що містять вказані вище ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Мічені ізотопами сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, наприклад сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН, 77С, придатні для аналізу розподілу лікарських засобів і/або субстратів в тканинах. Ізотопи тритію, тобто ЗН, і вуглецю 14, тобто 17С, особливо переважні через їх простоту одержання і можливості детекції. Ізотопи "С і 8Е особливо придатні для РЕТ (позитронно-емісійної томографії). РЕТ придатна для томографії головного мозку. Крім того, заміна на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій, тобто гН, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, які є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад збільшений час напівжиття іп мімо або знижена необхідність дозування, і, таким чином, може бути переважною в деяких умовах. Мічені ізотопами сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів з
Зо формулою за винаходом в основному можна одержувати способами, описаними на схемах іабо в прикладах нижче, заміняючи легкодоступним міченим ізотопом реагентом немічений ізотопом реагент. У одному з варіантів здійснення сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за винаходом не є міченими ізотопами.
Коли який-небудь змінний параметр (наприклад, К'2) в будь-якому елементі або формулі за винаходом зустрічається більше одного разу, його визначення в кожному випадку не залежить від його визначення в будь-якому іншому випадку. Таким чином, наприклад, якщо представлено, що група заміщена однією або декількома групами К'?, тоді В"? в кожному випадку вибраний незалежно від визначення К'7. Також допустимі комбінації замісників і/або змінних параметрів, але тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук в рамках нормальної валентності атомів.
Точкова лінія на хімічній структурі, що представляє хімічний зв'язок, означає, що зв'язок існує необов'язково. Наприклад, точкова лінія, намальована поряд зі суцільним одинарним зв'язком, означає, що зв'язок може бути одинарним або подвійним.
Коли зв'язок із замісником представлений як зв'язок, що перетинається, який з'єднує два атоми в кільці, тоді такий замісник може бути зв'язаний з будь-яким атомом в кільці. Коли замісник вказаний без указання атома, через який такий замісник зв'язаний з рештою сполуки наведеної формули, тоді такий замісник може бути зв'язаний за допомогою будь-якого атома в такому заміснику. Допустимі комбінації замісників і/або змінних параметрів, але тільки якщо такі комбінації приводять до стабільних сполук.
У тих випадках, коли в сполуках або їх таутомерах або фармацевтично прийнятних солях, складних ефірах або проліках вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом присутні атоми азоту, їх за необхідності можна перетворювати в М-оксиди за допомогою обробки окислювачем (наприклад, МСРВА і/або пероксидом водню). Таким чином, за необхідності, представлені і заявлювані атоми азоту розглядаються як такі, що охоплюють і представлений атом азоту, і його М-оксидне (М--0О) похідне. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується М- оксидів сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів, описуваних в цьому документі.
Одним з підходів до розробки поліпшених антипроліферативних і протиінфекційних засобів бо є надання модуляторів (наприклад, інгібіторів) функцій рибосом.
Рибосоми являють собою рибонуклеопротеїни, які існують і у прокаріот, і у еукаріот.
Рибосоми являють собою клітинні органели, відповідальні за синтез білка. При експресії гена рибосоми транслюють генетичну інформацію, кодовану в інформаційній РНК в білок (Саггей еї аі. (2000) "Те Вірозоте: бігисійгте, Еипсіоп, Апіїріоїїс5 апа Сеїїшаг Іпіегасіопв", Атегісап
Зосієїу ог Місгобіоіоду, УМазпіпдіоп, О.С.).
Рибосоми містять дві нерівні рибонуклеопротеїнові субодиниці. Велика субодиниця (також відома як "велика субодиниця рибосоми") за розміром приблизно в два рази більше меншої субодиниці (також відомої як "мала субодиниця рибосоми"). Мала субодиниця рибосоми зв'язує інформаційну РНК (мРНК) і опосередковує взаємодії між мРНК і антикодонами транспортної РНК (тРНК), від чого залежить точність трансляції. Велика субодиниця рибосоми каталізує утворення пептидного зв'язку, тобто пептидилтрансферазну реакцію синтезу білка, і містить щонайменше три різних ділянки зв'язування тРНК, відомі як аміноацильна, пептидильна ділянки і ділянка виходу. Аміноацильна ділянка або ділянка А приймає вхідну аміноацил-тРНК, яка надає свою амінокислоту зростаючому пептидному ланцюгу. Також важливий простір А ділянки А. Пептидильна ділянка або ділянка Р приймає комплекс пептидил-
ТРНК, тобто тРНК з її амінокислотою, яка є частиною зростаючого пептидного ланцюга. Ділянка виходу або ділянка Е приймає деациловану тРНК після того, як вона віддала свою амінокислоту зростаючому поліпептидному ланцюгу. 1. Визначення "Ізомерія" означає сполуки з однаковою молекулярною формулою, але відмінні по характеру або послідовності зв'язування їх атомів або положенням їх атомів в просторі.
Ізомери, відмінні положенням їх атомів в просторі, називають "стереоізомерами".
Стереоіїзомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, називають "діастереоіїзомерами", а стереоізомери, які є неспівпадаючими дзеркальними відображеннями, називають "енантіомерами" або іноді оптичними ізомерами. Атом вуглецю, зв'язаний з чотирма неідентичними замісниками, називають "хіральним центром". "Хіральний ізомер" означає сполуку щонайменше з одним хіральним центром. Сполука з одним хіральним центром має дві енантіомерних форми протилежної хіральності і може існувати у вигляді окремого енантіомера або у вигляді суміші енантіомерів. Суміш, яка містить
Зо рівні кількості індивідуальних енантіомерних форм протилежної хіральності, називається "рацемічна суміш". Сполука, що містить більше одного хірального центра, має 2" енантіомерних пар, де п являє собою кількість хіральних центрів. Сполуки, які містять більше одного хірального центра, можуть існувати у вигляді індивідуального діастереомеру або у вигляді суміші діастереомерів, званої "суміш діастереомерів". Коли присутній один хіральний центр, стереоіїзомер можна охарактеризувати за допомогою абсолютної конфігурації (К або 5) цього хірального центра. Абсолютна конфігурація належить до положення в просторі замісників, зв'язаних з хіральним центром. Замісники, зв'язані з хіральним центром, що розглядається, ранжують згідно з зедиепсе Киїєе ої Сапп, Іпдоїа апа РгеїІод. (Сапп еї аї., Апдему.
Спет. Іпієг. Еаії. 1966, 5, 385; етаїга 511; Санп еї аі., Апдем. Спет. 1966, 78, 413; Санпп апа
Іпдод, У. Спет. бос. 1951 (І опдоп), 612; Санп еї аї., Ехрепепійа 1956, 12, 81; Санп, у., Снет.
Едис. 1964, 41, 116). "Геометричні ізомери" означає діастереомери, які зобов'язані своїм існуванням утрудненому обертанню навколо подвійного зв'язку. Ці конфігурації відрізняють в їх назвах по префіксах цис і транс, або 7 і Е, що вказує на те, що групи знаходяться на одній і тій же або протилежних сторонах від подвійного зв'язку в молекулі відповідно до правил Кана-Інгольда-Прелога.
Крім того, сполуки, описувані в цій заявці, включають всі їх атропоізомери. "Атропоізомери" являють собою тип стереоізомерів, у яких атоми двох ізомерів по-різному розташовані в просторі. Атропоіїзомери зобов'язані своїм існуванням обмеженому обертанню, що забезпечує просторове утруднення обертання великих груп навколо центральної осі. Такі атропоізомери, як правило, існують у вигляді суміші, однак в результаті нещодавнього прогресу способів хроматографії в окремих випадках стало можливим розділяти суміші двох атропоізомерів. "Таутомери" належать до сполук, структури яких помітно відрізняються по положенню атомів, але які існують в простій і швидкій рівновазі. Потрібно розуміти, що сполуки за даним винаходом можуть бути зображені у вигляді різних таутомерів. Також потрібно розуміти, що, коли сполуки мають таутомерні форми, вважають, що всі таутомерні форми знаходяться в обсязі винаходу, і назви сполук не виключають жодної таутомерної форми.
Деякі сполуки за даним винаходом можуть існувати в таутомерній формі, яку також вважають включеною в обсяг даного винаходу.
Сполуки, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри і проліки за даним винаходом бо можуть існувати в декількох таутомерних формах, включаючи енольну і імінову форму і кето і енамінову форму і геометричні ізомери і їх суміші. Всі такі таутомерні форми включені в обсяг даного винаходу. Таутомери існують у вигляді сумішей таутомерного комплексу в розчині. Як правило, в твердій формі переважає один з таутомерів. Навіть якщо може бути описаний один таутомер, даний винахід стосується всіх таутомерів сполук за даним винаходом.
Таутомер являє собою один з двох або більше структурних ізомерів, який існує в рівновазі, і відбувається легке перетворення з однієї ізомерної форми в іншу. Ця реакція приводить до формальної міграції атома водню, що супроводжується переходом сусідніх кон'югованих подвійних зв'язків. У розчинах, де можлива таутомеризація, може досягатися хімічна рівновага таутомерів. Точне співвідношення таутомерів залежить він декількох факторів, що включають температуру, розчинник ії рН. Загальне представлення про таутомери, які взаємоперетворюються один в одний за допомогою таутомеризації, називається таутомерією.
З різних видів таутомерії, які можливі, найчастіше спостерігають два. У кето-енольній таутомерії відбувається одночасне зміщення електронів і атома водню. Кільчасто-ланцюгову таутомерію демонструє глюкоза. Вона виникає як результат реакції альдегідної групи (-СНО) в ланцюзі молекули цукру з однією з гідроксигруп (-ОН) в тій же молекулі з одержанням циклічної (кільцеподібної) форми.
Таутомеризацію каталізують: основа: 1) депротонування; 2) утворення делокалізованого аніона (наприклад, енолату); 3) протонування по іншому положенню аніона; кислота: 1) протонування; 2) утворення делокалізованого катіона; 3) депротонування в іншому положенні катіона.
Звичайні таутомерні пари являють собою: кетон-енол, амід-нітрил, лактам-лактим, таутомерія амід-імідокислота в гетероциклічних сполуках (наприклад, в нуклеїнових основах гуанін, тимін ї цитозин), амін-енамін і енамін-енамін. Приклад нижче включений з метою ілюстрації і даний винахід не обмежений цим прикладом:
ДАХ - Ах (в) М М но М М н Я
Терміни "кристалічні поліморфи" або "поліморфи", або "кристалічні форми" означають кристалічні структури, в які сполука (або її сіль або сольват) може кристалізуватися в різні положення упаковки кристала, у яких всі мають один і той же склад елементів. Як правило, різні кристалічні форми мають різні профілі рентгенодифракції, спектри в інфрачервоному діапазоні,
Зо температури плавлення, густину, жорсткість, форму кристала, оптичні і електричні властивості, стабільність і розчинність. Переважання однієї з кристалічних форм можуть обумовлювати розчинник для перекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання і інші фактори. Кристалічні поліморфи сполук можна одержувати за допомогою кристалізації в різних умовах.
Як використовують в цьому документі, термін "заміщений" означає, що будь-які один або декілька атомів водню на вказаному атомі, як правило атомі вуглецю, кисню або азоту, заміщені вибраним варіантом з вказаної групи, за умови, що не перевищується валентність вказаного атома і що заміна приводить до стабільної сполуки. Коли замісник являє собою кето (тобто 0), тоді на атомі заміняються 2 атоми водню. Як використовують в цьому документі, подвійні зв'язки в циклі являють собою подвійні зв'язки, які утворені двома сусідніми атомами циклу (наприклад, С-С, С-М, МАМ і т. д.).
Як використовують в цьому документі, термін "аномерний вуглець" означає ацетальний вуглець глікозиду.
Як використовують в цьому документі, термін "глікозид" являє собою циклічний ацеталь.
Як використовують в цьому документі, "алкіл" призначений для включення насичених аліфатичних вуглеводневих груп з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом з вказаною кількістю атомів вуглецю. Наприклад, С:-4 призначений для включення Сі, Сг, Сз і Са, Сі-в-алкіл призначений для включення Сі, С2, Сз, Сл, Св і Св-алкільних груп і Сі-в призначений для включення Сі, Сг, Сз, Са, Св, Св, Су і Св. Деякі приклади алкілів, як необмежувальні приклади, включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор- пентил, н-гексил, н-гептил і н-октил.
Як використовують в цьому документі, "алкеніл" призначений для включення вуглеводневих ланцюгів нерозгалуженої або розгалуженої конфігурації з одним або декількома ненасиченими зв'язками вуглець-вуглець, які можуть знаходитися в будь-якій стійкій точці ланцюга, таких як етеніл і пропеніл. Наприклад, Сг-в-алкеніл призначений для включення С2, Сз, Са, Св і Св- алкенільних груп, а Сг---алкеніл призначений для включення Сг, Сз, Са, Св, Св, Ст і Св.
Як використовують в цьому документі, "алкініл" призначений для включення вуглеводневих ланцюгів нерозгалуженої або розгалуженої конфігурації з одним або декількома потрійними зв'язками вуглець-вуглець, які можуть знаходитися в будь-якій стійкій точці ланцюга, таких як етиніл і пропініл. Наприклад, Сг--алкініл призначений для включення С2, Сз, Сл, Св і Св- алкінільних груп, а Сг-в-алкініл призначений для включення Сг, Сз, Са, Св, Св, Су і Св.
Крім того, "алкіл", "алкеніл" і "алкініл" призначені для включення груп, які є подвійними радикалами, тобто містять дві точки приєднання. Необмежувальним прикладом такої алкільної групи, яка є подвійним радикалом, є -СНеСнНе-, тобто Сго-алкільна група, за допомогою кожного термінального атома вуглецю ковалентно зв'язана з частиною молекули, що залишилася.
Подвійні алкільні радикали також відомі як "алкіленільні" радикали. Подвійні алкенільні радикали також відомі як "алкеніленільні" радикали. Подвійні алкінільні радикали також відомі як "алкініленільні" радикали.
Як використовують в цьому документі, "циклоалкіл" призначений для включення насичених циклічних груп, таких як циклопропіл, циклобутил або циклопентил. Сз-в-циклоалкіл призначений для включення Сз, Са, Св, Св, С і Ся--циклоалкільних груп.
Як використовують в цьому документі "протиїон" використовують для позначення позитивно або негативно заряджених частинок, що знаходяться в зв'язку з іоном протилежного заряду.
Необмежувальним прикладом протиіона є іон або іони, присутні для зрівноваження заряду або зарядів на органічній сполуці. Необмежувальні приклади протиіїонів включають хлорид, бромід, гідроксид, ацетат, сульфат і амоній.
Як використовують в цьому документі, "гало" або "галоген" стосується замісників фтору, хлору, брому і йоду.
Як використовують в цьому документі, "галогеналкіл" призначений для включення насичених аліфатичних вуглеводневих груп з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом з вказаною кількістю атомів вуглецю, заміщених 1 або більше атомами галогенів (наприклад, -
Сум, де м - від 1 до З і м/ - від 1 до (2му41)). Приклади галогеналкілів, як необмежувальні приклади, включають трифторметил, трихлорметил, пентафторетил і пентахлоретил.
Як використовують в цьому документі, "алкокси" стосується алкільної групи, як визначено вище, з вказаною кількістю атомів вуглецю, зв'язаних кисневим містком. Сі-6-алкокси призначений для включення Сі, С2, Сз, Са, Св і Св-алкоксигруп. Сі-в-алкокси призначений для включення Сі, С2, Сз, Сл, С5, Св, С7 і Св-алкоксигруп. Приклади алкокси, як необмежувальні приклади, включають метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет- бутокси, н-пентокси, втор-пентокси, н-гептокси і п-октокси.
Як використовують в цьому документі, "алкілтіо" стосується алкільної групи, як визначено вище, з вказаною кількістю атомів вуглецю, зв'язаних сірчаним містком. С:-в-алкілтіо призначений для включення Сі, С2, Сз, Сл, Св і Св-алкілтіогруп. С:-в-алкілтіо призначений для включення Сі, Сг, Сз, Са, Св, Св, Ст і Св-алкілтіогруп.
Як використовують в цьому документі, "вуглецевий цикл" або "карбоциклічна сполука" призначені для позначення, якщо не указано інакше, будь-якої стабільної 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членної моноциклічної, біциклічної або трициклічної сполуки, будь-яка з яких може бути насиченою, ненасиченою (включаючи частково і повністю ненасичені) або ароматичною, і вказаний цикл в своїй основній циклічній структурі складається з атомів вуглецю. Приклади таких вуглецевих циклів або карбоциклічних сполук, як необмежувальні приклади, включають циклопропіл, циклобутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, циклогептеніл, адамантил, циклооктил, циклооктеніл, циклооктадієніл, ІЗ.3.О|біциклооктан, (4.3.0|біциклононан, (4.4.0|біциклодекан, (2.2.2|біциклооктан, флуореніл, феніл, нафтил, інданіл, адамантил і тетрагідронафтил. Як показано вище, у визначення вуглецевого циклу також включені цикли з внутрішнім містком (наприклад, 12.2.2|Ібіциклооктан). Цикл з внутрішнім містком утворюється, коли один або декілька атомів вуглецю зв'язують два несуміжних атоми вуглецю. Переважні містки являють собою один або два атоми вуглецю. Потрібно зазначити, що місток завжди перетворює моноциклічну сполуку в трициклічну сполуку. Коли цикл сполучений містком, замісники, перераховувані для циклу, також можуть знаходитися на містку. Також включені конденсовані (наприклад, нафтил і тетрагідронафтил) і спіроцикли.
Як використовують в цьому документі, термін "гетероцикл" або "гетероциклічна сполука", якщо не указано інакше, означає стабільну 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членну моноциклічну, біциклічну або трициклічну сполуку, що є насиченою, ненасиченою (включаючи частково і повністю ненасичену) або ароматичною, і вказаний цикл в своїй основній циклічній структурі складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, наприклад 1 або 1- 60 2, або 1-3, або 1-4, або 1-5, або 1-6 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки, і включаючи будь-яку біциклічну або трициклічну групу, де будь-яка з визначених вище гетероциклічних сполук конденсована або зв'язана з другим циклом (наприклад, бензольним кільцем). Гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими (тобто М--0О і 5(О)р, де р-1 або 2). Коли в цикл включений атом азоту, він являє собою М або МН, залежно від того, чи зв'язаний він з циклом подвійним зв'язком, чи ні (тобто водень присутній, якщо необхідно підтримати тривалентний стан атома азоту). Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто М або МК, де К являє собою Н або інший замісник, як визначено). Гетероцикл або гетероциклічну сполуку можна зв'язувати з її бічною групою по будь-якому з гетероатома або атома вуглецю, що приводить до стабільної структури. Якщо одержана в результаті сполука є стабільною, гетероцикл або гетероциклічну сполуку, описувані в цьому документі, можна заміняти по вуглецю або по атому азоту. Азот в гетероциклі або гетероциклічній сполуці необов'язково може бути четвертинним. Також у визначення гетероциклу або гетероциклічної сполуки включені цикли з внутрішнім містком. Цикл з внутрішнім містком утворюється, коли один або декілька атомів (тобто С, 0, М або 5) зв'язують два несуміжних атоми вуглецю або азоту. Переважні містки, як необмежувальні приклади, включають один атом вуглецю, два атоми вуглецю, один атом азоту, два атоми азоту і групу вуглець-азот. Коли цикл сполучений містком, замісники, перераховувані для цього циклу, також можуть знаходитися на містку.
Також включені спіро- і конденсовані цикли.
Як використовують в цьому документі, терміни "ароматичний гетероцикл", "ароматична гетероциклічна сполука" або "гетероарильний цикл" призначені для позначення стабільної 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членної моноциклічної або біциклічної ароматичної сполуки, яка складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, наприклад 1 або 1-2, або 1-
З, або 1-4, або 1-5, або 1-6 гетероатомів, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. У випадку біциклічних ароматичних гетероциклічних сполук або гетероциклічних або гетероарильних циклів тільки одне з двох кілець має бути ароматичним (наприклад, 2,3-дигідроіндол), хоч можуть бути і обидва (наприклад, хінолін). Друге кільце також може бути конденсованим або сполучене містком, як визначено вище для гетероциклів. Атом азоту може бути заміщеним або незаміщеним (тобто М або МК, де К являє собою Н або інший замісник, як визначено).
Гетероатоми азоту і сірки необов'язково можуть бути окисленими (тобто М--0О і 5(О)р, де р-1
Зо або 2). У певних сполуках загальна кількість атомів З і О в ароматичному гетероциклі складає не більше 1.
Приклади ароматичних гетероциклів, ароматичних гетероциклічних сполук або гетероарилів, як необмежувальні приклади, включають акридиніл, азабіциклооктаноніл, азепаніл, азетидиніл, азоциніл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензоксазолініл, бензтіазоліл, бензтриазоліл, бензтетразоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, бензімідазолініл, бензодіоксоліл, бензооксадіазоліл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, карболініл, хроманіл, хроменіл, цинолініл, циклогептил, декагідрохінолініл, дигідробензодіоксиніл, 2Н,бН-1,5,2-дитіазиніл, дигідрофуро|2,3-
БІгетрагідрофуран, фураніл, фуразаніл, |імідазолідиніл, |імідазолідинілімін, імідазолініл, імідазоліл, імідазолоніл, 1Н-індазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ЗН-індоліл, ізатиноїл, ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, метилендіоксифеніл, метилбензтриазоліл, метилфураніл, метилімідазоліл, метилтіазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохінолініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазолідиноніл, оксазоліл, оксіндоліл, фенантридиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксатиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперазиноніл, піперидиніл, піпериденіл, піперидоніл, 4-піперидоніл, піпероніл, птеридиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразолідиніл, піразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазоліл, піридоіїмідазоліл, піридотіазоліл, піридиніл, піридиноніл, піридил, піримідиніл, піролдіоніл, піролідиніл, піролідиноніл, піролініл, 2Н-піроліл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тетразоліл, б6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноїмідазоліл, тіофеніл, тіоморфолінілдіоксидил, триазиніл, триазолопіримідиніл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл і ксантеніл.
Як використовують в цьому документі, фраза "рФармацевтично прийнятний" стосується сполук або їх таутомерів або їх солей, складних ефірів або проліків, матеріалів, композицій і/або лікарських форм, які в рамках медичної точки зору придатні для використання в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної відповіді або 60 інших проблем або ускладнень відповідно до прийнятного відношення користь/ризик.
Як використовують в цьому документі, "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описуваних сполук або їх таутомерів, де вихідна сполука або її таутомер модифіковані за допомогою одержання їх солі кислоти або основи. Приклади фармацевтично прийнятних солей, як необмежувальні приклади, включають мінеральні або органічні кислі солі основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислих залишків, таких як карбонові кислоти і т. п. Фармацевтично прийнятні солі включають загальноприйняті нетоксичні солі або четвертинні амонійні солі вихідних сполук або таутомерів, утворювані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Наприклад, такі загальноприйняті нетоксичні солі, як необмежувальні приклади, включають, солі, одержувані з неорганічних і органічних кислот, вибраних з 2-ацетоксибензойної, 2-гідроксіетансульфонової, оцтової, аскорбінової, бензолсульфонової, бензойної, бікарбонової, карбонової, лимонної, едетової, етандисульфонової, етансульфонової, фумарової, глюкогептонової, глюконової, глутамінової, гліколевої, гліколіларсанілової, гексилрезорцинової, гідрабамової, бромистоводневої, соляної, йодогідратної, гідроксималеїнової, гідроксинафтойної, ізетіонової, молочної, лактобіонової, лаурилсульфонової, малеїнової, яблучної, мигдалевої, метансульфонової, напсилової, азотної, щавлевої, памової, пантотенової, фенілоцтової, фосфорної, полігалактуронової, пропіонової, саліцилової, стеаринової, субоцтової, янтарної, сульфамінової, сульфанілової, сірчаної, дубильної, винної і толуолсульфонової.
Фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можна синтезувати з вихідних сполук або їх таутомерів, що містять основні або кислі групи, загальноприйнятими хімічними способами. Як правило, такі фармацевтично прийнятні солі можна одержувати, проводячи реакцію форм вільної кислоти або основи цих сполук або їх таутомерів зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші з них; як правило, переважними є такі неводні середовища, як простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Списки придатних солей знаходяться в Кептіпдіоп'5
Ріпаптасецііса! бсіепсез, 181Ій єд., Маск Рибіїзнпіпд Сотрапу, Еазюп, РА, ОА, р. 1445 (1990).
Оскільки відомо, що проліки поліпшують множину бажаних властивостей фармацевтичних засобів (наприклад, розчинність, біодоступність, виробництво і т. д.), сполуки або їх таутомери за даним винаходом можна доставляти у формі проліків. Таким чином, даний винахід
Зо призначений для включення проліків заявлюваних в цьому документі сполук або їх таутомерів, способів їх доставки і композицій, що їх містять. "Проліки" призначені для включення будь-яких ковалентно зв'язаних носіїв, які вивільняють активний вихідний лікарський засіб за даним винаходом іп мімо, коли такі проліки вводять ссавцю. Проліки за даним винаходом одержують, модифікуючи функціональні групи, присутні в сполуці або в її таутомері, таким чином, що модифікації вихідної сполуки або її таутомеру відщеплюються за допомогою звичайних маніпуляцій або іп мімо. Проліки включають сполуки або їх таутомери за даним винаходом, де гідрокси-, аміно- або сульфгідрильна групи зв'язані з будь-якою групою, яка, коли проліки за даним винаходом вводять ссавцю, відщеплюється з утворенням вільної гідроксильної, вільної аміно- або вільної сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків, як необмежувальні приклади, включають ацетатні, форміатні і бензоатні похідні функціональних спиртових і аміногруп сполук за даним винаходом.
Як використовують в цьому документі, "стабільна сполука" і "стабільна структура" призначені для позначення сполуки, яка досить стійка для того, щоб витримати виділення з реакційної суміші до придатної міри чистоти і складання в ефективний терапевтичний засіб.
Як використовують в цьому документі, термін "пацієнт" означає людину або тварину (у випадку тварини, більш типово ссавця), яку піддають хірургічним або інвазивним медичним процедурам. Такого пацієнта або індивідуума можна розглядати як потребуючого способів лікування, зниження ризику або профілактики лікування внаслідок хірургічної процедури або інвазивної медичної процедури. Такого пацієнта або індивідуума також можна розглядати як потребуючого періоперативної профілактики.
Як використовують в цьому документі, термін "лікування" означає проведення терапевтичного втручання для лікування або поліпшення стану при інфекції.
Як використовують в цьому документі, термін "профілактика" означає повне або майже повне затримання виникнення інфекції, наприклад, коли пацієнт або індивідуум схильний до інфекції або має ризик контакту з інфекцією. Профілактика також може включати інгібування, тобто зупинення, розвитку інфекції.
Як використовують в цьому документі, термін "зниження ризику" означає зниження можливості або імовірності виникнення інфекції, наприклад, коли пацієнт або індивідуум схильний до інфекції або має ризик контакту з інфекцією.
Як використовують в цьому документі, "ненасичені" стосується сполук, що містять щонайменше одну міру ненасиченості (наприклад, щонайменше один кратний зв'язок), і включає частково і повністю ненасичені сполуки.
Як використовують в цьому документі, термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів) за даним винаходом, яка ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що знаходиться в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, ефективної для вияву біологічної активності, наприклад протиінфекційної активності, наприклад, такої як протимікробна активність, антибактеріальна активність, протигрибкова активність, противірусна активність або антипаразитарна активність.
Термін "профілактично ефективна кількість" означає кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки) за даним винаходом, яка профілактично ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, профілактично ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що знаходиться в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, ефективної для профілактики або зниження ризику інфекції внаслідок хірургічної процедури або інвазивної медичної процедури.
Також потрібно додатково розуміти, що представлення для "акцептор водневого зв'язку - акцептор водневого зв'язку - донор водневого зв'язку" і "акцептор водневого зв'язку - акцептор водневого зв'язку - акцептор водневого зв'язку" призначені для указання відносної орієнтації акцепторів і донора водневих зв'язків і не призначені для обмеження в тому, що такі групи безпосередньо зв'язані одна з одною, як передбачено, що між такими групами можуть знаходитися додаткові атоми або групи атомів.
У описі, якщо з контексту явно не випливає інакше, форми однини також включають множину. Якщо не визначено інакше, всі технічні і наукові терміни, використовувані в цьому документі, мають те ж значення, яке звичайно розуміє фахівець в галузі, до якої належить даний винахід. У випадку конфлікту керуватися слід даним описом. Як використовують в цьому документі, "ссавець" стосується пацієнтів-людей і пацієнтів, що не є людиною.
Як використовують в цьому документі, термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру (також включаючи комбінації сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів) за даним винаходом, яка ефективна як протимікробний засіб при введенні окремо або в комбінації. Наприклад, терапевтично ефективна кількість належить до кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що присутні в композиції, складі або в медичному пристрої, що вводиться одержуючому пацієнту або індивідууму, достатньої для вияву біологічної активності, наприклад протимікробної активності, протигрибкової активності, противірусної активності, антипаразитарної активності, протидіарейної активності і/або антипроліферативної активності. У одному з аспектів комбінація сполук і/або їх таутомерів і/або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів являє собою синергічну комбінацію. Синергія, як описано, наприклад, у Спои і
Таїаіау, Аду. Епгуте Веодиї. мої. 22, рр. 27-55 (1984), виникає, коли дія сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів при введенні в комбінації перевищує сумарну дію сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів при введенні окремо як єдиного засобу. В основному, синергічна дія найбільш виразно виявляється при субоптимальних концентраціях сполук або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів. Синергія може бути присутньою стосовно меншої цитотоксичності, збільшеного антипроліферативного і/або протиінфекційного ефекту або якого-небудь іншого позитивного впливу комбінації в порівнянні з індивідуальними компонентами.
Як використовують в цьому документі, термін "ділянка зв'язування мікроспіралі РНК" стосується рибофункціонального локусу великої субодиниці рибосоми, що займається мікроспіраллю РНК формули ПП. Ділянка зв'язування мікроспіралі РНК визначає щонайменше частину або перекривається з ділянкою Е.
Як використовують в цьому документі, термін "ділянка А" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається молекулою аміноацил-тРНК безпосередньо до її участі в реакції утворення пептидного зв'язку.
Як використовують в цьому документі, термін "ділянка Е" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається деацилованою молекулою тРНК після її участі в реакції утворення пептидного зв'язку.
Як використовують в цьому документі, термін "ділянка Р" стосується рибосомного функціонального локусу, що займається пептидил-тРНК під час її участі в реакції утворення пептидного зв'язку.
Як використовують в цьому документі, термін "простір А" стосується частини ділянки А в пептидилтрансферазному центрі, з якою зв'язується амінокислотна частина аміноацилованої
ТРНК, або, альтернативно, частини ділянки А, з якою зв'язується оксазолідинонове кільце лінезоліду.
Як використовують в цьому документі і відносно рибозиму або рибосомальної субодиниці, терміни "частина" або "частина тривимірної структури" потрібно розуміти як такі, що означають частину тривимірної структури рибозиму або рибосомальної субодиниці, що включає розподіл заряду і характеристики гідрофільності/гідрофобності, сформованої щонайменше з трьох, більш переважно щонайменше з трьох-десяти, а найбільш переважно щонайменше з десяти амінокислотних залишків і/або нуклеотидних залишків рибосоми або рибосомальної субодиниці. Залишки, що формують таку частину, можуть являти собою, наприклад, (ї) суміжні залишки, наприклад, на основі первинної послідовності рибосомальної РНК або рибосомального білка, (її) залишки, які утворюють безперервну частину тривимірної структури рибосоми або рибосомальної субодиниці, або (с) їх поєднання. Як використовують в цьому документі і відносно мікроспіралі РНК, терміни "частина" або "частина тривимірної структури" потрібно розуміти як такі, що означають частину тривимірної структури мікроспіралі РНК, що
Зо включає розподіл заряду і характеристики гідрофільності/гідрофобності, що формується щонайменше трьома, більш переважно щонайменше трьома-десятьма атомами одного або декількох залишків серцевини формули ПП. Атоми, що формують таку частину, можуть являти собою, наприклад, () недоступні для розчинника атоми, розташовані в глибині серцевини мікроспіралі РНК, (її) доступні для розчинника атоми мікроспіралі РНК або (іїї) їх поєднання.
Як використовують в цьому документі, термін Е5БВІ являє собою бета-лактамазу розширеного спектра. Термін КРОС являє собою карбапенемазу КіерзівеІа рпеитопіа.
Як використовують в цьому документі, термін гостра бактеріальна інфекція шкіри і шкірних структур (АВ555І) включає ускладнені інфекції шкіри і шкірних структур (с5551І) і ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин (с55ТІ), що можна використовувати взаємозамінно. Терміни неускладнені інфекції шкіри і шкірних структур (иС5551) і неускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин (иС55Т1І) використані взаємозамінно.
Як використовують в цьому документі, термін "зрр." являє собою скорочення для видів.
Як використовують в цьому документі, термін "формули за винаходом" включає одну або декілька з формул:
ІА, І, П, ШІ, ІМ, М, МІ, МІ, МП, ІХ, Х, ХІ, ХІЇ, ХПІ, ХІМ, ХУ, ХМІ, ХМІЇ, ХМ, Ма, Міа, Міа, МПа, ІХа,
Ха, ХІа, ХпПа, ХШа, ХІМа, Хма, ХМмМіа, ХМПа, ХМІПа, ХХа, ХХа1, ХХбр, ХХБ1, АТ, Аг, АЗ, А4, АБ, Аб,
А?7, ВІ, В2, ВЗ, В4, В5, Вб, В7, С1, С2, С3, С4, С5, Сб, С7, 01, 02, 03, 04, 05, 06, 07, ЕТ, Е2, ЕЗ,
Е4, Е5, Еб, Е7, Ата, Ага, Аза, Ада, Аба, Аба, А7а, АвВа, АЗа, Віа, Вга, ВЗа, Ваа, Вба, Вба, В7а,
Вва, ВЗа, Ста, Сга, СЗа, Сд4а, Сба, Сба, С7а, Сва, СЗа, Ота, Ога, ОЗа, Ода, ЮОБа, Оба, О7а, ОВа,
ОрЗа, Ета, Ега, ЕЗа, Еда, Еба, Еба, Е7а, Ева, ЕТ, Е2, с1, 22, 23, (4, НІ, Н2, НЗ, Н4, Н5, Нб, Н7,
НВ, НО, НІТО, НІ, Н12, 11, 12, ІЗ, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 110, 111 1112.
Як використовують в цьому документі, термін "сполука за винаходом" включає одну або декілька сполук формул за винаходом або сполуку, явно описувану в цьому документі.
Всі проценти і відношення, використовувані в цьому документі, якщо не указано інакше, представлені по масі. Протягом всього опису, коли композиції описані як такі, що мають, включають або містять вказані компоненти, або коли способи описані як такі, що мають, включають або містять вказані стадії способів, передбачено, що композиції за даним винаходом також по суті складаються або складаються з перерахованих компонентів, а способи за даним винаходом також по суті складаються або складаються з вказаних стадій 60 обробки. Крім того, потрібно розуміти, що порядок стадій або порядок проведення певних дій не є важливим, за умови, що винахід залишається здійсненним. Крім того, можна проводити дві або більше стадій або дій одночасно. 2. Сполуки за винаходом
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Хо ху Ух. х ра Мв--х ях; М у х / 6 Х
Ж Тв с у або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де
Хі: являє собою СЕ! або М; Хо являє собою СЕ: або М; Хз являє собою СЕЗ або М; Ха являє собою СК" або М; Хо являє собою СЕ: або М; за умови, що не всі Хі, Х», Хз, Хи і Хо являють собою М;
Мв являє собою СЕЄ або М; У; являє собою СЕ" або М; Хв являє собою СЕЗ або М; У» являє собою СЕ? або М; Міо являє собою СВО або М; за умови, що не всі Мв, М7, Ув, Мо і Міо являють собою М; де кожний з В', В, В", В», Не, В", ВВ ї Ко незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) Сі, (а) Ве, (є) І, (У -СЕз, (4) -СЕ»Н, (п) «СЕН», (ї) -ОСЕ», (І) -ОСЕН, (К) -«ОСЕН», (І) -ОСН»5», (т) -СМ, (п) -
Мз, (0) -МО», (р) -«МА" В", (д) -«МА"С(О)В", ()) -С(О)МА "А", (в) -ОВ", (У -СОН, (0) -СО(С1-Св- алкілу), (м) -СОВ", (м) -«МА"СОМА" МА" В, (х) -ХО)6А, (у) -«МА "(ОА (7) -58, (аа) -5СЕ», (65) -С(СЕз)Н-МН-СНА "В", (сс) -СООВ", (аа) «ОСНСНгХВА, (ве) «ОСН».СНДЮВ, (1) -С1-Св- алкілу, (99) -С2-Св-алкенілу, (пп) -С2-Св-алкінілу, (ії) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ЇЇ) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (КК) -галогеналкілу, (Ії) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (тт) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (пп) -СНА"-МН-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); де кожний (ї) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома "2; альтернативно, де два замісники, вибрані з Ве, В" і К8, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або
Зо (р) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; кожний КК" незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (4) -5Н, (є) -(С1-Св- алкілОН, (ї) -ОСЕ», (а) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (ї) -ОСН 5, (і) -ОВ"2, (к) -СОВ"», (І) -СМ, (т) -МО», (п) -
СОМН», (о) -СОМА"2В"2, (р) -СОСН», (а) -(О)рСНа, (г) -5(О)6МА"2В2, (в) -5872, () -С(О)ОН, (и) -
С(ООВ", (м) -Мз, (м) -МН», (х) -«МА"?С(С)В, (у) -МН(Сі-Св-алкілу), (2) -МЩ(С:і-Св-алкіл)», (аа) -С1-
Св-алкілу, (рр) -С2-Св-алкенілу, (сс) -С2-Св-алкінілу, (да) -галогеналкілу, (ее) -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (1 -(С1-Св- алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (99). -3- 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (пп) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (її) -"С-МН)МА2В2; де кожний (у) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома В"г; альтернативно два замісники К", взяті разом, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома
Ве;
ВЗ вибраний з:
- За Зк З За зі За ї вії валяе т ват «в в я ВН ве А да Те т Кк ттх й От т Ж р пт їх пе Я ем ка А вза до ная вд ве до но» в Аа ве щ зе іа зе за Зі За За
Чо да де дз» ям» ї ваї в де шим, нак см М ках ро Е доз ря ц й т р о р т о во т Ж Кк їй зв ре тк ам ! "дзо в во | дае АБ ря в. ЕІ др"Ооз . а ; Торт і ЕК ; де кожний з НЗа, ВЗЬ, Дзс, ВЗЯ, дЗе, ВЗ, Зо, ЗИ, ДЗ, ВАЗІ, Вк і ВЗ! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (е) -МО», (Її) -ОСЕ», (а) -ОСРН, (п) -«ОСЕН», (ї) -ОСН», (Її) -
ОВ", (Кк) -Ф(О)В", () -С(О)МА" А", (т) -МН», (п) -МА"В", (о) -МА"С(О)В", (р) -5(О)РА, (ад) - С(ООН, (0) -С(ООВ", (5) -С1-Св-алкілу, () -С2-Св-алкенілу, (0) -С2-Св-алкінілу, (м) галогеналкілу, (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ї (х) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (5) за допомогою (х) необов'язково заміщений одним або декількома "г; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Нза і 2ЗЬ, зе і 34, ІДзе і БЕЗ, |Дзо і
ВЗ, ВАЗ ї зії КК ЗІ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, де два замісники, вибрані з ВЗа, З, ДЗ, За, дзе, ДЗ, дзо, ВЗ", ДЗ, Зі, Дзкі ві на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7- членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НЗа, ВЗЬ, Дзс, Іза, зе, ДЗ, дзо, зи, ІЗ, ІВЗі, дзкі дз на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири замісники, вибрані з За, ЗЬ, ВЗс, за, дзе, ДЗ, зо, ВЗ, ДЗ, Зі, Дік і ВЗ! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;
И вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА"-, -(0-0)-, -«МА"(С-0)-, -«(С-0)МА"-, -(О)6МА-, -МА"5(О)р-,
Зо -МА"5(О)РБМА- ї -«МА"С(О)МА -;
Т вибраний з -«МА" В", -МАТОС-О)ОВ", -МАТ(С-МАТІМА"ТА"Т ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з НзЗа, ВЗе, АзЗс, за, зе, ДЗ, дзо, ДЗ", ВЗ,
ВЗ, ВАК ії ВЗ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
В" вибраний з:
че ДАК зе - - ЮК ак - юр дт Кв зи я и Ж сх г А їй В ій і вк М мі ка и шк рег Ж й " в / Кк нний (ве депо ч Ве ва де вен Ат де у в У дер кч. Код
А евев и тчВ Атледев Кк дах дих уч , М 5 М й М ; у ; У з - де че вк чо вх Еф м й я з
Тед де дя Ян дея. и дя ай х а дал в х ВВ нм Ши АХ у ств
ЕД род дя Ж з Где ес У --вев 5 дев де -Х дя х б у й х м, шо, ж. М в М в, во / дв о К --дЯ М / на чої Ви м йх до ря вт у; ще дя чи--В 4 до ве де уд дам до в'я дв ва Ж Де-цев дев Жодав с в х й да У | дек х й до що х- в довів Ге р: р у ЯХ й ра хх . ра
У ва і М в , Уу до і мі Я де кожний з ВК, В! от, ДУп, бо, Дер, Да, У", Де: і КЕ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (є) -МО»5, (1) -ОСЕ:з, (9) -ОСН», (п) -ОСЕ2Н, (і) -ОСЕН», (Ї) -ОВ", (К) -МН», ()-МА"А", (т) -Ф(О)В", (п) -«С(О)ОВ, (о) -«С(О)МА "В, (р) -«МА"С(О)В", (а) -5(О)6А, (ку) -04-
Б Св-алкілу, (5) -С2-Св-алкенілу, (1) -С1-Св-алкінілу, (и) галогеналкілу, (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (м) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (г) за допомогою (м/) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Вк ї Я! Дт і ВУп, Део і ВеР, Де і
Ве з і Я, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) 3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (Б) 3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В, Дт, Ве", Ідео, Дер, Да, Д»У", Дзз і РЕЯ на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В!!, Дт, Деп, Део, Дер, ба, ДУ", з і В! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири замісники, вибрані з Вк, В, Дт, Деп, Део, Дек, За, ДУ", Дзз і КЕ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 2 вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА1-, -(С-0)-, -МА"(0О-0)-, -"С-О)МА-, -(О)БМА"-, -МА" (ОО) р-,
Зо -МА"(О)рБМА- ї -«МА"С(О)МА -;
МІ вибраний з -МА" В", -«МА (СОЮ В", -МА (С-МА)МА "ТА" ї-ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з ВК, ВУ, Дт, Деп, доо, Вер, Да, ДУ", де» і
ВУ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
В"? незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (а) -5Н, (є) -(«С1-Св-алкіл/ОН, (1) -
ОСЕ;», (9) -ОСН», (п) -ОСР»Н, (і) -ОСЕН», (Її) -Ф(С1-Св-алкілу), (К) -СМ, (І) -МО», (т) -СОМН», (п)
С(О)МН(С:-Св-алкілу), (0) С(О)М(С:1-Св-алкіл)», (р) -СОН, (а) -СОСН 5, (у) -(О)рСНа5, (в) -«(О)6М(С1-
Св-алкіл)», () -5(С1-Св-алкілу), (и) -С(О)ОН, (м) -С(0)О(С:1-Св-алкілу), (м) -Мз, (х) -МНОС(ОХС1-Св- алкілу), (у). -Щ(С:1-Св-алкіл/уС(О0)(С1-Св-алкілу), (2) -МН», (аа). -МН(С:-Св-алкілу), (05). -М(С1-Св- алкіл)», (сс) -С1-Св-алкілу, (да) -Сг-Св-алкенілу, (ее) -С2-Св-алкінілу, (Я) -галогеналкілу, (99). -(С1-
Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ПМ) - (С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ії) -3-144-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (КК) -«С-МН)МН», (ІЇ) -
С(-МН)МН», (тт) -С(О)А У, (пп) -0О і (00) -МА"; де кожний (аа) за допомогою (||) необов'язково заміщений одним або декількома ВЗ;
В"З незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -С1-Св-алкілу, (а) -Сг-Св-алкенілу, (є) -
С2-Св-алкінілу, (Її) -галогеналкілу, (9) -ОН, (п) -ОС1-Св-алкілу, (ї) -ОС2-Св-алкенілу, (|) -ОС2-Св- алкінілу, (К) -ОСЕ:», (І) -ОСН», (т) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (о) -МНа», (р) -СМ, (а) -Мз, (у) -5(О)рС1-Св- алкілу, (5) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ї () -3- 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; р являє собою 0, 1 або 2; і
Її являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Хо ху Ух, ра ув
А ш-
Ж Тв
М у -у або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де
Ко) Хі являє собою СЕ!" або М; Хо являє собою СЕ: або М; Хз являє собою СЕЗ або М; Ха являє собою СК" або М; Хо являє собою СЕ: або М; за умови, що не всі Хі, Х», Хз, Хи і Хо являють собою М;
Хв являє собою СЕ або М; У являє собою СЕ" або М; Ув являє собою СЕЗ або М; У» являє собою СЕ? або М; Міо являє собою СК!" або М; за умови, що не всі Мв, М7, Мв, Мо і Міо являють собою Мі; де кожний з В", Вг, В", В», Не, В", Ве ї Д'Є незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) СІ, (а) Вг, (є)
І, (У -СЕз, (94) -СЕ2Н, (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (Її) -ОСІЕ2Н, (Кк) -«ОСЕН», (І) -ОСН», (т) -СМ, (п) -М», (0) -
МО», (р) -«МА" В", (да) -«МА"(СО)В", (дО «СОМА" А", (5) -ОВ", (У -СОН, (и) -СО(С:1-Св-алкілу), (м) -СОВ", (м) -«МА"Т(СМА МА "ТА", (х) -5(О)6АИ, (у) -МА" (ОА, (7) -58", (аа) -5СЕз, (ББ) -
С(СЕз)Н-МН-СНА "В", (сс) -СООВ", (да) «ОСНСНгІВ", (вє) -«ОСНаСНДаЮВ", (Я) -С1-Св- алкілу, (99) -С2-Св-алкенілу, (пп) -С2-Св-алкінілу, (ії) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ЇЇ) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (КК) -галогеналкілу, (Ії) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (тт) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (пп) -«СНА"-МН-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); де кожний (її) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; кожний КК"! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (ї) -
ОН, (9) -5Н, (п) -(С1-Св-алкіл)ОН, (і) -ОСЕ», (Ї) -ОСЕН, (Кк) -«ОСЕН», (І) -«ОСН», (т) -ОВ"», (п) - бо, (0) -СМ, (р) -МО», (да) -СОМН», (г) -СОМА"2В":, (в) -С(О0)СНз, () -5(О)рСНз, (и) -
З(О)БМА"2В, (м) -5872, (м) -С(О)ОН, (х) -С(О)ОНВ, (у) -М»з, (2) -МН», (аа). -МА"С(О)В2, (Б) -
МН(С:-Св-алкілу), (сс) -М(С1-Св-алкіл)», (да) -С1-Св-алкілу, (ее) -С2-Св-алкенілу, (7) -С2-Св-алкінілу, (99) -галогеналкілу, (пп) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ії) -(С1-Св-алкіл)-(3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (і) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (КК) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (І) -«С-МН)МА2Ве; де кожний (Б) за допомогою (КК) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно два замісники К', взяті разом, утворюють (а) 3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (б) 3-7-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г;
ВЗ вибраний з:
З За за й КохЯ ко за
Її ва Тек» Я дв Ге | в ч де «й зв В дз т вве пара а и на я ще ЯМ ш І т п нан ше; в мим Кз Ши ак Во дв К ав де | дао Ка з і За | вті дов | Кі А два Ге ї яз дя дз» й В яв» т шана ов Фе и
Їде пи І ки: и и: дя ії ІЗ й де кожний з НзЗа, ВЗе, ДЗс, Іза, дзе, ДЗ, Дзо, ДЗ", ДЗ і ВЗ незалежно вибраний з (а) водню, (б) галогену, (с) -СН»з, (а) -СЕз, (є) -СЕ2Н, ()) -СЕН», (9) -ОСЕ», (п) -ОСР2Н, (ї) -ОСЕН», (|) -ОСН 5, (К) -
ОВ", (І) -С1-Св-алкілу, (т) галогеналкілу, (п) -3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (0) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (І) за допомогою (0) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з НЗаг і БЕЗ», Дзс і вза, Ддзе і з, Дзо
Аз ї взі ї КЗ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу або (е) тіокарбонільну групу;
Ко) де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НЗа, ВЗ», ВЗс, За, дзе, ДЗ, дЗо, зи, ДЗ і З на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7- членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, де два замісники, вибрані з НзЗа, ВЗь, Азс, дза, дзе, ДЗ, дзо, ВЗи, ВЗ! ї зі на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири замісники, вибрані з ВзЗа, ВЗе, зе, ІДЗа, дзе, ДЗ, дзо, ІВЗГ, ДЗ: і ВЗІ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;
И вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА-, -(С0-0)-, -«МА"(С-0)-, -«(б-О)МА1-, -(О)6МА -, -МА" 5(О)р- і -МА"5(О)рБМА-;
Т вибраний з -МА"В", -МА"(С-О0)ОВ8", -МА (С-МА"ЗМА "ТАТ ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з НЗа, З5, ДЗс, ДЗ, дзе, ДЗ, зо, ДЗ", ДЗ
ВЗ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки;
де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г;
В? вибраний з: й х, рок з т Ви щи «ри ВК чек В д-р яви ва нн на а по п ДВ
Кк Ше й щ в ий . й К М Я Кк А дв що во да що рик дах В Х, ши ва в й пед У й пере д-р у тещів дерев Ж да АХ дя
Уу й М М , М що іч що Му ,; чаї дк й зк хо дк зу дж да Ж вх ще в КИ ЇЙ шов до сей рез і "Ж-ня ря" У дз в ращія вет | я по х р х, ро доп ВА, де в у Йтенввю що т-во роз ра й дя р й Тедер сс ве дат хх де с дов щі 7 : ре -К58
Мо шо, о, ве М дя, че дя тей Ек чи де зах
Ку -вв де --НЙ дах ---Ва ЗУ пе у; й я й Й дов ж- ' х де ді да де й Ши за
Ми" у ка депо ре ве я вч Ав дов Ж дове ї я т вт Щі де-вев ве ще 5 - ре да я у ЕЕ х р їй ра Ж
Гнів й У ви - У дя і Ти ; де кожний з ВК, В! от, ДУп, бо, Дер, Да, У", Де: і КЕ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СН»з, (а) -СЕз, (є) -СЕ2Н, ()) -СЕН», (9) -ОСЕ», (п) -«ОСН 5, (ї) -ОСЕ2Н, (|) -ОСЕН», (К) -
ОВ", (І) -С1-Св-алкілу, (т) галогеналкілу, (п) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (0) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (І) за допомогою (0) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Вк ї Я! Дт і ВУп, Део і ВеР, Де і
ВГ ве: і ДЯ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (4) карбонільну групу і (е) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В! Дт, ДеУп, Део, ДеР, Де, ДУ", Дез і ВЯ на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, до яких вони приєднані, утворюють (а) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В?! Вот, Деп, Део, ІДУ, ІДтая, ДУ", Де: і ря на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири замісники, вибрані з Вк, В, Дт, Деп, Део, Дек, За, ДУ", Дзз і КЕ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 2 вибраний з -О-, -5(О)р- -МА -, -(0-0)-, -МА "(С-0)-, --"С-О)МА-, -5(О)6МА-, -МА"5(О)р- і -МА"5(О)рБМА-;
МІ вибраний з -МА" В", -«МА (СОЮ В", -МА (С-МА)МА "ТА" ї-ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з ВК, ВУ, Дт, Деп, доо, Вер, Да, ДУ", де» і
ВУ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-
7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;
В"? незалежно вибраний з (а) водню, (б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СІЕ2Н, (є) -СЕН», (ї) -ОН, (9) -
ЗН, (п) -(С1-Св-алкіл)/ ОН, (ї) -ОСЕ», (і) -ОСнН»з, (к) -ОСЕН, (І) -«ОСЕН», (т) -О(С:і-Св-алкілу), (п) -СМ, (0) -МО», (р) -«СОМН», (а) -С(О)Н, (т) -(О)СН», (5) -«5(О)рОН»з, (І) -ХО)РМ(С1-Св-алкіл)», (м) -5(С1-Св- алкілу), (м) -С(ООН, (м) -С(О)О(С:1-Св-алкілу), (х) -Мз, (у) -«МНО(О)(С1-Св-алкілу), (2). -МЩ(С1-Св- алкіл)/уС(0)(С1-Св-алкілу), (аа) -МН», (рБ). -МН(С1-Св-алкілу), (сс). -М(С1-Св-алкіл)», (да) -С1-Св- алкілу, (ее) -С2-Св-алкенілу, (1) -С2-Св-алкінілу, (99) -галогеналкілу, (пй). -(С1-Св-алкіл)-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (її) -(С1-Св- алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (КК). -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (Ії) -«С-МН)МН», (тт) -С(О)МН(Сі1-Св-алкілу), (пп) -С(О)М(С1-Св-алкіл)» і (00) -С(-МН)МН»; р являє собою 0, 1 або 2; і
Її являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
ОД ва "ж
Хе чн й х Хе
Же. ТУДИ ом їй о (І або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Хі, Х2, Ха, Х5, Мв, У7, Мв, Мо, ВЗ і ЕР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р: 2 в! ве І-й во ом М в'я в 0) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", 2, ІЗ, В", А», Ве, В", В8, ВЗ ії Ко є такими, як визначено в цьому документі.
Зо У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули рій ЗБ да в2 в! в ом М вто в? (У) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Е", 82, НЗа, ВЗЬ, ІВ", В», Не, В", НВ, ВУ ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
ГТ рів рда в: не а: Кк ном М во во в! 4
ВЕ і То У ва
Із - ів) М М дк во діт дя! доп ро дор або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В2, НзЗа, ІВЗБ, ІВ", Ве, Не, В", АВ, Вк, Я, Вот, Деп, то, Дер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р ві діа р: 4 ти и
НМ М М ро в
В ; нн
Н во рок рот дз оп в ов
НМ (Уу або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", 82, НЗа, ВЗЬ, В, В», Не, В", ВК, Я, Дт, еп, оо, Дер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р ВЗ да в? 1 ме ас Кк в МО» во А. р У в ом М дак в! з діт дз доп ро до
Нам (УП) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В, За, ВЗ, Ве, В», Не, ВВ, ВК, В, Дт, деп, доо, Дер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ВЗЬ да в: в! над ие 7
Н Н Кк 3 в ; а ве во -Ж- М (в) М Н дк то
Кк діт в доп до во
Ном (МП)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", 82, НЗа, ВЗЬ, В, В», В", НУ, ВК, Я, Дт, еп, оо, Дер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ЗВ рда в: вк нова в? н Н во моих во А. -к (в) М Н док до дот до! рот доо ор
Е НМ (ІХ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В2, ВЗа, ЗБ, ВУ, В, Ве, ВК, Я, Дт, Деп, део, Ре ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули рій ВІЗ да в2 в!
Н Н в мох т - ва В док до дтп дя доп до дов їо нн 09 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В2, ВЗа, ЗБ, ВУ, В, В", ВК, Я, Дт, Деп, део, Ре ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ДЗ да Е2 в!
Нн н ех в М х ве во Ж --м (є) М Н до док діт в! рот до дор
Нам (ХІ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЕ", В2, за, ВЗЬ, В, 5, 8, ВК, Я, дет, Дег, бо, Дер і В є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
І 3 да в: в! нале:
Нн н
В му во ХХ Ж М (о) М Н до дк діт в дп ро дор
НОМ (ХХа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Е", В2, За, ЗБ, ВЯ, 85, ВК, ВЯї, Дт, Деп, Део, Дер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
ЇХ ВВ рда в: в! ти ат
Н Н во м в АЖ - (о) М М дк рот ді! рот доо дов
Нам (ХХаї) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЕ", Н2, НзЗа, ВЗ», я, А5, Вк дя, Нот, Дтп, Дто і БУ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Ї ВЗ ра в2 1 и Кк
НМ М во ве в! 4 в ; Її х в?
Кк ої см М дек діт дз рот іо ов нам (Ма) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Е", 82, За, ЗБ, В, В», Ве, В", ВВ, ВК, В, дет, Ве", До і ЕР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Її ВЗ рда во 1 ут ІЧ
НМ М вв Го в!
В мох в д отв М док діт ря доп в во
НОМ (Ма)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", Вг, НЗа, ІВЗе, В, 5, Не, В", ВК, НЯ, Дт, Деп, до і Дер є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Її В3Ь да В? 1 ль Кк вк Мо» во А. - З т о) М М . дк дУт ві доп доо хз ном (УПа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", 82, За, ВЗ, ВУ, Ве, Ве, ВВ, ВК, ВЯ, Дет, Де, Ідео і реР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р ВІВ да в: в! ном СЮ в" н н во мое в У в 54 ро М о) М Н дк дот дя доп до дов
НОМ (МШа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", 82, За, ВЗЬ, ВУ, В, В", ВВ, ВК, В, Дет, Де", Ідео і реР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН вів да В? в! ван в
Н Н Кк
Із му в АК. ля (в) М М вк дтп ря! дет до дор
Нам (ІХа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ВЕ", 82, За, ВЗЬ, ВЯ, В», Не, Вк дя, Вот, деп, Доо і БУР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули рій ВЗЬ да 2 в! на мМ в' му в й оч М док дот ря! доп ро дер но (Ха) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, НЗа, З, Вя, В», В", Вк ДЯ, Дт, Деп, До | КР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Її ЗВ дза В? в!
Н Н
4
Кк ра ів) М М док дт в! доп до хі
Нам (Ха) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ВЕ", 82, За, ВЗЬ, ВЯ, В», 8, Вк ВІ, Вот, деп, Доо і БУР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р 3 рда в: 1 р чн Кк
Но М во ро в! 4 в МН ве во оч М
Н до дк рот в! доп до в/о ву
МН; (ХП) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", 82, НзЗа, ВЗЬ, В, 5, Не, В", ВВ, ВК, я, Дт, еп, Део, Де Дегі Во є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Її ВЗ да в: 4 ри Кк
Нам М М в в? до мету во їй ва Й док в' дот р! доп до дія рр рег
МН; (ХП)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", 82, НЗа, ВЗЬ, ІД", В», Не, В", ВК, ДЯ, Дот, Деп, ІДео, Дер, дея, Дегі Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ді діа в2 в нки во н Нн 4 і) М док
Н в'ї дот во доп доо дія ве дуг
МН (ХІМ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В2, ВЗа, ЗБ, В", В», Ве, ВВ, Вк, ВЯ, Дот, де", Део, Дек, Дея, Де і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули р ВЗ да в2 1 ме а ІЧ 4
Кк - (в) М М док о доп в доп ро дія ро ру! 1о ба (У) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЕ", В2, ВЗа, ЗБ, В", В», В", НВ, Вк, В, Дот, де", Део, Дек, Дея, Де і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ЗВ да В? в!
Н Нн во му во дб ок М дк о діт дя! доп до дя дер дог
Мн; (ХУ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК", В2, НзЗа, ВЗЬ, В", Ве, Не, ВК, В, Дт, Деп, Дбо, Дер, Дея, Ді Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН Зо да в: в! нд в!
Н Нн в! нах вро в М ЗК
Н до в діт до! доп до вія дор дог
МН; (ХУП)., або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК", В2, НзЗа, ВЗЬ, В", Ве, В", ВК, В, Дт, Деп, Дбо, Дер, Дея, Ді Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН Зо діа В? в!
Нн Нн 4
Кк о) М М Кк
Н до Кк дот дз доп ро я дор рег
Мне (ХУ). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК", В2, НзЗа, ВЗЬ, В", Ве, 8, ВК, В, Дт, Деп, Дбо, Дер, Дея, Ді Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН 3 діа В? в!
Нн н в му во Ж р2
М ів) М Н в'я дк дтп ді роп роо дія дер рег
Мне (ХХ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЕ", В2, НзЗа, ВЗ», я, ВА5, ВК я, от, Деп, Нео, ДУР, Де, Ді ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Зо
Її ВІВ да В? в! тА м авт
Нн Нн в: Ме У во А. де і) М Й док дот дя дет ро дя дор в
МН» (ХХІ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ВЕ", В-г, за, ВЗЬ, В, В», ВК, НЯ, Вот, Дег, До, Дер, Іо і Ве" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х вв да в2 1 а у І54 4 З и Т з де
Кк дО ів) М Й док діт ві! деп до дя дор рег
МН» (ХПа). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, За, ВЗЬ, В", В», Ве, В", ВВ, ВК, В! Доп, Де, део, Дер, Да і В є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Її Зо дза В? 1 лит Е в м на вро в М док діт дя доп до вія вер дог
МН; 0 (ХШа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК", В-, НзЗа, ВЗЬ, я, Ве, Не, В", ВК В, от, Дегп, бо, Дер, Іа і ДУГ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
ХЕ 239 діа В? в! тА ше пат во н н 4 і в) М М док дут в дп до дея дор дог
МН; (ХІМа). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, За, ЗБ, Вя, В, Не, ВВ, Вк, В, дет, деп, Део, Дер, Др і В є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ВЗ ра в: - в поча В!
Н Н
4
В ; мину ве
Кк А. - о вк діт ве! доп до дія дор ог
МН; (ХуУа). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, За, ЗБ, Вя, В», В", ВВ, Вк, В, Дт, деп, Део, Дер, Др і В є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ВЗ рда в2 1
Н Н вк Му, 5 й в Й дк віт в до до вія рор в
Ммна (ХМІа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Е", 82, За, ВУ», Ве, 5, Ве, ВК, ВУ, Дт, Деп, Део, Дер, До і Ве" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ВВ діа В? 1 пани в'
Н Н ве мит ві оч Й дк рот вт дет до дія дор ог
Мн: (ХМПа)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, За, ДЗЬ, ДЯ, 5, В, ВК, НЯ, ДоУт, Де, део, Дер, ІДУ і КУ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ВЗ да В? вав ов
Н Н в М р ; | де хз А. -М
Ге) М Н вк діт в
Ге до в дер ду
МН: (ХУШа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", В2, за, ДЗЬ, ДЯ, 5, 8, ВК, НЯ, ДоУт, Де, део, Дер, та і КУ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру за будь-якою з формул за винаходом, де щонайменше один замісник, вибраний з ВК, ВУ, Дт,
Вп, Доо, Дер, Да, ДУГ, Де: і ВЕ, не є воднем.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру за будь-якою з формул за винаходом, де щонайменше два замісники, вибрані з ВК, Я, Дт,
ВУ, Нео, ДеР, Да, ДУ", Дзз і Р, не є воднем.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру за будь-якою з формул за винаходом, де кожний з В', Не, В" і Е? незалежно вибраний з водню і
Е. В деяких варіантах здійснення кожний з В", В, В" і 2? являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру за будь-якою з формул за винаходом, де кожний з НЗг і З» незалежно вибраний з (а) водню, (Б)
Е, (с) СІ, (а) -СН», (е) -СЕз, (І) -СЕ»Н, (а) «СЕН», (п) -ОСЕ:», (ї) -ОСЕ»Н, (Її) -ОСЕН», (К) -ОСН: і (1) -
ОН. У деяких варіантах здійснення кожний з НзЗг і ЕЗь являє собою водень. У деяких варіантах здійснення кожний з НЗа і ЕЗ» являє собою водень. У деяких варіантах здійснення стереохімія т в
ВЗа і ВЗЬ являє собою з і За являє собою метил, а БЕЗ» являє собою водень. У деяких
МН дз за варіантах здійснення стереохімія БЗа і ВЗ» являє собою Н й і вза являє собою метил, а ВЗ» являє собою водень. У деяких варіантах здійснення стереохімія КЗа і ВЗ являє пу
Ко) собою 7: ги і КЗа являє собою водень, а ЕЗе являє собою метил. У деяких варіантах здійснення
МН ВЗ ра няння стереохімія За і ВЗ» являє собою н н і БЗа являє собою водень, а БЕЗ являє собою метил.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х не ча:
НМ М С во в! дд
М
(в) М Н до док в
МН (А) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЄ, В", НУ, ВК, ВУ! і Во є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ул
ХХ д
М іо) М Н ди дк
В!
МН (А) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де БУ, В", ВК, ВД?! ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН повара ве н Нн ра
М
(е) М Н в дк в!
МН»; (АЗ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де БУ, ВВ, ВК, ВД?! ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ат в!
Н н
Х з У ве до
М іо) М Н в дк в!
Мне (А4), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Б", ВВ, ВК, ВД?! ї ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти
ХА дО
М
(в) М Н в'ї док в!
МН (АБ), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Б, ВК, ВУ і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х нь ча дшдЖ- ван Й док до ря!
МН» (Аб). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", ВК, В ії КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ше мат н н де
М в) М Н в дк ві! ю чн (т або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗ, ВК, В ії КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ул
Х й У в? д- ос о діт доп
МН (ВІ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ВВ, ет, Де" і Во є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х не а: мох
А
М о М н Во діт дп
МН: (82) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ВУ", ІДУ" і Во є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ше ав т хх дх
М о М Н до діт доп
МН; (83), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ко, ВВ, ДУт, Деп і КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ше ме ат в? н Нн
ДЕ
М о М Нн д'о дот ріп
МН; (В4), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", В8, Вт, Деп і КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ее ат ве
Нн Нн в, д-
М о М Н до рт доп
МНг (85),
Зб або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, Дт, ФІДУп ії КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ме м ат в! н н
ХА
-
М о М Н ро діт доп або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К7, ВУ", ДУ" і КЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ве м ат
Н Нн й ра
М
ОМ Но діт доп
МН; (87 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВУт, Доп і Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Х й У в до
М о М н до до хі
МН»; (С) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, В", В8, Вес, Дер ї КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ль му ве М в'я роо . до
МН (С2), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", Ве, ІДРР ії В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ти ше ше ра
М
ОМ Нд до
Во
Е МНа о (С3, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВУ, Ве, ІДРР ії В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн не в"
Їх! Н об в'Є до 3
МН (Са) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", НУ, Ве, ІДРР ії В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х пише ат
ХА д
М
ОМ до ро во
МНа ОО (С5)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, ІДео, Де» і КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули я! пами в? н Нн
М» х в М во до
І: у
Мн, (С) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К7, Вег, ДР і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн
Н і! --
ДВ М
Нд до во
МН. (Сс7 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ІВео, Вер і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ме ча
Ї й. У З д-
М щі М Н до вч в
МН; (01) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, В", НВ, Ва, Деягї КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Мо» У в М д'о я г
МН; (02) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, В", Ва, Де і Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН пи ке де
Нн н "м ми ще во дея дог 5 . МН; (03) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, ФІВ8, Дея, Де і Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
"ие шт 2 Н же в!
Х з У д3 дО
М ом що вт ріг
МН; (04) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", НУ, Вел, ВУ і В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х тА ше ат
ХА до
М о Н ді взя ру
Мн; (05)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, ФІДРа, Де і КЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х тА ат в"
Нн Н
М: х ддх ори м ше ЩЕ дея вог
МН (06), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К7, Вч, ВУ і В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН н н
Х й. х в "ж Як во вея дуг
МН. (07) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, Вес, Ве і Ко є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х пише нат в ? 2 Н Фе Кк в
Х й х в д--
М ем Ме в'
МН; (ЕЕ!) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, В", ВВ ії КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ном ту вв
Нн н
Хо
Ех м М
Н в'о
МНо (Е2). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В" і КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули пише авт 2 Н Фе в й "ше шк: во
МН (ЕЗ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВВ і КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти м ат 7
Ех ом в/о
МН о (Е4) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", В8 ї КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ве не авт ве
Нн н
ХУ в М до
МН: (Е5) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке і В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти пат В!
Н Нн
МУ
-д- ок М о
МН (Еб). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК" і КЕ? є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн
Нн Нн
З
ХК У р - ом в'я
МН» ОО (Е7) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗ ї КО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ль
НМ М Фе в в?
Ж в Ух в д-х і) М Й док в
МН; (Аа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Б, В", Н8, ДК і В?! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти нм ж вв м в М дк в!
МН (Аа).
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", Вк і КЕ?! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х н н дх ом вк в!
МН (АЗа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, НУ, Дек і КЕ?! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Нн н
Ж в Ух З до
ІФ) М М рок ві
МН; (Ада) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", НУ, Дек р?! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х нат мм ве н н м н-у ва М док
Ге
МН; (Аза). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КК, Вк і Р! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
"ше ше; в?
Н н м що Й вк в!
МНа (Аба), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де В", ВК Р?! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ета
Н н дх (в) М м дк ря
Е Мне (Атв) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Е8, ВК Р! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х бик н н
ХА д-
М
(в) М Н в'ї док в
МН» (АВа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК, І! ї ВЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х н н
ХА дх ів) М Й док
Ге
МН: (Ада) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ек і ВЗ! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х тА ме акт 7 й Н "сх ек
Х р у; ій 8
М ів) М Н дріт доп
МН: (Віа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, В", В8, Дт і КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ме ча
Нам М же у му в М діт доп
МН; (Ва) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ВУ і КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х н н
Х св У во до
М
(в) М Н рот дп
МН; (ВЗа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВУ, ДУ і КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН ні юн в! н н
Х й іх в д-
М
(6) М Н дот оп
МН; (В4а).
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", 8, Вот ї КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х и му
Ж ом дт рол
МН; (В5а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, Де" і ВУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ат 7 2 н же Кк мо иУу
Ха "ДИ М дут доп
МН; (Вба), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", ВУт і КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН яко н н дО
М в) М Н дт 2И
МНа (В7а), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, Дут і КУ! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Нн Нн
ХА д-
М
ОМ Нд діт рот
МН: (В8а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ", ДУ" і В" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн
Нн Нн му дд вав Й діт доп в МН (ВОа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ" і ВУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Ж й. іх в
Ва
М
(о) М Н ро
Во
МН (Ста) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ВУ, де: і ЕР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ти ва, ра
М
6) М Н до ер
Мн; (Сга)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ФІДео і ЕР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х пише нави
Х й х в? до
М
(е) М Н до дор
МН; (СЗа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВУ, Де: і ЕР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ном Тс В! н н ке д
М ів) М Н до
ВР
МН о (Сда) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", ВУ, Де: і УР є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х лю мот
АХу
М іо) М Н до дор
МН» (Сза) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, ІДУ ії ЕР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Нм с в? н н
ХА
8-7
М о М Н доо во
МН (Сба) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К7, Ве: і Де? є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Нн Нн до
М
(9) М Н . до хз
Е Мн; (С7а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ІДУ ї ЕР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Н Нн мон У ве М в/о до вер
МН (СВа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К?2, Де» і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х нм Фе
Нн Нн
ХА д
М о М Н до вер
МН (Соа)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ко ї У? є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
УТ до
М
(в) М Н
В, дог
МН; (О1а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", ВУ, да і РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х лит
НМ М Фе во В!
Мо» х
Ху
М і) М Н для ріг
МН (О2а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В", Де і ГУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х три
Х й. У ВЗ 2
М
(в) М Н дея дог
МН; (ОЗа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ВУ, Де і РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Ід! н -х
М о) М Н дя в:
МН; (Ода) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", НУ, Де і БУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х у
ХА д-
М
(о) М Н взя р
Е МН; (Юрза) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ке, ІДеа ії КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х в! Нн м - в М воя г
МН; (Оба) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К", Ве: і ВУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х
Нн Нн ра
М і) М Н доз в
Мн; (О7а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, ІДеч і ВУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х тил авт н Нн
МУ хх ве М до ве дуг
МН; (О8а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КР, ДВ" і ВО є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн
Нн Нн
ХА
--
М о) М Н дея ог
МН: (Па) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КК": і Е"" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х три ном М же во в! --
М ів) М Н
МН; (Еїа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КУ, В" і ВЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х не иа
ХА до
М
(в) М Н
МНо (Ега)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕК і К" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х пи мат 2 Н же во
Х й У З д-
М
(в) М Н
МН; (ЕЗа) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЕ? і ЕЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х н Н
Х й У ті д
М о) М Н
МН; (Бда) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К" і КЗ є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х ль
МО» х д-
А М
(о) М Н
МНо (Ез5а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Р? є таким, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Тв) «кур, В! н Нн ва, до
М ів) М Н
МН: (Еба) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де К" є таким, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН чис,
Нн і! дд
М ів) М Н
МН (Е7а) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗ є таким, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн «сютусу, н Нн
ХА д-дЖ-
М з М ві
МН (Ева) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗ є таким, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ВО вибраний з водню, Е і СІ.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з Не, В" ії КЕ? незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (8) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (У -ОСЕ», (9) -ОСЕН, (п) -ОСЕН»е, (ї) -ОСН 5, (Ї) -СМ, (К) -ОВ", (І) -(О)р6А, (т) -5СЕз, (п) -С1-Св-алкілу, (0) - 3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (р) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (4) -СНОНСМ і (г) -
СНеН-С(О)МН-трет-бутилу.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з Не, В" і 2? незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (У -ОСЕ», (94) -ОСЕН, (п) -«ОСЕН», (ї) -ОСН 5, (|) -СМ, (К) -«ОВ", (І) -(ОрВ, (т) -5СЕз, (п) -С1-Св-алкілу, (0) - 3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ї (р) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з Не, В" і КЕ? незалежно вибраний з (а) Е; (Б) Сі; (с) -СЕз; (а) -СЕ2Н; (є) -СЕН»; ()) -ОСЕ»; (4) -ОСРЕН; (п) -ОСЕН»; (ї) -ОСН 5»; (Ї) -О(С1-Са-алкілу); (К) -Х(0)СНв; (І) -5Х0)СЕз; (т) -5Х0)2СНз; (п) -5Х00)2СЕз; (0) -5СЕз; (р) -С1-С4-алкілу, вибраного з метилу, етилу, ізопропілу і трет-бутилу; (а) -3-7--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, вибраного з оксетанілу, азепанілу, піридилу, дигідропіридилу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіридилу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу і піпериденілу; і (у) -3-7--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, вибраного з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, фенілу, циклогексенілу і циклогексадієнілу.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з Не, В" ії ВЗ незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (а) -ОСЕ», (є) -ОСН»5, (ї) метилу, (9) етилу, (п) ізопропілу, (ї) трет-бутилу, (|) азепанілу, (К) циклопропілу, (І) циклобутилу, (т) циклогексилу, (п) фенілу, (0) піридилу, (р) азетидинілу, (4) піролідинілу, (г) піперидинілу і (5) піпериденілу.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з ВК, ВІ, Вот, Деп, Дто, ДеР, Нея, Де, Вез і КЕ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (е) -СЕНЬ, (І) -ОСЕ», (9) -ОСН»5», (п) -ОСРН, (ї) -ОСЕН», (Ї) -ОВ", (К) -
Сі-Св-алкілу, (І) галогеналкілу, (т) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (п) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; альтернативно, одна або декілька з пар замісників, вибраних з Вк і Б, Дот і реп, Део і ер,
ВЗ ї Уго» і КЗ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) 3-7- членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) 3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; і щонайменше один замісник, вибраний з НУК, В, Вот, ВУп, Нто, ДеР, Нея, ДУ", Ве: і ВЯ, не є воднем.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з ВК, Я, от, Дтп, Део, ДеР, та, ВУ", ВЗ: і ВЕ! незалежно вибраний з (а) водню; (Б) галогену; (с) -СЕз; (4) -«СЕ»Н; (є) «СЕН»; (ї) -ОСЕ»; (9) -«ОСН»; (п) «ОСЕН; (ї) -ОСЕН»; (|) -ОН; (К) -
О(С1-С-алкілу); (І) -С1-С4-алкілу, вибраного з метилу, етилу, ізопропілу і трет-бутилу; (т) -3-7--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, вибраного з оксетанілу, азепанілу, піридилу, дигідропіридилу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіридилу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу і піпериденілу; і (п) -3-7-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, вибраного з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, фенілу, циклогексенілу і циклогексадієнілу; альтернативно, одна або декілька з пар замісників вибрані з Вк і ВЯ!, Дт і КУп, Доо і Вер, Да
НУ ї вк ії В, які, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил або оксетаніл; і щонайменше один замісник, вибраний з НУК, Вт, Вот, Деп, ВЗбо, ДеР, ДРя, ВУ", Де: ї В, не є воднем.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з ВК, ВІ, Вот, Деп, Дто, ДеР, Нея, Де, Вез і КЕ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (9) -ОСН», (п) -ОСРН, (і) -ОСЕН», (|) -ОН, (ЮК) -
ОСН;», (І) метилу, (тп) етилу, (п) ізопропілу і (0) трет-бутилу; і щонайменше один замісник, вибраний з НУК, В, Вот, ВУп, Нто, ДеР, Нея, ДУ", Ве: і ВЯ, не є воднем.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де
Мв-ї7 х - У ; х 8
Ул1о Хе вибраний з:
ЕЕ Е ЕЕ
УЖЕ о-сЕ 5-сЕ и го х у; Й й З н Й -/
Ме, Мн, Мн, чн, в,
Е : Е | Е і Е о-Е 0-- о-Е о-«ФЕ
Е і Е | Е Я Е :
НМ | НМ НМ НАМ нин нини: ул нишишшш ушни
Е : Е ' | Е Е Е нм | НА І нм : нм "ую шини ЕЕ ! ! : і : чи | Н нм | ні | нм НА
ЕЕ ! ЕЕ ЕЕ : ЕЕ
Е Е Е Е Е Е Е Е
! "ні й нм | нм нд НМ
Н 1 нин чинни нини ши и Е | Ел соненон сля тан і . -е | ! не -
НА ня нм ! н. | н, тва тка ва ЕЕ а ЕЕ С - | - | : нм нм І! н. н. НМ т пн не нин нн нин. я
О-СЕ О-Е о-СЕ о--Е О-УЕ
Е Е Е Е є он не на і ву " п ЛИ
Га ов ав ать ат я | -- : ! нм нм | н, нм М о-с | о-Ск о-к | 7 р-че - Е - Е - Е Е - Е
НМ ще 7 н, на нд .
ши; лини; и рек татттр тка а но : ниж тини и шен о од :
Е , і Н Е но» онов ! пшона А а и "І ни ни: в и и І у ок а--Е | о-СЕ (З : ЇЇ -щ в (7 в й ши; ли А ЗЛ ши Е Е Е Е я Я Я Я )
МН, М, Мн, МН, Мн, а кате ЩІ а а що
Й Я Я ;
Мн, Мн, Мн, Мн, Мн, нина и тт нини нн ни нина и о-Ке 2-7 о-сЕ о-Е о-се й й ; Е | і
Мн, Мн, Кн, чн, БА ї ! ї і | і бо а ХУ | Фо мн, мн, чн ас Е Щ ОВ 4 | юю , о «і | Мф. | о
Й - | м 1
У деяких варіантах здійснення
Ув-Х ї- й»
УК в вибраний з в1
Е КЕ Е ще а в-Се | в-КЕ в о-КЕ
У Кк Кі Кя шо | ни
Ь ши Е во ну я ва са за ма
ЕЕ Б 0о- | в ГЕ а Е : У : У Е Е а Е о шд. КЕ
К в ца м.
оно до к С да о ше і !
УА ШІ ша хи Й но НАС си 2 6 й т
Р че Ве. де з о о | "Ше , в 1двяс ї ку ); ж ; Ки ї | я "ж о сим о пах ОА Шан о | о | о нн хи На нн АЛ
/х щ См а Чеко- | Е З ко" ско: У СМ а й , Ч . Кк і см а ос а Я а Я й а
Що р да 24 дя Й а о-Ї кое вом Аг КИ 350 з : З З о за 4 | Кк й ва ! 1
ЕЕ а в Е
З ря б м в да.
Н | К з. ; їв і у; Е й 9 у ві | Кк о ва
; см й а Е ра
Е о-Ї й
Е ря за ка
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де ЕЗ вибраний з:
з Мн : | н кож ц ЕЕЕ ян «Кути па Кути н «Куй ово о, н лі : Н н нуту ку «бутик «буру «уки н Не ді Е н м нич н «Ку лу оба р ни чу
Же Межі о
КИ з ут ТИ ул натр ре ня Хі ле тк пава й нат Гея рт пана и і а ки ана сл шани ки ших и !
ЖК А не Кулрт У. дк у у нм Су и ро: й Щ в не пи "НО м Й дн сін й Ша нн-Ї - ве щої С «ен ще вад; ячна шини
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мн 235 да ие,
М Ме У в в М 7 доо оте ви Мн, (ЕЦ).
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де За, ВЗЬ, НЄ, В", Н8, 7, Нео, ДДтР, Да і КЕ?" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х рів да нано и, д ом до роя дор
ВО МНе (Е2) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де За, ВЗЬ, Ве, В", ВВ, Вес, ІДур, Ідея і рег є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули НІ або Г2 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де 2 вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА -, -(0-0)-, -«МА"(С-О)-, -"С-О)МА"-, -(О)БМА", -МА"З(О)р- і -МА"5(О)БМА";
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу;
ВАЗ вибраний з водню, галогену, -ОСЕз, -ОСЕ2Н, -ОСЕН»г, -ОСНз, -ОВ", -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; кожний з Не, В" ї КУ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) РЕ, (с) СІ, (а) Ве, (є) І, () -СЕз, (9) -
СЕН, (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ:», (|) -ОСЕ2Н, (Кк) -ОСЕН», (І) -ОСНв, (т) -СМ, (п) -Мз, (0) -МО», (р) -
МА"В", (а) -«МА"(СО)В", (у ««СО)МА "В, (5) -ОВ", (У -СОН, (0) -СО(С1-Св-алкілу), (м) -СОВ", (м) -МА"Т(СМАТОМА "ВА, (х) -(О)6А, (у) -«МА" Б(О)РА", (2) -5А", (аа) -5СЕз, (р) -С(СЕз)Н-МН-
СНА"ВА", (сс) -СООВ", (да) -ОСНСНгІВА", (вє) «ОСНа.СНгОВ, (Я) -С1-Св-алкілу, (99) -С2-Св- алкенілу і (пи) -С2-Св-алкінілу; кожний з НЗо, ДеР, На і В?" незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОСЕ», (а) -
ОСН», (є) -ОСІ2Н, (І) -«ОСЕН», (9) -ОВ", (п) -С1-Св-алкілу і (ї) галогеналкілу;
ВА" вибраний з водню, -С1-Св-алкілу, -С2-Св-алкенілу, -С2-Св-алкінілу і галогеналкілу; р являє собою 0, 1 або 2; і
Її являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули Е1 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки
Ко) або таутомеру, де 7 являє собою 0; кожний з ее, Дег, ІДеа і ВУ" незалежно вибраний з Сі-Св-алкілу і водню; кожний з Не ії ЕЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В' вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС1-Св-алкілу, -(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕ:з, -Б(О)р-СНз, -5(О)р-СНЬЕ і -Б(О)р-СЕ»; і
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу;
ВЗЬ вибраний з водню, галогену, -СЕз, -«СЕ2Н, -СЕН», -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули Е2 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де кожний з Веге, Де, Деа і Е?" незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню; кожний з Не ії ЕЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕ:з, -Б(О)р-СНз, -5(О)р-СНЬЕ і -Б(О)р-СЕ»; і
ВЗ вибраний з галогену і -С-Св-алкілу;
ВЗЬ вибраний з водню, галогену, -СЕз, -«СЕ2Н, -СЕН», -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ти
Х й. У З ос Й до ра ор в мн. (0, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, Є, В", ВВ, Вес, ІДтР, Ідея і ВУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули аа
Х з У в - ом и роо ра дер в МН; 0 (02), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, Вб, ІВ", В8, део, Дер, Де ї КУ! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ль ке дО
М о) М Н
Го) доо т в Мн, (03). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, Вб, ІВ", В8, део, Дер, Де ї КУ! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мо»
АХА й
М
(о) М Н (9) до т ви Мн. (69 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, Не, В", ВВ, Нео, ДР, Ідея і БУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул С1, 52, 3 або 4 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Не, ВР, ЩНеа і ЕР" незалежно вибраний з -С:-Св-алкілу і водню; кожний з Не і ЕЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕ:з, -Б(О)р-СНз, -5(О)р-СНЬЕ і -Б(О)р-СЕ»; і
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул С1, 52, 3 або 4 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Не, ВР, ЩНеа і ЕР" незалежно вибраний з -С:-Св-алкілу і водню;
В? вибраний з водню, Е, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -«СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеоЕ, -ОСНЕ», -«ОСЕ», -«Б(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз;
АВ? являє собою водень;
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули вози дк
М
(в) М Н дея ви Мн
Б 2 (НІ). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Нза, НЄ, В", В8, ІД ї КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули тут
НМ М Фе до В! ра
М в) М Н дя ви Мн, (НІ), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8, ІД ї КУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х з У в -Ж-х
М о) М Н о
Е в Мн, (3 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, Не, В", Ве, та і БУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ьо і
НМ М Фе во В!
Х й У в ом М н о) у
ВООМне (На), або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", 8, ФІДеа і КЕ?" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули лу
Х в х ВЗ д-
М о М Н рог або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗе, НЄ, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х й. У веЗ "ж шк: ре"
МН (Не) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗе, НЄ, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ри
НІМ М Фі во В!
Х р / е --
М ом (о) -і
МНг (Н7) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗе, НЄ, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули лет
НОМ Н С во в! хо
М і) М Н (о) ші
Мне (НВ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де На, Не, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ри ау ФІ и
ЖЕ
М
(о) М Н
ВУгить в МНе (НО) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗе, НЄ, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ех ; до
М
(Ф) М Н
КУГаше.
МН (НІб) де КЗа, НЄ, В", В8 і г є такими, як визначено в цьому документі, або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ул
ЗМК Фі вв дк
М в) М Н в) о
МНе (НІ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗе, НЄ, В", ВВ ї РУ" є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
УТ ; ном м Фе вв "ж: о ші
МН (НІ). або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8 і У! є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул НІ, Н2, НЗ або Н4 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Ве і КУ" незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню; кожний з Не ії ЕЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕ:з, -Б(О)р-СНз, -5(О)р-СНЬЕ і -Б(О)р-СЕ»; і
ДЗ вибраний з галогену і -С-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул НІ, Н2, НЗ або Н4 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Ве і КУ" незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню;
В вибраний з водню, НЕ, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -«СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеоЕ, -ОСНЕ», -«ОСЕ», -«Б(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз;
АВ? являє собою водень;
ДЗ вибраний з галогену і -С-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул Н5, Нб, Н7, НВ, НО,
НІО, НІ1 або НІ2 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де КЕ" являє собою -С:-Св-алкіл;
В вибраний з водню, НЕ, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -«СНЕ» і -СЕз;
В' вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС1-Св-алкілу, -(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-ОЕз;
АВ? являє собою водень;
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул Н5, Нб, Н7, НВ, НО,
НІ0, НІ1 або НІ2 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де КЕ" являє собою -СНз;
В вибраний з водню, НЕ, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -«СНЕ» і -СЕз;
В' вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС1-Св-алкілу, -(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеоЕ, -ОСНЕ», -«ОСЕ», -«Б(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз;
ВЗ являє собою водень;
ВзЗа являє собою -СН»; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Х з У Г-г "ме я! оо ве
МН» (1) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8, ІДУ ї СР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ут
Х й У р д
М о М Н до во
МН» (І) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", 8, ІДео і ЕР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ме а дх
М в) М Н
Ге) ро дян
МН; (13) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8, ІДУ ї СР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ана
Нам М же вк
Ж
"ж М
Ге) ро
Мне (14) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8, ІДУ ї СР» є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули не а
Мо» вад "м М рдоо в Мне (15) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", ВВ ї о є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мо»
АК У в дл
М
) М Н оо
Мне (16) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8 і ІК99 є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ме а
Х ма: в. хо
М
(о) М Н о ди
Мне (17)
або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8 і ІК99 є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули нам см ев н Н д- ом (о) 7
Мне (18) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", ВВ ї о є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули ме
Ме
ХА Ку» д-- ос «ацро
МН, (19) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8 і ІК99 є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули уч на ТМ С ве В
Мо»
А. / ве
Ук .
М
«що
Мне (110) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", ВВ ї о є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
МН да «кис, Й
МО»
Ж / че о см (о) й
Мне (ПІ) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де КЗа, НЄ, В", В8 і ІК99 є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки формули
Мо» ро. / ле ої см (о) мо
МН; (112) або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де Ка, В, В", ВВ ї о є такими, як визначено в цьому документі.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул 11, 12, ІЗ або 14 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Ве: і ЕР? незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню; кожний з Не ії ЕЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -«ОСНоЕ, ОСНЕ», -ОСЕз, 5(О)р-СНвз, -5(0)р-СНЬЕ і -Б(О)р-СЕ»; і
Вза вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул 11, 12, ІЗ або 14 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де кожний з Ве: і ЕР» незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню;
В? вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;
В" вибраний з водню, ЕН, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеоЕ, -ОСНЕ», -«ОСЕ», -«Б(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз;
ВЗ являє собою водень;
ДЗ вибраний з галогену і -С-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул 15, Іб, 17, 18, 19, 110,
І11 або 112 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де Ко являє собою -С1-Св-алкіл;
В вибраний з водню, НЕ, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -«СНЕ» і -СЕз;
В' вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС1-Св-алкілу, -(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -5Х0)р-СНеЕ і -Б(О)р-ОЕз;
ВЗ являє собою водень;
ДЗ вибраний з галогену і -С-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул 15, Іб, 17, 18, 19, 110,
ІМ11 або 112 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де Ко являє собою -СНЗз;
В вибраний з водню, НЕ, СІ, Вг, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -«СНЕ» і -СЕз;
В' вибраний з водню, НЕ, Сі, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -«СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС1-Св-алкілу, -(О)р-С1-
Св-алкілу, -ОСНоЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -5(О)р-СНз, -5Х0)6-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз;
ВЗ являє собою водень;
ВзЗа являє собою -СН»; і р являє собою 0, 1 або 2.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул ІМ, М, МІ, МІЇ, МП,
ЇХ, Х, ХІ, ХХа, ХХа!, Ма, МІа, МПа, МПа, ІХа, Ха, Хіа, ХІЇ, ХПІ, ХІМ, ХУ, ХМІ, ХМІЇ, ХМ, ХХБЬ, ХХ,
ХіІЇа, ХНіа, ХіМма, Хма, Хміа, ХМІа, ХМШа, Р1 або БГ2 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де ЕЗе? являє собою Н і група
В рзь
ФІ н я вибрана з:
ДЖЕ он дО щ Ї з.
Н Н Н п с х. Ж. я, Х.
ДЖ дЙщ- || Е «ще; ям зм хм я я.
Н Н Н Й й вк У, ко У га он
Ще мм рах мно НМ. М СМ з вах м з м
Н Н п с їх 2 ям, ж 2 Ж. с ї З | мам - МН он зм й х це 5 Ух і а і У і Ка і Кі
! ! СОН | Т
КЕ Н й є Н Й ЩО і
Км с шк шо хр А лю пе и і пе . І | | Ь Її. ! а , рРтух , Є и ша ння й М га г м-н з
Ми ре ве ще Ох МН т Її щи Ме У. й ше й и Ки А а: о й Мая ес шк ша шен ша т . Ж 7 з
ЗО2Ме Мне ре
ЩІ си вн 2
ЖК Іще буть не т зе Кут» май ще с ша шана ва
Он оч АН і са с-г о С ше ше Ж й г щі і ше вн см шу
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул ЕТ (КЗ? являє собою Н), Е2 (КЗЬ являє собою Н), 2, 4, Н2, Н4, Нб, НВ, НІ0, Н1І2, 12, 14, Іб, Ів, І10 або 112 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де група вза ще! н як вибрана з:
см З й с ро ї Во уд че і ян ше: НИК НВ в НИ ме о НН НН Ви х х 7 з з . р шт» - І К. сто
Ж ще ; я ве шия Зоре | см тк те й: нн не в з й вав ; Кк р , ве од дь, їй Он
Ява пт З ут Жн" тро ор ше ша й Ї я с шах шк я й з з г х с осн ще дек й
Ї | І її Мн Є Й нд х м щУ Ген Ка ІЗ
Тон й М вай т до
Ж ях пу : ше жу» мех Ук в ви ож ди о я пох шк од НЕ Ж нс в х Б. ї ї ній р. ше 1 ве я
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполук формул ЕТ (КЗ? являє собою Н), Е2 (235 являє собою Н), С1, 3, НІ, НЗ, Н5, Н7, НО, НІ1І1, 1, ІЗ, ІБ, 17, 19 або 111 або їх таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук або таутомерів, де група діа хм
Н я вибрана з:
шт їі Б . Шан Ос. а МНх М. ше бе ла І Ї 1 - а не я кла не чол не Крот х шо гоже М Й З м: Ме ше Ми: па: ЗИ Й Її й «ИН я |, зн Ши кни ЩІ Й ва сах Мотя ше Вк шви з ВІ і Ж Ж й М. сх м-мн З щі
М. а С т б ММ б -е ій ї С
КЗ с Е й, я а - бу Спи Ех жм шк ящ7 й майя в Є т З, й ж
Її си, ей тре се А, беж шо
ШК ШЕ: в я х щи Її Й | й ; те ! ее ее Коли ех 2 ди я сш нс Б Г «те р. ! ра Ко 1 ви шт у Ж т З» У й Ше бд7 я Зк м з» ж и ци ни Он ни ши он нн р мн но весен Я ня ко . спри те, вай ша о й
Мне он
Мн 4 ра А ті ше Ши ЯН
ГО п ще ГО в й М Що т мя
Ху Жубзиья Ж ХА Ху ше й НО 3. В і |, |і |.
Мая а, сш ї ду, ши: ГЯ й й й тя
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що відповідає будь-якій із сполук в таблиці 1, таблиці 2, таблиці 2а і таблиці 2аа.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, що зв'язується з рибосомою. У деяких варіантах здійснення рибосома являє собою бактеріальну рибосому.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за винаходом або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру за винаходом і засобів доставки.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику хворобливого стану у людини або тварини, який включає введення потребуючій цього людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру для застосування в лікуванні, профілактиці або зниженні ризику мікробної інфекції у людини або тварини.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де вказана мікробна інфекція викликана одним або декількома з наступних мікроорганізмів: види Асіпеїобасієг (Асіпеюбасієг
Браштаппі), Васієгоіїде5 аїівїабзопі5х, Васієгоїдеб5 їпадіїє, Васієгоїде5 омаїш5, Васієгоїде5
Інеїаіоїаотістоп, Васієгоїдев5 ипітогтів, Васієгоїдез5 миЇдат5, Спгобасіег Ітецпаїйї, Спгобрасієг Козег,
Сіовігідіит сіовзіпадіогогте, Сіозігіаіт репгіпдепв, Епіегобасієг аегодепез, Епіегобасієг сіоасає,
Епіегососсиз Таесаїї5, види Епіегососсиз (чутливі і стійкі до ванкоміцину ізоляти), ЕвсПегісніа соїї (включаючи продукуючі ЕБВІ і КРОС ізоляти), Еибасієегішт Іепішт, види Ризобасіегічт,
Наеторпйн5 іпЯймеплає (включаючи позитивні по бета-лактамазі ізоляти), Наєеторнішв5 рагаіпПсеплає, КіІерзієйа рпештопіає (включаючи продукуючі ЕЗВІ ії КРС ізоляти), КіерзівІа охуїоса (включаючи продукуючі ЕБВІ і КРОС ізоляти), І едіопейа рпеиторнпійїйа, МогахеїЇа сагагтнаїй5, МогдапеПйа тогдапії, види Мусоріазта, види Реріозігеріососси5, Рогрпуготопа5 азассНагоїуїїса, РгемоїеїІа Біміа, Ргоївив5 тігабіїї5, Ргоїєи5 миїЇдагі5, Ргомідепсіа гейдеті, Ргомідепсіа зіцаплії, Рзендотопавх аєгидіпоза, Зеїтайа тагсезсепв, Бігеріососси5 апдіпозив, Зіарнуіососсив ацйгеци5 (чутливі і стійкі до метициліну ізоляти), їарпуіососсив5 ерідегтідів (чутливі і стійкі до метициліну ізоляти), 5іепоїгорпотопавз тайорнНійа, бігеріососси5 адаїасіїає, 5ігеріососсив5 соп5іейПацв5, Зігеріососси5 рпештопіає (чутливі і стійкі до пеніциліну ізоляти), 5Меріососсив руодепез або 5ігеріососси5 руодепев.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де вказана інфекція викликана або включає один або декілька мікроорганізмів, вибраних з: видів Асіпесобасіег (Асіпегобасіег
Браштаппі), Васієгоіїдеб5 аівіавопіх, Васієгоіїде5 ШМадіїє, Васіегоіїдеб5 омаїи5, Васіегоїде5
Інеїаіоїаотістоп, Васієгоїде5 ипітоптів, Васієгоїде5 миІдаїти5, Спгобасівг Ітецпайїї, Сптобасіег Козег,
Зо Сіовігідіит сіовіпаіотогте, Сіовігідіит рептгіпдеп5, Епіегорасієг аєгодепев5, Епіегорасієг сіоасає,
Епіегососси5 Таесаїї5, видів Епіегососси5, Е5сПегіспіа соїї, Еибасіегішт Іепішт, видів
Еизобасієгшт, Наеторпійй5 іпПшепгає, НаеторпішизрагаіїпПепгає, КіерзієІа рпеитопіає,
Кіерзіейа охуїюса, І едіопейа рпешторпійа, Могахеїйа саїагнаїй»в, Могдапейїйа тогагпії, видів
Мусоріазта, видів Реріозігеріососси5, Рогрпуготопаз азасспагоїуїйса, РгемоїеМа Біма, Ргоїеив тігабіїїє, Ргоївив5 миїЇдагі5, Ргомідепсіа гейдеїї, Ргомідепсіа в5ішцапії, Реепдотопав5 аегидіпоза,
Зетайа тагсезсепв, Зігеріососси5 апдіпозив, Єїарпуіососсив ашгеив, Єїарпуіососсив ерідептіаів, зіепоїторпотопав таїюорніїа, бігеріососсив адаїасіїає, бігеріососсив сопвівЇПаншв, Знерюсоссив рпештопіає, 5ігеріососси5 руодепез і Бігеріососси5 руодепев.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де вказана інфекція викликана або включає один або декілька аеробних і факультативно-аеробних грампозитивних мікроорганізмів, вибраних з: їарпуіюососсиб5 ацгеи5, Бігеріососси5 рпештопіає, видів
Епіегососсив, 5ігеріососсиз адаІасіає, зігеріососси5 руодепез і гарпуіососсиз ерідептіаів.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де вказана інфекція викликана або включає один або декілька аеробних і факультативно-аеробних грамнегативних мікроорганізмів, вибраних з: Е5сПегісніа соїї, НаєторНнішв5 іп'Пшепгає, КіерзіеІа рпештопіає,
Сіїгорасіег Іпешйпай, Епіегорасієг аєгодепев, Епіегорасієг сіоасає, МогдапеПа тогадапії, Зетайа тагсебсеп5, Реепдотопав аегидіпоза, Асіпеїобасієї Баштаппі, Могахейїа саїагтнаїїв5, Ргоївив5 тігабіїїв, Сйторасієї Козегі, Наеторпіїи5 рагаіїпПШеплає, Кіебзієїа охуїоса, Ргоїємв5 упцдагів,
Ргомідепсіа гейдеті і Ргомідепсіа 5іцапії.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де вказана інфекція викликана або включає один або декілька анаеробних мікроорганізмів: Васієгоіїде5 їпадіїв,
Васієгоїде5 дівїазопів, Васієгоїде5 омаїш5, Васіегоїдев5 ІПНеїаіїаотістоп, Васієгоїде5 ипітоптів,
Сіозійадіит сіовігідіогогпте, Еибрасієгішт Іепішт, видів Реріовігеріососсив5, Рогрпуготопав5 азассНагоїуїіса, Ргемоїєйа Біміа, Васієгоїде5 миїдаїв5, Сіовігдійт репііпдеп5 і видів
Еизобасієтит.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм видів
Епіегососси5 вибраний з чутливого до ванкоміцину ізоляту і стійкого до ванкоміцину ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм
Езспегіспіа соїї вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і бо продукуючого карбапенемазу Кіерзіве|а рпештопіає (КРОС) ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм
Наеторпійн» іпїчеп/лає являє собою позитивний по бета-лактамазі ізолят.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм
КіІерзіеІа рпештопіаеє вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу КіерзівІІа рпештопіає (КРОС) ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм
КіІерзіейа охуїоса вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕБВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу КіеврзівІІа рпештопіає (КРОС) ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм еарпуіососси5 аигеи5 вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм еарпуїососси5 ерідегтіді5 вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, де мікроорганізм зігеріососси5 рпештопіає вибраний з чутливого до пеніциліну ізоляту і стійкого до пеніциліну ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, де мікробна інфекція вибрана з групи, що складається з: шкірної інфекції, інфекції грампозитивними бактеріями, інфекції грамнегативними бактеріями, нозокоміальної пневмонії, позалікарняної пневмонії, поствірусної пневмонії, внутрішньолікарняної пневмонії!/ШВЛ- асоційованої пневмонії, інфекції дихальних шляхів, такої як хронічна інфекція дихальних шляхів (СКТІ), гострої тазової інфекції, ускладненої інфекції шкіри і шкірних структур, інфекції шкіри і
Зо м'яких тканин (55ТІ), що включає неускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин (5511) і ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин, шлункової інфекції, ускладненої внутрішньошлункової інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, бактеріємії, септицемії, ендокардиту, інфекції атріовентрикулярного шунта, інфекції з судинним доступом, менінгіту, профілактики при хірургічному втручанні, перитонеальної інфекції, інфекції кісток, інфекції суглобів, інфекції стійкими до метициліну 5іарпуіососси5 ашйгецв, інфекції стійкими до ванкоміцину ентерококами, інфекції стійкими до лінезоліду організмами, інфекції Васійи5 апіпгасіб5, інфекції ЕгапсізейПа
Ішагепвів, інфекції Мегвіпіа ревії5 і туберкульозу.
Сполуки за даним винаходом можна використовувати, наприклад, для лікування пацієнтів з інфекцією від помірної до важкої яку можуть викликати чутливі ізоляти вказаних мікроорганізмів.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої внутрішньошлункової інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої внутрішньошлункової інфекції у людини або тварини.
У деяких варіантах здійснення ускладнена внутрішньошлункова інфекція вибрана з полімікробної інфекції, такої як абсцес, що викликається ЕвбсПегісніа соїї, Сіовійайт сіовігідіототте, Еибасієгішт Іепішт, видів Реріозігеріососси5, Васієгоїде5 Іпгадіїв, Васіеєегоїде5 дістазопів, Васієгоїде5 омаїи5, Васієгоїдев5 ІНеїіаіотаотістгоп, Васієгоїдев5 ипітогттів, Зігеріососсив апдіпозивх, Змнеріососсив сопвівїІай5, Епіегососси5 Таєсаїї5, Ргоїєи5 тігаріїв або Сіовігідійт репііпдепв.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої інфекції шкіри і шкірних структур (С5551І, також відомої як гострі бактеріальні інфекції шкіри і шкірних структур або АВ555І) у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки 60 або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої інфекції шкіри і шкірних структур.
У деяких варіантах здійснення ускладнені інфекції шкіри і шкірних структур вибрані з діабетичної інфекції стопи без остеомієліту, що викликається Зіарпуіососси5 ашцйгеиз (чутливі і стійкі до метициліну ізоляти), 5ігеріососси5 адаїасіїає, 5ігеріососси5 руодепев, ЕзеПепісніа сої,
КіІерзіеєІа рпешйтопіає, Ртгоїєи5 тігаріїй5, Васієгоїдеб5 їадіїв, Реріозігеріососси5 5ресієв,
Рогрпуготопах азасспвагоїуїїса або Ргемоїеїа бБіміа.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику позалікарняної пневмонії (САР) у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику позалікарняної пневмонії.
У певному варіанті здійснення позалікарняна пневмонія викликана 5бігеріососсив5 рпештопіає (чутливі і стійкі до пеніциліну ізоляти) включаючи випадки з супутньою бактеріємією Наеторпйи5 іпЯсшеплає (включаючи позитивні по бета-лактамазі ізоляти),
Могахеїа сагагнаї» або атипові бактерії, подібні видам Мусоріазта.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої інфекції сечовивідних шляхів (СОТІ) у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику ускладненої інфекції сечовивідних шляхів.
У певному варіанті здійснення ускладнена інфекція сечовивідних шляхів вибрана з пієлонефриту, що викликається ЕбсПегіспіа соїї, супутньою бактеріємією або КіерзіеНа
Зо рпештопіає.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику гострої тазової інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику гострої тазової інфекції.
У деяких варіантах здійснення гостра тазова інфекція вибрана з післяпологового ендоміометриту, септичного аборту і післяопераційних гінекологічних інфекцій і інфекції, що викликається мікроорганізмами, вибраними з Зігеріососси5 ада|Іасіає, Ебспегіснпіа сої, видів
Васіегоїдез їгадіїїх, Рогрпуготопах азасспагоїуїса, Реріозігеріососсиз і РгемогеїІа Біміа.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику внутрішньолікарняної пневмонії (НАРУШВЛ-асоційованої пневмонії (МАР) у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику внутрішньолікарняної пневмоні!/ШВлЛ-асоційованої пневмонії.
У деяких варіантах здійснення внутрішньолікарняна пневмонія/швлЛ-асоційована пневмонія викликана мікроорганізмами, вибраними з бігеріососси5 рпештопіає (чутливих і стійких до пеніциліну ізолятів), Тарпуіососсив5 ацйгеийз (чутливих і стійких до метициліну ізолятів), КіервівПа рпештопіає, Рзепдотопаб5 аегидіпоза, видів Асіпеїобрасіег, 5(епоїгорпотопаз тайКорпіїа,
Наеторпйи5 іпїйцеплає (включаючи позитивні по бета-лактамазі ізоляти) і ІедіопейПа рпеиторнпіїіа.
Сполуки або таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом також можуть бути придатними для запобігання, профілактики або зниження ризику інфекцій операційного поля. У деяких варіантах здійснення сполуки або таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом придатні після планового колоректального хірургічного втручання.
Для виділення і ідентифікації організмів, що викликають інфекції, і для визначення їх чутливості до сполук за даним винаходом необхідно одержувати відповідні зразки для бактеріологічного дослідження. Лікування сполуками або таутомерами або фармацевтично прийнятними солями, складними ефірами або проліками вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом можна починати емпірично до того, як стануть відомі результати цих тестів; однак після одержання результатів протимікробну терапію потрібно відповідним чином узгодити.
Для зниження розвитку стійких до лікарських засобів бактерій і підтримання ефективності сполук або таутомерів або фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом і інших антибактеріальних лікарських засобів, сполуки або таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів потрібно використовувати тільки для лікування або профілактики доведених інфекцій або інфекцій з переконливими припущеннями, що вони викликані чутливими бактеріями. Коли доступна інформація про культуру і чутливість, її потрібно брати до уваги при виборі або змінах антибактеріальної терапії. За відсутності таких даних в емпіричний вибір лікування може додавати внесок епідеміологія і профілі чутливості.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції, що викликається у людини або тварини аеробними або факультативно-аеробними грампозитивними мікроорганізмами, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції, що викликається аеробними або факультативно-аеробними грампозитивними мікроорганізмами.
У деяких варіантах здійснення аеробні або факультативно-аеробні грампозитивні мікроорганізми вибрані з: еарпуіососси5 ацгеи5 (чутливі і стійкі до метициліну ізоляти), бігеріососси5 рпейтопіає
Зо (чутливі і стійкі до пеніциліну ізоляти), види Епіегососси5 (чутливі і стійкі до ванкоміцину ізоляти), 5Геріососсив5 адаїасііає, 5ігеріососси5 руодепез і Зіарпуіососсих ерідегтіаї5 (чутливі і стійкі до метициліну ізоляти).
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції, що викликається у людини або тварини аеробними або факультативно-аеробними грамнегативними мікроорганізмами, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції що викликається аеробними або факультативно-аеробними грампозитивними мікроорганізмами.
У деяких варіантах здійснення аеробний або факультативно-аеробний грамнегативний мікроорганізм вибраний з: Е5сПегіспіа соїї (включаючи продукуючі бета-лактамазу розширеного спектра (Е5ВІ) і карбапенемазу Кіерзієїа рпештопіа (КРОС) ізоляти), Наєторнійшв5 іпінепгає (включаючи позитивні по бета-лактамазі ізоляти), КіерзіеПа рпештопіає (включаючи продукуючі
ЕЗВІ і КРОС ізоляти), Сйгорасієї Пешйпаїй, Епіегорасієї аегодепе5, Епіегорасієї сіоасавє,
МогдапейЇа тогодапії, Зегтайа тагсезсеп5, Рзепдотопавз аєгидіпоза, Асіпеїобасієгї Байтапгпі,
Могахеїа саїатнаїї5, Ргоївеи5 тігаріїв, Спгобасієг Козегі, Наеєторнійи5 рагаіїпінепгає, КіебзівеЇПа охуїоса (включаючи продукуючі ЕБВІ і КРОС ізоляти), Ргоїеи5 миїЇдагі5, Ргомідепсіа генодегі і
Ргомідепсіа 5щанпії.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції, що викликається у людини або тварини анаеробними мікроорганізмами, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції, що викликається анаеробними мікроорганізмами.
У деяких варіантах здійснення анаеробні мікроорганізми вибрані з: Васієгоїде5 Ігадіїв, (510) Васієгоїде5 дівїазопів, Васієгоїде5 омаїш5, Васіегоїдев5 ІПНеїаіїаотістоп, Васієгоїде5 ипітоптів,
Сіозійаіит сіовігідіоїопте, Еибрасіегцт Іепішт, Реріозігеріососсивз зресієв, Рогрпуготопав5 азассНагоїуїіса, Ргемоїєйа Біміа, Васієгоіїде5 миїдаїе5з, Сіовігдійт репііпдеп5 і видів
Еизобасієтит.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу лікування або зниження ризику мікробної інфекції у людини або тварини, який включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, або застосування сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру у виробництві лікарського засобу для лікування, профілактики або зниження ризику мікробної інфекції.
У деяких варіантах здійснення мікроорганізм являє собою І едіопеПа рпешторнпіїа.
У деяких варіантах здійснення мікроорганізми видів Епіегососси5 вибрані з чутливого до ванкоміцину ізоляту і стійкого до ванкоміцину ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм Езспегіспіа соїї вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу КіІерзієїа рпентопіає (КРОС) ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм Наеторпіїн5 іпйцеплає є позитивним по бета-лактамазі ізолятом. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм Кіерзіва рпештопіае вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (Е5БВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу КієрзіеІа рпештопіае (КРОС) ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм КіІебзіеПа охуїоса вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу КіІерзієїа рпентопіає (КРОС) ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм 5іарпуІососси5 ацгеи5 вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм еарпуїососси5 ерідегтіді5 вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту. У деяких варіантах здійснення мікроорганізм Зігеріососси5 рпештопіає вибраний з чутливого до пеніциліну ізоляту і стійкого до пеніциліну ізоляту.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, застосування або сполуки за винаходом, де кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру складає від 0,1 мг до 1500
Зо МГ.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, застосування або сполуки за винаходом, де кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру становить приблизно 25 мг або приблизно 50 мг, або приблизно 75 мг, або приблизно 100 мг, або приблизно 125 мг, або приблизно 150 мг, або приблизно 175 мг, або приблизно 200 мг, або приблизно 225 мг, або приблизно 250 мг, або приблизно 275 мг, або приблизно 300 мг, або приблизно 325 мг, або приблизно 350 мг, або приблизно 375 мг, або приблизно 400 мг, або приблизно 425 мг, або приблизно 450 мг, або приблизно 475 мг, або приблизно 500 мг, або приблизно 525 мг, або приблизно 550 мг, або приблизно 575 мг, або приблизно 600 мг, або приблизно 625 мг, або приблизно 650 мг, або приблизно 675 мг, або приблизно 700 мг, або приблизно 725 мг, або приблизно 750 мг, або приблизно 775 мг, або приблизно 800 мг, або приблизно 825 мг, або приблизно 850 мг, або приблизно 875 мг, або приблизно 900 мг, або приблизно 925 мг, або приблизно 950 мг, або приблизно 975 мг, або приблизно 1000 мг, або приблизно 1025 мг, або приблизно 1050 мг, або приблизно 1075 мг, або приблизно 1100 мг, або приблизно 1125 мг, або приблизно 1150 мг, або приблизно 1175 мг, або приблизно 1200 мг, або приблизно 1225 мг, або приблизно 1250 мг, або приблизно 1275 мг, або приблизно 1300 мг, або приблизно 1325 мг, або приблизно 1350 мг, або приблизно 1375 мг, або приблизно 1400 мг, або приблизно 1425 мг, або приблизно 1450 мг, або приблизно 1475 мг, або приблизно 1500 мг.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу, застосування або сполуки за винаходом, де сполуку або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру вводять вушним способом, офтальмічно, назально, перорально, парентерально, топічно або внутрішньовенно.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується способу синтезу сполуки за винаходом або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру.
У деяких варіантах здійснення даний винахід стосується медичного пристрою, що містить сполуку за винаходом або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру. У деяких варіантах здійснення пристрій являє собою стент. 60 3. Синтез сполук за винаходом
Сполуки за винаходом можна одержувати відомими в даній галузі способами. Більш конкретно, сполуки за винаходом можна одержувати способами і відповідно до прикладів, що описуються в цьому документі. У одному з аспектів сполуку за винаходом можна синтезувати, зв'язуючи два фрагменти А і В: х Кк
Хо 2- : Ув-У х Хв
А ям / (в) М Н и Міо Хв хо ЦІ у й
Ха. ря З х Ге) Ж -ж Кв
Хе Її Міо Хе ск и
Фрагмент А Фрагмент В 5 .
У одному з аспектів сполуку за винаходом можна синтезувати, як наведено на схемі 1.
Схема 1
Хо ху Її
Ха С он
Ме ВТ он
Хо ра -8--
ХЕ Зх о. (в) М МА. ин и а: Х. р І
А. 7 І -дщ- ві (в) М МН А. 7-
Ф) М МН»
В:
Хо -- -
ХЕ ТХ у 1 ак.
Хах Б ! й ТІ
А -- У1о - ня (в) М тн
Б: ю ' сао х ХХ
У -її
Хв М й: У 6 М ри Му о М М Хо Хв
У одному з аспектів сполуку за винаходом можна синтезувати, як описано на схемі 2. На схемі представлене одержання сполуки формули | з визначеними значеннями, де Хз являє собою СЕЗ, а Хо являє собою СЕ". Потрібно розуміти, що фахівець в даній галузі може легко застосувати цю схему для синтезу сполук з іншими групами КЗ і КУ, як описано в цьому документі.
Схема 2
Фрагаенх Д Фрагмент В ква вк Ай в я» вв й Й ж вай о ре оон их осн че І пі ВЧ зв ах З й КУ ще т У рі;
Ж НК вої ит ру «Кг я дек ек, с а яр іх Ж од Оу
Шо в цер й "Єтадія І , до ді ще в БУВ дев в ще:
ВооНМбЖ7 жу ша в Е
З З З НИ Я вк Кк Боб ик Зает, й У - ще ли а щу пе Мт я ов дове ще ну
ДОЗ кед о Стадія 7 вк яд В юновх вн ребро вер р
Ко ще Моя ня Час Кк анья кається ч ж
МОМ М р ШЕ С ВЕ ми: НК са ЩИХ --й ї боб ї Щі ії У ва
І су зей ен М ни йонів «ж й
ВУ де вах щи
І МС
У одному з аспектів перетворення на стадії 1 синтезу, описаного вище, основане на реакції зв'язування фрагментів А і В з утворенням піролоцитозиного кора. Див., наприклад,
УМоісіеспомуКі Е., Нийзоп К.Н.Е. "Рерііїде Мисієїс Асій Сопіаійпіпд а Меїа-5иБвійціва
РПпепуїруггоІосуїозіпе Ехпірй5 а БРіпогезсепсе Кезропзе апа Іпсгеазей Віпаіпд АйЙіпйу ага
ВАМА", Ого. І ей. 2009, 11(21), 4878-4881; апа М/оісіеспомувкКі Е., Нидзоп В.Н.Е. "РіІногезсепсе апа
Нубгіаігайоп Ргорепіез ої Реріїде Мисіеєїс Асій Сопіаіпіпд а Бибзійшей РПпепуїруггоЇосуїо5іпе
Резідпед ю Епдаде Сцапіпе м/п ап Адайопаї! Н-Вопа", у). Ат. Снет. 5ос., 2008, 130(38), 1257 4- 12575. У одному з аспектів Х у фрагменті А являє собою І або Вг, а За, ДЗЬ, Дзе, ДЗ, Дзо, ДЗ", ДЗ,
ВАЗІ, Не, ВУ, ВУ, ВК, ВУ, Део, Дер, Іза, Дек, дея, ДУГ і 7 є такими, як описано в цьому документі.
Фрагменти А і В можна зв'язувати множиною відомих в даній галузі способів. Стадія 2 синтезу включає додавання відомими в даній галузі способами гуанідинової функціональної групи. У одному з аспектів із захищеного кінцевого аміну на лівій стороні молекули можна знімати захист з одержанням первинного аміну. Потім можна додавати гуанідин за допомогою селективного приєднання до первинного аміну на основі стеричних факторів і зниженої реакційноздатності бензильного азоту. Потім загальне зняття захисту дозволяє одержувати кінцеву сполуку у формі поліамінової солі.
У одному з аспектів сполуку за винаходом можна синтезувати, як представлено на схемі 3.
На схемі представлене одержання сполуки з конкретними визначеними значеннями, однак фахівець в даній галузі може зрозуміти, що наведений нижче спосіб можна легко застосовувати для одержання інших сполук за винаходом, описуваних в цьому документі.
Схема З фрагмент А Форагмене Б ве вх ве вв, вони ше з ЯН с : ї -- ддкоці пес йог ел чна о у іван поро ї те
М Ше ще еще
Ве, Ма шишеса ве іБЕпкКОоврнеставувють ВЕЖ фікований сте для кН кілько стЕ : пет и приклядіво де ТО СНІ | Со, МЕ ї БМК. воаБ т ково, сн Ше а вом сч дос й її Ще важ, же
КО у лин ЯКЕ : ни ж Пн всеме
Й У ке уче ну
МНОрх т, ВеНне ЕшНоВа о 3. шк-Вос-тувнілтіразол
ВІРА, МОН
В СВОЮ, пісаніол
І да
АХ ре р і Й щЕ. В ї на" й кни «кн : де що н ІФ ; Же Кен, Ме
Я ек у Бо жона а "м М: ши Ветьміх і ні Мем» я дан
М»
Хоч схема 3, представлена вище, наведена з конкретними значеннями для КзЗа, Іде, ДУ і 2, потрібно розуміти, що фахівець в даній галузі легко може застосувати цю схему для синтезу сполук з іншими групами За, Нео, Ве і 7. Крім того, потрібно розуміти, що схема З вище застосовна для множини арильних груп, описуваних в цьому документі, наприклад зе в в: и с с де х ; ЧІ ще х Є жу ЯЖ-й Зі дон кн ей 5 Ех Сак и яз - з Я шу У - У -- І -- -- -3-й -вв апа с -не кі "о рек Ей ву п
Одержання фрагмента А
Проміжні фрагменти А можна одержувати відомими в даній галузі способами. На схемах нижче представлені стратегії, які можна застосовувати для синтезу проміжних фрагментів А і використовувати для одержання сполук за винаходом. Способи одержання проміжних фрагментів А також знаходяться в прикладах, наданих в цьому документі. У одному з аспектів фрагмент А можна синтезувати з використанням 4-етапного способу, як описано нижче.
На стадії 1 використовують стратегію відновного амінування з одержанням проміжних бензиламінів. Аміногрупи і альдегідні групи можуть знаходитися на будь-якій із сполук, що беруть участь в реакції відновного амінування. Відновне амінування являє собою добре відомий спосіб в галузі хімії, ії, таким чином, фахівець може легко оптимізувати стадію 1 для одержання сполуки за винаходом.
Схема 4 ї З на ку м ух З,
Я ще ее Ф ще : о ро -К К ще
Воснмх тю "КН. їх ії пн дев зт те
УЗА ран Й Фвкиу а ЧА - ї в я чну Не ВК оо деоо ех 2 жі С со де й . й щоку мо ше ї | й м Стадія | ай вда в ке вас ка що я мАг ва дннкклкннккккннкккклноц ще ре р: ре як вд» ших Є дюни М "а
Х в Кк дес ет еу
Після одержання проміжного бензиламіну, стадія 2 являє собою реакцію зв'язування з утворенням пінаколборанової сполуки, яку потім на стадії З зв'язують з йодоцитозиновою групою. Стадія 4 включає ацилювання аміногрупи піримідинону з утворенням проміжного фрагмента А.
Схема 5 в щи ЩІ Р ву тадія 2 ве шир а
Венн зю з Її ги в шен: МИ ШЕ ШЕ х ЩІ ї з ен ії С - Ц Е ї яз вт Веб Мен тх х ке Не ва де БЕ Зебев
НІ Й гі к
Я боті НЕ
Стадія 3000 оси .
ЯЗ в'дев ВД рез : з
Б й ; де - Х ще не бр ща и а на Стадія З вия Бе я ж ни ся Й А х лох Ха ви ї в в Вес вве ери
ЖК я Ж я ши й о МН я ей,
Те ши ШУМ
Фрагмент А й
На схемі 6 і схемі 7 нижче представлена 4 стадія синтезу проміжного фрагмента А: дза
Воснм7 тм
Вос І ва-Н, Ме
МО (в) ще
ОМ М
Н
'
Хоч на схемах наведене одержання сполук з конкретними визначеними значеннями, фахівець в даній галузі зрозуміє, що спосіб, наведений нижче, можна легко застосовувати для одержання інших сполук за винаходом, описуваних в цьому документі. На схемі нижче представлені два альтернативних способи для стадії 1 синтезу проміжного фрагмента А вище.
У першому способі одержуваний проміжний бензиламін не містить замісника в положенні бензилу (тобто КзЗа - Н). У другому способі одержуваний проміжний бензиламін містить щонайменше один замісник (КЗг не являє собою Н) в положенні бензилу. Потрібно розуміти, що другий спосіб можна використовувати для одержання ряду різних проміжних бензиламінів, наприклад проміжних сполук з Ка, вибраним з етилу, пропілу, алкенілу, циклопропілу, СОН,
СОоМе, алкілу, заміщеного СО2Ме, СОН, і т. д.
Схема 6
(в) ї) меон ї) мавн. льох
Воснм7 мно я Н Воснм М ії) ВосгО/ЕВМ/ЕЮАсС Вос
Вг Вг
Ме ї) меон Ме ї) мавн нм -Мавне о. воснмтм
Воснм "7-7 зо нн 2 "а її) ВосгО/ЕВМ/ЕТАс Вос
Вг Вг
Нижче представлені стадії 2-4 одержання фрагмента А. Стадії є такими ж, як для сполук з такими Ка, як Н або СнНз. Хоч стадії наведені для сполук з Ба, визначеними як Н або СНЗз, фахівець в даній галузі може легко застосувати способи, описувані в цьому документі і в прикладах для одержання іншого фрагмента А, наприклад фрагмента А з На, вибраним з етилу, пропілу, алкенілу, циклопропілу, СО2Н, СО»Ме, алкілу, заміщеного СО2Ме, СОН, і т. д.
Схема 7 нив є. заме 7, тик З не а АХ Кия ї аз ї под вх пи з М ня ой»
Стадія 2 Ван єттц т ім яв ваврепсвькоме осн шосте
Вес б, г Й у стер Ї, пед Зо іду в'я ве Діоксан :Щ, ш-- у ме ма
Єтадія З Воснм т на щи нуту бе в ооВжнютт ет, ос зу ще «кн, СИВУ МЕСА Бає пись дня Щі Ко щкх сб
Є : с ж гі зей» ще Ника "тадія ю Во т ай» Г ЩІ ши и адія В вом й й | | о С давню о т
ЖИ ух шс ---------т няню Вас др де чі 8 ее ре т ще:
Ум сн, о Еш
Фрагмент А поле
Одержання фрагмента В
Проміжні фрагменти В можна одержувати відомими в даній галузі способами. На схемах нижче наведені стратегії, які можна застосовувати для синтезу проміжних фрагментів В і використовувати для одержання сполук за винаходом. Способи одержання проміжних фрагментів В також знаходяться в прикладах, наданих в цьому документі. Схема 8 нижче являє собою ретросинтетичний аналіз, що демонструє спосіб приєднання групи Е? до арильної групи.
Спосіб включає приєднання арилгалогеніду з аміноалкеновою групою. Цей спосіб застосовний для синтезу проміжних фрагментів В, де вся група РЕ? являє собою вуглецевий ланцюг (тобто 7 являє собою СН»). Хоч схема 8 ілюструє перетворення з одержанням проміжного фрагмента В з визначеною групою КУ, потрібно розуміти, що спосіб можна застосовувати для одержання інших проміжних фрагментів В з різними групами КЕ, як описано в цьому документі, де 7 являє собою
СН».
Схема 8 ха В я - ч, " Ка й Я ях - ХнгЗ де го Зо ше ЩЕ в де ЯСНУ Сх ки що й оком В-К У в дя риснрувр ее Й т--кй ев і: шодо р Ше з че-дя ! Ка В В МНовЕ
Е, Ве є ЩА ве бдев ГГ група їР в»
МНСвВЕ
Нижче представлений приклад одержання аміноалкенової сполуки. Додаткові подробиці про одержання цієї аміноалкенової сполуки знаходяться в прикладах в цьому документі.
ВР ро ее ВоУР доо а з в
Ор. Зо ов дто но «и й в -- вай -- Ж : ---- и Ми
О.І М Е Н он тво М на МН» НМ, сь:
Альтернативно, на схемі 9 нижче представлений ретросинтетичний спосіб синтезу проміжних фрагментів В, що містять в ланцюзі Б? атом кисню. У одному з аспектів синтез проміжного фрагмента В починається з арильного диброміду або дигалогеніду (Вг і І) (позначених нижче А і В). Синтез включає перетворення арилброміду або -йодиду в альдегідну групу, відновлення альдегіду до первинного спирту, який потім перетворюють у відхідну групу (с). Потім ланцюг К? обробляють за допомогою заміщення групи ОЇ С первинним спиртом.
Первинний спирт містить функціональну групу, яку можна демаскувати і обробляти азотною групою з використанням відомих в даній галузі хімічних способів.
Схема 9
Я КЕ тре
Вин ев ре Ще й ї У,
На Ву Ва Кк д Вк З і: ШИ ре ні | бі І ши ший ве | як ий вен Шо ж Ве ее в а шк но Шо І з дю ве ве ї вк де ГРУПА Ж ве-й У ове ва Зх і на до Й і і - я вх
ОТ В
Ка то Бай й оборозка ажатною групову
Альтернативно, для одержання проміжного фрагмента В можна приєднувати ланцюг КУ, починаючи з арильного альдегіду (позначеного на схемі 9 як С). Синтез може включати реакцію олефінування Віттіга з приєднанням ланцюга К?, як представлено на схемі 10, що зображує ретросинтез фрагмента В.
Схема 10 37 Й . а що тА пеакнія в Рв, дай Е Й Й Ку ї й х - и р Віттіга ре с хи ни ЕД т тт Ве нія р ВЕ я
У детей Шу Мас щу й г в сг Я ше
РА Ух за злі й ЕВ сн ті ї чт х : ох мя арірч 7 у : я сно ВО МОБ пис гогрУПа КО
Потрібно розуміти, що способи синтезу, описані вище і в прикладах, можна використовувати для одержання сполук за винаходом з рядом інших арильних груп. Деякі ілюстративні арильні групи включають, наприклад, я ет ДОГ КЕ, А Кк, ку К пеОскуВск. де тя, кеш -- й он 22.2. х З З Е 5 ЯР ч в й я у хх з го МК г рано й та най З о 0-6 ну р: а й У а У и, дох вх й шо Ді - зі . х ве ї і р їх Зовнй
Ге во гг р р щ-й й хк нем їЄ -ї- с їи ущ 7 ях ви
Потрібно розуміти, що способи синтезу, описані вище і в прикладах, можна використовувати для одержання сполук за винаходом з рядом інших ланцюгів КУ. Деякі ілюстративні ланцюги КУ включають, наприклад, з м я з - якій а о 7 щі я і ву і х че ; ї п ре : Н
Що, рон 000 тон, Го опеаоови я
Нар у Ну ТУ У Її
МНС 0 0 вно МНОБе це шов й Іх що й М Ме т се т сек т - СонНя- . сен й . й І І паї
У останньому ланцюзі К? між арильною групою і циклічною групою немає групи СН».
Попередники для одержання ланцюга КЕ? включають, наприклад,
Я Мх ях а Се СЯ а Ух х
Х Як Кі ко у
М у с г і МІ »,
МНС, МЧНОСВЕ МНС. ві, кт ие - ї
БА : т Б Ко - А х х ох ни Хо х
В с ре й ; їх Й Я ее й ЕН сванмє і Сен о МНСве мно . пе1-3
На трьох схемах нижче (схеми 11-13) проілюстровано декілька основних способів одержання проміжних фрагментів В. На схемі 11 представлено, як дигалогенідна арильна сполука (позначена як сполука 8) є ключовою проміжною сполукою, яку можна зв'язувати з рядом різних ланцюгів РЕ? з синтезом проміжного фрагмента В і використовувати для одержання множини сполук за винаходом. Способи синтезу для одержання дигалогенідної арильної проміжної сполуки, використовуваної для одержання сполук за винаходом, представлені в прикладах в цьому документі.
Схема 11
Вбв7 в вв т-т-- во -8Ж8В- в - ва
А МНСЬг В с
МНОБІ МНОБІ вв вв їх Ї р --х ве
МНобя щ-щ- ва о р во в" ро в
Вг ва ШЗ-- 5Б- те
МНС
8 І Е МНС де в7 р у - ве || Ач 6 7 - 8
Н Кк іх ЕБ5Б- в. п во Е в
МНС
МНоБа
Ср2НМ в)
На схемі 12 представлене ключове перетворення дигалогенідної арильної проміжної сполуки 8 в сполуку 21, яку можна обробляти з одержанням множини різних проміжних фрагментів В.
Схема 12 до в в в' в
Вг вій - ве
Й ве в' - де т"3шууЗвх
Б ве З б
Ко) (о; ре в7 33 он Ці ух МНоБІ
МНС
20 я МНОвІ . ро в! во в! ро в' щ- ва
Вг в - 5 ВГ ВО 32 сб 21 що 22 оУ4 хх сь2НМ о вв Вб Вб вв
Ве то -х - вт он 25 26 24 23 б б о
У -/7 - о-07
МНС МНСЬ Ов"
ВГ ВВ -ью- г ва ко ШТ вро в' 28 29 рили ва о) о - 27
Вг МНС і
МНОБ:
На схемі 13 представлене застосування анілінової групи для регіоселективного приєднання йодиду або броміду будь-яким з постадійних способів (наприклад, 2--6--7) або за одну стадію (2-3). Різноманітність анілінових сполук, комерційно доступних або одержуваних з інших вихідних речовин (наприклад, 1-2), забезпечує доступ до множини профілів заміщення.
Схема 13 бв б д/ вро в ро в Кк Кк дк дужку
НООС 1 ра НМ 2 НМ 3 В: 4 ВГ б в вед Вб в Вб в 0о- д- -- «00 -- «0
НьМ Вг Нм І НьМ 7 | 8 6
М во в! во в' -0ух нини -у-
НМ 9 Вг 10. Вг
Вб Ве б в в'м -0-ш во - - ж 4- В -- ж
НЬМ 11 НМ 2 6 7 ве в? во в" ве в' ВЕ Кк
Сн нн он - 15 12 з 14 Ве В ро в' ре в! ро в! я - ь« ну -Щн--НННННнНнНн я 16 сооН 17 Мн, в! в птн нос і о-5- 18 Вг
На схемі 14 нижче представлене одержання проміжного фрагмента В з циклічним ланцюгом
ВУ. У одному з аспектів спосіб приєднання групи КУ до арильної групи включає приєднання дигалогенідної арильної проміжної сполуки 8 з аміноалкеновою групою з циклічною 5 структурою, наприклад її песен й г ку шик
АР хв
ЕЙ х щй
Сьхнм Є да сін в пен .
На схемі 14 представлений спосіб одержання ланцюгів ЕЕ? з вбудованим в ланцюг циклом будь-якого розміру, наприклад 3-, 4-, 5-, 6- і т. д. членним циклом. У одному з аспектів аміногрупу можна приєднувати або за допомогою перегрупування Курціуса (2--3), або відновленням нітрилу (1-7). У одному з аспектів аміноалкенову групу можна приєднувати до арильної групи за допомогою реакції сполучення Сузукі. Наприклад, аміноалкен спочатку можна перетворювати з алкілбораном за допомогою обробки 9-ВВМ, а потім проводити реакцію із сполукою 8, замінюючи спочатку більш реакційноздатний йодид. Кінцевий алкін можна приєднувати множиною способів, відомих в даній галузі. Для одержання фрагмента В можна застосовувати такі реагенти, як триметилсилілацетилен.
Схема 14 з ї ск ке па 5 дон Талрюлитюю 3 "МНовх ; ід гад. ОТь Й с ЕАН, Сіео и ше ї Ве-х ро
Мн
З Б
ШІ ке В леж в 7 о НСБ щк дк ш- -ТМ5 ре: і се ав ди
Е авяк м-н З ВК лзК ет, в в" В У с йо 12 тод. к з чи ( МКС. Мен ; т нні ш- а , ща Кк т Саня СЛИНИ ме її ре в
Я ! рей пе ТМ ре
Ве, рун п вю ША др - 0 дети - в дксов Я т я т і Є "ннев "Мне 4. Характеристика сполук за винаходом
Сполуки, розроблені, відібрані і/або оптимізовані способами, описаними вище, після одержання можна характеризувати з використанням ряду аналізів, відомих фахівцям в даній галузі з визначенням наявності у сполук біологічної активності. Наприклад, молекули можна характеризувати за допомогою загальноприйнятих аналізів, включаючи, як необмежувальні приклади, аналізи, описані нижче, з визначенням наявності у них теоретично розрахованої активності, активності зв'язування і/або специфічності зв'язування.
Крім того, для прискорення аналізу з використанням таких аналізів можна використовувати високопродуктивний скринінг. В результаті може ставати можливим швидкий скринінг молекул, описуваних в цьому документі, на активність, наприклад, як протиракових, антибактеріальних, протигрибкових, антипаразитарних або противірусних засобів. Також із застосуванням відомих в даній галузі способів може ставати можливим аналізувати те, як сполуки взаємодіють з рибосомою або рибосомальною субодиницею і/або ефективні як модулятори (наприклад, інгібітори) синтезу білка. Загальні способи для проведення аналізів високопродуктивним скринінгом описані, наприклад, в ЮОеміп (1998) Нідчпй Тпгоцдприї Зсгеепіпуо. Магсе! Оеккег; і в патенті США Мо 5763263. У високопродуктивних аналізах можна застосовувати один або декілька різних способів аналізу, включаючи, як необмежувальні приклади, способи, описані нижче. (1) Дослідження поверхневого зв'язування. При скринінгу нових молекул на їх активність зв'язування придатним може бути ряд аналізів зв'язування. Один з підходів включає поверхневий плазмонний резонанс (ЗРК), який можна використовувати для оцінки властивостей зв'язування молекул, що представляють інтерес, відносно рибосоми, рибосомальної субодиниці або її фрагмента.
Зо У способах 5РК в реальному часі вимірюють взаємодію між двома або більше макромолекулами за допомогою одержання квантово-механічного поверхневого плазмону.
Один пристрій (біосенсор ВіАсоге ВТМ з РІагтасіа Віозепзог, Різсагажау, МУ) забезпечує сфокусований промінь поліхроматичного світла на границі між золотою плівкою (що надається як одноразовий "чип" біосенсора) і компартменту з буфером, що може регулювати користувач.
На золотій плівці закріплений "гідрогель" товщиною 100 нм, що складається з карбоксильованого декстрану, який надає матрикс для ковалентної іммобілізації аналізованих речовин, що представляють інтерес. Коли сфокусоване світло взаємодіє з хмарою вільних електронів золотої плівки, плазмонний резонанс посилюється. Одержуване відбите світло спектрально збіднене довжинами хвиль, які оптимально вступають в резонанс. Розділяючи відбите поліхроматичне світло на довжини хвиль, що його складають (за допомогою призми), і визначаючи частоти, які відсутні, ВІАсоге створює оптичний інтерфейс, який точно описує поведінку генерованого поверхневого плазмонного резонансу. При наведеній вище схемі плазмонний резонанс (і таким чином збіднений спектр) чутливий до маси в полі розсіювання (яке грубо відповідає товщині гідрогелю). Якщо один з компонентів пари, що вступає в реакцію, іммобілізований на гідрогелі, а його партнер по взаємодії наданий в компартменті з буфером, взаємодію між двома компонентами можна вимірювати в реальному часі на основі накопичення маси в полі розсіяння і її відповідного впливу на плазмонний резонанс, як вимірюють за допомогою збідненого спектра. Ця система забезпечує швидке і чутливе вимірювання молекулярних взаємодій в реальному часі без необхідності мічення кожного компонента. (2) Поляризація флуоресценції. Поляризація флуоресценції (ЕР) являє собою спосіб вимірювання, який легко можна застосовувати для взаємодій білок-білок, білок-ліганд або РНК- ліганд для визначення ІСбо і Ка реакції асоціації двох молекул. У цьому способі одна з молекул, що представляють інтерес, кон'югована з флуорофором. Як правило, вона являє собою більш маленьку молекулу в системі (в цьому випадку сполуку, що представляє інтерес). Зразок суміші, що містить кон'югат ліганд-зонд і рибосому, рибосомальну субодиницю або її фрагмент, збуджують вертикально поляризованим світлом. Світло абсорбують флуорофори зонда і пізніше перевипромінюють через невеликий період часу. Вимірюють міру поляризації випромінюваного світла. Поляризація випромінюваного світла залежить від декількох факторів, але найбільш значно від в'язкості розчину і від відносної молекулярної маси флуорофору. При правильно підібраних контролях зміни міри поляризації випромінюваного світла залежать тільки
Зо від змін відносної молекулярної маси флуорофору, що в свою чергу залежить від того, чи присутній в розчині вільний кон'югат зонд-ліганд або він зв'язаний з рецептором. Аналізи зв'язування на основі ЕР мають ряд важливих переваг, що включають вимірювання ІСвхо і Ка в умовах істинної гомогенної рівноваги, швидкість аналізу і можливість автоматизації і можливість проводити скринінг в каламутній суспензії і забарвлених розчинах. (3) Синтез білка. Передбачено, що на доповнення до характеристики за допомогою вказаних вище біохімічних аналізів сполуку, що представляє інтерес, можна характеризувати як модулятор (наприклад, інгібітор синтезу білка) функціональної активності рибосом або рибосомальних субодиниць.
Крім того, можна проводити більш специфічні аналізи інгібування синтезу білка за допомогою введення сполуки в цілий організм, тканину, орган, органелу, клітину, клітинний або субклітинний екстракт або очищений препарат рибосом і спостереження його фармакологічних і інгіібувальних властивостей за допомогою визначення, наприклад, його константи інгібування (ІСво) для інгібованого синтезу білка. Для дослідження активності синтезу білка можна проводити експерименти з включенням ЗН-лейцину або 355-метіоніну або схожі експерименти.
Зміна кількості або швидкості синтезу білка в клітині в присутності молекули, що представляє інтерес, вказує на те, що молекула є модулятором синтезу білка. Зниження швидкості або кількості білка вказує на те, що молекула являє собою інгібітор синтезу білка. (4) Протимікробні аналізи і інша оцінка. Крім того, сполуки можна аналізувати на антипроліферативні або протиіїнфекційні властивості на клітинному рівні. Наприклад, коли організм-мішень являє собою мікроорганізм, активність сполук, що представляють інтерес, можна аналізувати за допомогою вирощування мікроорганізмів, що представляють інтерес, в середовищах, які містять або не містять сполуку. Інгібування росту може вказувати на те, що молекула може діяти як інгібітор синтезу білка. Більш конкретно, активність сполук, що представляють інтерес, проти бактеріальних патогенів можна демонструвати по здатності сполук інгібувати ріст певних штамів патогенів людини. Для цієї мети можна одержувати панель бактеріальних штамів з включенням ряду видів бактерій-мішеней, деякі з яких містять охарактеризовані механізми стійкості. Застосування такої панелі організмів забезпечує визначення зв'язків структур з активністю не тільки відносно активності і спектра, але також з метою подолання механізмів стійкості.
Можна визначати активність сполук за даним винаходом іп міго. Як правило, тестування протимікробної активності проводять для визначення мінімальної інгібувальної концентрації (МІС). Мінімальні інгібувальні концентрації (МІС) визначають способом мікророзведень в кінцевому об'ємі 100 мкл відповідно до протоколів, наведених в Те Сіїпіса! апа І арогаїогу зіапдагаз Іпзійше (СІ 5І). У тій же схемі експерименту для підтримання контролю якості для еталонних штамів оцінюють нормативні показники. Див., наприклад, Сіїпіса! Гарогафгу
Зіапаагав Іпбвійшіе: Меїпоадв їог айшіоп апіітісгторіа! 5ивсеріїрійу їевів їог Ббасієгіа їШаї дом аегобісайу М7-АВ8. Арргомед біапаага-Еідній Едайіоп. М/аупе, РА: СІ 5І; Оесетрег 2008; і Сііпіса!
І арогаїогу 5іапаагаз Інвійціє: Репоптапсе 5іапаагаз ог Апіітістобіа! Зивсеріїрійу Тевіїпа М100- 10520; Арргомейд біападага- Гиепіієї! Едіїйоп. М/аупе, РА: СІ 51; дипе 2010.
Протимікробні і інші лікарські властивості сполук можна додатково оцінювати в різних аналізах іп ммо у ссавців, таких як моделі інфекційного перитоніту на щурах і мишах, моделі шкіри і м'яких тканин (часто позначувані як модель на стегні) або модель пневмонії на мишах.
Існують відомі фахівцям в даній галузі моделі септицемії або інфекцій органів. Ці моделі активності дії можна використовувати як частину процесу оцінки і можна використовувати як указання на потенційну ефективність у людей. Кінцеві точки можна варіювати від зниження бактеріального навантаження до летального кінця. Для останньої кінцевої точки, результати часто виражають у вигляді значення РОзо або дози лікарського засобу, що захищає 5095 тварин від загибелі.
Для додаткової оцінки подібних лікарських властивостей сполук можна проводити вимірювання інгібування активності ферментів цитохромів Р450 і метаболізуючих ферментів фази ІІ з використанням рекомбінантних систем ферментів людини або більш складних систем, таких як мікросоми печінки людини. Крім того, сполуки також можна оцінювати як субстрати активності цих метаболічних ферментів. Ця активність придатна для визначення потенційних сполук, що викликають взаємодію лікарський засіб-лікарський засіб або дають метаболіти, які зберігають або не мають корисну протимікробну активність.
Для одержання оцінки потенційної пероральної біодоступності сполук можна проводити аналізи розчинності і Сасо-2. Остання являє собою лінію клітин з епітелію людини, що забезпечує вимірювання захоплення лікарського засобу і проходження через моношар клітин
Зо Сасо-2, які часто вирощуються в ямках 24-ямкового планшета для мікротитрування, забезпеченого мембраною 1 мікрометр. На базолатеральній стороні моношару можна вимірювати концентрації вільних лікарських засобів, оцінюючи кількість лікарського засобу, що проходить через моношар клітин кишечнику. Для доказу цілісності моношару і щільності щілиноподібних сполук необхідні відповідні контролі. З використанням подібної цій системи можна одержати оцінку опосередковуваного глікопротетном Р виходу. Глікопротеїн Р являє собою насос, який локалізується на апікальній мембрані клітин, що формують поляризовані моношари. Цей насос може порушувати активне або пасивне захоплення через клітинну мембрану Сасо-2, приводячи до меншого проходження лікарського засобу через шар кишкового епітелію. Ці результати часто одержують в поєднанні з вимірюваннями розчинності, і відомо, що обидва цих фактори додають внесок в оральну біодоступність у ссавців. Вимірювання оральної біодоступності у тварин, і особливо у людини, з використанням традиційних фармакокінетичних експериментів визначають абсолютну пероральну біодоступність.
Експериментальні результати також можна використовувати для побудови моделей, які допомагають спрогнозувати фізико-хімічні параметри, які додають внесок в подібні лікарським властивості. Коли таку модель перевіряють, при збільшенні довір'я до можливостей прогнозування моделі можна зменшувати кількість експериментальних способів. (5) Фармакологія і токсикологія у тварин. Сполуки за даним винаходом можна оцінювати на ефективність в добре відомих моделях на тваринах. У наведеній нижче таблиці представлені типові моделі на тваринах для різних показників інфекції. й Мі Модель ефективності на тваринах інфекції " Ефективність в моделі пневмонії на мишах і/або щурах в порівнянні з інфекційними патогенами дихальних шляхів, що представляють інтерес " НАР//АР (бБігеріососсив рпеитопіає, включаючи стійкі до декількох лікарських засобів Зігеріососси5 рпештопіає, Н. іпїчепл7аеє, стійкі до метициліну еіарпуіососсив ацгеи5 (МЕ5А) і Рзендотопав. аегидіпоза) представляють інтерес (МЕК5А, К. рпештопіає)
інфекції сснсе рншнто нно " Сепсис : й : й що представляють інтерес (Е. сої, К. рпештопіає, Е. Таесаїї5, МАКЗА) або МЕАЗА нейтропенія ерідеттіадів, 5. рпештопіає, 5. руодепев, Р. аегидіпоза
Модель ускладнених інфекцій шкіри і шкірних структур (с5551І) на тваринах
Модель інфекції шкіри і м'яких тканин Кіерзіейа рпештопіае 1705966 на мишах в стегнах самиць мишей СО-І з нейтропенією
Ця модель придатна для оцінки ефективності сполук за даним винаходом в моделі інфекції стегон мишей КіІерзіеа рпештопіаеє 1705966 з нейтропенією з використанням самиць мишей
ІСВ (С0О-1).
План дослідження
Вид: самиці мишей ІСК (С0О-1І) у віці від 8 до 9 тижнів з масою 25-29 г.
Інокулят: КІерзівІйа рпештопіае 17059663 сіяли штрихом із замороженої вихідної біомаси на кров'яний агар ((триптичний соєвий агарж59о кров вівці), ВО, Н221261) і інкубували протягом ночі при 35"С. Після нічної інкубації достатню кількість бактерій (приблизно 1 повна петля) для вимірювання ОЮв25-0,990 переносили з планшета і розбавляли в 10 мл попередньо нагрітого бульйону Мюллера-Хінтона. Цю культуру далі розбавляли 1:1000 в попередньо нагрітому бульйоні МН і ростили протягом приблизно 2 годин при 35"С з перемішуванням. Кожній миші вводили 0,1 мл розведеної 1:1000 культури, ін'єктованої в обидві каудальні стегнові м'язи під інгаляційною анестезією ізофлураном.
Нейтропенію індукували за допомогою інтраперитонеального (і/п) введення моногідрату циклофосфаміду на добу -4 (150 мг/кг) і добу -1 (100 мг/кг).
Носій: 0,995 хлорид натрію.
Дозування: кожній миші в оброблюваній групі вводили відповідну дозу сполуки для тестування в об'ємі 0,2 мл, через 2 і 8 годин після інокуляції бактерій.
Моменти часу: контролі: 0, 2, 6 і 24 години; оброблювані: 24 години.
Відбір зразків: 2 або З миші/момент часу піддавали евтаназії за допомогою СО» і їх каудальні стегнові м'язи вирізали і гомогенізували. Стегнові м'язи поміщали в 5 мл стерильного
Зо РВЗ в фільтрувальний пакет Стомахера і гомогенізували з використанням МісгоВіотавіег8о (ВгіпКтапп) протягом 60 секунд в нормальних умовах і одержували розведення 1:10 за допомогою стандартного протоколу в 96-ямковому планшеті. Аліквоти 25 мкл для кожного розведення, а також гомогенат, висівали на планшети з кров'яним агаром і інкубували при 357С з визначенням КУО/мл з перебігом часу. Після інкубації протягом ночі підраховували колонії.
Модель сепсису на тваринах
Модель перитоніту на мишах (Е. соїї, К. рпештопіає, Е. ТГаесаїї5, МА5А)
Цю модель використовують для оцінки дії підшкірної (п/ш) обробки сполуками за даним винаходом на ріст ЕвсПегіспіа соїї АТСС 25922 в моделі перитоніту на мишах з використанням самиць мишей Зм/із5 Ууереїег.
Контролі: негативний: тільки інокулят; інокулят: носій інтраперитонеально; позитивний: ципрофлоксацин.
План дослідження: вид: самиці мишей Зм/із5 УУереїег.
Інокуляція: Ехспегіспіа соїї АТСС 25922 одержували, додаючи 1 мл (4/6/07) вихідної біомаси в 9 мл 0,2595 пивних дріжджів з одержанням (1:10), потім 1 мл (1:10) додавали в 9 мл 0,2595 пивних дріжджів з одержанням (1:100), потім 1 мл (1:100) додавали в 9 мл 0,2595 пивних дріжджів з одержанням (1:1000), потім 2,5 мл (1:1000) додавали в 122,5 мл 0,2595 пивних дріжджів з одержанням (1:50000), проводили інтраперитонеальну (ІР) інокуляцію 1 мл/мишу.
Маршрут введення: п/ш.
Дозування: носій для сполуки за даним винаходом: фізіологічний розчин або 50 мМ натрій- фосфатний буфер в 1095 каптизолі у воді, рН--7,2.
Доза, що вводиться: ОЗНх3, починаючи з 30 хв. після інокуляції бактерій.
Тривалість дослідження: 24 години. 0,2595 екстракт пивних дріжджів Ехігасі (ВУЕ): розбавлення 295 з одержанням на 11/12/09 (І 01.2158К, МР ВіотеадісаІв) 25 мл 295-175 мл їх
РВ5.
Вимірювання результатів: колонієутворювальні одиниці з перитонеального змиву і гомогенату селезінки і рівні лікарських засобів зі змивів, гомогенату селезінки і плазми.
Збирають кров за допомогою серцевої пункції в момент знаходження миші під наркозом
Со». Зразок цільної крові поміщають в гепаринізовані пробірки Еррепабогі і до центрифугування (4 хв. при 14000 об./хв.) залишають на водному льоду. Плазму переносять в планшет з 96 глибокими пробірками на сухому льоду і зберігають при -20"С. Безпосередньо після збирання крові в черевну порожнину голкою 255 ін'єктували 2 мл стерильного РВ5 (фосфатно-сольового буфера). Черевце обережно масажували і робили невеликий надріз для одержання доступу в черевну порожнину. Перитонеальний змив одержували стерильним способом, серійно розбавляли 1:10, наносили на планшети з кров'яним агаром і інкубували протягом ночі при 3576.
Селезінки збирали і поміщали в 1 мл стерильного РВ5 в пакеті Стомахера і гомогенізували
МісгоВіотавіег80 (ВгіпКтапп) протягом 60 секунд в нормальних умовах і одержували розведення 1:10. 25 мкл кожного розведення, а також гомогенат, висівали на планшети з кров'яним агаром і інкубували при 35"7С з визначенням КУО/мл з перебігом часу. Після інкубації протягом ночі підраховували колонії.
Інші моделі на тваринах
Подібним чином інші моделі інфекції на тваринах можна використовувати для внутрішньолікарняної пневмонії (НАР)УШВЛ-асоційованої пневмонії (МАР), ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (СОТІ) ії фебрильної нейтропенії. 5. Склад і введення
Композиції і способи за даним винаходом можна практично застосовувати, доставляючи сполуки за даним винаходом з використанням засобів доставки, наприклад будь-якого придатного носія. Доза активної сполуки, спосіб введення і застосування придатного носія залежать від пацієнта або індивідуума, якому вона призначена, і мікроорганізму-мішені, наприклад бактеріального організму-мішені. Як правило, склади сполук за даним винаходом для медичного застосування у людини і ветеринарного застосування включають такі сполуки в асоціації з фармацевтично прийнятним носієм.
Носій(ї) повинен бути "прийнятним" в розумінні сумісності із сполуками за даним винаходом і відсутності шкідливості для реципієнта. У цьому відношенні фармацевтично прийнятні носії призначені для включення будь-якого і всіх розчинників, диспергуючих середовищ, покриттів, засобів затримання всмоктування і т. п., сумісних з фармацевтичним введенням. Застосування таких середовищ і засобів для фармацевтично активних речовин відоме в даній галузі. За винятком випадків, коли які-небудь загальноприйняті середовище або засіб несумісні з активною сполукою, передбачене їх застосування в композиціях. Також в композиції можна включати додаткові активні сполуки (визначені або розроблені за винаходом і/або відомі в даній галузі). Склади можна придатним способом надавати в стандартній лікарській формі і можна одержувати будь-яким зі способів, добре відомих в галузі фармації/мікробіології. В основному певні склади одержують, приводячи сполуку в асоціацію з рідким носієм або дрібнодисперсним твердим носієм або обома, а потім, якщо необхідно, формуючи продукт в бажаний склад.
Фармацевтичну композицію за винаходом потрібно формулювати так, щоб вона була сумісною з передбачуваним маршрутом введення. Розчини або суспензії можуть містити наступні компоненти: стерильний розріджувач, такий як вода, сольовий розчин, жирні масла, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні засоби, такі як бензиловий спирт або метилпарабени; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатуючі засоби, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і засоби регулювання тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. рН можна доводити кислотами або основами, такими як соляна кислота або гідроксид натрію.
Широкий спектр складів і способів введення, включаючи, наприклад, внутрішньовенні 60 склади і способи введення, можна знайти в Міаі 5.К. ей., НапарооК ої РПагптасешіісаї!
Еоптиїайопв, Моїв. 1-6 (Мої. 1 Сотргеззеа 5оїЇа Ргодисів, Мої. 2 Опсотргевззей Огид Ргодисів, Мої.
З Гідшіа Ргодисів, Мої. 4 беті-5оЇій Ргодисів, МоЇ. 5 Омег те Сошпієг Ргодисів, апа Мої. 6 етепе
Ргодисів|, САС Ргезвз, Аргії 27, 2004.
Придатні розчини для перорального або парентерального введення можна одержувати будь-яким зі способів, добре відомих в галузі фармацевтики, наприклад, описаних в
Кетіпдіоп'є Рпаптасешііса! Зсіепсе5, 181п ей. (Маск Рибіїєпіпд Сотрапу, 1990). Склади для парентерального введення також можуть включати глікохолат для букального введення, метоксисаліцилат для ректального введення або лимонну кислоту для вагінального введення.
Парентеральний препарат можна поміщати в ампули, одноразові шприци або флакони для декількох доз, одержувані зі скла або пластику. Супозиторії для ректального введення також можна одержувати, змішуючи лікарський засіб з неподразнюючим ексципієнтом, таким як масло какао, інші гліцериди, або з іншими композиціями, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла. Склади також можуть включати, наприклад, поліалкіленгліколі, такі як поліетиленгліколь, олії рослинного походження і гідрогенізовані нафталіни. Склади для прямого введення можуть містити гліцерин ії інші композиції з високою в'язкістю. Інші потенційно придатні парентеральні носії для цих лікарських засобів включають частинки співполімеру етилену-вінілацетату, осмотичні насоси, імплантовані інфузійні системи і ліпосоми. Склади для інгаляційного введення можуть містити як ексципієнти, наприклад, лактозу або можуть являти собою водні розчини, що містять, наприклад, простий поліоксіетилен-9У-лауриловий ефір, глікохолат і дезоксихолат або масляні розчини для введення у формі назальних крапель або у вигляді гелю для інтраназального нанесення.
Також для ректальної доставки можна використовувати утримувану клізму.
Склади за даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть знаходитися у формі: дискретних одиниць, таких як капсули, желатинові капсули, саше, таблетки, пастилки або таблетки-льодяники, де кожний містить попередньо визначену кількість лікарського засобу; порошку або гранулярної композиції; розчину або суспензії у водній рідині або неводній рідині або емульсії "масло-у-воді" або "вода-в-маслі". Лікарський засіб також можна вводити у формі болюсного введення, лікарської кашки або пасти. Таблетки можна одержувати за допомогою пресування або формування лікарського засобу необов'язково з одним або декількома
Зо додатковими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна одержувати, пресуючи, у придатному пристрої, лікарський засіб в легкосипкій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішуючи зі зв'язуючим засобом, мастильним засобом, інертним розріджувачем, поверхнево- активним або диспергуючим засобом. Формовані таблетки можна одержувати за допомогою формування, у придатному пристрої, суміші порошкового лікарського засобу і придатного носія, змоченого інертним рідким розріджувачем.
Як правило, пероральні композиції включають інертний розріджувач або їстівний носій. Для цілей перорального терапевтичного введення активну сполуку можна вводити з ексципієнтами.
Пероральні композиції, одержувані з використанням рідкого носія для застосування як засобів для полоскання рота, включають сполуку в рідкому носії, і їх застосовують перорально, прополіскуючи рот і випльовуючи або проковтуючи. Як частину композиції можна включати фармацевтично сумісні зв'язуючі засоби і/або допоміжні матеріали. Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і т. п. можуть містити будь-які з наступних інгредієнтів або сполук схожого характеру: зв'язуючий засіб, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; ексципієнт, такий як крохмаль або лактоза; дезінтегруючий засіб, такий як альгінова кислота, примогель або кукурудзяний крохмаль; мастильний засіб, такий як стеарат магнію або стеротес; сприяючий ковзанню засіб, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.
Фармацевтичні композиції, придатні для ін'єкційного застосування, включають стерильні водні розчини (у випадку водорозчинності) або дисперсії і стерильні порошки для безпосереднього одержання стерильних ін'єктгованих розчинів або дисперсій. Придатні для внутрішньовенного введення носії включають фізіологічний розчин, бактеріостатичну воду, кремофор ЕТМ (ВАБЕ, Рагзіррапу, МУ) або фосфатно-сольовий буфер (РВ5). Він повинен бути стабільним в умовах виробництва і зберігання і повинен захищати від забруднюючої дії мікроорганізмів, таких як бактерії і гриби. Носій може являти собою розчинник або диспергуюче середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь і рідкий полієтиленгліколь) і їх придатні суміші. Можна підтримувати належну текучість, наприклад, застосовуючи покриття, таке як лецитин, підтримуючи необхідний розмір частинок у випадку дисперсії і за допомогою застосування поверхнево-активних речовин. У 60 багатьох випадках, в композицію переважно включати засоби надання ізотонічності, наприклад цукри, поліспирти, такі як маніт, сорбіт, хлорид натрію. Можна забезпечувати тривале всмоктування ін'єктованих композицій, включаючи в композицію засіб затримання всмоктування, наприклад моностеарат алюмінію і желатин.
Стерильні ін'єктовані розчини можна одержувати, вводячи необхідну кількість активної сполуки у придатний розчинник з одним або комбінацією інгредієнтів, перерахованих вище, у випадку необхідності з подальшою стерилізацією фільтруванням. Як правило, дисперсії одержують, вводячи активну сполуку в стерильний носій, що містить основне диспергуюче середовище і інші необхідні інгредієнти з перерахованих вище. У випадку стерильних порошків для одержання стерильних ін'єктованих розчинів, способи одержання включають вакуумне сушіння і ліофілізацію, що дозволяє одержувати порошок активного інгредієнта з будь-яким додатковим бажаним інгредієнтом з його попередньо простерилізованого фільтруванням розчину.
Склади, придатні для внутрішньосуглобового введення, можуть знаходитися у формі стерильного водного препарату лікарського засобу, який може знаходитися в мікрокристалічній формі, наприклад у формі водної мікрокристалічної суспензії. Для надання лікарського засобу для внутрішньосуглобового і офтальмічного введення також можна використовувати ліпосомні склади або системи біологічно розкладаних полімерів.
Склади, придатні для топічного введення, включаючи обробку очей, включають рідкі або напіврідкі препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, аплікації, емульсії масло-у-воді або вода-в-маслі, такі як креми, мазі або пасти; або розчини або суспензії, такі як краплі. Склади для топічного нанесення на поверхню шкіри можна одержувати, диспергуючи лікарський засіб з дерматологічно прийнятним носієм, таким як лосьйон, крем, мазь або мило. Придатними є носії здатні до формування на шкірі плівки або шару для локалізації нанесення і перешкоджання видаленню. Для топічного нанесення на поверхні внутрішніх тканин засіб можна диспергувати в рідкому тканинному клеї або іншій речовині, відомій як посилююча адсорбцію на поверхні тканини. Наприклад, можна з успіхом використовувати гідроксипропілцделюлозу або розчини фібриногену/тромбіну. Альтернативно, можна використовувати покриваючі тканини розчини, такі як склади, що містять пектин.
Для інгаляційного лікування можна використовувати інгаляцію порошку (саморозпилювані
Зо або спрейні склади), розпилюваного за допомогою спрею, розпилювача або пульверизатора.
Такі склади можуть знаходитися у формі тонкодисперсного порошку для легеневого введення з пристрою для інгаляції порошку або саморозпилюваних складів розподілу порошку. У випадку саморозпилюваного розчину і спрейних складів ефекту можна досягати вибором клапана з бажаними характеристиками спрею (тобто здатного до утворення спрею з бажаним розміром частинок) або за допомогою введення активного інгредієнта як суспендованого порошку з контрольованим розміром частинок. Для введення за допомогою інгаляції сполуки також можна доставляти у формі аерозольного спрею з контейнера під тиском або дозатора, що містить придатний пропелент, наприклад газ, такий як діоксид вуглецю, або розпилювача.
Системне введення також можна проводити трансмукозальним або трансдермальним способом. Для трансмукозального або трансдермального введення в складі використовують пенетранти, відповідні бар'єру, через який необхідне проходження. Такі пенетранти в основному відомі в даній галузі і включають, наприклад, для трансмукозального введення, детергенти і солі жовчних кислот. Трансмукозальне введення можна проводити, застосовуючи назальні спреї або супозиторії. Для трансдермального введення активні сполуки, як правило, формулюють в мазі, гелі або креми, як загальновідомо в даній галузі.
Активні сполуки можна одержувати з носіями, які захищають сполуку від швидкого виведення з організму, такими як склад з контрольованим вивільненням, включаючи імплантати і мікроїнкапсульовані системи доставки. Можна використовувати біологічно розкладані, біологічно сумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоефіри і полімолочна кислота. Способи одержання таких складів відомі фахівцям в даній галузі. Також як фармацевтично прийнятні носії можна використовувати суспензії ліпосом. Їх можна одержувати способами, відомими фахівцям в даній галузі, наприклад, як описано в патенті США Мо 4522811.
Пероральні або парентеральні композиції для простоти введення і одноманітності дозування можна формулювати в стандартні лікарські форми. Стандартна лікарська форма належить до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничне дозування підлягаючому лікуванню індивідууму; де кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активної сполуки, розраховану так, щоб надавати бажаний терапевтичний ефект, в асоціації з необхідним фармацевтичним носієм. Характеристики стандартних лікарських форм за бо винаходом продиктовані і напряму залежать від унікальних характеристик активної сполуки і терапевтичного ефекту, який необхідно досягнути, і обмежень існуючих в галузі складання такої активної сполуки для лікування індивідуумів. Крім того, введення можна проводити за допомогою періодичних болюсних ін'єкцій або можна проводити більш рівномірно за допомогою внутрішньовенного, внутрішньом'язового або інтраперитонеального введення із зовнішнього резервуара (наприклад, внутрішньовенного пакета).
Коли бажана адгезія до тканинної поверхні, композиція може включати лікарський засіб, що розподіляється в композиції фібриногену-тромбіну або іншого біоадгезивного засобу. Потім можна наносити, розпилювати або іншим чином доставляти сполуку на бажану тканинну поверхню. Альтернативно, лікарські засоби можна формулювати для парентерального або перорального введення людям або іншим ссавцем, наприклад, в ефективних кількостях, наприклад кількостях, що забезпечують концентрації лікарського засобу, придатні для впливу на тканину протягом періоду часу, достатнього для індукції бажаної дії.
Коли активну сполуку необхідно використовувати як частину процедури трансплантації, її можна вводити в живу тканину або орган, що підлягає трансплантації, для видалення тканини або органа у донора. Сполуку можна вводити хазяїну-донору. Альтернативно або, крім того, після видалення у донора орган або живу тканину можна поміщати в розчин консерванту, що містить активну сполуку. У всіх випадках активну сполуку можна вводити безпосередньо в бажану тканину, як за допомогою ін'єкції в тканину, так і за допомогою системного введення, за допомогою перорального або парентерального введення будь-яким зі способів і в будь-якому зі складів, описуваних в цьому документі і/або відомих в даній галузі. Коли лікарський засіб складає частину розчину консерванту тканини або органа, можна ефективно використовувати будь-який комерційно доступний розчин консерванту. Наприклад, придатні розчини, відомі в даній галузі, включають розчин Коллінза, розчин Вісконсіна, розчин Бельцера, розчин
Еигосоїп5 і розчин Рінгера з лактатом.
У поєднанні зі способами за даним винаходом можна розглядати фармакогеноміку (тобто дослідження взаємозв'язку між генотипом індивідуума і відповіддю індивідуума на чужорідну сполуку або лікарський засіб). Відмінності в метаболізмі терапевтичних засобів можуть приводити до важкої токсичності або до невдалої терапії внаслідок зміни зв'язку між дозою фармакологічно активного лікарського засобу і концентрацією в крові. Таким чином, лікуючий
Зо лікар або клінічний лікар у визначенні того, чи вводити лікарський засіб, а також в адаптацію дозування і/або схеми лікування до лікування лікарським засобом можуть розглядати застосування знання, одержаного у відповідних фармакогеномних дослідженнях.
Як правило, ефективна кількість дози активної сполуки знаходиться в діапазоні приблизно від 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла/добу, більш переважно приблизно від 1,0 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/добу. Ймовірно кількість, що вводиться, також залежить від таких змінних, як тип хірургічного втручання або інвазивної медичної процедури, загальний стан здоров'я пацієнта, відносна біологічна ефективність сполуки, що доставляється, склад лікарського засобу, присутність і типи ексципієнтів в складі і маршрут введення. Також, потрібно розуміти, що вихідне дозування, що вводиться, для швидкого досягнення бажаного рівня в крові або рівня в тканині можна збільшувати вище наведеного верхнього рівня, а також вихідне дозування можна зменшувати менше оптимального.
Нелімітуючі дози активної сполуки складають приблизно від 0,1 до приблизно 1500 мг на дозу. Необмежувальні приклади доз, які можна формулювати як стандартні дози для допустимого введення пацієнту, включають: приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 75 мг, приблизно 100 мг, приблизно 125 мг, приблизно 150 мг, приблизно 175 мг, приблизно 200 мг, приблизно 225 мг, приблизно 250 мг, приблизно 275 мг, приблизно 300 мг, приблизно 325 мг, приблизно 350 мг, приблизно 375 мг, приблизно 400 мг, приблизно 425 мг, приблизно 450 мг, приблизно 475 мг, приблизно 500 мг, приблизно 525 мг, приблизно 550 мг, приблизно 575 мг, приблизно 600 мг, приблизно 625 мг, приблизно 650 мг, приблизно 675 мг, приблизно 700
БО мг, приблизно 725 мг, приблизно 750 мг, приблизно 775 мг, приблизно 800 мг, приблизно 825 мг, приблизно 850 мг, приблизно 875 мг, приблизно 900 мг, приблизно 925 мг, приблизно 950 мг, приблизно 975 мг, приблизно 1000 мг, приблизно 1025 мг, приблизно 1050 мг, приблизно 1075 мг, приблизно 1100 мг, приблизно 1125 мг, приблизно 1150 мг, приблизно 1175 мг, приблизно 1200 мг, приблизно 1225 мг, приблизно 1250 мг, приблизно 1275 мг, приблизно 1300 мг, приблизно 1325 мг, приблизно 1350 мг, приблизно 1375 мг, приблизно 1400 мг, приблизно 1425 мг, приблизно 1450 мг, приблизно 1475 мг і приблизно 1500 мг. Вказані вище дози придатні для введення сполук за даним винаходом способами за даним винаходом.
Як розуміє фахівець в даній галузі, як правило, коли дози описані для фармацевтично активного засобу, дози наведені на основі вихідної або активної молекули. Таким чином, якщо 60 використовують сіль, гідрат або іншу форму вихідної або активної молекули, необхідно зробити відповідне коректування маси сполуки, хоч доза все ще вказана на основі вихідної або активної молекули, що доставляється. Як необмежувальний приклад, якщо вихідна або активна молекула, що представляє інтерес, є монокарбоновою кислотою з молекулярною масою 250 і якщо необхідно вводити мононатрієву сіль цієї кислоти при тій же дозі, тоді необхідно провести коректування з урахуванням того, що молекулярна маса мононатрієвої солі становить приблизно 272 (тобто мінус 1Н або 1,008 одиниць атомної маси і плюс 1Ма або 22,99 одиниць атомної маси). Таким чином, доза 250 мг вихідної або активної сполуки буде відповідати приблизно 272 мг мононатрієвої солі, що буде також доставляти 250 мг вихідної або активної сполуки. Іншими словами, приблизно 272 мг мононатрієвої солі будуть еквівалентні дозі 250 мг вихідної або активної сполуки.
Приклади складів
І. Склад для внутрішньовенного введення
Цей склад для внутрішньовенного введення формулюють, нагріваючи воду для ін'єкцій приблизно до 60"С. Потім додають цитрат натрію, лимонну кислоту і декстрозу і перемішують до розчинення. До попередньої суміші додають розчин або водну завись протимікробної сполуки і перемішують до розчинення. Суміш охолоджують до 25"С з перемішуванням.
Вимірюють рн і за необхідності доводять. На закінчення, якщо необхідно, суміш доводять до бажаного об'єму водою для ін'єкцій. Суміш фільтрують, поміщають в бажаний контейнер (флакон, шприц, контейнер для інфузій і т. д.), обертають і на закінчення стерилізують вологою парою.
Цей склад придатний для внутрішньовенного введення пацієнту за допомогою болюсного введення або інфузії для лікування, профілактики або зниження ризику інфекції.
ІІ. Ліофілізат для відновлення
Альтернативно, протимікробну сполуку можна надавати у вигляді ліофілізату, який можна відновлювати перед внутрішньовенним або внутрішньом'язовим введенням.
Зо Відновний розчин для об'єму 50 мл, що вводиться (інфузія): 595 водний розчин глюкози.
Відновний розчин для об'єму 15 мл, що вводиться (болюсне введення): 3,390 водний розчин глюкози.
Вказаний вище ліофілізат придатний для відновлення і внутрішньовенного введення пацієнту у вигляді болюсного введення або інфузії для лікування, профілактики або зниження ризику інфекції.
ПІ. Ліофілізат для відновлення
Відновний розчин для об'єму 50 мл, що вводиться (інфузія): 495 водний розчин глюкози.
Відновний розчин для об'єму 15 мл, що вводиться (болюсне введення): 295 водний розчин глюкози.
Вказаний вище ліофілізат придатний для відновлення і внутрішньовенного введення пацієнту у вигляді болюсного введення або інфузії для лікування, профілактики або зниження ризику інфекції.
ІМ. Ліофілізат для відновлення о обоєвийледитин//////7777777777771111111111С1Ї111111111111111111190011111сСсС1С
Відновний розчин для об'єму 15 мл, що вводиться (болюсне введення): 3,390 водний розчин глюкози.
Вказаний вище ліофілізат придатний для відновлення і внутрішньовенного введення пацієнту у вигляді болюсного введення або інфузії для лікування, профілактики або зниження ризику інфекції.
М. Таблетка для перорального введення
Протимікробну сполуку (будь-яку із сполук, еквівалентних бажаній ефективності доставки, наприклад від 50 до 1500 мг на таблетку) попередньо змішують з 1/3 мікрокристалічної целюлози МЕ їі 1/2 безводної лактози МЕ в стрічковому змішувачі протягом 5 хвилин при 20 об./хв. До цієї попередньої суміші додають 2/3, що залишилися, мікрокристалічної целюлози МЕ і 1/2, що залишилися, безводної лактози МЕ. Все це змішують протягом 10 хвилин при 20 об./хв.
До змішуваних порошків додають кроскармелозу натрію і перемішують протягом 5 хвилин при об./хв. На закінчення до суміші додають стеарат магнію за допомогою пропускання через сито 90 меш і перемішують протягом додаткових 5 хвилин при 20 об./хв. Змазану суміш пресують з одержанням таблеток з 500 мг активного інгредієнта. 20 Ці таблетки придатні для перорального введення пацієнту для лікування, профілактики або зниження ризику інфекції. 6. Приклади
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) одержували на спектрометрах ВгикКег Амапсе 300 або Амапсе 500 або, в деяких випадках, на спектрометрі СЕ-Місоїєї 300. Якщо не указано інакше, загальні реакційні розчинники були міри чистоти для високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) або міри чистоти Атегісап Спетіса! босієїу (АС5) і безводними, як одержують від виробника. Якщо не указано інакше, "хроматографія" або "очищений на силікагелі" стосується випарної колонкової хроматографії з використанням силікагелю (ЕМ
МегскК, Силікагель 60, 230-400 меш).
Зо Сполуки або їх таутомери або фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки вказаних сполук і таутомерів за даним винаходом можна одержувати за допомогою відомих хімічних перетворень, адаптованих для конкретної ситуації, що розглядається.
Нижче визначені деякі зі скорочень, використовуваних в наведених нижче експериментальних подробицях синтезу з прикладів: п або год. - година(и); хв. - хвилинаци); моль - моль(ї); ммоль - мілімоль(ї); М - моль/літр; мМ - мікромоль/літр; г - грам(и); мкг - мікрограм(и); КТ - кімнатна температура; л - літр(и); мл - мілілітрси); ЕБРО - простий діетиловий ефір; ТНЕ - тетрагідрофуран; ОМ5О - диметилсульфоксид; ЕІОАс - етилацетат;
ЕвМ - триетиламін; 2-РІ2МЕїЇ або ПІРЕА : діізопропілетиламін; СНеоСі» - метиленхлорид; СНСЇіз - хлороформ; СОСіз - дейтерований хлороформ; ССії - тетрахлорид вуглецю; МеОН - метанол; СОзОЮ- дейтерований метанол; ЕЮН - етанол; ОМЕ - диметилформамід; Вос - трет-бутоксикарбоніл; СВО - бензилоксикарбоніл; ТВ5 - трет-бутилдиметилсиліл; ТВЗСІ - трет-бутилдиметилсилілхлорид; ТЕА - трифтороцтова кислота; ОВО «- діазабіциклоундецен;
ТВОРБСЇ - трет-бутилдифенілхлорсилан; основа Хуніга - М,М-діїзопропілетиламін; ОМАР - 4- диметиламінопіридин; Си! - йодид міді(І); М5СІ - метансульфонілхлорид; МамМз - азид натрію;
Ма?5О4 - сульфат натрію; МансСОз - бікарбонат натрію; Маон - гідроксид натрію; Ма5О»4 - сульфат магнію; КаСОз - карбонат калію; КОН - гідроксид калію; МНАОН - гідроксид амонію;
МНаАСІ - хлорид амонію; 5іОг2 - діоксид кремнію; Ра-С - паладій на вуглеці; Ра(аррОСі»-- дихлор(1,1-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладій(ІІ).
Ілюстративні сполуки, синтезовані за винаходом, перераховані в таблиці 1, таблиці 2, таблиці 2а і таблиці 2аа. Зв'язок, виділений напівжирним шрифтом або пунктиром,
представлений для позначення конкретної стереохімії хірального центра, тоді як зв'язок, позначений хвилястою лінією, вказує, що замісник може знаходитися в будь-якій орієнтації або що сполука являє собою їх суміш. Також потрібно знати, що в інтересах збереження площі, хімічні структури деяких сполук розділені на дві частини з двома точками з'єднання, де кожна вказана зв'язком, що перетинається хвилястою лінією. Див., наприклад, сполуку 1, зображену двома частинами як:
Х ном о н н ва оч М
МН. але відповідну повній хімічній структурі:
Мн «еко н н ва; 8
М от
Мне,
Сполуки за даним винаходом можна одержувати, формулювати і доставляти у вигляді солей, складних ефірів і проліків. Для зручності сполуки, як правило, представлені без указання конкретної форми солі, складного ефіру або проліків.
У таблиці 1, таблиці 2, таблиці 2а і таблиці 2аа представлені сполуки за даним винаходом.
Де доступні, надані дані Г/СМ5 (рідинна хроматографія з мас-спектрометрією). Коли дані не доступні, це вказане за допомогою "н.д." Дані І СМ5 надані з використанням умовних позначень для маси/заряду в форматі (МАНІ, за винятком того, коли указано інакше.
Таблиня Її нини Ин нон
Тако | не Тем «Ме спало Структура см і і і !
Н ! я і | за ! і У і ! Її ! : й й й
Н ї пан ца он ! ! и а в пив
Її Я н Ер! з м сг їх : : о о і ка шва А ї Я Я В в. ! Я іх ВІ й х і | са я вт,
Н В Не
Н ! Н і і й ї Ї я і : тт, ї І СК : З - : : шу і ; х і ї і ї Я В : ! ї : і Є
Н Я і і р; : 1 я
Н : Мн.
І :
Е : ен нн нн нн пня
Її - : чо а і заз ї й і Її як і : Амур дик рр дих ТЕ
А ! А МИ п Ж
Н Н я вк Е.
Е ! сн а ДИН : ' м а
Е Н у 1 З
Е ' ! 1 раки : Н й! й дн : : рес, М і | Я ї Н - й-М Я ї ї Ж з, : : : СЯ с : ї Н ня х
Н . ; ! І:
Е і Я
ІЗ Н ї ; і х
Е Н ЩІ
Е | Н
Е Н я
Е Н у : Н Уч : : МН» : І ї ї ІЗ ІЗ ї ІЗ ІЗ нн нання ллють тиви
ЕЕ ЗТ
МА
«ис,
Н Н
Ге в Й о "сна -
МН
4 542.1
МН
«уж,
Н Н
Г- в М
МН
- мно 505.2
МН
«ус,
Н Н
Г7о- в Й -8
Е
Мн. 61115
МН ус нн ЧИ за н
К Е
-8
Е
МН. 7 523.1
Мн «ее о
Мн ЧА
ЖД
Н
Е т ! /
Мне 589.1
МН
«рес
Мен ЧИ ва; н
ОСЕз /
МН» 915
МА рес ше м ЧЕ вв, н сна
Мн. 555.1
МН ма вове ва М ї
СІ
МН» 11 561.1
Мн «кто, н Н
Її в М ? 8--оНз -
Мне
МА
«ик, н Е н ех, в Й
ОСЕз -к
Мн»
ІЗ 628.2
МН ис
Н Е н
Го. в Й
СЕЗ їм
Нота 14 51741
МН
«тю
Н Н
Го оч М о-сН» - мно 555.1
МН
«тус
Н Н о.
Е оч М но і
Ох ре і мно стьльньчс-оо 16 614
МН
«тус,
Н Н во в М
ОСЕз -- о,
Мн 17 569.1
Мн «юку,
Н Н
Го. оч М
СЕЗ
-- сн»
МН
18 527.2. мн «усу,
Н Н
Гр. 7 М мно я ГГ11|585а
МА НЕ му ва; "и
ОСЕз -
Мн» 627.2
МН Сн
І: оч Й ?
ОСЕз -
Мн я-
Мн» 21 586.1
МН тео н Е н хе
Г- в М
СЕЗ де;
Н
221111 1593а
МН
МЗС ва; н 0) ї "сна -8
Мн» 23 539.1
МН
"М на Че вв;
Нн
Е но й. мно 24 507.1 кН м ж вва, н
Е
Но / мно 5З-ИИШВЗХВЖ Лл 6: Я 9 (0 (С ЗЛ ло 5 ол
МН Ст «усу,
Н н ваг в М
ЕЕ
2
Е
-5
Мн 26 558.3
Мн єутус, н Н
Го. в т
СНуз нк--/ -
Мн. 27 569.2
МН
В на ЧИ в,
СЕЗ
З ніс
Мн 8 1рвова
МН сєкрео
Е
МОУ у нн
СЕЗ Х два; МН н 29 571.2 чн му в ва; нн
СЕЗ з он
МН. 607.1
МН
ЕЕ їТо- очки Й
ОСЕ» - мно 31 599.1
МН
СЮ,
А нує Сн Й а. оч М
ОСЕз -
Мн.
Й
32 549.1
МН
«усу,
Н Н а. в М (о; 15--снз -
Мн. 33 565.1
МН ис,
Н Н ва, ва й ! (о
Ов сн, -
Мне 34 585.1
МН сн
КІ а. очи М
ОСЕз --
МН»о 35.15
МА бррес
Сну Її» 2-- в М
ОСЕз -
Мн. 36 573.0
МН єс,
Н Н фа, ва Й
ОС» й /
Мн. 37 539.0
МН
«естюргу,
Н Н ва, о М сі Е з мно 38111115
МАН єкТео,
Н Н
Г - 7 й
СІ Е і
МН
Нм
Мн 39 589.0
МН Е
«юку,
Н Н
Го в М !
ОС
-
Мн» 40 ЗА
МН
«К-тсу "м а ЧИ за;
Н
-
Мн за
МА
«ую,
Н Н
Го. в М ? сн» нм -
З
Мн 42 587.1
МН
«ут
Н Н ва М ?
ОС
- он мно 43 666.9
МН м и чи
Фа;
Н
ОС» 3-4 х-
Вг но Мн. 111
МА
«юуо,
Н Н
Г-
ОС» че і те мно 45 659.0
МН
«уж,
Н Н ув. о,
ОСЄз не
МН о в) не 46 529.1
МН
«Крук о, ме а ЧИ вва;
Н
Не
СНУ
- мно
Гб
Итя «реа
Н Н ва, оч Й ?
ОС
-- мно 48 580.0
Мн «ето,
Н Н ва, в Й не
І нитрно о
З
Мн» 49 545.0
МН
«кт,
Н Н
Го. в М
Мн»
Но
З
Мн. 5015
МА
«утуо,
Н Н о; в Й
ЕзСО
У
Мн. 51 537.0
МН
«укр,
Н Н
Г- в М сі
З он
МН» 52 607.1
МН Е
«кур,
Н Н вв; в Й
ОСЕз -
Мн» 5315 чин Е З ло
Е Мт» ;
Ж» н
Е в
МН. 54 523.1
МН Е
«деле нн ЧІ
Ж н
Е мно 554.1
МН
«еко мн ЧИ ва; н р
КВ
-
Мн. 56 рови
МН не а ЧАЙ ва;
Н у;
М
73 -
Мн н-
Мн» 57
МН мен ЧЕ ва; н нс м
Мн 58 589.0
МН нн ЧЕ
Жди
Н
ОСЕз --
Е мно 5И- лю 4 5 е
МН зу, ва, н
М с о -
Мн» 558.1
МН моз
Ж
Н
ОСЕ» на но 61 564.3
Мн
КОЗУ ва;
НН
-
Мн. 8В-0ШВЩ-2З2--- 6( 55 о 5
МН
«усу,
Н Н в; он Й сс з мно 63 535.0
МН
«усу,
Н Н
Гр. ок М с сн
Но мно 64 589.0
МН
«усу,
Н Н
І. очки М суосез з
Мн» 65. 1111111во5
МН
М: х вва; н
Ге ОСЕз зі
Мн. 47441
МН
«есе м а ЧЕ ва; н - но 67 553.1
Мн сна «еко не а ЧИ вва; н
СІ Е з
Мн. в 11111111 16053
МН Е
«ус,
Нн Н
ГУ. в й 5СЕ» - мно 601.0
МН сн «ис,
Н Н ва оч й 5СЕз -4
МН» 70 587.1
МН сна «кто,
Н Н во в Й
ОСЕ»; - і
МН» я 111111111111557ю
МН Е пре
М а ЧЕ ва, н сі Е й
Мн» 7
МН
«туту, н Нн ох: -- М ! сі -3
Е
Мн. 73. 519.1
МН
«бро а ЧЕ
Ж н сн
Щі мно
МН
«етюргу,
Н Н во в Й
СН» щі
Мн нм мно 75 587.0
МН ! «есте,
Н Н
Го. в Й
ОСЕ» -8 он
МН. 76 587
МН
«усу,
Н Н
І о- в Й
ОС» - «пон
Мне п Пра
МА Е
«усу,
Н Н
І 7о- он Й не
СН» -
МН» 78 543.1
МН СНУ
«тус,
Н Н ва в М не
СН» -
Мн. 79 503.2
МН
«утюсу,
Н Н
Го. о Й мно 3 но в 111111573а
МА Е
«утро,
Н Н и ЧЕ за,
СЕ
3
Мн 81 539.0
Ї
«усу,
Н Н
Фо; в Й сі щі
Мн. 82 508.0
МН
«кт,
Н Н
Ге в М сі зі но 83. 77711111 1535
МН но е«утусу,
Н Н
Гр. в Й
Е
У
Мн 84 523.0
Мн єю
Н Н
Го. очки М - Е
Е
Мн 85 585.1
МН
«ето,
Н Н в: в М
ОСЕз - "сне
Мне 8611111 15994
МА СН; «и тюру,
Н Н
Го». в Й
ОСЕз - ""ЄНз
МН» 87 603.3
Мн Е «ит,
Н Н
Го. в й
ОС» - ""СНУ
Мне 88 587.0
МН
«ютер,
Н Н
Го. в Й
ОСЕ» - (в) у-сн
Х
МН» в 158550
МА
«ит,
Н Н ва в М
ОСЕз - нс
МН» 589.1
Мн єтетесу
Н Н
Го. в М
ОСЕ» --
Мн» 91 539.0
МН
«тус,
Н Н
Ге оч Й
Е Ге ну
МНь
ШИ
МА
«усу,
Н Н ва о Й су ВСвз у
Мн» 93 585.1
МН
«утус,
Н Н
Го. оч М
ОСЕ»з --
Мн 94 585.5
МН
«тус,
Н Н
Го». оч М
ОСЕ»з --
Мн ши І
МА Щ
«ето .
Н Н во он М
ОСЕ» --
Мн 611.0
Мн ; вн Чи во;
Н
ОСЕз ! --
Мн. 97 557.0
МН
«ктюсу,
Н Н
Гр ва М ніс сна -8 мно 98 1111115395
МА
«усу,
Н Н ва в Й -8 сі
Е но 587.1
МН
«ето
Н Н
Го. оч М
ОСЕз -- о уся
МН» 100 583.1
Мн СНз «ис,
Нн Н
Го. в Й
СЕ» - "ПСНз
МН» м 11111587
МН Е
«усу,
Н Н
Гр. в М
СЕЗ
- "пСНз
МН
102 585.0
МН
«сет
Н Н
Го- очки М
ОС» -
Наст»
Мн. 193 569.0
МН
«єютюру,
Н Н ва в Й ніс сна -
Мн» я 11111111115990
МА
«кто
Н Н ж а ЧА
Фа;
ОСЕз --
Мн. 105 553.1
Мн «ус,
Н н
Го». в Й сі Е з ніс мно 106 519.1
МН
«тус,
Н Н ва в М
Е
Но ніс
Мн. 107. |) 11111111111115890
МН
«утусу, н Нн
Го. в й
Ко ОСЕз
Но
Мне 108 535.1
МН
«то н Н
ГТо- в Й
Нзо СІ зі
Мн» 109 535.1 чн «тю,
Н Нн . ГТо- вч М сі на мно
МА
«утусу,
Н Н ва в Й
СЕЗ
-- нм
ПІ 573.1
МН
«тус,
Н Н
Го в М косе ну
Мн» 112 607.1
МН
«етюру,
Н Н о. о М
ОСЕз -3
Е
Е са ши І
МА
«тку,
Н Н ва оч Й
Е з
Насіне
Мн. 114 546.0
МН
«уж о,
Н Нн во; о М сі см т мно 115 566.1
МН
«тку,
Н Н
Ге они Й сі МО, о
Мне
ШИ І
МА
«тс,
Н Н
Го. он Й
Е но
Мн» 117 533.0
МН и ЧІ а;
Н
Е но
Мн 118 546.0
МН
«кю,
Н Н
ГУ. оч М см
Щі
Мн» ши
МА
«тус,
Н Н
Ге оч М ка ву. нс
Мн 120 546.1
МН
«тю,
Н Н
Ге оч М
НС Мо нй
Мн» 121 546.0
Мн «ютер,
Н Н
Го. о Й
МО» т
Мн 22 | 11111530
МА
«тю
Н Н во оч М ко см но
Мн 123 515.1
МН
«усу,
Н Н о. в Й в -- мно 12А
МН
«усу,
Н Н
Го- очки М с у сн х 125..111111115670
МА
«усу,
Н Н ом ТМ сі Е - . СНз сн»
Мн 126 613.1
МН
«ето
Н Н
Ге оч М
ОС
-- ірги
Мн 127 613.1
МН
«юку,
Н Н а. ва М
ОСЕ»з -- і-Рг мно 138 1111111 1553а4
МН
Го. в М
СЕ
- нс мно 129 552.9
Мн «усу,
Н Н о. в М
Е
- с ніс
Мн 130 533.1
Мн «тео
Н Н
І 7о- в М
Е
- не.
Нас ов,
ВІ Г11111115990 мя «ттесу,
Н Н ва в М
ОС
-8 нс нс в, 132 553.0
Мн «туру,
Н Н в. в М кас - ніс мно 133 519.0
Мн єкт о,
Н Н
Го в М
Ко сна
Но
Мне ши І
МА
«жо,
Н Н
7. очки Й нсоосм з
МНо 135 533.1
МН
«тус,
Н Н а: он М
Кк жк і мно 136 531.0
МН
«ктюс,
Н Н
Го оч М
Е ну
Мне
ШИ І
МА
«ето
Н Н
ГУ о М
ОСЕз -
Мне 138 579.0
МН
«тус,
Н Н
Гр в Й сі Е й
Мн. 139 571.0
МН
«ето,
Н Н
Го. он М
Е на
Мне
ШИ І
МА
«ит
Н Н
Го. он М
ОСЕз --
Е
Мн 141 529.0
Го. в Й
ОСЕз --
Мн 142 589.0
Мн «юр,
Н Н
І То- о М
ОСЕз -5
ЗЕ
Мн» ав-ШВЗХК---5-- - . . пт
МА м чи за;
Н
Ше но нс мно 144 576.1
МН
«усу,
Н Н
ГУ. в М
МН сі -9 мно 145
МН
«тус,
Н Н
Го. оче М
Со еру
Но мно 146 |) 111116
МА
«тс,
Н Н
Го. в М
ОСЕз -- т»
Мн» 147 519.1
МН
«юусу,
Н Н
Ге в Й
НС ЕЕ
МА» 148 525.0
МН
«юку,
Н Н
Го. ва ій сі Е зі тм 14911711 155550
МН и че зе;
Н іРг -
Мне 192 Мн
Ма х в Й
Мне
194 й спа Е сі
Н Н
Мо» У чи М
МН
195 (щ «ис, Е СЕЗ
Мо» х ва
Мн 196 ПН «Усі, Ос,
Хо ом ТМ
НМ
197 Мн еле, Осе; мо» х ва Й
Нем Й 198 пи «Усі, Оса моз оч М
НОМ
199 ій єс, ОСЕз
Ма У очки Й
НМ
200 пн «лес, се
Н Н з
Мб У в Й
НьМ 201 МН «тес, се
Н Н КІ
Моз У в Й
НМ Щі 202 ти «Ус, св . М7 о» У очки Й м 203 ПН еко, СЕ н ів З
Моз х в Й
НьМ 204 Ти «ис,
Н Н Кк сі
М" х он М
НМ
205 їм «ит, Е СІ
Мо» У нм ЩІ 206 цН екю, в сі
Мо» х о Й ;
НМ
207 Мн єю, в сі н н
М" х
НОМ
208 т «екс, й се,
Моз У сові нм 209 їн ис, є св;
Мо» У
Же Й Ї
НМ Щ
210 Її" «тус, ше
Мо х
НМ і їм «ис, ій СЕЗ
М7ож» У пу
НОМ
212 569.0
Мн «утуо, н н не ЧЕ
Ж нс СЕ» й
Мн» 213 568.1
МН
«естюгу,
Н н ва ве М
СМ нзсО Як -
МН. ма 11115874
МА
«юку, н Н ваг ви М сі ОСНЕ, не
МН. 215 642.3
Мн «усу,
Н н ва в М о
Мніви но дет -
МН» 216 601.0
Мн «усу, н н 7 в М
ОСЕ»з -
Осн»
Мн» а 1115
МА
«итусу,
Н Н
Го. ва М сі Е з
Мн» 218 573.0
МН
«тус,
Н Н
Ге в Й
СЕ й
Мне 219 533.1
МН
«ую,
Н Н ва в М ко св. ни нс
Мне 2 111111116375
МА
«кю,
Н Н о. ок Й сі 8Б(ОСЕ» з
Мн. 221 570.1
МН
«юю,
Н Н
Го- в М
ОСЕз в
Мн. 222 569.0
МН
«юку,
Н Н в. он Й ес сна з
Мн. 223. |.7777777711771717171711111111111156550
МА
«еле мн ЧИ за; н сі Е з
Мн. 224 541.0
Мн «усу,
Н Н а. в М сі сі зі нм 225 591.0
МН
«тус,
Н Н ва о Й сі ОСЕз зі ном 22611111 15891МІ
МА
«ус,
Н Н ва очки Й
ЕС сі й
Мн. 227 6241
МН СНУ єю,
Н Н
Фа ої М
СЕ» дя
Ко 228 525.0
МН
«кис,
Н Н
Гр. в Й
К сі но ном 2291111111111111171711111111115994
МА
«усу,
Н Н о Й во Ов й
Мн 230 599.0
МН сна «тео,
Н Н
Гр. в М
ОСЕз -- ніс
Мн. 231
МН сна «тус,
Н Н же ЧИ во;
ЗСЕз -- ніс
Мн. 232. Ї.11111111116570
МН сн; «тис,
Н Н
Го- в М
СЕ» -- нас
Мн ня
Мн 233 583.1 ! Мн «ую,
Н Н
Гр. он Й вс з
Мн 234 567.2
Мн сна «ую,
Н Н
Го. в М ка
Но нс
Мн 235 | 777777111111111111116010
МН пив
Н Н в о М
СЕ» нн ніс мно 236 583.0
МН сна «тус,
Н Н ва он М
СЕЗ
3 нас
Мо 237 567.1
Мн «єкт
Н Н
Гр». в М
Нє 0 ОсНЕ, зі
Мн» 238 | 71777711111111111111115875
МА
«юку,
Н Я ва в М
ОСЕз - он
Мн, 239 587.0
Мн «юю,
Н Н ва ок М
ОСЕз - «Чон
Мн 240 587.0
МН
«кто
Н Н
Го. оч Й
ОСЕз -3 он
Мн» з ИШЗВА 2 З «Я 2 2 2 2 6(Щ6ЩЩ 6 ЖЩ(Щ« - Є (ло
МН
«усу,
Н Н
ГТрМ- в М
ОС» -8 ніс ні 242. 555.0
МН
«усу,
Н Н о. в М
СЕЗ
- ніс ном 243 567.0
МН
«ую,
Н Н
Го. в Й ка - сна сна мно заИЗИЗИШЩШК 2-2 пт
МН єкт,
Н Н
ГТр- в М
С Е зу
МН» 245 549.1
МН
«утусу,
Н Н ва он Й ко ок зі мно 246 585.1
МН
«у тус,
Н Н
І - оч Й
ЕС о 0 стТоН нй
Мн за
МА СН» «ето, н нн ва в М 5СЕз
З ніс
Мн, 248 569.1
МН
«сетер, н Н ва ва М
СЕЗ
3 нс
Мн. 249 569.1
МН ваг оч М
СЕЗ в
Насік»
Мн. 25017711 15843
МА
«сет
Н Н ва он Й
ЕзС сНоМн» й
Мн. 251 | 613.1
МН
«ето,
Н Н
Гр. . в Й
ЕзС ОРГ нй
МН» 252 587.0
МН
«ето
Н Н
Го. в М
ОСЕз - но
Мн. 253
МН єетео
Н н ва в М
К СІ но
Мн. 254
МН
«ут о, н Н мн ЧАЙ в;
К СІ
-
ОН
Мн» 255
МН
«усу, н Нн ва , они М
ОСЕз - сна ном УНз 256.
МН биско ; м ни ЧЕ
Фа; н
Е СІ з нас ном 257
МН не а ЧА за; н
Е СІ з «СН» нм 258
Мн «кс, н Н
І о- ще Й
Е з
Фін!
Мн. 2591
МА
«ут о,
Н Н ва в М
СЕЗ
- сна по Сн 260
Мн «ую,
Н Н
Го. в М
ОСЕз -- «сн нм 261 577.1
Мн «тку,
Н Н
Ге в М сі Рг з ніс
Мн 22 11111116
МН мав ЧЕ в; н
ЕзС ЗМе й
Мн. 263 556.1
Мн буру, н Н
Го. о М
ОСЕЗ
--
Мн 264 613.2
МН СН
«ютюрсу, нН н ва в М
ОСЕ» --
Мн. 265 |. 1585а
МА
«тус,
Н Н
Ге в М
Езб ОМе й
Мне 266 549.1
МН
«кто,
Н Н
ГТУ. . ок М
СІ
--
НасСіпе мно 267 539.1
МН
«юку, н Н
Ге в М сі
У мно 268 111111 15533
МА
«сютусу,
Н Н ва очки М
Е сі но
НасСіте
Мн. 269 567.3
МН сна «курсу,
Н Н
Го. ок М
К сі й
Насіт.
Мн; ! 270
МН
«ит,
Н Н
Го. о М
ОСЕз - сна
НМ ля ООН
МА
«ето,
Н Н ва в Й
СЕ» -- "ШСНз ном 272 І
МН сна «курсу,
Н Н а. очки М
К Го но
Мн 273
МН
«тету,
Н Н ва очки Й
СЕЗ
3
СН ном 274 1111111111116022
МА сн; Щ «ую,
Н Н
Го» о Й косСез но нс мно 275 588.2
МН
«тус,
Н Н ва в М ко св но нс
Мн. 276 625.0
Мн сн з М/Н є туо,
Н Н
Го. очки М
СЕЗ
- нс
Мн
Нм мно 277 314.4
ІМ-АЦІ2
МА
«усу,
Н Н
Фа. очи М
Е Мн
СЕ
«У Ооє 278
Мн «усу,
Н Н ваг оч Й кві
Но сна ном 279
МН
«усу,
Н Н во оч Й ко св но сна ном 280
МН
«ус,
Н Н ва в М косе - нс ном вст;тоя 281 31033
МН
ІМ-2н|2 «кис,
Н Н
Гр. о Й со осєз з ніс
Мн 282 3172
МН сн з М-А-2Щ «ли
Ге очки М со Осє»з ї
Мн. 283 563.1
МН
«ето,
Н Н
ГУ в М сі Е з нс
Мн 4 11111111 16054
МА
«усу,
Н Н ва ок М с
Не ніс
Мн
Нм
Мн, 285 591.1
Мн «ето,
Н Н
ГТр- о М с є зі
Мн ня-
Мн 286 603.0
МН
«ето,
Н Н ва в М
Й ко Осез но нс
Мн. 287. |17777777111111111115830
МА
«усу,
Н Н а. в й
СЕЗ
-- нс
Мн не 288 635.2
МН
«утюру,
Н Н о. в Й сі 5СЕз з нс
Мн. 2859 64941
МН СН» «Утюру,
Н Н
І о- в М сі 5СЕз зі нс
Мн 29011111 15970
КН сн «етесу,
Н Н ва очки М
СЕ
- нс
Мн нс 291 553.1
Мн «ус,
Н Н о. оче М косе -3 сн» ну он» 292 567.2
МН
«тус,
Н Й ва оч М ке но нос
Мн нас нин шяшяшя?енИ Ух
МА
«юку, .
Н Н
Фо в М
Бас СЕ й мно 294 615.1
МН
«юку,
Н Н ваг в М
СЕЗ
- нс
Ан нє 295 567.1
МН
«кю,
Н Н о. в Й кас - нс нс ун, 296. | .777111111115814
МА сн «тес,
Н Н
Го. о М ков - нас нс ун, 297 585.1
МН
«юку,
Н Н
ГУ. о Й ко осне но ніс мно 298 581.1
МН
«то,
Н Н
ГУ. в Й ков но нс
М нос 0 УНз 299, | 771111 15994
МН сн «ттусу,
Н Н ва ок М ко осн но не
Мн. 300 561.4
Мн сн; «тус,
Н Н об м
Кк в но нс
Мне 301 547.1
Мн «юр,
Й Н
Ге в Й
Кк в
Но не
Мн 302. |. 16294
МА
«усу,
Н Н
І о- ок М
ЗСЕз -- нс
М. ню сн» 303 615.1
МН
«юс
Н Н
Гр. в Й 5СЕз - нс вс, 304 629.1
МН СН» «юю,
Н Н
Гр. в Й 5СЕз - нс не мно 30517111 158350
МА
«кто,
Н Н
Гу- в Й
ВСЕ» -- нс мно 306 583.1
МН
«кто,
Н Н о ок Й
СЕЗ
-- нас
Мн. 307 613.1
Х (т/е)
Нм у
Н Н ва очки Й
ЗСЕз -- мно 3081111 15970
МН сн «кто,
Н Н
Го. он М 5СНЕ» ва ніс
Мн» 309 597.0
МН
«юю,
Н Н о. в Й
СЕЗ
-- нс -снь ніс 310 627.4
МН сн з (т/еє) «курсу,
Н Н
Го. ок Й
ЗСЕз --
Мн.
У1 587.3 (т/е)
Мч «юку,
Н Н ва в М
ОСЕз -- (в) поні
Мн 312 551.1
Х (т/е) ном мив
Н Н
Гр. в М кас - / "нс мно 313 549.1
МН
«кто, н н
Гр. в М сосну зі нас
Мн 314 1111
МА
«юку,
Н Н
ГУ. о Й
СЕз -- 9
Й»
Мн 315 585.1
МН сн «ютюру,
Н Н ва в М
СЕЗ
-- (в) те мно 316 617.0
МН СН» «юю,
Н Н
Ге в Й ко освз ї мно 317 583
МА
«юю
Н Н
Го. в М
СЕЗ
- нс
Нас в, 318 597.2
МН сне «кто
Н Н
ГТр- в Й
СЕЗ
- нс
Но ув, 319 581.1 мн «юю,
Н Н
Ге ок М
СЕЗ
--
Мн 320 | .77771111111111115793
МА сн : «ттису,
Н Н
Го. в М ко а
Но
Мн, 321 619.8
МН єкт
Н Н а. о М
СО с з нс мно 322 585.3
Мн сна «ктюру,
Н Н
. Ге в М
СЕЗ
-- о нон
Мн 32311157
МА
«ит
Н Н
Го. в Й
СЕЗ
-- (в поні мно 32А 567.0
МН
«усу,
Н Н
Г- в Й
СЕЗ
--
НМ
325 581.0
МН СНз «ютер,
Н Н
Го. ок М
СЕ» -- нм сна,аннннннннннншшше
МА н «тус,
Н Н
Го. в М
ВСЕ
3 9 те
Мн 327 617.3
Мн сна «УтУо,
Н Н
Гр. в М
ВСЕ
-- 9 те мно 328 565.5
МН
«усу,
Н Н ва в Й
СЕН
-- нс
Мн» 329 |. 111579
Н КН ех їх Н і КК сте ль ї тах 4
Н он на ан Я З ! ! п ж М и ие і Е ! М я ! !
Н М, ще ок - ї ! вити и А Е
Я Н РоОнух ї
Я М шен і і и ше і З і
Н ї ! ї їх
Н с х ЕІ ! і ЕНе 4 ! ' (4 Н ' сан, З Н
Я Бех З і
Н я-х- й я ї Н ! г й І ї і - ї і ' ї
Е ! і й і і
Н ж с, Н : ь ! :
Н і: 1 Н
Я і; і і ' - їх Н
Я Не 5 і і НІ і пк, Ї ана Н 530 | (ма і щи і ! : Її і ! : і ' Й шт от, ж Че ех ї Н : ке о в не і ! М я |і і ! : пуд сер хв, ду Н : р. тка Н і ї рон і і
Я ї рОе і і : т Щи - і і і ме В і і ! і | ! і сКисн; і : Х Н : Кезееьі Н : ККЗ У і і ! ЩЕ і й і 5... і Н
Я і Н : і: і ! і р і
Н ї Н : У Н і ін і : нині. і них вх Н ї ' : г ї і і Н ка Н ї ха 7 і. ї 33 : ШАНИ : ' г. учі ї ї і чн рак Н : і Е ї і :
Н нм. дих дити ее дити, Н ї
Н на з м сь 7 ож зу і : : н м ША В Я
Н - дани Ще ї ї і оту І : і т Н щеня ї ї
Я Кощій ї Я і кс ї :
Н ї Н
Н ї Н і ї І
Н Х ї ІЗ
Н нок, Е ї ! ! ви : : і ни шк і і ! й : і
Н зх ї Н і і ї ї і Я Ї ї ! і СЯ : ї і і Й і х : Я і не я В і
Я фдедвннй : ! ! Я я : Я
Н Н і
К оососюююююююююєь ОО нн я ТК нн КК Ку нн ит ен етнічне жи тк
Таблиня 2 " в ща ї Як їх з ен Структура сРСМ
Же СТНт.. уктур ОМ
ПОП ПК ке : Буд ! 150 : еВ Е
МА пови
Н Н
Що. со мох. сі
У о св я Кн,
НН
151 543.0
МН букв
Н Н
МН вия
Енз
НМ
Ге) сну зе МЖК мн, нн 152 587.0
Мн село
Н Н
МН нео о о сна рі - м. мн ляИШВЗЩШМ2- -5-5-5 222-155
МА ня кити
Н Н
Що. оч
М о сна кре МК млн, нн 154 598.0
Мн прнваан
Н Н
Що. оч ц нм о сн вух нн нн 155 626.0
МН нич
Н Н пох нм о сн» се М.Я мн, нон 156. | 7777777777711111717171111116010
МА нова а н Н
Ще: о и рн . нм
Ї З С ве млн, нн 157 693.0
МН пошані
Н Н йо: чих сі с 9
ХА нн 158 603.0
МН нд тич
Н Н дн не о й
Що
К
Ї З С кое МК мн нн 159. 1111111111111111116192
МА оо
Нн Н
Ще. ооичих а
М нм о сна зх хе М.М мн
НН
160 585.0
МН оо н Н
Ще. о -ч
Нас, мн й,
Ге! СНз кн мн,
НН
161 590.0
Мн пове
Н Н
Ще; их
Є нм о сн я х мМ. ЖК мн,
Я й
МА нути
Н Н
Що.
З ке б М
НМ
(в
НМ о сн» ки» елль
НН
163 522.0
Мн ця
Н Н
Що. о М о СН
І нн й мно 164 613.0
МН повен
Н Н
Що. о сх
Дн
НМ
С
НМ а колл нн 165. | 7111111111115220
МА права н Н
ТО ТМн ол нс о
У нн в
МН» 166 522.0
Мн ше
Н н дмн
СН» в) Є. о с нн й мно 167 538.0
МН шин
Н Н дн ої (в) о. сну и нн й мно 168 633.0
МН прова
Н Н
Що. о є
М-
Аня
Й МН о є сн» яку км нн
169 615.0
Мн в нити
Н н
Що. ок
СЕ
Я І
Ге) Е
АК м нн 170 526.0
МН нате
Н н нн оч. о Е нон й
Мн» 171 526.0
Х ти ве мат
Н Н мн о в.
Е о я нн ве
МН
72 ГГ11115аоо
МА повара
Н н ооо. ов сі о
ФІ нн
В мно 173 526.0
МН пора ан
Н Н
Що. бич о як нн й
Мн; 174 576.0
Мн бе
Н Н
Мн о є. се о хну нн
В мно 755 11111542
МА вит
Н Н йо. очну. сі о ку нон
В мно 176 550.0
Мн пове ан
Н Н ооо. о М.
НІС. сна о св нн де мно 177 576.0
Мн нова ан
Н н
Ще. оч вс о ки нн й мно 758 Г11111111538
Д пе сват
Н Н
МН ок 979 о ки нн й мно 179 538.0
МН та
Н Н
- Мн в бе о ст нн
От МНЬ 180 537.0
МН вд
Н Н
Що:
МН о У. о се
Н.Н о ит и МН 181 548.0
МН ета
Н Н ант ок о зи, нн о ит и МН 182 |.777СС111111111111111115500
МА нд н Н йо: о сн» о сн поча нн
От и Мне 183 592.0
Мн помоаан
Н Н
Ще. о М. зе о! о ве нн о ит МН, 184 548.0
МН век н Н
Ще: их 0. ку нон о ит На 185 538.0
Мн поча а
Н Н
Що. оче. у о 9 ки нн й
Мне 186 Ї1111111155050
Х тихе ма
Н Н ат о С нс нс о ноз нн т мно 187 542.0
Мн поко
Н Н
Що. ой сі о в нн т
Мне 188 558.0
МН рова ан
Н Н
Що. о ее сне о ср нн йо
МН» 8 ГО 1548
НЕ 3
Не - й 3 ' по о нь он ИН ї і виб сю тт ї : ! Е Кк м НЕ ! ! Е ЦО ! : а о Н ; ит вн ин тане Н ' їде ВЕ ри
Н Е Н ї З р і т ї ся Я ї і Н Ше ко і
Е рон і
З Гу си Н : З ! Й І : р а і т-ж А ту і ; З У х і ї 3 М и ї ї і І г Е ї я Е
І З :
І Е х Є ї й В
Е ; яех Й ' 3 М Н
З ї і | :
В Н
НН
- Е : н
З І Ки 1 ве ЯК
ВЕ х че І ! ї хі Н і І па а а ни я :
В н я ш ї :
І реа а :
М ее вів і
З :
І Н 1 ! З « пс 3 3 па и З ! Я оо і
Н З ї й З
Н о З
З У Е ї ї НІ ї ї К- Н о ний і х7 ї і й : : ! Е - о А ше
Н ав дя ' М ше
Ї Е кн, ї й ! ї З н х ї ко В ї ї їх ! : ! Мн і ї 3 ї ! 3 сти шини ДИТ нні пана зт ї Та В кт
Н «х й й в І ЛЬ. ацЯ В
І |; ї
ГУ Я; ї ! ТЕ ї і і З
Н 4 ї і З о : Н | !
Ї ї я і, ї дез Ми в ран і | І ї Н З ! і: х ху - Я. уж, ї ! Н кання ма сх о ; В В ї
Н і Як ри Н рок В ії а ЗМ Ес и с Я ;
І В
Кон НН АННА однин МИД ниви Се е
Таблнпя За пек нн в в В в В ВО ВВ ж : Структура см.
Ме спало: КО с: і ї 3 : і З і млн нн в в їла З Н г шо НИ їв і Ед і і 333 Я ! 552 !
МА
«то,
Н Н ва в М
Кк сі но нм 334 566.0
МН СН» г - в Й
К сі но ном 335 516.0 о
І - в Й
СЕ
- нс
Но мно 33611111 619
МА
«кро,
Н Н о. в М
СЕЗ
- є дк
Мн. 337 632.9
МН сн «юр
Н Н
Фо; в М
СЕЗ
3 дк мно 338 569.3
МН
«усу,
Н Сн ва ок Й
СЕЗ
3
Мн, 339, | 77777711 15834
МН єю,
Н СН»
І о- в М
СЕЗ
-- не
Мн 340 597.1
МН сна «Кто,
Н Н
Її. оч Й
СНоСЕз -- ніс
Мн 341 567.2
МН
«усу,
Н Н ос ше й но М 342 1111111111111115692
МА
«ес,
Н Н
Фа очки М ко вс
НО Мн. 343 566.9
МН сна . «ет,
Н Н о. очки Й кос - /
Ніс мно 344 603.1
МН
«ес,
Н Н ва оч й 5СЕз 3 (в поні
Мне з50И ЗИ 16
МА СН
«юс,
Н Н ва оч й 5СЕз -- о поні
Мн 346 621.4 / й сне «ис,
Н Н ва в М ко с но не
Мне 347 695.5 (о о, т сна «ттусу,
Н Н ва о М кос
Но нс
Мн» зви 1ИШЗ2ЗВ5202- 0 5. 138 м сн «У тусу,
Н Н о. оч М ка но нс
Мн 349 581.0
Мн «усу,
Н Н ва оби
СЕЗ нж 350 595.0
МН она «жтусу,
Н н
Го- в М
СЕЗ
-/
А нм 351 1111 5зва со ва в М су ВСвз зі нс
Мн. 352 550.1
СНУ
Гр. в М со Все
Не нс мно 353 428.0 со
Ії - в й
СЕЗ
--
Мн, 354. 11111111114963
СН» в Й
СЕЗ
3 мно 355 486.3 о
Го. оч Й
ОСЕз
З нс
Мн 356 500.2 сн» що
І о- в Й
ОСЕз 3 нс
Мн. 357.15
ГТо- в М
ЗСЕз 3
Мн» 358 528.1 сн ; мен ЧИ ва;
Н
ЗСЕз 3 мно 359 565.0
МН о ЧІ ва; нН
СЕз нм зе-ИШ2-2552252Ш25252ЗБ2Ш25-75355
МА СН єю
Н Н м чия
Фа
Н
СЕЗ і нм 361 541.4
МН
«юс,
Н Н ва ої Й ч ніс
МНЬ
362 595.4
СН» є сна «ис,
Н Н ва ом Й
Е сі но нас
Мн, 363. | .7777777777777777171777171717171717171717111111115552
МА СН
«ис,
Н Н ме ЧАЙ ва; щу нс
Мне 364 609.1
СН» кон сна єкт,
Н Н
Го. в М
Кк сі
Но нс
Мне 365 569.0
МН
«тус, нн
І То- в Й
СЕЗ
-- нс
МН» 366 | 777777711111111717171717171717171115520 ваві
МН Мо» і ЧА ва, н
СЕз - нс
МН» 367 584.0
МН чету су, жен ЧА ва; н
СЕЗ
-
НУ
Мне 368 621.2
И СНз м ЧЕ а; н
К СІ ни нс мно 369 |в
МА сн; «екю
Н Н ва в М
Е ніс мно 370 502.1
МН
«усу,
Н Н ва в Й
Е ніс
Мн 371 530.2 сн» «су й І о- в Й . 5СЕз
З нс нс ув, 372 11111111 14682 со
Гр. в М ка - нс
НС в, 373 482.2 сна з ва, ом Й кс - нс
НС ув, 374 581.2
Мн сна «усу,
Н Н ва; о Й кс ню Мн, 375. Ї111111115550
МА
«ис,
Н Н ва . об тм
Е СІ
Но о поні
Мн» 376 569.0
Мн сн» «усу,
Н Н ва ом М ко ес ни 9
Мн, 377 647.5
Мн сне «ес,
Н Н ва об
БСЕз -- х
Мн, 378 | 77777111111111111111115546
МА
«ис,
Н Сн "а чия ва, кс
Но
Мн 379 568.1
МН
«ит,
Н СН
Го. оч М косі но ніс мно 380 615.1
МН
«усу,
Н Н
І о- оч Й
СЕЗ нс М 381 11111111111111629.5
МА СН
«теру,
Н Н ва оч Й
ЗСЕ»з нс Мн» 382 567.1 м7УУз
І
«усу,
Н Н ва в Й
Е Го но не
Мне 383 622.3
Ди
Ї. Сн» єкт,
Н Н ва оч Й
Е сі
Но не мно з 10ИЗШ2БЗ225-- 00000057
МН СН
«Утесу,
Н Н
І 7о- оч Й кс
К ж 385 571.0
МН СН» «тету,
Н Н ваг в М
СН»
Сн - нс
МН. 386 553.1 о «сютусу,
Н Н а. в М ко аа но не мно 387. | .7777777777777111717171717171717171717171717171717115302
КА
«ур,
Н Н
Го. в М сне р. не
Мн» 388 5444
МН сна «усу,
Н Н
Го. в й сне р; ніс
Мн 389 570.1
МН
«ктесу,
Н Н ва в Й
СЕЗ
Е нс
Мне 390 11111584М
МА СН
«юс,
Нн Н во ос Й
СЕЗ ї нс
Мн» 391 583.1
Мн сна «тус, н Н ва оси
К сі . но МН. 392 581.3
СНУ
МН
«Тео
Н Н ва ої Й
К сі но нс
Мне 393 1111111111111111115552
МН сн; "уро,
Н Н
Фа в М -- ї нс мно 394 598.1 уте, сива
Н Н ж чи ва; ке
Но не
Мн 395 581.0
Мн сн» «усу,
Н Н
І - в М
СЕЗ
3 я 396, | 1581М
МА сн «ис,
Н Н
Г- в М
СЕЗ
-- ви 397 587.6
МН
«тур,
Н Н
Го. ок М
СЕЗ
- сна ж 398 601.7
МН сна сива
Н Н
Гр. оч М
СЕЗ
-- сн на 399,11 15504
МН
«усу,
Н Н
Го. в М с
Ме-- -/ сна ном 400 597.2 сн»
Мн «бе
Н Н ач а,
СЕЗ
3 ніс
Мн» 401 627.41
МН сна «ттесу,
Н Н
Го. в М
СЕЗ і
Нж 402 | вола
МН сн; «уж,
Н Н
Го. оч Й
СЕЗ і том 403 627.1
МН сн» «кстурсу,
Н Н
Її. в М
СЕЗ
-- ная 404 544 А
МН
«ето
Н Н
Го- в М сн» ок / нс
Мн 405 111111 1500а
Сн
Го. о М
О-Сез 3 не мно 406 468.1 он:
Го- в М кв
Но не
Мн 407 629.1
СНУ
МН
«бус
Н Н в: в М
СЕЗ
-- нс мно ее 2-237- -----А--- 151
МА
«и уо,
Н Н ва в Й
Е
- нс мно 409 550.0 сн 7. в М сі ЗСЕз з не
Мне 410 569.1
МН сна «ето,
Н Н г - в М
СЕЗ
-- сн» нм п 553
МА сно «усу,
Н Н
І - в й
К сі но
СН ном 412 641.0
МН сн «тес,
Н Н
То. очки М 5СЕз -- най 413 593.1
МН сна «тес,
Н Н
Го. оч й
Е СІ
Но най ще |! 11111115
МА
«усу,
Н Н ваг в М
Кк есе
Но й 415 595.1
І що оо а
Н Н ва в Й кс но не
Мн 416 643.3
МН сна «Ху,
Н Н ва о й 5СЕз - ніс мно 4 11111111 15692
МА СН єр,
Н Н
"ше и че дД -- і нс
Мн. 418 601.0
Мн «утусу,
Н Н о. в М
ОСЕ»з - (в) де
НасСів»
Мн. 419 615.1
Мн сна «усу,
Н Н
Го. в Й
ОСЕ» 3 (в) де
Нусів»
Мне о 1И72525- 1673
МА СН
«утесу,
Н Н
Гр ок М 5СЕз і
Мне 421 : 579.2
МН СН» «ето
Н Н
Г- в й
Е сі і мно 422 599.0
МН
«ит с,
Н Н
Г- ок М
ОСЕ» 3
В
МН» 423 | 11111111 1635
МА Н; «юс,
Н Н
Ії - в М
ОСЕз - ч
Мн 424 631.2
МН
«ис,
Н Н ва оч М
СЕЗ
Ммеб Мн 425 581.1
МН
«ик
Н Н ва в М
СЕЗ
--
Мн 426 | 77771111111111111171115954
МН сн; «утусу,
Н Н
І о- он М
СЕЗ
--
Мн» 427 611.2
Мн сн «Ку в об
СЕЗ
3 не
Мн» 428 550.1
МН сна «туру,
Н Н во в М сі 9 ніс мно 42911111 15954
МА
«Ктюрсу, н Н ва в й
СЕЗ
-
Нм 430 609.1
Мн сна «су,
Н Н
Го- в М
СЕЗ
--
Нж 431 575.0
Мн «усу,
Н Н
Го. в М сна
Е
Сн» - нс
Мн. 432. | .777771111111111115890
МА сн; «ит, н н
Іо. ва М сна
Е
Сн -8 нс
Мн» 433 595.2
НС. осн
Мн ва ва М
Кк СІ ни нє
Мно 434 571.2
МН сн» «усу, н н ва об Ти
Ви ке
Мн 435 | 777777777777777111777717171717171717171710115990 чн (Я. очки М
ОСЕз з о. но 436 6131
МН СНз нео
Го. они М
ОСЕз з о. м 437 599.1
МН
ГУ. в Й
ОСЕз з о
МН
3438 | 77777777 16134
Мн сна «тирсу,
Н Н ен чия ва н
ОСЕз - (є!
Мн» 439 557.1
МН
«уро,
Н н ва об тм
Ви - не мно 440 641.0
МН сн. сива
Н Н
Го- в М
ОСЕз 3 /
МН и | 771111111115570
МН СН. «тюрсу, н н й чи ва, н (в) в. не
Мне 442 543.1
МН
«уко, н н ва д-х ом іх (Фі ц нс
МН» 443 557.1 х МН СН «усу, н н ва, о 6) - нс
МН» а 115
МА
«усу,
Н Н
Го. в М о - не
Мн» 445 583.1
МН
«усу,
Н Н
І - оч М к а
МеО Мн. 446 557.1
МН
«усу,
Н Н
Г- в М нс нс СН» - нс
Мн» т 11111155
МН ст «етеру,
Н Н
Го- ок М не
К сна - не
Мне 448 579.2
МН
«укусу,
Н Н
То. об М кс нм 449 593.0
Мн сн» «курсу,
Н Н
Їх оче І кас т 450. 111111115790
МА
«усу,
Н Н
Фа ок Й
Кк сі з нм 451 593.0
МН сн «усу,
Н Н
Го. в М
К сі но нм 452 | 571.0
Мн «усу,
Н Н
То. в М
СНУ не Й
ОН» - не
Мн. 453. | 77777777777777777717171717171717171717171111585:0
МА ст; «ет,
Н Н
І - он Й сна нс
Сн - нс
Мн 454 585.1
МН
«ую,
Н Н
. Го. ок М
СЕЗ
-- б не нс в, 455 599.1
МН сна єю,
Н Н
І У- в М
СЕЗ
-- (в) не нс в, п 12ИШЗН2Ш2Н0----- 0 -р52
МА сн, «усу,
Н Н ва ом Й 9 о - не
Мо 457 553.1
МН сна «тю,
Н Н ва ва М ч ніс
Мн 458 603.0
Мн сна «ет,
Н Н
Фа в М нс СН
Е сна - ніс мно --ИШЗ--5-5- 'л4й6 6-- 5 (,и «65 о 7
МА
«усю рсу,
Н Н
І - в М
ОСЕз 3 9 шо 460 629.0
МН сна «етеру
Н Н ва в Й
ОСЕз -- 9 що 461 569.1
МН сн» «ес,
В й
І о- оч М о м ніс
Мн. вада
МА ст сив
Н Н
Г7- оч М ке ни не
Мне 463 537.0
МН
«тес,
Н Н
Го о М у: ну нс
Мн» 464 551.1
МН сна «ттесу,
Н Н о. в М
Е
М не мно 46517711 15374
МН
«ет,
Н Н
І о- оч Й
Е
У ніс
Мне 466 603.1
МН сна «ето,
Н Н о. о Й о
Е
З нс мно 467 529.1
МН
«утро,
Н Н
Го. в М ніс сне й нс
МН. 468 11115 ї ІЙ ї" ! !
Н Я Н Н
Н р ще Шо и Ще Н і ж м и и
А кі нн Н Н Н ' ' ! нак
Я Н я» І Я
Н ї й КУ Н Н
Н дит Н Н
Я | . й | ї
Е ! ! дсесосй, | !
ЕК х ' Н кб Фе Н Я
Н ря Х Н ї я | :
Е У | і : З | !
Я . Я х | ! я і ї і торта і і
І Носен і Н і у, | і і «Не | Н
Я
-
Таблиця 238
Е і Ї і і ! і Же спа: Не тт '
І і і ! | . нку - пен нн ен ш
Г4во КУИШН
Я | Я
Н ' Н
Н Н Н і | і
Ї
Ц й Н
Н п но ьо ноу, Же ' ! м В ав Ме !
Я в Н Ї і | Я
Я З ШИ | Я і ши йти де, ся ! і
Ї ев | ! ! ва бл | Я буки і
М.
Я І і ї і го ! Н - Н сах | ' ' я й і -- Денні і і
Я ЕК Се ! і і Кк | Ї
Я в | Н ї Н Н х Н Я и | Е
І Я
! з | Е
Я Елі і Я і Уунн ! і мн; | : ! Я ! | і
Н Н Н
Н Н Н
У ' Н : Н НІ і Е птн еесессссссссн ї
Гтяк х т
Н 4 г й Н 5 ко і -1 Н
Н і і
МА сн «ес,
Н Н
Гр- о Й
Е
КІ нс
МН» 471 633.1
МН СН» «ето,
Н Н
І о- в Й
Е ЗСЕ» но нс
Мне
МН повара Ф
Н Н в. в її кас
Но ніс
Мне 473 627.2 повара
Н н
Го. ва М
СЕЗ я нс
Мн;
Мн в
Н Н о. в М
СЕЗ
-- нс
Мн 475 57941 тн
Н Н ва, в М ка
Но нс мно
МА
«кто,
Н Н
Ії Т- в М
ОСЕз - ня (в) 477 627.2
МН сне «ер,
Н Н ва в М
ОСЕз -8
Нм о
МН СН; єю,
Н Н о в Й
СЕз
Ка
СНУ о не-
Мн» 479 599.1
МН єю,
Н Н
Го- в Й
СЕ» -
СН» / Ї но Мн;
МА сн «тирсу,
Н Н
Іо. в Й
СЕЗ
-- сн» ) на М
АВІ 579.1
МН КО
«сет
Н Н о. в М кс
Но нас
Мн
Мн Ж «ето н н в Й
СЕ» -- не
Мн» 483 569.3
МН єетюс, н Н ва в М -- нс
Мн»
МА СН
«тю,
Н Нн ва очки Й -- нс
Мн. 485 595.1
МН
«ут,
Н Н ва оч Й
СЕЗ
-- нс:
Мн.
МН
«кто,
Н Н
Го. оч М
Кк аї но
Ко
Мн. 487 625.1
СОоМе
Мн «Тео
Н Н ва в М к а но
Ко
Мн»
СОМе
Мн
І! Н т в ва;
СЕЗ з
НС
Мн. 489 61141
СОН
МН
Н н м
ЖД
Кк СІ но не
Мн
МН готоя «Тео
Н Н о. оч Й
СЕ» -- нс
Мне 491 673.2
МН бо Ме «ес,
Н Н
Го. ок Й
ЗСЕз - нс
МН.
сон
МН
«ето
Н Н
Іо. в Й 5СЕ»з -- ніс
Мн 493 585.1
МН сна «ис,
Н Н
Гр в М кс й нс
Мн.
МН СО Ме «ис,
Н Н
7 в й
Е сі но нзс
Мн. 495 597.0
МН сон ис,
Н Н о. в М
Е сі но нс мно
МА СОМе «Ус,
Н Н ваг оч Й
СЕЗ
3 нс
Мн, 497 613.0
МН сон «утесу,
Н Н
Іо. в Й
СЕЗ
-- нс
Мн.
МА соЖжме «тус,
Н н
І рУ- в М 5СЕз - нс
Мн» 499 571.0
МН
«тус н Н
Гто- в Й
Кк СІ
Кі нс
Мн.
МА
«тус
Н Н
І о- в М
СЕЗ
-8- нс
Мн. 501 595.1 маано ут
Н Н
І. в Й
СЕЗ
-- ніс
Мн.
нова ан
Н Н
"и ЧА
Фа,
СЕ
-- нс
Мн 503 645.41
Мн сон «усу,
Н Н
Го. оч М
СЕЗ
-- ніс
Мн 504 306.9
ГМ--Ц2
МН СН
«ис, н н ва в М но
СЕЗ
З не
Мне 505 613.1 рі
МН Е
«тирсу, н н в М
СЕЗ
-- не
МН»
ОН
МН й «ур,
Н Н
; ж ЧА
Фа;
БЕ с н. нс
Мне 507 645.3 он
Мн 2 єс,
Н Н ва в М
ЗСЕз ка не мно
ОоМе
МН повара Ф
Н Н а. ва Й
ЗСЕз
І
Мн.
У одному з варіантів здійснення винахід не являє собою сполуку, вибрану з:
Таблиця А т : Е : і ми шНЕ, Е : і В. ну : : Бе ЩЕ Е ї Її І " у я сту -лу : : ваш т я Е ї І і ром В : : пе ти Е
Ї і ех З : і І: ї : Ки
Ї : р : : у Е : Н Мя,
МН
МУ
Фа; н
Е
В
Мне 73
МН
МУ ва, н
СН; -
МН. 7А
Мн зу
М.
Мн
ЗБ
МН ше ач ва; н
Е
-
МА ть 76 т в ва; н
СЕЗ
- «нсНа
МН
77 чн СЕЗ ж на ЧІ ва; н
ОС
-
Мн -З-ЗШБВШК--- 2 2З2 25 5-35
МА СЕЗ
М, ва; н
ОСЕз 3
Мн. 79
Мн ! «кс,
М ад ЧИ ва; н -3
СЕ й Мн 710 Н
Е м ва н
ОСЕ»з -
МН. 7411
МН м -н-Уу
До н ня
МН
712 МН мн ЧИ
Фа; н
Го! зі
МН
713
МН ме на ЧЕ
Фа; н
Осн; -
МН. 714
МН м а ЧИ
Фа; н ї
МН
-53.-2ШВКШШ6В8ИШьиЯЯ 0ИШН-и З чн оту ва;
Н
ЗСНУ
-5
Мн 716
Мн зу ва;
Н сі --
МН» 717
МН
М. в, н 0)
М ск, ни
Мне --ЙИШЖВЗВБ- 6(«ШРТЗО2О20202002020О
МА
«ето,
Н Н ур. че Й (о о-8--свз
МН
719
Мн Ге) «тку,
Н Н
Гр ще Й
О-СЕ»з -
Мн 720
МН
«юстюру,
Н Н в, че Й 8-СЕз -
МН
721
МН
«етос, ОС му ке М :
Мн. ружа
МА
«сю су,
Н Н о. аа
Мн 723
МН жур,
Н Н
Ге вв,
Че Ми 724 аа но в, мозитУ
МН
725 . МН 0) мату ок М
Мн 56
Х
Н Н
-
М от
М
МН
727
Х
Н Н ва ра М о Н до
М
З мн,
МН
Сполуки за даним винаходом можна одержувати способами синтезу хімічних речовин, добре відомими фахівцям в даній галузі.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Синтез проміжної алкінової сполуки
Проміжну алкінову сполуку в основному можна синтезувати по схемі:
М 1 мес, ТКА й Ше о щи ї р нан ГО
Вр нти вн З деняй пет ал вибо НОВЕ
Її вра ' ЗЕвй. ТЕО мм дров ТНе;й -щ--
Майна, ТИЕ кансоя Я ян «ВО до ОБ п вакевеем. сої і тЕА,ТНЕ, ТО ди Место и шли
ІТроміжна алювнова сполука
Приклад 2. Синтез піролоцитозинових сполуки 37 (В'-СІ, 822) і сполуки 91 (В'-Е, ІН2-СЇ)
в2 в2 2
Хитн я МНОБІ в' Вго--н в! Вбо--3233 ВІ
Вг МН» Вг Вг МНОБІ 1а 2а За 2 2 : в" - - в!
Й мно: й МНОБ: за тМ5 за
Сполуки 37 і 91 можна синтезувати по схемі. Сполуку 37 можна синтезувати способами, детально наведеними нижче. Подібні способи можна використовувати для синтезу сполуки 91.
Змінні К" і Кг на схемі не є такими ж, як в формулі винаходу, і їх використовують на цій схемі з метою конкретного прикладу.
Синтез сполуки 31 з 1,5-дибром-2-хлор-3-фторбензолу (2а)
До розчину ізоамілнітриту (3,46 мл, 25,6 ммоль, 1,6 екв.) в ОМЕ (12 мл) при 70"С додавали розчин 2,6-дибром-3-хлор-4-фторфеніламіну (Та, 4,85 г, 16 ммоль, 1 екв.) в ОМЕ (20 мл). Суміш нагрівали при 70"С протягом З годин, після чого її охолоджували до кімнатної температури, гасили ІН водним розчином Маон (150 мл) і екстрагували ЕЮАс (200 мл). Екстракт ЕЮАс відмивали насиченим сольовим розчином (2х100 мл), сушили над Мо5О5»4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (гептан) з одержанням бажаного продукту 2а у вигляді безбарвного масла (3,70 г, 8095).
Синтез складного бензилового ефіру (4-(3-бром-4-хлор-5-фторфеніл)-бутилІікарбамінової кислоти (За)
Розчин складного бензилового ефіру бут-3-енілкарбамінової кислоти (5,00 г, 24,36 ммоль, 1 екв.) в безводному толуолі (60 мл) охолоджували в атмосфері азоту до 0-57С. Краплинно додавали 9-ВВМ (0,50М розчин в ТНЕ; 54,6 мл, 26,80 ммоль, 1,1 екв.) і суміші дозволяли досягати кімнатної температури. Через 24 години одержаний розчин при кімнатній температурі краплинно додавали до суміші 2а (7,03 г, 24,36 ммоль, 1 екв.), ІН Маон/нгоо (40 мл, 40 ммоль, 1,6 екв.) і толуолу (20 мл). Потім суміш дегазували аргоном і додавали Ра(РРПз)4 (1,13 г, 0,98 ммоль, 0,04 екв.). Суміш швидко перемішували в атмосфері азоту при 60"С протягом 24 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури. Суміш розділяли між ЕАс (150 мл) і насиченим сольовим розчином (150 мл). Органічну фазу відмивали насиченим сольовим розчином (200 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕТОАс в гептані) з одержанням За у вигляді безбарвного масла (3,54 г, 3595).
Синтез складного бензилового ефіру І4-(4-хлор-3-фтор-5- триметилсиланілетинілфеніл)бутилікарбамінової кислоти (4а)
Зо Суміш За (4,78 г, 11,51 ммоль, 1 екв.), Си! (175 мг, 0,92 ммоль, 0,08 екв.), РА(РРНИз)»Сі» (323 мг, 0,46 ммоль, 0,04 екв.) і ОМЕ (30 мл) дегазували. Додавали триметилсилілацетилен (4,23 мл, 21,02 ммоль, 2 екв.) в атмосфері азоту з подальшим додаванням ЕЇїзМ (4,81 мл, 34,53 ммоль, З екв.). Одержану суміш нагрівали при 70"С протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕАс (250 мл), відмивали насиченим сольовим розчином (2х150 мл, що містять 15 мл 2895 МНаАОН). Розчин в ЕТОАс сушили над
Ма5о», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (0-5095, ЕОАсС в гептані) з одержанням 4а (4,50 г, 9095).
Синтез складного бензилового ефіру (4-(4-хлор-3-етиніл-5-фторфеніл)-бутилікарбамінової кислоти (5а)
У розчин 4а (4,50 г, 10,36 ммоль, 1 екв.) в дегазованому МеонН (200 мл) додавали К»СОз (2,76 г, 20 ммоль, 2 екв.). Суспензію перед концентруванням перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Залишок розділяли між Е(ОАс (200 мл) і насиченим сольовим розчином (200 мл). Шар ЕІЮАс розділяли і додатково промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-5095, ЕТОАс в гептані) з одержанням 5Ба у вигляді безбарвного масла (3,60 г, 96965).
Синтез ба
Проміжну сполуку ба в основному можна синтезувати по схемі: в) й ВоснМ7 ЯМ ос в-он о ВоснМ7 77 МН; -»к ве он
І
15 ОН 2Ь зь Он г 45
Ж
ОМ смн, щих ль
ВоснМ ме --- ВосніМ ме ве в ба оче Мн Зв очне мно
В:
Синтез сполуки ЗБ
Сполуку 25 (65,0 г, 373 ммоль) розчиняли в етанолі (150 мл). Колбу продували аргоном.
Потім додавали сполуку 16 (55,93 г, 373 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім протягом 20 хвилин через краплинну лійку реакційний розчин додавали до суспензії Мавна (14,18 г, 373 ммоль) в толуолі (150 мл) при 0"С. Льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До розчину додавали 1Н НСІ (750 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. У розчин додавали К»СОз (205,9 г, 1,49 моль), ВосгО (81,41 г, 373 ммоль) і ТНЕ (200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 23 годин. Реакційний розчин розділяли між
ЕОАс і насиченим сольовим розчином/Н2гО 1:11. Водний шар відмивали ЕАс (2х300 мл).
Об'єднані органічні шари відмивали насиченим сольовим розчином (500 мл); сушили над
Маг5О:; о фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії СотЬШавзи З частинами, одержуючи продукт у вигляді білої твердої речовини (119,43 г, 789); "Н-ЯМР (300 МГц, СОСТ1з) б 1,43 (шир.с, 18Н), 1,63 (м, 2Н), 2,95-3,30 (м, 4Н), 4,45 (м, 2Н), 5,93 (шир.с, 1Н), 7,22 (шир.с, 1Н), 7,34 (шир.с, 1Н), 7,78 (д, 9-8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 9-8 Гц, 1Н).
Синтез сполуки 50
До суміші сполуки ЗБ (42,28 г, 103,5 ммоль) і сполуки 45 (24,54 г, 103,5 ммоль) додавали
Меон (3 л) і НгО (750 мл). Суміш енергійно перемішували на повітрі при кімнатній температурі протягом 30 хв. Потім додавали Сц(ОАс)2'НгО (20,67 г, 103,5 ммоль) з подальшим додаванням
ТМЕБА (18,63 мл, 124,3 ммоль). Розчин перемішували на повітрі при кімнатній температурі протягом 5 годин. Після завершення реакції розчин концентрували до 0,7 л, а потім розподіляли між СНесіг (700 мл) і 2095 МНАОН/НгО насиченим МНАСІ (500 мл). Водний шар відмивали СНесСіг» (500 мл, 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над М9505, фільтрували і концентрували.
Зо Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії СотрШав5и: А: СНесСі», В: 15:1
Снгсі/2нН МНаз/Меон, 0-10095 В протягом 85 хв. (дві колонки 330 г). Це дозволяло одержати продукт у вигляді білої твердої речовини (35,52 г, 58965); І СМ5 (Е5І): т/е 600 (М'Н)».
Синтез сполуки ба
Сполуку 55 (10,0 г, 16,68 ммоль) розчиняли в ТНЕ (40 мл). Колбу продували аргоном. Потім додавали піридин (40 мл) з подальшим додаванням В2СІ (3,10 мл, 26,69 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом З годин. Додавали МеОН (4 мл), суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв., а потім її розділяли між
ЕЮОАс (200 мл), гептаном (100 мл) і 5956 КНСОз/НгО (200 мл). Водний шар відмивали ЕІЮАс (100 мл, 50 мл). Об'єднані органічні шари відмивали 595 КНСОз/НгО (300 мл); сушили над Ма»5Ох; фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії
СотріПави: 0-10095 ЕІОАс/гептан протягом 55 хв. (колонка 330 г). Продукт одержували у вигляді майже білого порошку (9,81 г, 84965); ЇСМ5 (ЕБІ): т/е 704 (МАН).
Воснм7 м в2
Вос ! в!
КА о Мін - МНС ба В: За шин п в
Вос
МО Х
ХХ й в) М М
Н
7а
МНОБІ
М» У
А- (в) М М
Нн ва
М
МВос І НСБ: чути, в! в2
Н Н
МО х
А
Ф) М М
Нн да р | МНСЬа
М" Х
А в) М М
Н
10а х ЗНСІ
Мне
Синтез 7а
Зв'язуючи загальну проміжну сполуку ба і алкін за, одержували піролоцитозин 7а згідно зі способом, для якого описаний цей тип реакції. Наприклад: сполуку ба (1 екв.) і сполуку 5а (1 екв.) поміщали в резервуар високого тиску і додавали безводний ЮМЕ. Розчин продували аргоном, а потім додавали Си! (0,1 екв.), РА(РРНИз). (0,05 екв.) ії Е6БМ (6 екв.), посудину герметизували і суміш перемішували при 22"С протягом 15 хв. Потім, температуру збільшували до 80-857"С і суміш перемішували протягом 14 годин. Її охолоджували до температури навколишнього середовища, додавали Меон, посудину герметизували і суміш перемішували при 90"С протягом З годин. Після охолоджування до температури навколишнього середовища суміш розділяли між насиченим КН2гРО./НгО і ЕІОАс, органічну фазу відмивали насиченим сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 595 (2,5М
МНназа/мМеонуснегсі». Починаючи з 360 мг ба, одержували 600 мг бажаної сполуки 7а у вигляді оранжево-коричневої твердої речовини (7295); І СМ5 (Е5І): т/е 813,2 (М.-1) 7.
Синтез ва
Зняття захисту Вос 7а (0,60 г, 0,72 ммоль) проводили 8 мл 6Н НОСІ в 25 мл ЕН при 60"С (2 години). Після випарювання розчинника неочищений залишок забирали на наступну стадію без додаткового очищення. І СМ5 (ЕБ5І): т/е 613,0 (М'-1) 5.
Синтез 9а
Одержання гуанідину проводили, розчиняючи ва в ОМЕ/МеоН 5:1 (0,1М) при кімнатній температурі. Після обробки діїзопропілетиламіном (8 екв.), додавали М,М-біс-Вос-гуанілпіразол (1,3 екв.) у вигляді твердої речовини. Реакційну суміш перемішували протягом 6 годин і після завершення розчинники видаляли за допомогою випарювання із застосуванням роторного випарника. Неочищений 9а використовували без додаткового очищення.
Синтез 10а (сполука 31)
У атмосфері азоту повністю захищений гуанідин За (0,60-0,80 ммоль) розчиняли в 25 мл трифтороцтової кислоти. Краплинно додавали тіоанізол (0,5 мл) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Після завершення розчинник випарювали, одержуючи масло. Додавали простий діетиловий ефір і шар рідини, що містить більшість залишкового тіоанізолу, декантували. Потім неочищену 10а розчиняли в (20906 Меон-8095 Н2гО0)-0,15956ГЕА (10 мл). Аліквоту (10 мл) ін'єктували в блок ЮОупатах 41, мм, С-18 преп. ВЕРХ (захистеколонка), після чого її елюювали в градієнті розчинників 20-8095 (МеонН/НгоО--0,1595
ТЕА) протягом 45 хв. Чисті фракції об'єднували і досуха концентрували ЕН. Цей зразок обробляли 1Н НСІ/НгО (5 мл) і ЕЮН (70 мл) і концентрували. Цю операцію повторювали; одержану таким чином тверду речовину ліофілізували з НгО-Месм (4:11) з одержанням сполуки 10ба у вигляді жовтого порошку (250 мг); ГІСМ5 (ЕБІ): т/е 539,0 (Ма-1); "Н-ЯМР (300 МГц, 020) б 1,50-1,60 (м, 4Н), 1,82-1,95 (м, 2Н), 2,57 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 2,86 (т, 9-6,9 Гц, 2Н), 3,06 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 3,17 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,08 (д, 9-8,5 Гц,, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,44 (д, 00 9У-8,7, 2Н), 7,58 (д, 9У-8,7 Гц, 2Н), 8,48 (с, 1Н).
Приклад 3. Синтез бензильного метильованого проміжного фрагмента А -5О45/ ЕВМ воснм7 оно ВоснМч Зо
РМ5О/СНЬоСІЬ
Комплекс піридину-триоксиду сірки (20 г, 125 ммоль, 2,5 екв.) додавали в суміш трет- бутилового складного ефіру (З-гідроксипропіл)укарбамінової кислоти (8,75 г, 50 ммоль, 1 екв.),
ЕВМ (17,67 г, 175 ммоль, 2,5 екв.), ОМ5О (25 мл) і СНеСіІ» (100 мл) при 0"С. Одержану суміш перемішували при 0"С протягом 1 години і нагрівали до кімнатної температури і безперервно перемішували протягом З годин. Після концентрування залишок розбавляли ЕОАс (200 мл) і промивали Н2О (200 мл), насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Мазозх, фільтрували і концентрували з одержанням бажаного альдегіду у вигляді безбарвного масла (8,60 г, 9996). 2 ії) Мавнуи Вос
Вг її) ВосО/ЕБМ/ЕЮАс Ве
Суміш трет-бутилового складного ефіру (3З-оксопропілукарбамінової кислоти (8,94 г, 51,7 ммоль, 1 екв.), (5)-(-)-1-(4-бромфеніл)етиламіну (10,33 г, 51,7 ммоль, 1,0 екв.) ії МеОнН (50 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. До вказаного вище розчину повільно додавали Мавна (1,98 мг, 52,1 ммоль, 1,01 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, додатково додавали складний трет-бутиловий ефір (З-оксопропілукарбамінової кислоти (0,8 г, 4,6 ммоль) і перемішували протягом 2 годин.
Додатково додавали МавВна (0,21 г, 5,53 ммоль) і перемішували протягом 1 години. Додавали
ЕОдс (120 мл) і промивали 1Н Маон (2х40 мл), 1Н НСЇІ (60 мл) і водою, сушили над Мд95О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в ЕІАс (120 мл) і додавали
Меон (20 мл), ЕвМ (10,8 мл, 77,52 ммоль, 1,5 екв.) з подальшим додаванням ВосгО (11,3 г, 51,8 ммоль, 1,0 екв.). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З діб
(вихідних), промивали НгО, сушили над Мо95О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (ЕЮАс:гептан/1:5) з одержанням складного трет-бутилового ефіру (3--1-(4-бромфеніл)етилі|-трет- бутоксикарбоніламіно)пропіл)карбамінової кислоти (17,5 г, 7496). 1 гей Роеррпєтвюяе ВН т
Ва З у «ЧК У юксакн во
Во ши Ханйння х
Суміш складного трет-бутилового ефіру (3-11-(4-бромфеніл)етил|-трет- бутоксикарбоніламіно)пропіл)/карбамінової кислоти (15,73 Г, 34,42 ммоль), біс(пінаколато)диборану (9,18 г, 36,14 ммоль, 1,05 екв.), Ра(аррОСі»СНоСіІ» (843 мг, 1,026 ммоль, 0,03 екв.), КОАс (10,6 г, 108,42 ммоль, 3,15 екв.) і діоксану (60 мл) дегазували і нагрівали при 1007"С в атмосфері аргону протягом ночі. Суміш розбавляли СНеСі» (150 мл), промивали НгО, сушили над М95О»х, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (Е(Ас:гептан/1:5) з одержанням складного трет- бутилового ефіру (|З-(трет-бутоксикарбоніл-(1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-(1,3,2|діоксаборолан-2- іл/феніл|етил)-аміно)пропілІікарбамінової кислоти (16,77 г, 9795). ну, й ж меон/нро зе, 1 - 56 («5 -- ос
Вос в7 ок МНо / СКОлеуз/ТМЕрА ве 9) ом мн,
Посилання для наведених вище реакцій: дасорзеп, Кпиазеп, Соїпей К.М. "Ейісіепі М-
Агуїанйоп апа М-АїІКепуїайоп ої Ше Ріме ОМА/АМА Мисіеоравзев", у). Огу. Спет. 2006, 71, 9183- 9180. баї О., Кап С., Нагуєу К.О. "КедіозеїІесіїме Агуїайоп ої 2'Оеохугірописієозіде5 оп Атідо ог
Ітіпо 5йе5 Бу Сорреці!)-Медіаїейд Оігесі Соиріїпу м/йй Агуірогопіс Асідв", Темапеайгоп. 2006, 62, 1764-1771.
У суміш складного трет-бутилового ефіру (|З-(трет-бутоксикарбоніл-/1-І(4-(4,4,5,5- тетраметил-|1,3,2|-діоксаборолан-2-іл)/феніл|етиліаміно)пропіл|-карбамінової кислоти (15,18 г, 30,12 ммоль, 1 екв.), 4-аміно-5-йод-1Н-піримідин-2-ону (7,85 г, 33,13 ммоль, 1,1 екв.), МЕОН (400 мл) ії НгО (100 мл) додавали Сшщ(ОАс)2 (6,02 г, 33,13 ммоль, 1,1 екв.) з подальшим додаванням М,М,М',М'-тетраметилетан-1,2-діаміну (7,69 г, 66,26 ммоль, 2,2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі на повітрі протягом 48 годин (вихідні), а потім концентрували до об'єму приблизно 130 мл. Залишок розбавляли СНоСі» (200 мл). Екстракт
СНеаСіг відмивали насиченим сольовим розчином і концентрували. Неочищений продукт
Зо очищали за допомогою флеш-хроматографії (СНоеСі"Меон:МнНАОнН/З5:1:0,01) з одержанням складного трет-бутилового ефіру І13-(1-(4-(4-аміно-5-йод-2-оксо-2Н-піримідин-1-іл)феніл|еєетил)- трет-бутоксикарбоніламіно)пропілІкарбамінової кислоти (16,06 г, 87965). во зу, ста тус,
З я
Вос с ОМ Вос те о оче Мн» ом о
У розчин складного трет-бутилового ефіру 1І3-(1-(4-(4-аміно-5-йод-2-оксо-2Н-піримідин-1- іл/уфеніл|етил)-трет-бутоксикарбоніламіно)пропілІікарбамінової кислоти (13,58 г, 22,15 ммоль) в
ОМЕ (60 мл) додавали бензойний ангідрид (5,26 г, 23,25 ммоль, 1,05 екв.). Суміш нагрівали при 70"7С протягом 2 годин і при кімнатній температурі протягом 20 годин. У суміш додавали ЕЮАсС (150 мл) і промивали насиченим бікарбонатом натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над Ма5зО», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії (СНоСІі"Меон:МНАОнН/БО:1:0,01) з одержанням складного /- 1-(4-(1-трет- бутоксикарбоніл-(З-трет-бутоксикарбоніламінопропіл)-аміно|етилуфеніл)-5-йод-2-оксо-1,2- дигідропіримідин-4-ілового ефіру бензойної кислоти (15,5 г, 9895).
Приклад 4. Синтез проміжних фрагментів В
Одержання проміжних фрагментів В 5р і 5с проводили, як описано нижче. Олефінування
Віттіга можна проводити відомими в даній галузі способами або згідно з Сегре А., Сопмепіепі
Вошіе ю Р'гітагу (2)-АПу! Атіпе5 апа Нотоіодв". Зупій. боттип. 2009, 39, 29-47. У одному з аспектів проміжні сполуки 560 і 5с використовували для одержання сполук 27 і 100.
Синтез броміду фосфонію ХХЬ
СА; Гн
Е М зач віт
З св вНоТНЕ СН, фталімід катю на зн тес, Ме ї я АК Н І і ше -
У ВЕ що Б ВЖЕ, ЩюЄ а ! сей
СУ в
Х ше: я СГ рен й сце ; ав о Ши пов т пеню В ех оз у р. - Зелуют, ТЕ й "М. й но і с це У Мавку й Кен бите ЖАВ
Синтез броміду фосфонію ХХс о наттчитер фталімід малюю ноту те, », в" ЩІ Се; й 0 ВоМ сне пе. по ни ке
ОД ях й о
З ле гей
Мн ан й ї М . Я
ТВО я Тем -К звцетом, Ва Сл бе питних пре ееечеє вних 2 сне ЩІ з й. а І Рчх ла тОлусл, 110 В ее їх
СН, дн У сно З шо Яке м Ул щі ре Кс
Синтез проміжних фрагментів В за допомогою олефінування Віттіга ке й тв ра ИЙ М 15 СЕ Ше НАВ бро виють 0 ЖЕ Ще оо тк
А в в і. 2 У ТОБ: шк Ї к шОдЕ В в она вом ючи ши и
Ч : пед ї 7
З ххвнесна вк зве Я они У
Ххевіяно НьЮВ, щ що м з РЕ
І мм, їз ох ОБ БВ А «ж - щ С ж ся я вет тт чним, МЕ. ООМ А тн Мневух що я-Й У вв ще б-ає сг що і «Вії, МЕ Е
ТНЕ, 550 і я Бас МЕН
СЕ, г
Щі їй п ЩІ - Ше пу Нове
Бащ'еснь КН сполука 27
Бен ВбеСнУ сполука ММ
Приклад 5. Синтез сполуки 234
Одержання сполуки 234 проводили, зв'язуючи фрагмент А (5) і фрагмент В (Н). Одержання фрагмента В включає зв'язування проміжних сполук 1 і2.
Синтез проміжної сполуки 1 М-СЬ2(5)-4-амінопентену -х о Ин сосок Мав лкгодв дитя щи онко що й Її 5 т
ОН й Ма д І: Ще е -е Митник т вихід стадії х 3255
НО Кн» НК ЗБ г; чистота 8335 в 1 Се (гептан 195) (А)-4-гідрокси-1-пентен А (15,00 г, 174,15 ммоль) розчиняли в СНеСі» (180 мл). У розчин, переміщуваний в атмосфері Аг при 0"С, додавали триєтиламін (30,4 мл, 217,69 ммоль) з подальшим краплинним додаванням метансульфонілхлориду (14,43 мл, 186,35 ммоль) протягом 10 хв. Через 5 хв. холодну баню видаляли і суміш перемішували протягом 75 хв., концентрували до 50 мл і розподіляли між гептаном (80 мл), ЕІЮАс (200 мл), Н2О (100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл). Фази розділяли, органічну фазу відмивали насиченим сольовим розчином в НегО (2:1; 150 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували з одержанням проміжної сполуки В (28,6 г, вихід - 10090).
Сполуку В (28,6 г, 174,15 ммоль) розчиняли в безводному ОМЕ (250 мл) і додавали МамМз (48,46 г; 745,4 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері Аг при кімнатній температурі протягом 5 хв., а потім при 70-757С протягом 90 хв. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між льодом (150 г), водою (500 мл) і Е2О (150 мл). Фази розділяли, водну фазу екстрагували ЕСО (3х100 мл) (примітка: ЕРО можна замінювати 2-Ме-ТНЕ). Органічні екстракти об'єднували і промивали насиченим сольовим розчином (2х150 мл), одержуючи в результаті розчин сполуки С, який безпосередньо використовували на наступній стадії.
До розчину С (174,15 ммоль) додавали ТНЕ (100 мл) з подальшим додаванням НгО (35 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Аг і малими порціями додавали трифенілфосфін (58,65 г, 223,6 ммоль) протягом 5 хв. Потім колбу забезпечували зворотним холодильником і суміш перемішували при 40-427С протягом 16 годин. Додавали воду (60 мл) з подальшим краплинним додаванням ЗН НСІ/Н2гО (57 мл) до досягнення рН - приблизно 2,0.
Фази розділяли і органічну фазу відмивали сумішшю НгО (40 мл) ї ЗН НСІ/Н2О (3,5 мл). Водні фази об'єднували і промивали ЕІАс (2х70 мл), одержуючи в результаті розчин солі 0, яку безпосередньо використовували на наступній стадії.
Водний розчин 0 (174 ммоль) перемішували в атмосфері азоту при охолоджуванні колби у водяній бані при 20"С. Невеликими частинами додавали Маг2бОз (18,44 г, 174 ммоль) з
Ко) подальшим додаванням КНСО: (34,84 г, 348 ммоль) і ТНЕ (150 мл). До цієї суміші, яку швидко перемішували, краплинно додавали бензилхлороформіат (27,3 мл; 191,4 ммоль) протягом 10 хв. Суміш перемішували протягом 2 годин. Потім додавали воду (150 мл) і ЕІЮАс (200 мл) і суміш перемішували протягом 10 хв. Фази розділяли і водну фазу екстрагували ЕІЮАс (2х70 мл). Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Ма»5О», фільтрували і концентрували (50,5 г). Цей зразок очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (230-400 меш; 750 г) з використанням 595 ЕОАс/гептан (4 л), а потім 1095 ЕОАс/гептан (5 л). Це давало безбарвне густе масло сполуки 1, яке тверднуло при стоянні (35,6 г; частота (ЯМР) 9995 - містить 195 гептану; вихід після 4 стадій - 93,2965).
Синтез проміжної сполуки 1-бром-3-хлор-2-фтор-5-йодбензолу 2.
с сі сі сі ! ! Вг І Вг
Мне МН» МН»
Е Е Геї 2
М-йодсукцинімід (286,2 г, 1,272 моль) повільно додавали в атмосфері азоту в швидко перемішуваний ОМЕ (0,85 л) (примітка: важливо проводити це в наведеному порядку, оскільки, якщо ОМЕ додають в МІЗ, утворюється дуже важкорозчинна тверда речовина), а потім додавали метансульфонову кислоту (1,90 мл, 29,3 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хв. і фільтрували, що приводило до прозорого розчину. Окремо, 4-хлор-3-фторанілін Е (176,3 г, 1,211 моль) розчиняли в атмосфері Аг в ОМЕ (1,10 л), розчин охолоджували до 0"С і додавали метансульфонову кислоту (2,03 мл, 31,3 ммоль). Суміш перемішували при 0"С в атмосфері Аг і краплинно додавали описаний вище розчин МІЗ5 в ОМЕ при 0-57С, протягом 1 години 20 хв.
Потім суміш перемішували при 0-3"С протягом 2,5 годин, а потім краплинно додавали розчин моноаскорбату натрію (24,0 г, 0,121 моль) в Н2О (70 мл) при 0-57"С протягом 10 хв. Суміш перемішували при 0-57С протягом 20 хв., а потім додавали ЕІЮАс (1,3 л) і гептан (0,2 л) з подальшим додаванням 595 КНСОЗз/НгО (1,4 л). Через 5 хвилин перемішування розділяли фази і водну фазу екстрагували ЕІОАс (500 мл). Органічні фази комбінували, промивали водою (1 л), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували (401 г). Цю речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (230-400 меш; 3,0 кг) з використанням 7-9906 ЕАс/гептану.
При концентруванні фракцій осаджується продукт Е; тверду речовину фільтрували і сушили іп масцо з одержанням аніліну Е у вигляді кристалічної твердої речовини (206,68 г, вихід: 7 7,590).
М-бромсукцинімід (142,29 г, 799,43 ммоль) в атмосфері азоту розчиняли в ОМЕ-АсСОН (5:1; 0,40 л), перемішували протягом 5 хв., що приводило до прозорого розчину.
Окремо сполуку Е (206,68 г, 761,36 ммоль) в атмосфері азоту розчиняли в ОМЕ-АСОН (5:11; 1,40 л). Розчин охолоджували до 0-47С і краплинно додавали описаний вище розчин МВ5 при 0- 4"С, протягом 20 хв. Суміш перемішували при 0-47"С протягом 30 хв., а потім при 12-147С (примітка: важливо не виходити за вказаний температурний інтервал внаслідок миттєвого падіння селективності при більш високих температурах) протягом 5 годин з моніторингом
ВЕРХ. Потім суміш охолоджували до 0-57С і додавали розчин моноаскорбату натрію (15,08 г, 76,14 ммоль) у воді (40 мл) при 0-10" протягом 10 хв. Суміш перемішували при 5-10" протягом 10 хв., а потім додавали ЕІЮАс (1,6 л), гептан (0,2 л), Н2гО (3,2 л) і насичений сольовий розчин (0,6 л), суміш перемішували протягом 5 хв. і фази розділяли. Водну фазу екстрагували
Зо Ес (0,40 л), органічні фази комбінували і промивали 1095 КНнСО:з'НгО (2х1,1 л), сушили над
Маг5О» і концентрували (320 г). Неочищену речовину розчиняли в мінімальній кількості СНеоСіг і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (3,0 кг) з використанням 295 в гептані
ЕОАс. Фракції концентрували приблизно до 600 г, в момент чого осаджується тверда речовина.
Суміш охолоджували при 10-157С і перемішували протягом 1 години, продукт фільтрували і сушили з одержанням аніліну С (124,15 г, вихід: 46,5965).
Розчин ізоамілнітриту (94,9 мл, 708,7 ммоль) в ОМЕ (500 мл) перемішували і нагрівали в атмосфері азоту при 65"С. До цього розчину краплинно додавали розчин аніліну Сі в ОМЕ (200 мл) протягом 40 хв., при підтриманні температури при 65-757"С. Суміш перемішували при 65- 70"С протягом 30 хв., а потім охолоджували до 30-40"С. Додавали гептан (0,80 л), ЕЮАс (0,40 л) ії 0,5Н НСНО (1,6 л), після екстракції фази розділяли і водну фазу відмивали сумішшю гептану (0,20 л) і ЕІОАс (0,30 л). Органічні фази об'єднували, промивали 2Н НСІ/Н2гО (0,70 л), а потім водою (0,50 л), сушили над Маг250», фільтрували і концентрували (коричневе масло, 160 г). Цей зразок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (3,0 кг) з використанням як елюенту 10095 гептану. Це давало отверджуване густе масло (90,5 г), яке при 40"С розчиняли в гептані (100 мл), а потім кристалізували з розчину при 0"С. Після фільтрації фільтрат перекристалізовували в схожих умовах і кристали об'єднували. Це давало сполуку 2 (67,0 г, вихід: 56,4965; чистота по ВЕРХ (РОБА) »9395) у вигляді безбарвних кристалів (примітка: основну домішку (3-595) характеризують як 1,5-дибром-3-хлор-2-фторбензол, який, як очікують, продемонструє придатність в синтезі за даним винаходом, особливо схожу із сполукою г).
Синтез алкінового проміжного фрагмента В 5 сі
Ху сс з сі
НМ. св І Вг є 1 2 неба шк я Вг
З
9-ВВМ сі сі
Сх З 4 тМ5 5
Проводять реакцію сполучення Сузукі відомими в даній галузі способами, наприклад, АЇ!-
Неїапі В., 5спішег А.О. "Оп Те Зупіпезів апа ЗеїІесіїме Оергоїесійоп ої І ом/-Сепегайоп ЮОепагопв5 мій Огпподопайу Ргоїесіед Регірпегаї Атіпе сгоир5 апа а Роззіріє Ітрасі ої їШТте Оергоїесійп Сбопайіопв оп Ше 5їабійу ої ЮОепагопігед Роїутегв' ЗКеІеіопв". НеМм. СНіт. Асіа. 2006, 89, 2745- 2763.
Розчин олефіну 1 (18,62 г, 84,06 ммоль) в безводному толуолі (185 мл) продували аргоном, а потім охолоджували до 0"С в атмосфері азоту, в момент чого малими частинами додавали 9-
ВВМ (11,08 г, 90,80 ммоль). Суміш перемішували при 0-57С протягом 20 хв., а потім при кімнатній температурі протягом 21 години, що давало розчин триалкілборану.
До розчину йодиду 2 (28,19 г, 84,06 ммоль) в толуолі (65 мл) додавали 1Н Маон/нго (142,9 мл, 142,9 ммоль). Суміш продували аргоном і додавали описаний вище розчин триалкілборану в атмосфері азоту з подальшим додаванням тетракис-(трифенілфосфіну)Ра(0) (4,86 г, 4,20 ммоль). Суміш продували аргоном, колбу переносили на масляну баню (60-64"С) і суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 9 годин. Після охолоджування до кімнатної температури додавали ЕОАсС (150 мл) і насичений сольовий розчин (150 мл), фази розділяли, органічну фазу відмивали 1Н Маон/нго (100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл).
Органічний шар сушили над Маг50О», фільтрували і концентрували (56,1 г). Цей зразок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням як елюенту 1595
ЕЮОАс в гептані. Фракції об'єднували і концентрували приблизно до 300 мл, в момент чого відбувалася кристалізація. Тверді речовини фільтрували і сушили. Це давало сполуку З у вигляді білої твердої речовини (27,9 г; вихід: 77490).
Бромід З (27,85 г; 64,96 ммоль) розчиняли в ОМЕ (220 мл), розчин продували аргоном. У слабкому потоці аргону додавали триметилсилілацетилен (27,5 мл, 194,9 ммоль) з подальшим додаванням Си! (990 мг, 5,2 ммоль), Ра (РРз)« (3,0 г, 2,6 ммоль) і триетиламіну (що зберігається в атмосфері аргону; 72,5 мл, 519,7 ммоль). Колбу забезпечували зворотним холодильником і суміш перемішували в атмосфері азоту при 70"С протягом 2,5 годин. Після охолоджування суміші до кімнатної температури додавали насичений сольовий розчин (300 мл), воду (1,0 л) і ЕІЮ6Ас (0,75 л) і після екстракції фази розділяли. Органічний шар відмивали
Зо НгО (0,75 л), сушили над Маг505, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням 1595 ЕОАсС в гептані.
Це очищення повторювали в тих же умовах (примітка: внаслідок потенціалу до легкого утворення димерів на наступній стадії, важливо видаляти з 4 стільки залишків перехідного металу, скільки можливо). Це дає сполуку 4 у вигляді блідо-жовтого густого масла (29,8 г).
Цей зразок розчиняли в МеоН (попередньо очищеному аргоном; 350 мл), додавали К2СОз (19 г, 137,47 ммоль), суміш перемішували в потоці аргону протягом 5 хв., а потім її перемішували в темряві в атмосфері азоту при 45"С. Через 35 хв. суміш охолоджували в атмосфері Аг до кімнатної температури, концентрували і очищали за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням 1795 ЕОАс в гептані (примітка: ці операції проводять швидко, щоб уникнути димеризації алкіну; після хроматографічного очищення алкін є стабільним). Це давало алкін 5 у вигляді білої кристалічної твердої речовини (20,20 г, вихід: 83,29).
Синтез сполуки 234
Сі
Е нусьх с Вос. им с
Б й н Вос р Х сю 6
Вос-ми и ТМ ! н Вос М» в
Нн ве й МН
Нн Ср:
Вос,
Е М ж рі р М ж НН Н т з ж хансі ОМ | ом М 1 ! 8
МН
МН ! свя Со:
МН
В КЕ кс
Нам в п Ме -- ом М хз неї й 234 (5)МНо
Проміжний фрагмент А Н одержували способами, описуваними в цьому документі. Н (38,77 г, 54,03 ммоль) і алкін 5 (20,20 г, 54,03 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі і розчин перемішували в слабкому потоці аргону. Додавали йодид міді(І) (617 мг, 3,24 ммоль) і Ра(РРІз)4 (1,87 г, 1,62 ммоль) з подальшим додаванням діїзопропілетиламіну (26,8 мл, 162,1 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері Аг при кімнатній температурі протягом 5 хв., а потім її нагрівали при 72-157С протягом 4,5 годин. Потім додавали Меон (100 мл) і суміш перемішували в атмосфері
Аг при 72-757"С протягом 15 годин. Після охолоджування до кімнатної температури суміш концентрували, одержану таким чином клейку тверду речовину розчиняли в ЕІАс (300 мл) і розчин відмивали МНАСІЛМНАОН (3х200 мл). Органічну фазу концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням 5905 (2,5М МНз/Меон) в
СНесСіІ». Хроматографію повторювали в схожих умовах, таким чином, одержуючи червоно- коричневу клейку тверду речовину (41,5 г). У розчин цього зразка в Меон (300 мл), додавали деревне вугілля (Аїагіспй Мо 242276; 45 г) і суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім суміш фільтрували через шар силікагелю, одержаного в Меон, тверді речовини відмивали Меон (1,0 л), концентрували і сушили іп масио з одержанням сполуки 6 у вигляді ясно-коричневої твердої речовини (32,5 г, 7090).
Піролоцитозин 6 (32,5 г, 37,82 ммоль) в атмосфері азоту розчиняли в ЕЮН (міцність 200; 200 мл), додавали 6Н НСІ/Н2О 75,6 мл, 453,8 ммоль) і суміш перемішували в атмосфері аргону при 70-727С протягом 1 години 40 хв. Потім суміш охолоджували до 40-457С і додавали ІРА (200 мл). Через З хв. відбувалося рясне осадження - додавали ще ІРА (350 мл), суміш перемішували протягом 10 хв., а потім фільтрували. Тверду речовину відмивали ІРА (2х80 мл) і сушили іп масцо протягом ночі з одержанням солі 7 у вигляді кристалічної твердої речовини (20,7 г, вихід: 75905).
Сіль 7 (20,7 г, 28,3 ммоль) в атмосфері аргону додавали в швидко перемішуваний Меон (350 мл) з подальшим додаванням триетиламіну (15,8 мл, 113,2 ммоль). Після повного розчинення твердої речовини (рН приблизно 9,5), додавали М,М'-біс-Вос-1-гуанілпіразол (10,54 г, 33,96 ммоль) і суміш перемішували протягом 1 години, в момент чого додавали ще М,М'-біс-
Вос-1-гуанілпіразол (0,88 г, 2,83 ммоль). Перемішування продовжували протягом 1 години; суміш концентрували і одержану таким чином напівтверду речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням 395 МеонН-29о ЕїзМ-9595 СНесСіг» (примітка: вважають, що при цій хроматографії більшість залишків паладію видаляється у формі комплексу з побічним продуктом піразолом). Це давало частково очищений продукт (29,0 г), який додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (750 г) з використанням 3905 (2,5М МНз/Меон) в СНе2Сі». Це давало сполуку 8 у вигляді ясно-жовтої твердої піни (21,6 г, вихід: 84,5965); ІСР-ОЕ5 Ра: 8 м.ч., Си «1 м.ч.
Сполуку 8 (21,30 г) поміщали в атмосферу аргону в 1 л круглодонну колбу. При перемішуванні додавали попередньо складену суміш тіоанізолу (8,32 мл, 70,9 ммоль) і ТЕА (300 мл). Реакційну суміш перемішували в атмосфері Аг при 40-457С протягом 2 годин 40 хв., а потім її охолоджували до кімнатної температури, концентрували і сушили іп масцо. Таким чином, одержану склоподібну тверду речовину обробляли 6Н НСІ/НгО (50 мл) і ЕЮН (міцність 200, 200 мл) і суміш концентрували до напівтвердої речовини. Цю речовину знов обробляли 6Н НСІ/НгО (50 мл) і ЕЮН (200 мл) і суміш концентрували і сушили до твердої речовини. Цю тверду речовину розчиняли в ЗН НСІ/НгО (45 мл), розчин перемішували в атмосфері Аг і краплинно додавали ТНЕ (80 мл) з осадженням масла. Суміш швидко перемішували протягом 5 хв., а потім фази розділяли. Нижню фазу (64,5 г) поміщали в атмосферу аргону в 500 мл колбу, перемішували при кімнатній температурі в атмосфері аргону, а потім осаджували продукт за допомогою додавання ЕН (150 мл) і ізопропанолу (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Тверду речовину фільтрували, промивали ІРА (4х40 мл), сушили з обробкою вакуумним насосом, а потім сушили іп масцо (1 мм Но, КТ) протягом ночі.
Це на доповнення до деякої кількості етанолу і ТНЕ давало продукт (14,40 г), що містить 1 еквівалент ІРА (за допомогою "Н-ЯМР). Цей зразок (14,0 г) розчиняли в 1Н НСІ/Н2О (21 мл) і розчинники (5 мл) відганяли. Зразок, що залишився в колбі, розбавляли ЕН (40 мл), і розчинники (35 мл) відганяли. Залишок перемішували в атмосфері Аг при кімнатній температурі, краплинно додавали ЕН (150 мл), одержану густу суспензію перемішували протягом 1,5 години при кімнатній температурі, а потім фільтрували. Яскраво-жовту тверду
Зо речовину відмивали ЕЮН (3х30 мл), сушили іп масо при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім сушили в термостаті при 707"С протягом 40 годин. Це давало сполуку 234 у вигляді жовтого порошку (11,94 г; вихід: 7595 з 8; чистота в ВЕРХ (РОСА): 98,995; розчинники:
ЕЮН 0,395 мабс.).
Приклад 6. Синтез сполуки 248
Одержання сполуки 248 проводили, зв'язуючи фрагмент А (10) і фрагмент В (9).
Синтез проміжного фрагмента В 9
С МНОЬІ
ЕзС стр ЕзС ---тМ5 0- лем. толуолу пси Си, МЕ, ОМЕ, 70 С 2, РА(РРПз)а4, 1М Маон, 6о с - 6252 2 НШЩЩ 6 .-6226-6--62202020НН 8695
Вг 9595 Вг МНС 6 І
Кос», меон, КТ
Й МНС Бої, І МНС тМ5 8 9
Синтез 7
Розчин (5)-М-Ср2-4-амінопентену (16,425 г, 75 ммоль, і 9-ВВМ (димер, 10,065 г, 41,25 ммоль) в толуолі перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 16 годин. Додавали 1Н Маон (120 мл.), сполуку 6 (22,79 г, 75 ммоль) в толуолі (100 мл) і РЯ(РРПз)4 (3,5 г, 3,0 ммоль). Суміш перемішували в атмосфері азоту при 60"С протягом 18 годин. Суміш розбавляли ЕІОАс (150 мл), промивали насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над
Ма5О., фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-2095 ЕЮАс в гептані) з одержанням 7 у вигляді безбарвного масла (31,5 г, 9595). Потрібно відзначити, що спосіб одержання вихідної речовини (5)-М-Ср2-4- амінопентену описаний в цьому документі.
Синтез 8
Дегазували суміш 7 (31,5 г, 70,96 ммоль.), Си! (674 мг, 3,55 ммоль), Расіх(РРз)» (996 мг, 1,42 ммоль) і ОМЕ (110 мл). Додавали ЕМ (19,8 мл, 142,12 ммоль) і триметилсилілацетилен (10,43 г, 106,42 ммоль) в атмосфері аргону. Одержану суміш нагрівали при 70"С протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (250 мл), промивали 1595 МНАОН і насиченим сольовим розчином (2х100 мл). Розчин в ЕЮАс сушили над Моа5О5, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-1095, ЕЮАсС в гептані) з одержанням 8 у вигляді ясно-жовтого масла (28,10 г, 8695).
Синтез 9
Суспензію 8 (28,10 г, 60,96 ммоль) і К»2бОз (4,4 г, 31,88 ммоль) в Меон (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли
СНеСІ» (150 мл), промивали водою, сушили над МазО:, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (5-2095, ЕАС в гептані) з одержанням 9 у вигляді ясно-коричневого масла (22,60 г, 95965). пшя й; вени з о м мой ШИ КА дн з т в ше
СК пененювсднвомьтю, са шк Ше шт "ан з мером, в | й ів КУ й х зак р; ! я «кед Ви но сл нен сеа шк що Що, - ол ня - -й сх В; МВ КИМ: шк, й Ї М 5-3 Яоо й ши ин тізанізал, Тед | ще ач - і МНЕ
Ін х а поуа ая Що
НІ ї Її й |! Й Ав й м и Ка і я
Яке як. ях я й ще й
Синтез 11
Сполуку 9 (13,0 г, 33,38 ммоль) і сполуку 10 (23,47 г, 33,38 ммоль) розчиняли в безводному
ОМЕ (80 мл). Розчин продували аргоном, а потім додавали Сиї (381 мг, 2,0 ммоль), РаА(РРз)4 (1,157 г, 1,0 ммоль) і ЕВМ (13,95 мл, 100,15 ммоль). Після перемішування при 70"С протягом 18 годин додавали МеОН (30 мл) і суміш перемішували при 90"С протягом З годин. Після охолоджування до температури навколишнього середовища суміш розбавляли ЕІОАс (200 мл), промивали 15956 МНАОН і насиченим сольовим розчином (150 мл), сушили над Мозоз, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії (1-495, 2,5М МНз/МеОнН в СНоСІ») з одержанням продукту 11 (22,94 г, 8095).
Зо Синтез 12
До розчину 11 (20,94 г, 24,38 ммоль) в Меон (200 мл) і СНеСіг (200 мл) додавали 4Н НСІ в діоксані (150 мл) при 0"С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин реакційну суміш концентрували. Залишок розчиняли в ЮОМЕ (200 мл). Додавали діізопропілетиламін (21 мл) з подальшим додаванням М,М-біс-Вос-гуанілпіразолу (7,56 г, 24,38 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 діб, реакційну суміш розбавляли ЕІОАс (250 мл), промивали насиченим сольовим розчином (2х100 мл). Розчин в
ЕАс сушили над Мо95О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-595, 2,5М МНз/МеоН в СНоСіІ») з одержанням продукту 12 (15,76 г, 72905) у вигляді жовтої піни. 12 перед використанням на наступній стадії додатково обробляли деревним вугіллям (1,5 г) в ЕІАс (200 мл) при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Синтез 13
До розчину 12 (10,42 г, 11,55 ммоль) в СНесСі» (70 мл) додавали ВосгО (3,07 г, 14,07 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії (25-9095, ЕЮАс в гептані) з одержанням продукту 13 (11,08 г, 9695) у вигляді жовтої піни.
Синтез сполуки 248
До розчину 13 (10,42 г, 10,40 ммоль) в ТЕА (20 мл) додавали тіоанізол (3,9 г, 31,45 ммоль).
Після перемішування при 507"С протягом 8 годин реакційну суміш концентрували. Додавали
Меон (20 мл) і ЗН НСІ/НгО (40 мл), одержаний розчин концентрували (цю послідовність один раз повторювали). Залишок розчиняли в Т1Н НС (120 мл), промивали простим діетиловим ефіром (3х80 мл). Кислотний водний розчин концентрували і перекристалізовували з
МеонН/води/етанолу (2 мл/2 мл/20 мл) з одержанням кінцевого продукту 248 (5,8 г, »9990 чистоти, вихід 82965).
Приклад 7. Синтез сполук 387 і 388
Сполуки 387 і 388 одержували наведеним нижче способом. - - не ачь , Я 4 шен Ша дев З ТМЕ чне Я- но
Мой Дісвхан ВОБТНКО Ше по я зам. ря Ваши ДКУвейнсв ин лені
З ВННЬ ЕКО й оно Я зЗикроумн ять - ДІ РАВА ів ь шо я талони ще ок, ба в рення А з
Вес о день г сте ення па цес Я М КВ ноя ВЕ, км Мао я КОЖ Я под, ми и у 2 ЦК тісаннох пива у. п ль чне ск Но Й ки Му --ш МН
М Мн не шо те
В Ме, ЗВ. З
Приклад 8. Синтез сполук 389 і 390
Сполуки 389 і 390 одержували наведеним нижче способом.
Зоо що Ск СЕК ль ей г а. іме та
ТУ евях й свв З дедіяох Кос ЖК ноя ВХ ле, а с вв ТУ шжеюютмю рн Ко Ві ші
КЕ, зе а й сшксоно бу векехве с- орто нео ва - те НИ вужусрумези ц-ї . хх ВЖЕ й К й її Мак Х СКЕЛЕ Зчяу Ку к- с
Й ХНЕГтапуди важ й схо -щ ток Май ях Злив
Фут 0000000 ат мно нев Що нисв і
МНЕ ; д
Вена в Х т
БО Зедє й
ІЗ пен нмве в'я зво ой рові леми, овен, РО Вч В рхв, й о в т НЕК Ве ух гад.
Й ку, весВ З це ги півдня ДЕННЕ ТИ х кеш щи ТРАНС й йж й й й ДЖ
МИ Ми ШИ: Ше РОТ КАгтіоанізот -е тю 00 вийде детей нм себе МАЙ т й х СОСЕН М г ту й ден м іє Я що - НО п - ; яви й А Мне ВН. Кв що
КМ, 33 У двох ; де Мі, БИ
Я вв, ЛУК, 33
Приклад 9. Синтез сполуки 399
Сполуку 399 одержували наведеним нижче способом. шу рн: ни ни не НЯ й не ЗД ДІ ШІ п ЩІ, нс АК п х в Мнсве М й | він и ни х РКтжя ока о жк
ТЕ тапуси Бк і: г вони Я:
Бас шк най щей
ФОН
ІН ве Її двкючнка ву,
У вовни" я, і вав тах, ро Ж імаго тот вм, мк І й їн вет ни НЕ Й, їв п уде ию урн й м ВЕАКВЯ Вае ий ней
УМ В й х С - КЗТКА тіоднізот їх Ми й че М я с му Ме ря ще зані й ї Н Я, х «ВСІ со НУ ще сце й йо Нет к я А зх ек Й -у й ча Що.
Приклад 10. Синтез сполуки 404
Сполуку 404 одержували наведеним нижче способом.
п лЖаергЬ З ня о. ок ко ту одеох о Щ с в ше МИ у Дехкохн ПКВИЧЬ до ую пен сови я МНОве
М Шеово б ЩЕ шо ВО - ї : І ПР СИВА ще чНКвк ТЕКС я, Ко
З ди х НЕКЯ 4
В Чути! це дщерьосі ВьМЕКМЕ,
Бен чх, КСО лВІшл, й ЕОВУМеОН, во, п год. вищ. МОН і ще І яфнннн- Я ру тю 1 ех х (Й й й ПЕК АНТ і км. З ; мом ню М РУтЕаспозніот ль и и н шо НН ЗК о. - КІ
Мк: ше х УК от ше й сек Й У МНОВе
КЕ х ; - й і - ВН, жк що
Ек ах й ні
Приклад 11. Синтез сполуки 390
СЕз СЕЗ злу Й ( 9-ВВМ - -- ж х
МНСБх М Маон, М /
ВГ РІРРЬХ у-
ТНЕ/Толуол 9995 ЖНСЬ»
Синтез складного бензилового ефіру П1-метил-4-(4-трифторметилпіридин-2- іл)/бутилікарбамінової кислоти (2)
Розчин складного бензилового ефіру бут-3-енілкарбамінової кислоти (3,06 г, 14,0 ммоль, 1 екв.) в безводному толуолі (40 мл) охолоджували в атмосфері аргону до 0-57С. Краплинно додавали 9-ВВМ (0,50М, розчин в ТНЕ; 30,8 мл, 1504 ммоль, 1,1 екв.), суміш перемішували і дозволяли досягати кімнатної температури. Через 24 години додавали 1Н Маон/нго (23,8 мл, 23,8 ммоль, 1,7 екв.) з подальшим додаванням 2-бром-4-трифторметилпіридину (3,16 г, 14,0 ммоль, 1 екв.) і толуолу (25 мл). Одержану суміш дегазували і додавали Ра(РРП:з)»4 (0,89 г, 0,70 ммоль, 0,05 екв.). Суміш швидко перемішували в атмосфері аргону при 60"С протягом 24 годин, а потім її охолоджували до кімнатної температури. Потім суміш розділяли між ЕІОАс (100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл). Органічну фазу відмивали насиченим сольовим розчином (100 мл), сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (0-5095 ЕТОАс в гептані) з одержанням 2 у вигляді безбарвного масла (5,1 г, 9995).
СЕЗ - -к в СгВА К У й СК х й м-- ш--ж й що Ки х, з МчНневУ КІ МНсСвх р пРОСЇ, яви 0 НО чАє год. леїх її Йова укем ' СЕС;
ДЕ В ----ТМЕ СКЗ
М-4 м-ї
В косоммеОв А ше длв: ши 5 фвнсьхо 7 4 нове
Синтез складного бензилового ефіру (1-метил-4-(1-окси-4--рифторметилпіридин-2- іл)бутилікарбамінової кислоти (3)
До розчину 2 (5,1 г, 13,94 ммоль, 1 екв.) в СНеСі» (50 мл) додавали м-хлорпероксибензойну 5 кислоту (2,88 г, 16,72 ммоль, 1,2 екв.). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, після чого гасили МаНСОз (насичений, 50 мл). Органічний розчин відмивали насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-1095, МеОнН в СНесіг) з одержанням З (5,30 г, 99965).
Синтез складного бензилового ефіру І4-(б-хлор-4-трифторметилпіридин-2-іл)-1- метилбутилікарбамінової кислоти (4)
Розчин З (1,52 г, 4,0 ммоль) в РОСІ»з (6 мл) нагрівали при 110"С протягом 15 годин, після чого охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш гасили льодом, підлуговували
Маон до рН приблизно 10 і екстрагували ЕТОАс (2х50 мл). Розчин в ЕІЮАс відмивали насиченим сольовим розчином (2х50 мл), сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-1095, МеОнН в СНесіг) з одержанням 2-хлорпіридинового похідного (360 мг). Одержаний продукт розчиняли в СНосСі» (10 мл). Додавали основу Хуніга (520 мг, 4,03 ммоль) при 0"С з подальшим додаванням СБ2СІ (343 мг, 2,02 ммоль). Суміш перемішували протягом З годин при 0"С, потім концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-5095, ЕОАсС в гептані) з одержанням 4 (470 мг, 3296).
Синтез складного бензилового ефіру І|4-(б-етиніл-4--рифторметилпіридин-2-іл)-1- метилбутилікарбамінової кислоти (5)
Суміш 4 (470 мг, 1,17 ммоль, 1 екв.), Си! (23 мг, 0,117 ммоль, 0,1 екв.), РА(РРз)« (68 мг, 0,058 ммоль, 0,05 екв.) і ОМЕ (8 мл) дегазували. У атмосфері аргону додавали триметилсилілацетилен (173 мг, 1,760 ммоль, 1,5 екв.) з подальшим додаванням ЕМ (356 мг, 4,81 мл, 3,52 ммоль, З екв.). Суміш нагрівали при 70"С протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕАс (50 мл) і промивали насиченим сольовим розчином (2х20 мл). Розчин в ЕТАс сушили над МаобзО».4, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-3095,
Зо ЕОАс в гептані) з одержанням бажаного триметилсилілацетиленового похідного (500 мг, 9295).
Продукт розчиняли в МеонН (20 мл) і додавали К»бОз (138 мг, 1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. з подальшою концентрацією. Залишок розділяли між ЕТОАс (20 мл) і Н2гО (20 мл). Шар ЕЮАс відмивали насиченим сольовим розчином (10 мл), сушили над Мд5О»5, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії (0-5095, ЕАсС в гептані) з одержанням 5 у вигляді безбарвного масла (423 мг, 10095).
ЗОЗ
-Е пар Ї я пок с | Вонм ев у шк , й Воє іш а - с: о нд
МНСвх
Її овкорюв с вькМЕ,
ТООВКО В год.
І ОМеОН, я, ЗВ то, ж ме зе Ст
ВСЮ явно 000 ВО ТКАЯСНЬСЬ » ті Ве: ех м о ТЕ ТЕлитзанізол й - | У е гра мес У НЕ
ЕВ, МЕС і зів
МИ
М «АК унитчн ся
ОО. ВЕ оси
М Я С, д шоб? мо;
В: М м-, з й н -ч «
Синтез 7
Піролоцитозин 7 одержували на основі зв'язування загальної проміжної сполуки 6 і алкіну 5 описаним раніше способом. Починаючи з 230 мг 5, одержували 320 мг бажаної сполуки у 5 вигляді оранжево-коричневої твердої речовини (6290); Ї/СМ5 (Е5І): т/е 876,2 (М--1) 5.
Синтез сполуки 390
Зняття захисту Вос 7 (0,32 г) проводили з використанням 2 мл 4Н НСІ в діоксані і СНесСіг (10 мл) при кімнатній температурі (2 години). Після випарювання розчинника неочищений залишок забирали на наступну стадію без додаткового очищення. СМ (ЕБ5ІЇ): т/е 613,0 (М-1)».
Одержання гуанідину проводили відповідно до протоколу, використовуваного для одержання інших описуваних сполук (біс-Вос-гуанілпіразол, ЕВМ, МеОнН, кімнатна температура). Виявлено, що зняття захисту найкращим чином працює при використанні покрокового способу з початковим видаленням Вос-групи (трифтороцтова кислота в 10 мл СНесСіг). Після концентрування видаляли групу СБ7 за допомогою перерозчинення жовто-коричневої твердої речовини в 5 мл трифтороцтової кислоти і краплинного додавання тіоанізолу (0,1 мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і після завершення розчинник випарювали з одержанням кінцевої сполуки у вигляді коричневого масла. Додавали простий діетиловий ефір і рідкий шар, що містить найбільшу кількість залишкового тіоанізолу, декантували. Потім неочищений продукт розчиняли в (2095 МеОН-9095 НгО)0,1595Т РА (10 мл).
Аліквоту (10 мл) ін'єктували в блок бупатах 41,4 мм, С-18 преп. ВЕРХ (захисткколонка), після чого її елюювали в градієнті розчинників 15-7095 (МеОНнН/НгО0О,1595 ТЕА) протягом 45 хв. Чисті фракції об'єднували і досуха концентрували ЕН. Цей зразок обробляли 1Н НСІ/НгО (5 мл) і
ЕЮН (10 мл) і концентрували. Цю операцію повторювали; одержану таким чином тверду речовину ліофілізували з НгО-Мескм (4:1) з одержанням сполуки 390 у вигляді жовтого порошку (86 мг); Ї/СМ5 (ЕБІ): ту/е 584,1 (Ма-1); "Н-ЯМР (300 МГц, 020) 6 1,20 (д, 9-66 Гц, ЗН), 1,56 (м, 2Н), 1,65 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 1,85 (м, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 2,89 (т, У-6,9 Гц, 2Н), 3,00 (м, 1Н), 3,15 (т, уУ-6,9 Гц, 2Н), 3,31 (кв., У-6,8 Гц, 1Н), 4,47 (кв., У-6,6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,50 (д, У-8,1 Гц, 2Н), 7,51 (с, 1Н), 7,61 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Приклад 12. Синтез сполуки 322
СЕз
Стз 4, мавн,, меон СЕ з - кат. ТОН 2. МеСІ, МЕВ, СНоСІ» ч ман, тнЕ -- в-С ----А А:4 - - - - ---- -- ВГ -- меон сно і; с: о
М5о пи ! 2 Ме ОТНР чено це 4 -9 1. М5СІ, МЕВ, СН»Сі; - 2. Мама, ОМЕ --яя я я щж3 (яю ю ( 35 ж3 -» о 3. РРАз, ТНЕ/НЬО б 4. Ср2Сі, МЕБ, СНЬСЇ» мені ме--0 он МНСоБх
Б 6
Синтез мезилату 2 з альдегіду 1
Альдегід 1 (11,8 г, 46,6 ммоль) розчиняли в Меон (70 мл) і розчин охолоджували до 0"С.
Повільно додавали Мавна (2,13 г, 56 ммоль) у вигляді твердої речовини декількома частинами.
Через 30 хвилин суміш нагрівали до кімнатної температури з одержанням в результаті прозорого розчину. Перемішування протягом додаткових 1,5 години при кімнатній температурі приводило до повного витрачання вихідної речовини. Потім МеонН випарювали і залишок розділяли між ЕІЮАс і НгО. Органічний шар збирали, сушили над Мд5О»5 і концентрували у в'язке безбарвне масло (12,5 г, 9995). Потім це масло перерозчиняли в СНеСіг при 0"С і додавали ЕМ. Краплинне додавання М5С!І приводило до одержання ясно-жовтого розчину, якому дозволяли поступово нагріватися до кімнатної температури. Після завершення реакцію гасили МансСоз. Органічний шар розділяли і водну фазу екстрагували 2 рази свіжим СНеосі».
Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О4 і концентрували з одержанням масла (8,10 г, 5395), яке безпосередньо використовували на наступній стадії.
Синтез простого ефіру арил-ТНР 4
У колбу, що містить Ман (4,2 г, 105,7 ммоль, 6095 дисперсія в маслі), в 20 мл ТНЕ при 0" додавали захищений ТНР простий ефір З (16,9 г, 105,7 ммоль) в 30 мл ТНЕ. Додавали додаткові 20 мл розчинника для зниження піноутворення. Через 5 хв. льодяну баню видаляли і суміш доводили до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 1 години.
Потім краплинно додавали мезилат 2 (4,4 г, 13,21 ммоль) в 50 мл ТНЕ при кімнатній температурі і одержаний розчин нагрівали протягом 1,5 години при 45-507С. Із застосуванням
ІСМ5 спостерігали повне перетворення, тому реакцію гасили МНаСІ. Додавали ЕОАс і фази розділяли. Водний шар екстрагували 2 рази свіжим ЕІЮАсС і об'єднані органічні шари сушили над
Маз5ох і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (5-3095 ЕОАсС в гептані) з одержанням 2,10 г продукту (40905).
Синтез арилового спирту 5
Простий ефір захищеного ТНР арилу 4 (2,10 г, 5,28 ммоль) розчиняли в 35 мл МеОн і обробляли насиченим Т5ОН (0,1 екв.). Через 5 годин при кімнатній температурі реакція завершувалася, що підтверджували І СМ5 і ТІ С. МеонН видаляли і суміш розділяли між ЕОАс і
Зо НгО. Органічний шар розділяли, сушили над Ма5О» і концентрували до забарвленого ясно- жовтого масла (1,54 г, 9395). Цю речовину використовували без додаткового очищення.
Синтез захищеного Ср: ариламіну 6
Цей же спосіб використовували для мезилювання, яке було частиною двоетапного перетворення, що починається з альдегіду 1. Із 0,86 г (2,73 ммоль) спирту 5, одержували 1,29 г неочищеного мезилату і використовували його безпосередньо для одержання азиду.
Цей залишок (1,29 г) розчиняли в ОМЕ (10 мл) і обробляли однією частиною МакМіз (0,6 г, 9,3 ммоль). Потім одержану суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Після завершення додавали простий ефір і органічний шар відділяли. Водну фазу
З рази промивали додатковим простим ефіром і органічні шари об'єднували, 4 рази промивали
НО, сушили над Му95О: і концентрували. Неочищене масло (-1 г) безпосередньо використовували на наступній стадії без очищення.
Потім для відновлення до аміну азид (83 ммоль) розчиняли в 10 мл ТНЕ разом з 1 мл НО і трифенілфосфіном (1,6 г, 6,0 ммоль). Вміст нагрівали до 55-60"С протягом ночі з досягненням повного витрачання вихідної речовини. Потім іп масо видаляли ТНЕ.
Потім знімали захист Сб7, додаючи амін в 15 мл СНесСі» і 15 мл насиченого МансСоОз. Розчин охолоджували до 0"С з подальшим додаванням СбБ2СІ (0,64 мл, 4,5 ммоль, 1,5 екв.). Через 4 години при кімнатній температурі відділяли органічний шар. Водну фазу 2 рази відмивали свіжим СНеСі» і об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 і концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою хроматографії на колонці (3:1 гептан/г(ОАс) з одержанням 1,2 г бажаної сполуки (9795 вихід з арилового спирту 5).
Примітка: частина синтезу, що залишилася (тобто формування алкінів, зв'язування по
Соногашира/реакція утворення циклу і додавання гуанідину), відповідає способам, описаним вище для сполук 234 і 248).
Приклад 13. Протимікробна активність
Сполуки за даним винаходом тестували на протимікробну активність. Ці дані представлені в таблиці 3, таблиці 4, таблиці 5 і таблиці 6. Сполуки застосовували проти штаму АТОС25922
Езспегісіа соїї з використанням для визначення мінімальної інгібувальної концентрації (МІС) стандартного аналізу мікророзведення. Дані представлені, де "«" означає, що величина МІС сполуки становить 16 мікрограм/мл або менше, а "-" означає, що величина МІС сполуки складає більше 16 мікрограм/мл. "Н.д." означає, що дані недоступні. Фахівцю в даній галузі зрозуміло, що сполуки можна оцінювати відносно інших бактеріальних організмів і що надання даних активності проти Ев5спегісіа соїї є ілюстративним і ніяким чином не призначене для обмеження обсягу даного винаходу. Сполуки за даним винаходом можна оцінювати відносно ряду інших мікроорганізмів залежно від активності характеристик, які бажано досягнути. Крім того, представлення "--"7, "-" і "н.д" ї вибір порогового значення 16 мікрограм/мл також є ілюстративними і ніяким чином не призначені для обмеження обсягу даного винаходу.
Наприклад, "-" не призначений для указання на те, що у сполуки обов'язково відсутня активність або користь, але навпаки, що її величина МІС проти мікроорганізмів, що указуються, складає більше 16 мікрограм/мл.
Тайлиця 3
Е | пи ва
Ме сполуки Е. сої 7 АТС
Що | ме 1 к
ДЕ: | Ко нн носин Ж АААЖАКЮЄУВАААЖААВКАКУ ХА ВАНАЖААВІВ ВАТ
В Е б х 7 Ж е
Е зміні іній ання зі: і г 119 Кя і із я і винен виник пив ан я наржНЯИВИННННННННННННИ нини 16 ни г ши її 15 ж
КЕ
ЩІ: Ж сві ій я -- ї
ШІ щ іони 3 т нн ЕК Ку оте і
68 69 | жк зов
89115 901 961 981 991
Таблния З
МЕ сполуУКИ Є. со і е ср рек і АТССЯРЮЙ
З -
Міс 156 й
З! я 153 ке 153 Ж
НЕ их птн нини ння
СЕ ШИ | ту
Бу х пннлнтнипранНТцН тн Йши нш шини нини полин пишеш 182 | ки і зви пн СК КК КЖАЖАЖК тя КАК ЖЖАЖЖВЖ КК сн 183 і че нн нини сСіФ ! - і ев Е Ко 167 я днів нн нини нн пестатектєевеататвтататткжеєєєававатантя
СІМ НН
І Е -Е 1 | я
Гумові нин званими 173 Е ЕХ 175 ; Ж пирани ннннн нини 17 зе
Гурти
З Ті ї т 3 3 : я ен нин тин нини рожаааааатжтжчжнтлалалдлжлаллллллаантннннна и яиитжтжажадллтнлтиаитнин виник 184 . т хх Е - ен нн п 155 : - ен нн нн нн ння 187 і -
ЕЕ й й оно нини с зи нн нин (185 :
Ї і
МЕ : - Е опа аа -ко ж ня
Таблння 5 пкнмннлдоооаоаоаоаоааВанжчанчжнжч ШлтнннжнНнжнлнлнлнтнчниччннНН ї З . ї
З кл Н Її кої: ї
З уще Н пла ЗІЗ х ї " - Н ї : Н рек ия те ї
І нплливяю 00 ВТОСТНОЙ з сНОЛУКИ В і " і МІС
Я і : і ру 333 ! Ки
Н ле І ГІ ; 334 і - :
Д-т тля,
І є 7 : ї х .
ЕМО Я і ї шрфчннРП нНрниісв'нрял є т ти
КІ ет Н ї ї
З Н щ ї
ВІ 36 і Я Н нн п
ВІ жк Н ; ї ї - Н ї ї і КІ Ї Н Ей 1 пен шк :
Е але Я щи З
Мен
З З Я
1 3 К 7 і Ж З рн нн п и ! х ї ; ! : 340 : КЕ: : ї Я ї х ї : Зі я : нн ння нн нн З ; З
ІЗ Кк г ї Кк ІЗ
З Я ; ние чинни: ; Бик : Ей : і же, : . ії 3 Ж " ї і За ! З : шу
КІ Н х ї Те Н не КІ
З 345 Н З З фуккккко соня А А АХ КК Аа АЛ А АК : Я ї ї ж ї з 347 Ї -
ІЗ я ї 7 х нн п у ї ІЗ Кк ї У І ї ї : Зак і Ку ї ж ї ІЗ : 349 Н я ! я з
І роде ї ї : ї ши Н : й ЕЕ Н що ІЗ і Ки Я А ї тоже Н ІЗ
І Н І і З і - : при Н ! зле Н » ноу пн зи нн
Е 3513 : - : не п я
Н дея : В
Е ї : зай і - :
КД фі : р Н - !
ІЗ іщі ї ІЗ
Енн они: мні : 5 Її З ; 35а ! - і ха п і 357 : - жк ї
З Н - : і Н : т ї її ІЗ 359 : їй і ка ї я ї ї Я ; Я :
КО А
Ох : : Н за ; Я Н
МААААХХХААХ тт АКААККААДКККАААААЮУХ ХА ККМААКААААКАЮАХХХКААНЯХ пк ї її : а Н ща ен нн у трат : Я
З ї ши
Н зва і Ж
Алл Аля Тя ля АТАКА КАЛІ АЛ А ТАТА ТІ АКТА АлАТ
З сл ї заз : - Н ї Н - Н ев кн зн нн век нн
БУ : : ел : о ї п худ І ї ї 308 : Б. ; 5 Ї заз | Ь
КД ; Ж ї ;
Кг! Ї з Н м Я во в в
3» 1ИШ20---
3861-50 жу 107-5-- жюве1772000-5 1000-53 ши а НН 465 їй аб я миши учення тити ав | ня :
Й, тя
Таблинпя 6 «ШК :
Же Б. сой : ; Щ АТО : ні ке век : і єпОолУуКи па ; й МІС 4в9 Ки 476 КЯ 47 Ки 472 ге 473 БІ 414 що : 476 н пан нн п 477 - ; хххххжникжжкя ща ккжжжжжжннй ду що ! сен сенжжютя - няня 475 ї я помер чинни нн нон і Я Я Ко
ЕТ ! Ж ин ВИ 485 : Ж 0.5 і о - я й 485 : з
Я Я і я і Мо : нина нн і Ж З ши ж нн п нн оно ши А - нн в в п ши ши х они ни зей нні ення 495 Е Ех
ДК
49о Е Кк ення нн моно ! 498 і - ши ШІ х
Енн У у п зи 100500 ! я
ЗОЇ З Кк
З ! ня
ВКЛЮЧЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ПОСИЛАННЯ
Повний опис кожного з патентних документів і наукових статей, що наводяться в цьому документі, включено як посилання для всіх цілей.
ЕКВІВАЛЕНТИ
Винахід можна здійснювати в інших конкретних формах без відхилення від його суті або основних характеристик. Таким чином, вказані вище варіанти здійснення у всіх відношеннях потрібно розглядати як ілюстративні, а не обмежуючі винахід, описуваний в цьому документі.
Таким чином, обсяг винаходу визначає прикладена формула винаходу, а не вказаний вище опис, і включати в нього необхідно всі зміни, які входять в значення і діапазон еквівалентності формули винаходу.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Сполука формули Хх шл жх Ї Ху Ж УЕ-їхї Хх М ее 6 7 3-4 ме ря ом М Ул (ІА) або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру, де Хі являє собою СЕ" або М; Х2 являє собою СВ: або М; Хз являє собою СВЗ або М; Ха являє собою СВ" або М; Х5 являє собою СВ? або М; за умови, що не всі Хі, Х2, Хз, Ха, і Хо являють собою М;Ув являє собою САНЯ або М; У; являє собою СВ" або М; Мв являє собою СВЗ або М; Ме являє собою СА? або М; Міо являє собою СВ" або М; за умови, що не всі Увє, М7, Мв, Мо і М:о являють собою Мі; де кожний з В", В, В", В», Ве, В", Ве ї Д'Є незалежно вибраний з (а) водню, (Б) НЕ, (с) СІ, (а) Вг, (е) І, (У -СЕз, (9) -СЕ2Н, (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ:, (Її) -ОСЕ2Н, (К) -ОСЕН», (І) -ОСН»5», (т) -СМ, (п) -Мз, (0) -МО», (р) -«МА"В", (а) -«МА"С(О)В", (у) -С(О)МА "В, (5) -ОВ", (3 -СОН, (и) -СО(Сі-Св-алкілу), (м) - СОВ", (м) -МА"ТСМА"ТОМА"ТВА, (х) -5(О)6А, (у) -МА (ОА, (7) -58И, (аа) -5СЕз, (Б) - С(СЕз)Н-МН-СНА" А", (сс) -СООВ", (да) «ОСН.СН2НА", (вє) «ОСНаСНАЮВ", (Ж) -С1-Св-Зо алкілу, (49) -Сг-Св-алкенілу, (ПН) -С2-Св-алкінілу, (ії). -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), ()Ї) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (КК) -галогеналкілу, (ІІ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (тт) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (пп) -СНА""-МН-(3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки); де кожний (її) за допомогою (пп) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;альтернативно, де два замісники, вибрані з Не, В", і А8, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7- членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;кожний В" незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (а) -5Н, (є) -(С1-Св-алкії/ОН, () -ОСЕ», (9) -ОСЕН, (п) -«ОСЕН», (ї) -ОСН 5», (І) -ОВ"2, (Кк) -СОВ", (І) -СМ, (т) -МО», (п) -СОМН», (о) -СОоМАгВ, (р) -СОСН 5», (а) -(О)рСНа, (г) -5(О)6МА 22, (5) -5872, () -С(О)ОН, (и) -Ф(ООВ2, (м) -Мз, (му) -«МН», (х) -«МА"2С(О)В"2, (у) -МН(Сі-Св-алкілу), (2) -М(С1-Св-алкіл)», (аа) -С1-Св-алкілу, (0) -С2-Св-алкенілу, (сс) -С2-Св-алкінілу, (да) -галогеналкілу, (ее) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (М) -(С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (99). -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (НН) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу і (ії) -«С-МН)МАгВ2;де кожний (у) за допомогою (ПН) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;альтернативно два замісники В", взяті разом, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, де кожний (а) за допомогою (р) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г;ВЗ вибраний з: ві зе За ві де вз рзе рза езі в во Езі в у взі рай т т САУ нон вза 0 вза зе зо 00 вза де вза ВЗ ві вза | взі зе вза | зе вза взі зо ра в зо р зо у у вза т т у тт рай зо зп вза зе вза ве зо вп вза іс т еЕзі зе за взі в з т (в) ВЗ дк рзо ВЗ де кожний з НЗа, ВЗ», ДЗс, да дзе, ДЗ, Зо, ВЗ", Зі, ВЗ), ДК і ВЗ! незалежно вибраний з (а) водню, (р) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (е) -МО», (у) -ОСЕз, (9) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (і) -ОСН 5, (|) -ОВ", (К) - С(О)В", (І) -«С(О)МА "В, (т) -МНаь, (п) -МА" В", (о) -МА"С(О)ВА", (р) -(О)РА", (ад) -С(ООН, (кю) -С(ООВ", (5) -С1-Св-алкілу, (Ю) -С2-Св-алкенілу, (и) -Со-Св-алкінілу, (м) галогеналкілу, (м/) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і 09) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (5) за допомогою (х) необов'язково заміщений одним або декількома В'2;альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з НзЗа і ВЗЬ, ДАзс і Дза, дДзе | ДЗ, дз і ВЗ", ВЗ і ВЗ ї Вк і ВАЗІ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3- 7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну, (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (а) карбонільнуЗо групу або (є) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В"г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НзЗа, ВЗ», Взг, ВЗа, Ідзе, ДЗ, дзо, ДЗ", Зі, ІВЗі, Ак ВЗ! на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7-членну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, де два замісники, вибрані з НЗа, ДЗ», ДЗс, ДЗЯ, дзе, ДЗ, дз, ДЗ", ВЗ, ВЗ), ДК ВЗ! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю,утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або де чотири замісники, вибрані з За, З5, ВЗе, ІДзЯ, зе, ДЗ, дЗо, ДЗи, ВЗ, ВДЗі, ДК і ДЗ! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець;МИ вибраний з -О0, -5(О)р-, -МА"-, -(0-0)-, -МА"(С-0)-, -«С-0О)МА"-, -5(О)6МА-, -«МА "(ОО р-, - МА" (ОМА - ії -«МА"С(О)МА -; Т вибраний з -МА" В", -МА (С-О0)ОВ8", -МА (С-МАТ)МА "ЧАТ ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з ВЗа, ВЗ», ДЗс, дзЯ, дзЗе, ДЗ, дзЗо, ДЗ", ВЗ, ВЗ, АЗК ВАЗІ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; В" вибраний з: дек рек рек дек дек ек рот ЕІ / до вот Ге Кот ве в" вот Кде ро 2 ро оп 9 ї 2 Кк ро ре реп й вза Ко ред В дод ра вер еду / 9 9 9 мі мі мі Ку Ку ми "вок | рок | рок | дек 9І 9І 9І 9І век вот в ТУ в де в де в вот до вот вео Ав рег ве поо 2 Вп ро реа вер вва Іе реа 7 Кер 7 ІК дя 5 де 95 де 5 Хх- 95 І: М М М М МІ ря ря ря ря вок з з з з з ЕІ Ге; Вп ро а Ге: ге УМ . де кожний з НУК Я, Вот, Детп, Вто, ДеР, Да, ВУ", Де: і Дї незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СМ, (а) -Мз, (є) -МО», (І) -ОСЕз, (9) -«ОСнНз, (п) -ОСР2Н, (і) -ОСЕН», (|) -ОВ", (Кк) -МН», ()-МА"А", (т) -Ф(О)В", (п) -«С(О)ОВ, (о) -«С(О)МА "В, (р) -«МА"С(О)В", (а) -5(О)6А, (ку) -С- Св-алкілу, (5) -С2-Св-алкенілу, (|) -Сі-Св-алкінілу, (и) галогеналкілу, (м) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (му) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; де кожний (г) за допомогою (му) необов'язково заміщений одним або декількома В'2; альтернативно, одна або декілька пар замісників, вибраних з Вк і ВУ, дет і Де", Део і Дер, Де і ДУ" і Ве: і В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) 3-7-членну насичену або ненасичену карбоциклічну, (Б) 3-7/-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (с) подвійний екзозв'язок вуглець-вуглець, (а) карбонільну групу або (є) тіокарбонільну групу; де кожний (а) за допомогою (с) необов'язково заміщений одним або декількома В'2г; альтернативно, два замісники, вибрані з НУК, ВЯї, Вот, ВУ, Нео, Дер, Дея, ВУ", Де: і ВЯ на різних атомах вуглецю, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7-ч-ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В"г;альтернативно, два замісники, вибрані з ВК, В, Нтт, ВУп, Нео, ДР, Дея, Дт, Де: і ДЯ на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють заміщений або незаміщений подвійний зв'язок вуглець-вуглець, або чотири замісники, вибрані з ВК, В, Дт, Ве", Део, Дер, тя, ІДУ", Де: і ДЯ! на двох сусідніх атомах вуглецю, взяті разом із зв'язком між вказаними сусідніми атомами вуглецю, утворюють потрійний зв'язок вуглець-вуглець; 7 вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА"-, -(б-0)-, -МА"(С-0)-, -"С-О)МА-, -(О)6МА"-, -МА" (ОО) р-, - МА" (ОМА - ї -«МА"С(О)МА-; М/ вибраний з -«МА" В", -МА Т(СОЮВ", -МА (С-МА"Т)МА "ТАТ ї-ОВ; альтернативно, один В" і один замісник, вибраний з ВК, В, Дт, ДеУп, ІДео, Дер, ІНта, ДУ", Де: і ДЯ, взяті разом з атомами, що знаходяться між ними, з якими вони сполучені, утворюють (а) -3-7- членну насичену або ненасичену карбоциклічну або (Б) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; де кожний (а) за допомогою (Б) необов'язково заміщений одним або декількома В"г; В"2 незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОН, (а) -5Н, (є) -(Сі-Св-алкіл/ОН, ( - ОС», (9) -ОСН», (п) -ОСРН, (ї) -ОСЕН», (Ї) -Ф(С1-Св-алкілу), (К) -СМ, (І) -МО», (т) -СОМН», (п) С(ОМНІ(СІ-Св-алкілу), (0) С(ІО)М(С1-Св-алкіл)», (р) -СОН, (а) -СОСН з, (г) -(О)рСНав, (5) -5ХО)6М(С1- Св-алкіл)», () -5(С1-Св-алкілу), (и) -С(О)ОН, (м) -К(0)О(С1-Св-алкілу), (м) -Мз, (х) -МНО(О)Х(С1-Св- алкілу), (У) -М(С1-Св-алкіл/уС(О0)(С1-Св-алкілу), (7) -МН»е, (аа). -МН(С:1-Св-алкілу), (65) -М(С1-Св- алкіл)», (сс) -С1-Св-алкілу, (да) -Со-Св-алкенілу, (ее) -С2-Св-алкінілу, (Її) -галогеналкілу, (99) -(С1- Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки), (ПР) - (С1-Св-алкіл)-(3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу), (ії) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (ЇЇ) -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (КК) -«С-МН)МН», (ІЇ) - С(-МН)МН», (тт) -С(О)А У, (пп) -0О і (00) -МА"; де кожний (аа) за допомогою (||) необов'язково заміщений одним або декількома В"; Зо В"З незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -С1-Св-алкілу, (а) -Со-Св-алкенілу, (є) -С2- Св-алкінілу, (Її) -галогеналкілу, (9) -ОН, (п) -ОС1-Св-алкілу, (ї) -ОС2-Св-алкенілу, (Ї) -ОС2-Св- алкінілу, (К) -ОСЕ», (І) -«ОСН», (т) -ОСЕ2Н, (п) -ОСЕН», (о) -МН», (р) -СМ, (а) -Мз, (0) -5(О)рС1-Св- алкілу, (5) -3-14--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (Ю) -3- 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; р являє собою 0, 1 або 2; і ї являє собою 0, 1 або 2.2. Сполука за п. 1 формули в? ві в' в? в' в? ре - М о " Н 10 9 Кк Кк (1) або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.3. Сполука за п. 2 формулиМН вв орвза 0 В Ж к муль Нм й й з в" УхА. / й в" - о М й 10 9 або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.4. Сполука за п. З формули, вибраної з: МН ве вза В ре ул В нм М їх в? в" Ех Кк М х щ в? ре ли (в) М Н рок 10 Кк Кот ре оп Бо до нм 7 ; (М) МН ве орза 0 В ре ул Бе НА М й в? в" в м" се Х в" А. - М (в) М Н рек Кк от ре Еоп бо Ер НА (м) МН ве вза В ре ул В Ех Кк М х щ в? ре ли (в) М Н рок 10 Кк Кот ре оп Бо до пах (М)МН ве орза 0 В Д в У риИ нм М М в" в М" Х де в ре - (в) М М рек ве Кот ре Еоп бо КР Нм (МІ) МН Зо рза в" ре В уль НМ М й в? в м" х в" А. - (в) М М рок 10 ве рот Ге вп о Кор НМ дю МН ве орза 0 В Д в У риИ нм М М в" в М" Х в" ре - (в) М М рек 10 ве Кот ре Еоп бо КР нм (Х) МН Зо рза в" ре В НА М ель Н Н Ух ве М іх ще ве й (в) М М рок 10 ве рот Ге вп о Кор НМ (хх)МН ве орза 0 В А в Н Н в м" Х в" ре - (8) М М рек в Кот ре Еоп Бо вер Нам у (Хха) МН Зо рза в" р в Н Н в М" х в" А. ль Ге) М Н рок рот Ге вп о во пом , (Ххаї) МН ве орза 0 В А в У риИ НА М й в? в" -Х в М Х де в? ре м (8) М Н рек Кот ре Еоп Бо вер не (ха) МН Зо рза в" р в уль нм й ї ве в7 в М" х в" А. ль Ге) М Н рок рот Ге вп о во Нам , (Ма)МН ве орза 0 В А і У риИ ж М ї во Ух Е М х щ в? ре 8 М Ге) М Н рек Кот ре Еоп Бо верНм .(Міа) МН Зо рза в" р Бе уль -х Е М ХХ щЕ А. т М Ге) М Н рок рот Ге вп о ве Нм (Мпа) МН ве орза 0 В А і У риИ ж М ї во в ех Х в" ре 2 М Ге) М Н рек Кот ре Еоп Бо во й , (іха) МН Зо рза в" р Бе уль в ех х в А. ль Ге) М Н рок рот Ге вп о ве НМ 2 ; (Ха)МН ве орза 0 В Д в нл М ль дь Н Н хх ве М іх ще в? ре - М (в) М Н рек Кот ре Еоп бо КР ще (хів) МН зе рза в" А в р Нм їх їх ве в" хх ве М ХХ ще(в) М Н Я рек ве Кот Ге оп то реа те рег МН 2 ; (ХІІ) МН зе рза в" А в ли Нм їх їх в? в" в мо х в ре Дю (в) М Н 6 рок ве Кот Ге оп со ра ЕР рег МН 2 ; (ХІІ)МН зе орвза В А в ул нж м М во Ух Кк М хх щ ЖК (в) М Н б рек Кк от ел реп ро реа ЕР р МН 2 ; (ХІМ) МН зе орвза В А в ул ох Кк М хх ве 5 ЖК (в) М Н б рек Кк от ел реп ро реа те рег МН 2 ; (ХМ) МН зе рза в" А в ул ж М М во в мо х в А. Дю (в) М Н 6 рек Кк Кот Ге оп то реа ай рег МН 2 ; (ХМІ)МН зе орвза В АХ й ул в М" се х В Ж м в) М Н б рек Кк от ел реп ро реа Вр р МН 2 ; (ХМІЇ) МН зе орвза В АХ й нл М льоди Н Н ех Кк М хх ве е КА в) М Н б рек Кк от ел реп ро реа М рег МН 2 ; (ХМІЇ) МН зе рза в" АХ й нач М ов Н Н в Мб се х в? А.Дю в) М Н 6 рек Кк Кот Ге оп Ето реа те рег МН 2 (ХХ)МН р рза в? ре руль в' НА М М Н Н в м" х в? А. дк Ге) М Н рок Вот р Вп ро ва Вер рУг МН: (хх) МН з рза в? ре ре у в! нм М М 6 7 ? Н Н В й в м" х де в? ра дк Ге) М Н рок рот ря Вп ро ва вер ру МА; (хів) МН р рза в? ре руль в' Нм М М в 7 ? Н Н В й в Мм7ое х в? ре дк Ге) М Н рок Вот р Вп ро ва Вер рУг МН: (хна)МН з рза в? ре ре в! нм М М в ? Н Н В в м" х де в? у (в) М Н рок рот ря Вп ро ва вер Бег МА; о (хіма) МН з рза в? ре ре у в! НА М М в7 в м" х де в? ра дк (в) М Н рок рот ря Вп ро ва вер ру МА: (хма) МН р рза в? ре руль в' нм М М в ? Н Н К в Мм7ое х в? ре дк (в) М Н рок Вот р Вп ро ва Вер рУг МН; (хм)МН в рза Кк ре руль в' нм М М 7 2 Н Н ве в м" х в? А. дк (в) М Н рок Вот р Вп ро ва Вер рУг МН 2 ; (ХМІа) МН з рза в? ре ре у в! Нм М М Н Н в м" х де в? ра дк (в) М Н рок рот ря Вп ро ва вер ру МА; О(хміна) МН рричуч нм М М ве в" Х5 / й - (в) М й рокКк ря МН 2, (Ат)ХК НОМ ве в? в" Ух Ж / ря (в) М й рек й ре! Мн, (Аг) МН Н Н Ух Ж / й - (в) М й рок 10 й ряМн. (АЗ) МН Н Н Ух Ж / Й - (в) М й рек в'ї ря МН, (Аг)МН «блюді, де Н Н Х, / - (в) М й рекКк Ге Мн, (АБ) Х Ж, / - (в) М й рек 10 Кк Ге Мн, (Ав) МН «блюді, Н Н Ж, / Й - (в) М й рек в'ї Ге) Мн, (А?)Х хх Ху ит ї- М о й Н 10 в Еот Ееп Мн, (В) МН єю, де щ Н Н сх ХЖу - о М М в'о Вот уп МН (в) МН «блюді, де Н Н сх вед - о М й в'ї Ге р Мн, (в3)МН єю, д7 Н Н Х5 / Й - о й ; 10 в Еет ве Мн, (ву МН єю, де Н Н Мм' се хх Ж - о " Н 10 в -:; Ге МН (в5) МН еле, щ Н Н Мм' х ре Ж о м М в'ї -:; -:; МН (вв)МН єю, Н Н Хо ) й -- о й Н 10 в Еет ве Мн, (В) Х Хо ) й - о й Н 10 в ро Вер Мн, (с МН ре муль нм М М во в7 мл Х Ж о й Н 10 в о Во Мн, (с)МН єю, в Н Н К Х5 / Й - в) М й в'ї ро ор Мн, (с) МН єю, 7 Н Н і: Х5 / Й - в) М й в'ї ро ор Мн, (са) МН єс, в Н Н К ех ХА. й о М їх в'ї о ор МН (Св)МН єю, щ Н Н ах ААУ - о М й в'о Бо ор Мн, (св) МН єю, Н Н й АХ - М о й Н 10 в ро ор Мн, (ст) Х ех Хо ух - о М й в'ї ра рег Мн, (в)МН єю, де щ Н Н ех ААУ - о М М в'о за Бег МН (Орг) МН єю, до Н Н й Хо - М о й Н 10 в ра рег Мн, (03) МН «блюді, щ Н Н ех Хо ух - о М й в'ї ра рег Мн, (0МН єю, де Н Н ох ХА - о М М в'о реа Бег МН (ОБ) МН єю, щ Н Н сх ААУ - о М М в'о реа Бег МН (Ов) МН «блюді, Н Н ех - о М й в'ї ра рег Мн, (07)МН Ж, / й - в) М й в'ї МН в) мн м" с хх Ж о М М в'о МН (2) МН З й - о М й в'ї Б МН (ЕЗ) заМН Н КАЖАА 7 2 Н ще ЕЕ ие хх в ра - о " Н 10 ЕЕ МН, (ЕД) МН Мм' хх Ж - 9 " н 10 Е МН, (ЕБ) МН Мм' с хА. ря о " н 10 Е в МН (Еб)МН Хо ) й р в) М й в'ї Мн, (7) МН Хо ) й р (в) М й рок ря МН; ; (АТа) МН Мт Х р Ге) М їх рек ЕІ МН (дга)МН єю, до Н Н Ж, / й - (в) М й рок Ге Мн; ; (АЗа) МН єю, д7 Н Н Ж, / й - (в) М й рок Ге МН; ; (А4а) МН «бєлєді, де Н Н ех Х ра й (в) М їх рек ЕІ МН (АБа)МН М Ух хАХ. - о М й рок Геї Мн; ; (Аба) МНА. о / й -- о М їх рок Геї Мн; у (АТ7а) МН ех ххАХ. - о М М /о рек в Ге МН; ; (АвВа)МН «КУ, Н Н М Ух х р о М М рок Ге Мн; ; (АЗа) Х ХХ, / й ря о М М Дот Ееп Мн; ; (Вта) Х мтс х р о М М Еот Ееп МН (вда)МН єс, й Н Н В Ж, » й р в) М М Дот Ееп МН: (вза) МН рр ; Н Н і: ХХ, » й ря в) М М Дот Ееп Мн; ; (В4а) МН Усі, й Н Н В Ж, » ря в) М М Еот Ееп МН (Вва)МН «КУткду, ; Н Н і М Ух хх в. М рот Ееп МН (Вва) МН єс, Н Н Хо / й ря о М М Дот Ееп Мн; ; (В7а) МН єс, Н Н Мт с хА. ря о М М от Ееп МН (Вва)МН М Ух хх я М рот Ееп МН (Вода) Х Хо / й о М їх ро ро МН; (Ста) МН ех хх ще М Бо рою МН (Са)МН єс, й Н Н В Ж, / й - о М М ро во Мн; ;(СЗа) МН «КУ, ; Н Н й / й о 4 їх ро во Мн; ; (Са) МН є, й Н Н В ех ххАХ. - о М й ро ер МН; у (СбБа)МН «КУ, ; Н Н і ех ХХ че їх ро ор Мн; ;(Сва) МН єс, Н Н Ж, / й - о М М о во Мн; у (Ста) МН «Ук, Н Н ех хх А о " н 10 в о ор Мн; ;(Сва)МН єс, Н Н Ж / - є) М М ро во МН (Свв) МН ре ль щи їх їх в? в7 Хо / й -5 є) М М реа рУг МН; ; (Ота) Х Хо / -5 є) М М реа рег МН (ра)МН єс, й Н Н В Ж, / й - о М М реа рег МН: (за) МН єс, ; Н Н і: Ж, / й - о М М реа рег МН; ; (Ода) МН єс, й Н Н В ех хА. ря о М М реа рег МН (Ова)МН «жУткду, ; Н Н і Ме ХХ р о М М ра рег МН (Ова) МН єс, Н Н Ж, / й р о М М ра рУг Мн; (Ота) МН єс, Н Н Ж, / р М о й Н в" ра рег МН (Ова)МН «КУтюду, Н Н М Ч хх в. М реа рег МН (рода) Х Хо / й р є) М М МН; ;(Ета) Х М Ух х р є) М М МН (Ева)МН єс, ве Н Н ХХ, / й р в) М М МН (Еза) МН єс, в! Н Н ХХ, / й р в) М М Мн; ; (Е4а) МН Усі, ве Н Н ех хА. ря в) М М МН (Ева)МН ре муль м" ХА. - М (в) М Н МН 7, (Ева) Ж Н НА. р ) й - М (в) М Н Мн; (Ета)і ХК нм в Н Н м" с хА. ря М о й Н 10 їв МН 7, (ЕВа) або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.5. Сполука або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру за будь-яким з пп. 1-4, де кожний з () ВК, В, Вот, Доп, оо, Дер, Іза, ДУГ, Де: і ДЯ! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) - СЕз, (4) -СЕ»Н, (е) «СЕН», (У) -ОСЕ:», (9) -ОСН», (п) -ОСРН, (ії) -ОСЕН», (Ї) -ОВ", (К) -Сі-Св-алкілу, (І) галогеналкілу, (т) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, і (п) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; альтернативно, одна або декілька з пар замісників, вибраних з Вк і ВУ, Дт і Деп, Део і Дер, Да і Ві дез і ВЯ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють (а) -3-7--ленну насичену або ненасичену карбоциклічну або (р) -3-7--ленну насичену або ненасичену гетероциклічну сполуку, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки; і переважно (а) кожний з ВК, В, Вот", Вп, то, Дер, Вт, Ве", Де: ії ДВ"! незалежно вибраний з (а) водню; (Б) галогену; (с) -СЕз; (а) -СЕН; (є) «СЕН»; ()) -ОСЕ»; (9) -ОСН»5; (п) -ОСЕН; (ї) -ОСЕН»; (І) -ОН; (К) - О(С1-С4-алкілу); (І) -С1-С.-алкілу, вибраного з метилу, етилу, ізопропілу і трет-бутилу; (т) -3-7- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, вибраного з оксетанілу, азепанілу, піридилу, дигідропіридилу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіридилу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу і піперидинілу; і (п) -3-7--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, вибраного з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, фенілу, циклогексенілу і циклогексадієнілу; альтернативно, одна або декілька з пар замісників, вибраних з Вк ї ВУ, Дт і Деп, ІДбо і Дер, |дба і Ве ї Де: і ДЯ, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропіл, циклобутил або оксетаніл; і більш переважно (Б) кожний з ВК, В, Вот", Вп, то, Дер, Вт, Ве", Де: ії ДВ"! незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (9) -ОСН», (п) -ОСРН, (і) -ОСЕН», (|) -ОН, (ЮК) - ОСН;», (І) метилу, (т) етилу, (п) ізопропілу і (0) трет-бутилу; (ї) щонайменше один замісник, вибраний з НУК, В? Дт, Дт, Део, Де, ДеяЯ, ВУ", дез і ВЯ, не є воднем; або щонайменше два замісники, вибрані з ВК, ВУ, Дт, Деп, ІДто, Дер, ІДта, ВУ", з: і ДЯ, не єводнем; (її) кожний з В", В, В?" ї В» незалежно вибраний з водню і Е; зокрема кожний з В', Ве, В" їі До являє собою водень; (м) кожний з ВзЗа і ВЗ» незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) СІ, (а) -СН»з, (є) -СЕз, () -СЕН, (9) -СЕН», (п) -ОСЕ», (ї) -ОСІ2Н, (Ї) -ОСЕН», (К) -ОСН з і (І) -ОН; (м) В'Є вибраний з водню, Е і Сі; (мі) кожний з Не, В" і ВЗ незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (а) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (В) - ОС», (9) -ОСЕН, (п) -ОСЕН», (ї) -«ОСН»5, (|) -СМ, (к) -ОВ", (І) -(О)68", (т) -5СЕз, (п) -С1-Св- алкілу, (0) -3-14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, (р) -3- Зо 14-членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, (4) -СНСНОСМ і (кю) - СНеСН-С(О)МН-трет-бутилу; і переважно (а) кожний з Не, В" і ВЗ незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (8) -СЕ2Н, (є) -СЕН», (У -ОСЕ», (9) -ОСЕН, (п) -ОСЕН», (ї) -ОСН 5, (Ї) -СМ, (К) -ОВ", (І) -(О)р6А, (т) -5СЕз, (п) -С1-Св-алкілу, (0) - 3-14-ч-ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, що містить один або декілька гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, ії (р). -3-14- членного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу; і більш переважно (5) кожний з Не, В" і ВЗ незалежно вибраний з (а) Е; (Б) СІ; (с) -«СЕз; (8) -«СЕ2Н; (є) -СЕН»е; (У -ОСЕ:; (9) -ОСЕ2Н; (п) -ОСЕН»; (ї) -ОСН»5; (|) -О(Сі-Са-алкілу); (К) -(0)СНз; (І) -(О)СЕз; (т) -5(0)2СНз; (п) -50)2СЕз; (0) -5СЕз; (р) -С1-Са-алкілу, вибраного з метилу, етилу, ізопропілу і трет-бутилу; (д) -3-7--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного гетероциклу, вибраного з оксетанілу, азепанілу, піридилу, дигідропіридилу, фуранілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідропіридилу, азетидинілу, піролідинілу, піперидинілу і піперидинілу; і (ї) -3-7/--ленного насиченого, ненасиченого або ароматичного вуглецевого циклу, вибраного з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу, фенілу, циклогексенілу і циклогексадієнілу; і навіть більш переважно (с) кожний з Не, ЩА" ії ВЗ незалежно вибраний з (а) Е, (Б) СІ, (с) -СЕз, (4) -ОСЕ», (є) -ОСН»5, (ї) метилу, (а) етилу, (М) ізопропілу, (ї) трет-бутилу, (|) азепанілу, (К) циклопропілу, (І) циклобутилу, (т) циклогексилу, (п) фенілу, (0) піридилу, (р) азетидинілу, (4) піролідинілу, (/) піперидинілу і (5) піперидинілу.6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 формули, вибраної з:МН ВЗ о рза Х муль ном М М ве в7 М" с А Ку " ря М о М М 7 Еоо Бег МН, т) МН Зо рза ре ль Нм ї М ве р м" с А Ку й ря М о М М ро реа ве Бег МН, ДЕ) МН ра ре ул Нм ї М де р М" се А Ку " й М о М їх Бо а ве Еег МН О(с3)МН за є, ве в! ло А Ку " - М в) М й Бо ра ве Еег МН, (сг) МН ра и д, ве в! ло А Ку " - М в) М й Ге) о нт Еег МН, (с3) МН вза єс, ре в' ос А Ку " й- М в) М й Ге) о нт рег МН (в4)МН реа ня лює, де ді хх Х / й - в) М й реа Бог Мн, (ну МН реа ня и, де ді хх Х / й - в) М й реа Бог Мн, (нг) МН ра и ид, де в сх веде - в) М їх в) - рег МН О(нЗз)МН за М с АЖ й р в) М й е) но Бог Мн, (на) МН ра и ид, де ді М с АЖ й р в) М й Бог МН» (Нв) МН Кза єс, де в ло АЖ й р в) М їх Бог МА (нв)МН ра и ид, де ді Мт се АЖ " - в) М й о ні МН он) МН вза є, де ді Мт се АЖ " - в) М й о ні МН (НВ) МН ра и ид, де в ех Од ди - в) М їх Догінея МН (не)МН за є, де ді М с АЖ й р в) М й Богів» МН (ні) МН ра и ид, де ді М с АЖ й р в) М й о ші МН (ні) МН Кза єс, де в ло Од ди р в) М їх о ші в МА (ніг)МН вза м" Ху Ит - в) М й ро во МН ( МН вза є, де ді м" Ху Ит - в) М й ро во МН (в) МН ра ел о, де ді м" с Ху - в) М їх в) до (-- в МН з)МН за пе АКЖу й р в) М й е) ро (--МН. (в) МН вза и д, де в М с А Ку й Ж-5- в) М М ро МН» (в) МН вза єс, де ді пах АЖ й ря в) М М оо в Мав)МН вза и д, де в Мт АХА й л- в) М М о (7 мно т МН за єс, де в Мт АХА й л- в) М М о (7 мно в) МН вза У ид, де ді ех АЖу - р в) М М заці Бо в МА (в)МН вза Х ил ; нм їх й ве вт ех ХДУ ут р М в) М В сет ро МН; (НО) МН вза Х ил нм їх й ве вт ех АК й р М в) М В (6) (7 ро М) або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.7. Сполука або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру за п. 6, де () коли сполука являє собою формулу (Е1) або (Е2г), 7 вибраний з -О-, -5(О)р-, -МА"-, -(С-0)-, - МмА"(С-0)-, -С-О)МА-, -(О)6МА-, -МА"О(О)р- і -«МА"'(О)БМА -; ВзЗа вибраний з галогену і Сі-Св-алкілу; ВАЗЬ вибраний з водню, галогену, -ОСЕз, -ОСЕ2Н, -ОСЕН»г, -ОСНзі, -ОВ", -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; кожний з Не, ДВ" і ВЗ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) Е, (с) СІ, (а) Вг, (є) І, () -СЕз, (9) -СЕН,15. (п) -СЕН», (ї) -ОСЕ», (|) -ОСЕ2Н, (к) -ОСЕН», (І) -ОСН», (т) -СМ, (п) -Мз, (0) -МО», (р) -МА" В, (д) - МА"(СО)В", () -СО)МА"ВА", (85) -ОВ", () -СОН, (0) -СО(С1-Св-алкілу), (м) -СОВ", (м) - МА'(СМА"Т)МА"А", (х) -(О)6А", (у) -«МА" (ОА, (7) -58", (аа) -5СЕз, (6Б). -С(СЕз)Н-МН- СНА"ВА", (сс) -СООВ", (да) -ОСНСН2ІВА", (ве) «ОСНа.СНгОВ, (Я) -С1-Св-алкілу, (д9) -С2-Св- алкенілу ії (ПИ) -С2-Св-алкінілу; кожний з Ве", ВР, ІДУа ії ДУГ незалежно вибраний з (а) водню, (Б) галогену, (с) -ОСЕ», (а) -ОСН», (є) -ОСЕН, (З -ОСЕН», (а) -ОВ", (Н) -С:-Св-алкілу і (ї) галогеналкілу; В" вибраний з водню, -С1-Св-алкілу, -Со-Св-алкенілу, -Со-Св-алкінілу і галогеналкілу; р являє собою 0, 1 або 2; і ї являє собою 0, 1 або 2; (її) коли сполука являє собою формулу (Е1), 7 являє собою 0; кожний з Ве", ег, Веа і ДУ! незалежно вибраний з С:-Св-алкілу і водню; кожний з Не і ВЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Вг, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз;ВЗ вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу;А вибраний з водню, галогену, -СЕз, -СЕ2Н, -СЕН», -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(її) коли сполука являє собою формулу (Ег2), кожний з ВУ", ВР, Доза і ДУ" незалежно вибраний з -Сі-Св-алкілу і водню;кожний з Не і ВЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Вг, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, О-СНЕ», -ОСЕз, -«(О)6-СНз, -9Х(О)6-СНеЕ і -(О)р-СЕз; іВзЗа вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу;ВЗЬ вибраний з водню, галогену, -СЕз, -СЕ2Н, -СЕН», -С1-Св-алкілу і галогеналкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(м) коли сполука являє собою формулу (С), (с12), (13) або (с14), кожний з ВУ", ВР, Ва ії ДУ! незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню;кожний з Не і ВЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Вг, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В' вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)6-СНз, -Х(О)6-СНеЕ і -(О)р-СЕз; іВЗ вибраний з галогену і Сі-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(м) коли сполука являє собою формулу (С1), (с12), (3) або (4), кожний з Ве", ВР, Іа і Де незалежно вибраний з С:-Св-алкілу і водню;ВУ вибраний з водню, БЕ, СІ, Вг, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз;ВЗ являє собою водень;ВЗ вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(мі) коли сполука являє собою формулу (НІ), (Н2), (НЗ) або (НУ), кожний з Ва і В?" незалежно Ко) вибраний з С.і-Св-алкілу і водню;кожний з Не і ВЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Вг, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)6-СНз, -Х(О)6-СНеЕ і -(О)р-СЕз; іВзЗа вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(мі) коли сполука являє собою формулу (НІ), (Н2), (НЗ) або (НУ), кожний з Ва ї ДГ незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню;ВУ вибраний з водню, Е, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В' вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз;ВЗ являє собою водень;ВЗ вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(мії) коли сполука являє собою формулу (Н5), (Нб), (НТ), (НВ), (НО), (НІ0), (НІ11) або (Н12), Ве" являє собою -С1-Св-алкіл;ВУ вибраний з водню, БЕ, СІ, Вг, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз;В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз;ВЗ являє собою водень; ВЗ вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2;(мії) коли сполука являє собою формулу (Н5), (Нб), (Н7), (НВ), (НО), (НІ10), (Н11) або (Н12), ВУ"являє собою -СНЗз;ВУ вибраний з водню, Е, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Вг, І, -Сі-Св-алкілу, -СНоЕ, СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св-алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз;АВ? являє собою водень;ДВза являє собою -СН»; і р являє собою 0, 1 або 2;(іх) коли сполука являє собою формулу (11), (12), (ІЗ) або (14), кожний з В?" ї ДР незалежно вибраний з -С1-Св-алкілу і водню; кожний з Не і ВЗ незалежно вибраний з водню, ЕК, СІ, Вг, І, -«С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; В" вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)6-СНз, -Х(О)6-СНеЕ і -(О)р-СЕз; і ВЗ вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2; (х) коли сполука являє собою формулу (11), (12), (ІЗ) або (14), кожний з В" ї ВР незалежно вибраний з С:-Св-алкілу і водню; В вибраний з водню, НЕ, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; В" вибраний з водню, БЕ, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -0ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСН2Е, ОСНЕ», -ОСЕз, 5(О)р-СНз, -(0)6-СНеЕ і -Б(О)р-СЕз; АВ? являє собою водень; ВзЗа вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2; (хі) коли сполука являє собою формулу (ІБ), (Іб6), (17), (ІВ), (19), (110), (111) або (112), Во являє собою -С.:-Св-алкіл; ВУ вибраний з водню, Е, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СН»Е, СНЕ» і -СЕз; В" вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, -ОСНЕ», -ОСЕ з», -Б(О)р-СНз, -Б(О)р-СНЕеЕ і -Б(О)р-СЕз; АВ? являє собою водень; ВзЗа вибраний з галогену і -С1-Св-алкілу; і р являє собою 0, 1 або 2; або (хії) коли сполука являє собою формулу (15), (16), (17), (ІВ), «І9), (110), (11) або (112), Ве являє собою -СНз; ВУ вибраний з водню, Е, СІ, Ве, І, -Сі-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ» і -СЕз; В' вибраний з водню, ЕК, СІ, Ве, І, -С1-Св-алкілу, -СНеЕ, -СНЕ», -СЕз, -ОС:1-Св-алкілу, -5(О)р-С1-Св- алкілу, -ОСНеЕ, -«ОСНЕ», -ОСЕз, -«(О)р-СНз, -9ХО)6-СНеЕ і -(О)р-Оз; ВЗ являє собою водень; Ко) ВзЗа являє собою -СН»; і р являє собою 0, 1 або 2.8. Сполука за п. 6 або 7, де (ї) група вза ТО, Н вибрана з: он см ЇЇ / о, що що Н Н Н ; ; ; уд що о о Н Н НА | а що ОО ох бо вибрана з: сон о Мн, со,н Н Н Н о | - | М--Мн що ча (о); М У яку яко яку Н Н Н 5О;Ме М 7 о ЩО Фі сю бу то Н Н Н д Н Н Н ; ; ; дО тМН й й з о р ро рон Н Н НМН, он ФІ й Фі о ва о Н Н Н ; ; і гОн о щу оН9. Сполука відповідно до будь-якої із сполук в таблиці 1, таблиці 2, таблиці 2а і таблиці 2аа або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.10. Сполука або її таутомер або фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру за будь-яким з пп. 1-9, які зв'язують рибосому, а переважно бактеріальну рибосому.11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру і фармацевтично прийнятний носій.12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-10 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру в лікуванні, профілактиці або зниженні ризику мікробної інфекції у людини або тварини.13. Застосування сполуки за п. 12 або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру, де мікробна інфекція вибрана з групи, що складається з: шкірної інфекції, інфекції грампозитивними бактеріями, інфекції грамнегативними бактеріями, нозокоміальної пневмонії, позалікарняної пневмонії, поствірусної пневмонії, внутрішньолікарняної пневмонії/ШВЛ-асоційованої пневмонії, інфекцій дихальних шляхів, таких як хронічна інфекція дихальних шляхів (СВТІ), гострої тазової інфекції, шкірної інфекції, що включає гостру бактеріальну інфекцію шкіри і шкірних структур (АВ555І) і неускладнену інфекцію шкіри і шкірних структур (05551), ускладненої внутрішньочеревної інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, бактеріємії, септицемії, ендокардиту, інфекції атріовентрикулярного шунта, інфекції з судинним доступом, менінгіту, профілактики при хірургічному втручанні, перитонеальної інфекції, інфекції кісток, інфекції суглобів, інфекції стійкими до метициліну оїарнпуососсив ашйгеиз, інфекції стійкими до ванкоміцину ентерококами, інфекції стійкими до лінезоліду організмами, інфекції Васі/ив апінгасів, інфекції РгапсізеЛа Шагепвів, інфекції Уегв/ліа резвіїз і туберкульозу; переважно (ї) мікробна інфекція являє собою інфекцію грампозитивними бактеріями; (і) мікробна інфекція являє собою інфекцію грамнегативними бактеріями; (ії) мікробна інфекція викликана або включає один або декілька мікроорганізмів, вибраних з: видів Ас/пеобрасієї (Асіпеїобасієї райтаппі), Васіегоіїде5 аїєїазопіх, Васіегоїде5 Бпадйів, Васіегоіїде5 оуаш5, Васіегоіїдех5 ШПеїаю(іаотістоп, Васіегоїде5 ипіогтів, Васіегоіїде5 удав, Спгорасієї Ппейпаїї, Сйгобрасієї Козег Сіовіпдішт сіовігпідіоюгтте, Сіовіпідіит репііпдепв, Епегорасіеї аегодепе5, Епіегорасіеї сіоасає, Епіегососсив5 аеса!ййє, видів Епіегососсив, ЕзсПепсніа соїї, Еибасіепит Іепіит, видів Гизхобасіепит, Наеторнпйи5 іпПйепгае, Наеторнйи5 рагаіпійепгає, Кіебрзіела рпеитопіае, Кіервзіенла охуюса, Гедіопейа рпеиторнійа, Могахеї!а сайатна!й5, МогдапеМйа тогдапії, видів Мусоріаєта, видів Реріо5геріососси5, Рогрпуготопаз азасспагоуїїса, Ргеуогеїа бБіміа, Ргоїеих тігабійв, Ргоїеив уцідагі5, Ргоуідепсіа гейдетгі, Ргомідепсіа зішапії, Рзеидотопаз аегидіпоза, бептана тагсезсепв, 5Ггеріососсив апдіпозив, єїарнуюсоссив ацтеийв, Єїарнуососсив ерідегтісіх, єїепогорпотопаз тайорнійа, ЄГеріососсив ада!асгіає, огеріососсив сопвіеПйацшв, 5геріососсив рпеитопіає, бгеріососсиз руодепез і бігеріососсив руодепевх; (м) інфекція викликана або включає один або декілька аеробних і факультативно-аеробних грампозитивних мікроорганізмів, вибраних з: бїарпуюсоссив айгеиз, 5 Геріососсив рпеитопіає, видів Епіегососсих, еГгеріососсив адаіасцає, бйперіососсив оруодепез і бїарнуососсив ерідегттіаїв; (м) інфекція викликана або включає один або декілька аеробних і факультативно-аеробних грамнегативних мікроорганізмів, вибраних з: ЕзсПепсніа сої, Наеторнйиз іпПйепгає, КіерзієПа рпеитопіае, Сйгобасієї Кеийпаїї Епіегобасієї аегодепев, Епіегорасієї сіоасає, Могдапеї/а тогдапії бепацйа тагсезсепе, Рзеййотопавз аегидіпоза, Асіпеюобасієї раитаппі, МогахеПа саатнНа!ів, Ргоїеив тігабіїїв, Спгобрасіег Козегі, Наеторнйив5 рагаіпНшепгаеє, КіервіелПа охуюса, Ріоїеив уцідагів, Ргоуідепсіа гейдет!і і Ргомуідепсіа зійапії; або (мі) інфекція викликана або включає один або декілька з анаеробних мікроорганізмів: Васіегоідез Ппадіїх, Васіегоіде5 аївіабопіх, Васіегоіде5 оуайй5, Васіегоїдез5 Пеїаюгаотістоп, Васіегоїдез иппогтів, Сіовіпідіит сіозтаююгте, Еибасіепит Іепіит, види Реріозгеріососсив, Рогрпуготопаз азассНагоуїїса, РгемоїеМа біміа, Васіегоїде5з удав, Сіовіпідіит рептіпдепв і види Ризобасіегпит»; і більш переважно (мії) мікроорганізм видів Еліегососсих вибраний з чутливого до ванкоміцину ізоляту і стійкого до ванкоміцину ізоляту; (мії) мікроорганізм ЕвсРегпіснпіа соїї вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу Кебзіє/Па рпеитопіає (КРОС) ізоляту; (їх) мікроорганізм Наеторнйиз іпішепгає являє собою позитивний по бета-лактамазі ізолят; (Сх) мікроорганізм Хебзіе/Ла рпеитопіає вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу Кебзіє/Па рпеитопіає (КРОС) ізоляту; (хі) мікроорганізм К/ебз/іелЛа охуїюса вибраний з продукуючого бета-лактамазу розширеного спектра (ЕЗВІ) ізоляту і продукуючого карбапенемазу Кебзіє/Па рпеитопіає (КРОС) ізоляту; Зо (хії) мікроорганізм бїарнпу!ососсив ашгеив вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту; (хії) мікроорганізм бїарпу!ососсив ерідептідіє вибраний з чутливого до метициліну ізоляту і стійкого до метициліну ізоляту; або (хім) мікроорганізм Єтмеріососсиз рпеитопіаеє вибраний з чутливого до пеніциліну ізоляту і стійкого до пеніциліну ізоляту.14. Застосування сполуки за п. 13, де кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру складає від 0,1 мг до 1500 мг; переважна кількість сполуки або її таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків вказаної сполуки або таутомеру становить приблизно 25 мг або приблизно 50 мг, або приблизно 75 мг, або приблизно 100 мг, або приблизно 125 мг, або приблизно 150 мг, або приблизно 175 мг, або приблизно 200 мг, або приблизно 225 мг, або приблизно 250 мг, або приблизно 275 мг, або приблизно 300 мг, або приблизно 325 мг, або приблизно 350 мг, або приблизно 375 мг, або приблизно 400 мг, або приблизно 425 мг, або приблизно 450 мг, або приблизно 475 мг, або приблизно 500 мг, або приблизно 525 мг, або приблизно 550 мг, або приблизно 575 мг, або приблизно 600 мг, або приблизно 625 мг, або приблизно 650 мг, або приблизно 675 мг, або приблизно 700 мг, або приблизно 725 мг, або приблизно 750 мг, або приблизно 775 мг, або приблизно 800 мг, або приблизно 825 мг, або приблизно 850 мг, або приблизно 875 мг, або приблизно 900 мг, або приблизно 925 мг, або приблизно 950 мг, або приблизно 975 мг, або приблизно 1000 мг, або приблизно 1025 мг, або БО приблизно 1050 мг, або приблизно 1075 мг, або приблизно 1100 мг, або приблизно 1125 мг, або приблизно 1150 мг, або приблизно 1175 мг, або приблизно 1200 мг, або приблизно 1225 мг, або приблизно 1250 мг, або приблизно 1275 мг, або приблизно 1300 мг, або приблизно 1325 мг, або приблизно 1350 мг, або приблизно 1375 мг, або приблизно 1400 мг, або приблизно 1425 мг, або приблизно 1450 мг, або приблизно 1475 мг, або приблизно 1500 мг.15. Медичний пристрій, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-10 або її таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки вказаної сполуки або таутомеру.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161476138P | 2011-04-15 | 2011-04-15 | |
| PCT/US2012/032994 WO2012173689A2 (en) | 2011-04-15 | 2012-04-11 | Antimicrobial compounds and methods of making and using the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111843C2 true UA111843C2 (uk) | 2016-06-24 |
Family
ID=56561836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201313264A UA111843C2 (uk) | 2011-04-15 | 2012-11-04 | Протимікробні сполуки і спосіб їх застосування (варіанти) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA111843C2 (uk) |
-
2012
- 2012-11-04 UA UAA201313264A patent/UA111843C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7325483B2 (ja) | 免疫調節剤としての１，２，４－オキサジアゾールおよびチアジアゾール化合物 | |
| US10329297B2 (en) | Compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase | |
| TWI775556B (zh) | 用於抑制精胺酸酶活性之組合物及方法 | |
| TWI656123B (zh) | 抗微生物化合物及其製造與使用方法 | |
| ES2944573T3 (es) | Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos | |
| US10793553B2 (en) | TLR7/8 antagonists and uses thereof | |
| CA3006249A1 (en) | Antibody-drug conjugates comprising branched linkers and methods related thereto | |
| BR122024002146A2 (pt) | Compostos inibidores da interação de menina-llm e forma cristalina destes | |
| CN107427491A (zh) | 作为免疫调节剂的治疗性环状化合物 | |
| CN107427476A (zh) | 作为免疫调节剂的3‑取代的‑1,2,4‑噁二唑和噻二唑化合物 | |
| CN107427497A (zh) | 作为免疫调节剂的3‑取代的1,3,4‑噁二唑和噻二唑化合物 | |
| JP2016536338A (ja) | 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法 | |
| EP3261443A1 (en) | Desacetoxytubulysin h and analogs thereof | |
| US20200148661A1 (en) | Alpha-tea salt forms: compositions and uses for treating disease | |
| KR20120101392A (ko) | 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법 | |
| US20230210847A1 (en) | Substituted Alkynylene Compounds As Anticancer Agents | |
| WO2021201036A1 (ja) | ヒドロキシピロリジン誘導体およびその医薬用途 | |
| TW200848062A (en) | Semi-synthetic glycopeptides with antibacterial activity | |
| US20230234917A1 (en) | Asparagine derivatives and methods of using same | |
| US8470763B2 (en) | Alpha-amino-N-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| TW201021805A (en) | Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents | |
| UA111843C2 (uk) | Протимікробні сполуки і спосіб їх застосування (варіанти) | |
| US9850211B2 (en) | Compound, production method therefor, and use of said compound | |
| CN116783183A (zh) | 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物 | |
| TW202325273A (zh) | 靶向fap之中子捕獲劑及與其相關之用途及調配物 |