UA109553C2 - Заміщені імідазопіридазини - Google Patents
Заміщені імідазопіридазини Download PDFInfo
- Publication number
- UA109553C2 UA109553C2 UAA201304489A UAA201304489A UA109553C2 UA 109553 C2 UA109553 C2 UA 109553C2 UA A201304489 A UAA201304489 A UA A201304489A UA A201304489 A UAA201304489 A UA A201304489A UA 109553 C2 UA109553 C2 UA 109553C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- imidazo
- cyclopropyl
- methylbenzamide
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 737
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 707
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 361
- -1 HO-C1-C8-alkyl Chemical group 0.000 claims description 298
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 292
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 245
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 193
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 126
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 123
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 121
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 86
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- OZRDXUOQFSBURS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound C1=CC=C(C(N)=O)C(C)=C1C1CC1 OZRDXUOQFSBURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 30
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 4
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 3
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 claims 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims 1
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 claims 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950008445 sagopilone Drugs 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 250
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 72
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 5
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 667
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 412
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 310
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 136
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- UTJOZVQZEZJWFR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NC1CC1 UTJOZVQZEZJWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 34
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 34
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 26
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 16
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004650 C1-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 14
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 14
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 14
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 14
- MRBCXIIYXXKCMS-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C(=C(C(=O)N)C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound C1(CC1)C=1C(=C(C(=O)N)C=CC=1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C MRBCXIIYXXKCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1F RPEPGIOVXBBUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 HLXOVAMYQUFLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1 SJTBRFHBXDZMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 6
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 5
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 5
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC=C1S DSCJETUEDFKYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCJHBXCQIOVMEM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(F)=C1 FCJHBXCQIOVMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWXMTUNTHZTNIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridazin-3-ylbenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C1=CC=CN=N1 ZWXMTUNTHZTNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine Chemical compound NCCC(F)(F)F NGZVNONVXYLYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 4
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 4
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1F YCCQGFYAVUTQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRRSYCJFFOUSFM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(F)=CC(S)=C1 VRRSYCJFFOUSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYMBVFCWNCCREA-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(F)=C1 AYMBVFCWNCCREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 5-Chloro-ortho-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1N WRZOMWDJOLIVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLCDTNNLXUMYFQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1N JLCDTNNLXUMYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IKKMHOKCSWDXKA-UHFFFAOYSA-N CN1CC(=C(C=C1)N)C Chemical compound CN1CC(=C(C=C1)N)C IKKMHOKCSWDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 3
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N [(e)-prop-1-enyl]boronic acid Chemical compound C\C=C\B(O)O CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 3
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N (4-cyano-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C(F)=C1 DECWLXUOZUMPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJTBYIVDTPQLIE-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1S VJTBYIVDTPQLIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazine-2-thione Chemical compound SC1=CN=CC=N1 HKAVADYDPYUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDZXJJOGDCLNKX-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3-tetrafluorobutane-1,4-diol Chemical compound OCC(F)(F)C(F)(F)CO CDZXJJOGDCLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQRVQUXEBQKVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=C(F)C(S)=C1 PQRVQUXEBQKVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLXWEUASWRQBAY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C(F)=C1 VLXWEUASWRQBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(F)C(N)=C1 QZUXMXZNVAJNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEHPMVZYZDQLDN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(F)C(O)=C1 XEHPMVZYZDQLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC=C1S WJTZZPVVTSDNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZVWMFBVTTUSAW-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethanethiol Chemical compound SCCN1CCOCC1 YZVWMFBVTTUSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BGVRHDQMTMPAEZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1F BGVRHDQMTMPAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(F)=C1 KQOIBXZRCYFZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC(F)=CC(S)=C1 LFYVNHDFVIPZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 3,5-xylenol Chemical compound CC1=CC(C)=CC(O)=C1 TUAMRELNJMMDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUYIFWRAZHPBHS-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C2CC2)=C1 FUYIFWRAZHPBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(F)=C1 DPHBKGYVIHTBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C OPXLVWLFDKRYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 ACMJJQYSPUPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLHYAEBESNFTCA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 XLHYAEBESNFTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1N BNRRMRUVYDETQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIYZIRGRLJSWNS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(S)=CC=C1F WIYZIRGRLJSWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CN1C=NN=C1S AGWWTUWTOBEQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(O)C=C1 QEYQMWSESURNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECLKVXODNUVIB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2-cyclopropyl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CNC(C2CC2)=N1 SECLKVXODNUVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVPBPARCKGVYMH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1S AVPBPARCKGVYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJOSIHYVLHIER-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1O CKJOSIHYVLHIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(C)C(N)=C1 RPJXLEZOFUNGNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 2
- 241000271569 Rhea Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001106462 Ulmus Species 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CCCCC1 XZWQKJXJNKYMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Chemical class Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylmethane;sodium Chemical compound [Na].CSC YSVZADAAWQNYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036456 mitotic arrest Effects 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- IASIJDXUZOLTAH-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1CC1 IASIJDXUZOLTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025426 neoplasm of thorax Diseases 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 201000003957 thoracic cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHILZUOTUJGCDH-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1(N)CC1 GHILZUOTUJGCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-5-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(F)=CC=C1Br HXGZPMHPSBJMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N (2-sulfanylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1S FYWFCRHZXORPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1B(O)O IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- CYEXXDYQJPRMIQ-UHFFFAOYSA-N (5-cyanopyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CN=CC(C#N)=C1 CYEXXDYQJPRMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound OC=1C=CNN=1 XBYRMPXUBGMOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxamide Chemical compound CC1(C(=O)N)CC(=CC=C1)C BIGUXWKHRGHFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IEPAHAXVBXNSKS-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycyclopropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1([NH3+])CC1 IEPAHAXVBXNSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CNN=1 NEUWPDLMDVINSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1F QYTSIBBNZWTHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PALORHWWZVBSLZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1S PALORHWWZVBSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-5-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(SC=C2)C2=C1 YFTHTJAPODJVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHKKTXXMAQLGJB-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)phenol Chemical compound CNC1=CC=CC=C1O JHKKTXXMAQLGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC(F)=CC=C1S MAOTUJPKBAIACF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIDUNAVOCYMUFB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1O IIDUNAVOCYMUFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS(N)(=O)=O DGUVEYAZTOUCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1Cl FJKIADFDXOCBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)=O GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-methylpropan-1-amine Chemical compound COC(C)(C)CN ZSTYQALWKOGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYJYCLCOQMNOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-propan-2-ylphenol Chemical compound COC1=C(O)C=CC=C1C(C)C JMYJYCLCOQMNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FORMJILZYXXXBF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-pyridazin-3-ylbenzamide Chemical compound N1=NC(=CC=C1)C=1C(=C(C(=O)N)C=CC=1)C FORMJILZYXXXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJGOCMSBZWCNY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-sulfanylphenol Chemical compound CC1=CC(S)=CC=C1O UMJGOCMSBZWCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CS(=O)(=O)CCN SDNXQWUJWNTDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINANNBISYKCNE-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylsulfonylethanamine Chemical compound NCCS(=O)(=O)N1CCOCC1 OINANNBISYKCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- IGOPOYHPIKTQSS-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CCC(F)(F)F IGOPOYHPIKTQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKKMNSMVCFHPM-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCCC(F)(F)F GZKKMNSMVCFHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNQPLHRDOMWNW-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutane-1-thiol Chemical compound CC(C)(C)CCS YNNQPLHRDOMWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC(F)=C1 HJSSBIMVTMYKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RISHBQWFBUTROQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol Chemical compound NCC(O)C(F)(F)F RISHBQWFBUTROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZQXLIXHVJVAPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSSSYDVRQSDSG-UHFFFAOYSA-N 3-ethenylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=C)=C1 IFSSSYDVRQSDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWXOGIWNHWXDBS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1S SWXOGIWNHWXDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLIOVTBTQHQXHO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1F NLIOVTBTQHQXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylbenzenethiol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(S)=C1 AELUMDDQRLJQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGBIPKOKCSUCL-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyaniline Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(N)=C1 QMGBIPKOKCSUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBGJTIYHMKYCMR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxybenzenethiol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(S)=C1 CBGJTIYHMKYCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yloxyphenol Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(O)=C1 GZMVGNWHSXIDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(O)=C1 VLJSLTNSFSOYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAXWLCVPJLBABV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutan-1-amine Chemical compound NCCCC(F)(F)F LAXWLCVPJLBABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethyl)aniline Chemical compound NCCC1=CC=C(N)C=C1 LNPMZQXEPNWCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCNCC1 AIPUNCFCQBDNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITWXOEQLYFYTJX-UHFFFAOYSA-N 4-borono-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1B(O)O ITWXOEQLYFYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCAKOFFLWVGEA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-cyclopropyl-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)NC1CC1 OJCAKOFFLWVGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1F XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridin-3-ol Chemical compound OC1=CN=CC(F)=C1 IUFLFKASIHPKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJCDEKRKCCYIF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC(O)=C1 UIJCDEKRKCCYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGVHNCAJPFIFCR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydropyrazol-3-one Chemical compound CC1=CC(O)=NN1 WGVHNCAJPFIFCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 description 1
- 101100384339 Arabidopsis thaliana CBL4 gene Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000004977 Brassica sinapistrum Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910014585 C2-Ce Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100231508 Caenorhabditis elegans ceh-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 244000241257 Cucumis melo Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- 108030004793 Dual-specificity kinases Proteins 0.000 description 1
- 235000002756 Erythrina berteroana Nutrition 0.000 description 1
- 244000088811 Erythrina rubrinervia Species 0.000 description 1
- 235000002753 Erythrina rubrinervia Nutrition 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000581652 Hagenia abyssinica Species 0.000 description 1
- 101000795130 Homo sapiens Trehalase Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 1
- 229910017857 MgGa Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241001139947 Mida Species 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100243977 Mus musculus Pilra gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001776 Nuclear inclusion protein B Proteins 0.000 description 1
- 241000283965 Ochotona princeps Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000022563 Rema Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101100165046 Streptomyces sahachiroi aziB1 gene Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 241001424341 Tara spinosa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000120020 Tela Species 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029677 Trehalase Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKWVTNARZXNZQY-UHFFFAOYSA-N azanide;copper(1+) Chemical compound [Cu]N WKWVTNARZXNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N butylbenzene Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1 OCKPCBLVNKHBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N carbanide;trioxorhenium Chemical compound [CH3-].O=[Re](=O)=O VZSXFJPZOCRDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 230000024321 chromosome segregation Effects 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-en-1-amine Chemical compound NC1CC=CC1 LJSBEPFUQWPNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229950004696 flusalan Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013847 iso-butane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- BPHQBQAJVFDYRF-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethenylbenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C=[C-]C1=CC=CC=C1 BPHQBQAJVFDYRF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 230000006618 mitotic catastrophe Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010813 municipal solid waste Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-ylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C1CCCN1 BTURSMUPRYMLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1-thiolate Chemical compound [Na+].CCC[S-] XVSFHIIADLZQJP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- WPWXYQIMXTUMJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(aminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CN)C1 WPWXYQIMXTUMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N trimethylmethane Natural products CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується заміщених імідазопіридазинів загальної формули І, (I)де R, Rта А є такими, як зазначено у формулі винаходу, способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, що містять вказані сполуки, та застосування вказаних сполук для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного розладу та/або розладу ангіогенезу, як окремого агента або у комбінації з іншими активними інгредієнтами.
Description
захворювання, зокрема гіперпроліферативного розладу та/або розладу ангіогенезу, як окремого агента або у комбінації з іншими активними інгредієнтами. я
Даний винахід стосується заміщених імідазопіридазинів загальної формули І як описано та визначено у даному документі, способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій та комбінацій, що містять вказані сполуки, застосування вказаних сполук для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук, придатних для одержання вказаних сполук.
Передумови винаходу
Даний винахід стосується хімічних сполук, що інгібують Мр5-1 (Мопороїаг Зріпаїе 1) кіназу (також відому як ТирозинТреонінКіназа, ТТК). Мр5-1 є Ззег/ТППг кіназою подвійної специфічності, яка відіграє ключову роль у активації контрольної точки мітозу (також відомої як контрольна точка веретена розподілу, контрольна точка зборки веретена розподілу), таким чином забезпечуючи вірну сегрегацію хромосом протягом мітозу (Абгієц А еї аї., СеїЇ, 2001, 106, 83-93.
У кожній клітині, що ділиться, потрібно забезпечити рівний розподіл реплікованих хромосом у дві дочірні клітини. На початку мітозу хромосоми приєднані на їх кінетохорах до мікротрубочок веретена розподілу. Контрольна точка мітозу є механізмом контролю, що є активним доки наявні неприєднані кінетохори, та запобігає входженню мітотичних клітин в анафазу, та таким чином, завершенню розподілу клітини з не приєднаними хромосомами |ЗиїїКегриїйк 5 апа Кор
С), Віоспетіса єї Віорпузіса Асіа, 2008, 1786, 24-31; Мизасспіо А апа ЗаІтоп ЕО, Маї Нем Мої
Сеї! Віо!І., 2007, 8, 379-93|. Коли всі кінетохори приєднані у вірним амфітельним, тобто біполярним, чином з мітотичним веретеном, точка контролю задоволена та клітина входить в анафазу та проходить мітоз. Контрольна точка мітозу складається з складної сітки незамінних білків, включаючи членів родин МАО (неповний мітотичний блок, МАО 1-3) та Виб (брунькування інгібоване бензімідазолом, Виб 1-3), рухомий білок СЕМР-Е, Мре-1 кіназа, а також інші компоненти, багато з яких є надекспресованими у проліферуючих клітинах (наприклад, ракових клітинах) та тканинах (Учап В еї аї., СіїпісаЇ Сапсег Кезеагсі, 2006, 12, 405-101. Суттєву роль активності Мр5-1 кінази у сигналізуванні контрольної точки мітозу було показано за допомогою сайленсингу РНК-шпильки, хімічної генетики, а також хімічних інгібіторів Мр5-1 кінази ЮеПйита М ега!., Р о5 ОМЕ, 2008, 3, е2415; допе5 МН еї аї., Ситепі Віоіоду, 2005, 15, 160-65; богег ВК еї аї.,
Ситепі Віоіоду, 2005, 15, 1070-76; Зсптіадії М еї аІ., ЕМВО Верогів, 2005, 6, 866-721.
Існує багато даних, що зв'язують понижену, проте неповну функцію контрольної точки мітозу з анеуплоїдією та онкогенезом (Муеамег ВА апа СіІемеіапа ОМУ, Сапсег Кезеагсп, 2007, 67, 10103-5; Кіпд АМУ, Віоспітіса єї Віорпузіса Асіа, 2008, 1786, 4-14|. Навпаки, виявилось, що повне інгібування контрольної точки мітозу приводить до значної міссегрегації хромосом та викликає апоптоз в ракових клітинах І(Кор5 03 еї аїЇ., Маїшге Кеміем5 Сапсег, 2005, 5, 773-85;
Зептідй! М апа Медета ВН, СеїЇ Сусіє, 2006, 5, 159-635; Зсптійї М апа Вавііап5 Н, Огид
Вевівїапсе ШОрадаїез, 2007, 10, 1162-81) Тому, анулювання контрольної точки мітозу фармакологічним інгібуванням Мрз5-1 кінази або інших компонентів контрольної точки мітозу дає новий підхід в лікування проліферативних розладів, включаючи тверді пухлини, такі як карциноми та саркоми, та лейкемію, та лімфолейкоз або інші розлади, пов'язані з неконтрольованою клітинною проліферацією.
Затверджені лікарські засоби проти мітозу, такі як алкалоїди барвінку, таксани або епотілони активують БАС, викликаючи зупинку мітозу шляхом стабілізування або де стабілізування динаміки мікротрубочок. Ця зупинка запобігає розділенню сестринських хроматид для утворення двох дочірніх клітин. Довга зупинка мітозу змушує клітину вийти з мітозу або призводить до мітотичної катастрофи та загибелі клітини.
Навпаки, інгібітори Мр5-1 викликають інактивацію ЗАС, що прискорює проходження клітин крізь мітоз, що призводить до значної міс. сегрегації хромосом та загибелі клітини.
Ці дані вказують на те, що Мр5-1 інгібітори мають терапевтичну цінність для лікування проліферативних розладів, пов'язаних з прискореними неконтрольованими проліферативними процесами в клітинах, такими як, наприклад, рак, запалення, артрит, вірусні хвороби, нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера, серцево-судинні хвороби, або грибкові захворювання у теплокровних тварин, таких як людина.
Тому, інгібітори Мр5-1 представляють цінні сполуки, які доповнять терапевтичні засоби, як у окремій формі, так і в комбінації з іншими лікарськими засобами.
У попередньому рівні техніки були описані різні сполуки, що мають інгібіторну активність до
Мрзв-1 кінази. УУО2010/124826А1 описує заміщені імідазохінаксоліни як інгібітори Мр5-1 кінази або ТТК. М/О02011/026579А1 описує заміщені амінохінаксоліни як Мр5-1 інгібітори.
УМО2011/063908А1, УМО2011/064328А1, а також УУО2011/063907 Аї описують похідні триазолопіридину як інгібітори Мр5-1 кінази.
Описано застосування похідних імідазопіридазину для лікування або профілактики (610) різноманітних захворювань:
МО 2007/038314 А? (ВгізісІі-Муег5 Здциібб Сотрапу) стосується конденсованих гетероциклічних сполук, придатних як модулятори кінази, включаючи МК2 модулювання.
Зокрема, УМО 2007/038314 А2 стосується імідазо|1,2-б|піридазинів.
Патентна заявка США Ш52008/0045536 А1 (ВгівіоІ-Муег5 здцїБЬ Сотрапу) також стосується конденсованих гетероциклічних сполук, придатних як модулятори кінази, включаючи МК2 модулювання. Зокрема, вона стосується імідазо|1,2-б|піридазинів.
МО 2010/042699 АТ (ВгізісІі-Муег5 Здциібб Сотрапу) стосується конденсованих гетероциклічних сполук, придатних як модулятори кінази, зокрема СК2 модулювання. Зокрема,
УМО 2010/042699 А1 стосується імідазо|1,2-б|Іпіридазинів, заміщених нітрилом у положенні 3.
МО 2007/025090 А2 (Каїурзі5, Іпс.) стосується гетероциклічних сполук, придатних як інгібітори МЕК кінази. Зокрема, МО 2007/025090 А? стосується іпіег -аїа імідазо|1,2-б|Іпіридазинів.
УМО 1998/08847 А1 (Рії?ег, Іпс.) стосується гетероциклічних сполук, придатних як антагоністи фактору вивільнення кортикотропіну (гормон) СКЕ (СКН). Зокрема, УЛО 1998/08847 А1 стосується іпіег аїа імідазо|1,2-б|піридазинів.
МО 2011/013729А1 описує конденсовані похідні імідазолу як Мр5-1 інгібітори. Серед описаних конденсованих похідних імідазолу також є імідазо|/1,2-б|Іпіридазини. Наприклад, УМО 2011/013729А1 описує сполуки формули С1: 7 ем
М ви 8
МНА
Ше (в,
С де (Х, У, М, УМ) означає (-М-, -С8/-, -М-, -СВ7-), (-СВНе-, -М-, -М-, -СВ8-), (-М-, -С18-, -М-, -М-) або (-М-, -СВ8'-, -О-, -М-.);
В? означає заміщений або незаміщений циклоалкіл; 27 означає групу, представлену формулою -МАЗВ" або групу, представлену формулою -ОНВ»;
А означає заміщене або незаміщене ароматичне вуглеводневе кільце, заміщене або незаміщене ароматичне гетероциклічне кільце, заміщене або незаміщене не-ароматичне вуглеводневе кільце або заміщене або незаміщене не-ароматичне гетероциклічне кільце;
В', ВАЗ, ВУ, В» та КУ означають велику кількість замісників (дивитись УМО 2011/013729А1, наприклад, пункт 1).
Винахідники даного винаходу неочікувано виявили, що сполуки загальної формули | як описано та визначено у даному документі проявляють високу активність щодо інгібування Мр5-1 та показують високу метаболічну стабільність.
Вищеописаний попередній рівень техніки не описує імідазопіридазини за пунктами 1-8, або стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш, як описано та визначено у даному документі, та у даному документі інколи посилаються на "сполуки даного винаходу", або їх фармакологічну активність та стабільність. Зараз виявили, що базу даного винаходу складає той факт, що вказані сполуки даного винаходу мають неочікувані та переважні властивості.
Зокрема, неочікувано виявили, що вказані сполуки даного винаходу ефективно інгібують
Мрз5-1 кіназу та тому можуть бути використані для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей або хвороб, опосередкованих неконтрольованим ростом клітин, проліферацією та/або виживанням, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферації та/або виживання, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковані
Мрзв-1 кіназою, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, тверді пухлини, та/або їх метастази, наприклад, лейкемія та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не- дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини,
пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри, та саркоми, та/або їх метастази.
Резюме винаходу
Даний винахід включає сполуки загальної формули І: в? не 2 Мн
Фе хх М
А
Ї де:
А означає в'яз в'я в'я
Н
4р я А ж М ж ІФ) й й ій й в'я 7 в'є в'є
В'є в'? НМ в? в'? НМ в? або або д'з я -х в'є дм 4р
А ОН
- ве або -групу; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з я рп-8Е- "й-Е М- рУльч Аль
Гн Гн МН М й М Я
МІ МІ-- МІ-- 2 2 2 2 2 М М
В В А Н х Н дж ; В Й ; т МН
Ї І ша МН мн
Коти С
М 2 2 х ! -М 2
Н В В -М ж А де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули:
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-«СМ, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Со-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-;
де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з наступних: галоген, -ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-
Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, /-(СНг)т-С4-Св-циклоалкеніл, /-(СНг)т-Сг2-Св-алкініл, /-«(СНг)т-Сз-Се-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, 10. -Х-(СНео)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл,. -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)НЯТа, /-С(-О)М(Веа)Ве», -(-03)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О0)Не, -Оов8е, -5185, -5(-0О)Не, -5(-0)2Н85, -5(-0(-М Аа), -5(-0)2М(НеЬ) Вес, -5-(СНг)п-М(Нба) Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КЕ" групами; да, ДЬ, д'є, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сі-Св- алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)Аеа, -С(-0О)М(Неа)Ве», -6б(-0)0-Не, -М(Вег)Веь -МО», -М(Н)С(-0)8Є, -М(Ве)с(-0)85, -Щ(Н)С(-ОМ(Ве Ве», -М(Вег)с(-О)М(Веа)Ве», -М(Н)С(-0О)ОНе, -М(Ве)С(-0)08Є, -М(Н)Б(-О)ВЄ, «(Ве 8(-О)8е, -М(Н)Б(-0)28Я, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0О)(Нба)ВАеь -ОНЯ, -О(С0-0)Н85, -О(С-О)М(Нег) Ве», -б(0-Ф0)0НЄ, -5Ве, -5(-0)86, -5(-0)М(Н)ВЄ, -5(-О)М(Вг)ВЄ, -5(-0)286, -5(-0)2М(Н)Ве», -(-0)2м(Вег)Ве», -5(-0)(-М Аг) Ве;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-,.арил- або гетероарил-; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алюкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, С4-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Р8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -с(-ОМ(Н)Веа, -С(-ОМ(Вег)Веь, -б(-0)0-8е, -М(Вег)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О)Ве, -М(Вег)С(-О)8е, -М(Н)С(-О)М(Вег)Ве», -М(Вес)С(-О)М(Веа)Веь, -Ж(Н)С(-О)ОВе, -М(Ве)с(-0)О8е, -ЩН)В(-ОВе, -М(Вег)5(-0)8Є, -М(Н)Я(-0)28Є, -М(Ве5(-0)286, -М-5(-О)(Ве)Ве, -ОВе, 0 -О(С-О)8е, -О(0-О)М(Неа)Веь -О(0-0)ОНЯ, -585, -5(-0)Н8, -5(-0)М(Н)АЯ, -5(-0О)М(НЯ)Ве», -5(-0)2Н, -(-0)2М(Н)Ве, -5(-0)2М(Ве2)Ве? або -5(-0-МВег)Ве; де вказаний Сі-Св-алкокси-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами-, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0О-НЄ або -ОН; або коли 2 КК" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, З-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(а)Веь, -5(-0)(-М Аг) або -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х означає 5(О)р, О, МА, СВЯаде» або САС рад; р означає ціле число 0, 1 або 2; або стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
Даний винахід також стосується способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій та комбінації, що містять вказані сполуки, застосування вказаних сполук для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук придатних для одержання вказаних сполук.
Детальний опис винаходу
Терміни, використані у даному описі, бажано мають наступні значення:
Термін "атом галогену" або "гало-" означає атом фтору, хлору, брому або йоду, бажано атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "Сі-Св-алкіл" бажано означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор.-бутил, трет-бутил, ізо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1-етилбутил,
З,З-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2-диметилбутил, або її ізомер. Зокрема, вказана група має 1, 2, З або 4 атоми вуглецю ("С1-С4-алкіл"), наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор.-бутил, трет-бутил, більш зокрема, 1, 2 або 3 атоми вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад, метил, етил, н-пропіл- або ізо-пропіл.
Термін "гало-С1-Св-алкіл" бажано означає лінійну або розгалужену, насичену, моно валентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Св-алкіл" є визначеним вище, та один або кілька атомів водню заміщені атомом галогену, ідентично або по-різному, тобто, один атом галогену є незалежним від іншого. Зокрема, вказаний атом галогену означає Р. Вказаний гало-С1-Св-алкіл означає, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -«СР2СЕ:з, або -СНоСЕ:».
Термін "Сі-Св-алкокси" бажано означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -0-С1-Св-алкіл, де термін "Сі-Св-алкіл" є визначеним вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор.-бутокси, пентокси, ізо-пентокси, або н-гексокси, або її ізомер.
Термін "гало-С1і-Св-алкокси" бажано означає лінійний або розгалужений, насичений, моновалентний С.і-Св-алкокси, як визначено вище, де один або кілька атомів водню є заміщеними, ідентично або по-різному, одним або кількома атомами галогену. Зокрема, вказаний атом галогену означає Р. Вказаний гало-Сі-Св-алкокси означає, наприклад, -ОСЕ», -ОСНЕ», -ЮОСНЬоЕ, -ОСГ2СЕ:», або -ОСНоСЕ:.
Термін "С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл" бажано означає лінійний або розгалужений, насичений, моновалентний С.і-Св-алкіл, як визначено вище, де один або кілька атомів водню заміщені, ідентично або по-різному, Сі-Св-алкокси групою, як визначено вище, наприклад, метоксиалкіл, етоксиалкіл, пропілоксиалкіл, ізо-пропоксиалкіл, бутоксиалкіл, ізо-бутоксиалкіл, трет-бутоксиалкіл, втор.-бутоксиалкіл, пентилоксиалкіл, ізо-пентилоксиалкіл, гексилоксиалкіл, або її ізомер.
Термін "гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл" бажано означає лінійний або розгалужений, насичений, моновалентний С1і-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, як визначено вище, де один або кілька атомів водню є заміщеними, ідентично або по-різному, одним або кількома атомами галогену.
Зокрема, вказаний атом галогену означає РЕ. Вказаний гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл означає, наприклад, -СНаСН»ОСЕз, -СНа.СНаОСНЕ», -СНаСНаОСНоЕ, -СНаСН»оОСг2СЕ», або -СНеСНгОСНСЕ:..
Термін "С2-Св-алкеніл" бажано означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або кілька подвійних зв'язків, та яка має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема, 2 або З атоми вуглецю ("С2-Сз-алкеніл"), зрозуміло, що у випадку, де вказаний алкеніл містить більш ніж один подвійний зв'язок, тоді вказані подвійні зв'язки можуть бути відокремлені один від одного або коньюговані один з одним. Вказаний алкеніл означає, наприклад, виніл, аліл, (Е)-2-метилвиніл, (2)-2-метилвиніл, гомоаліл, (Е)-бут-2-еніл, (7)-бут-2-еніл, (Е)-бут-1-еніл, (2)-бут-1-еніл, пент-4-еніл, (Е)-пент-З-еніл, (27)-пент-3-еніл, (Е)-пент-2-еніл, (2)-пент-2-еніл, (Е)-пент-1-еніл, (2)-пент-1-еніл, гексо-5-еніл, (Е)-гекс-4-еніл, (2)-геко-4-еніл, (Е)-геко-3З-еніл, (2)-геко-З-еніл, (Е)-геко-2-еніл, (2)-геко-2-еніл, (Е)-гекс-1-еніл, (2)-геко-1-еніл, ізопропеніл, 2-метилпроп-2-еніл, 1-метилпроп-2-еніл, 2-метилпроп-1-еніл, (Е)-1-метилпроп-1-еніл, (2Д)-1-метилпроп-1-еніл, З-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1-метилбут-3-еніл, З-метилбут-2-еніл, (Е)-2-метилбут-2-еніл, (2)-2-метилбут-2-еніл, (Е)-1-метилбут-2-еніл, (2)-1-метилбут-2-еніл, (Е)-З-метилбут-1-еніл, (27)-З-метилбут-1-еніл, (Е)-2-метилбут-1-еніл, (27)-2-метилбут-1-еніл, (Е)-1-метилбут-1-еніл, (2)-1-метилбут-1-еніл, 1,1-диметилпроп-2-еніл, 1-етилпроп-1-еніл, 1-пропілвиніл, 1-ізопропілвиніл, 4-метилпент-4-еніл,
З-метилпент-4-еніл, 2-метилпент-4-еніл, 1-метилпент-4-еніл, 4-метилпент-З-еніл, (Е)-3-метилпент-3-еніл, (2)-3-метилпент-3-еніл, (Е)-2-метилпент-3-еніл, (2)-2-метилпент-3-еніл, (Е)-1-метилпент-3-еніл, (2)-1-метилпент-3-еніл, (Е)-4-метилпент-2-еніл, (2)-4-метилпент-2-еніл, (Е)-3-метилпент-2-еніл, (2)-3-метилпент-2-еніл, (Е)-2-метилпент-2-еніл, (2)-2-метилпент-2-еніл, (Е)-1-метилпент-2-еніл, (2)-1-метилпент-2-еніл, (Е)-4-метилпент-1-еніл, (2)-4-метилпент-1-еніл, (Е)-3-метилпент-1-еніл, (2)-З-метилпент-1-еніл, (Е)-2-метилпент-1-еніл, (2)-2-метилпент-1-еніл, (Е)-1-метилпент-1-еніл, (2)-1-метилпент-1-еніл, З-етилбут-3-еніл, 2-етилбут-3-еніл, 1-етилбут-3-еніл, (Е)-З-етилбут-2-еніл, (2)-3-етилбут-2-еніл, (Е)-2-етилбут-2-еніл, (27)-2-етилбут-2-еніл, (Е)-1-етилбут-2-еніл, (2)-1-етилбут-2-еніл, (Е)-3-етилбут-1-еніл, (27)-3-етилбут-1-еніл, 2-етилбут-1-еніл, (Е)-1-етилбут-1-еніл, (2)-1-етилбут-1-еніл, 2-пропілпроп-2-еніл, 1-пропілпроп-2-еніл, 2-ізопропілпроп-2-еніл, 1-ізопропілпроп-2-еніл, (Е)-2-пропілпроп-1-еніл, (2)-2-пропілпроп-1-еніл, (Е)-1-пропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-пропілпроп-1-еніл, (Е)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (2)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (2Д)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-3,3-диметилпроп-1-еніл, (2Д)-3,3-диметилпроп-1-еніл, 1-11,1-диметилетил)етеніл, бута-1,З-дієніл, пента-1,4-дієніл, гекса-1,5-дієніл, або метилгексадієніл. Зокрема, вказана група означає виніл або аліл.
Термін "Со-Св-алкініл" бажано означає лінійну або розгалужену, моно валентну вуглеводневу групу, яка містить один або кілька потрійних зв'язків, та яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема, 2 або 3 атоми вуглецю ("С2-Сз-алкініл"). Вказаний С2-Св-алкініл означає, наприклад, етиніл, проп-1-иніл, проп-2-иніл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, пент-1-иніл, пент-2-иніл, пент-3-иніл, пент-4-иніл, гекс-1-иніл, геко-2-иніл, гекс-3-иніл, геко-4-иніл, геко-б5-иніл, 1-метилпроп-2-иніл, 2-метилбут-З-иніл, 1-метилбут-З-иніл, 1-метилбут-2-иніл,
З-метилбут-1-иніл, 1-етилпроп-2-иніл, З-метилпент-4-иніл, 2-метилпент-4-иніл, 1-метилпент-4-иніл, 2-метилпент-З-иніл, 1-метилпент-З-иніл, 4-метилпент-2-иніл, 1-метилпент-2-иніл, 4-метилпент-1-иніл, З-метилпент-1-иніл, 2-етилбут-З-иніл, 1-етилбут-З-иніл, 1-етилбут-2-иніл, 1-пропілпроп-2-иніл, 1-ізопропілпроп-2-иніл, 2,2-диметилбут-З-иніл, 1,1-диметилбут-3-иніл, 1,1-диметилбут-2-иніл, або 3,3-диметилбут-1-иніл. Зокрема, вказаний алкиніл означає етиніл, проп-1-иніл або проп-2-иніл.
Термін "Сз-Све-циклоалкіл" означає насичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("Сз-Свє-циклоалкіл"). Вказаний Сз-
Сев-циклоалкіл означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил або біциклічне вуглеводневе кільце.
Термін "С4-Св-циклоалкеніл" бажано означає моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю та один, два, три або чотири подвійні зв'язки, кон'юговані або ні, як дозволяє розмір вказаного циклоалкенільного кільця.
Вказаний С.-Св-циклоалкеніл означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклобутеніл, циклопентеніл або циклогексеніл, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклооктадієніл.
Термін "3-7--ленний гетероциклоалкіл", означає насичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, та одну або кілька груп, що містять гетероатоми, вибраних з С(-О), 0, 5, 5(-0), 5(50)2, МА, де Кг означає атом водню, або Сі-Св-алкіл- або гало-Сі-Св-алкіл-; для вказаного гетероциклоалкілу можливо приєднання до молекули за допомогою будь-якого з атомів вуглецю або, у разі наявності, атому азоту. б
Зокрема, вказаний 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю, та одну або кілька вищевказаних груп, що містять гетероатоми ("3-6--ленний гетероциклоалкіл"), більш зокрема, вказаний гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, та одну або кілька вищевказаних груп, що містять гетероатоми ("5-6--ленний гетероциклоалкіл").
Зокрема, не обмежуючись зазначеним, вказаний гетероциклоалкіл може означати 4-членне кільце, таке як азетидиніл, оксетаніл, або 5-членне кільце, таке як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або б-ч-ленне кільце, таке як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл або тритіаніл, або 7-членне кільце, таке як діазепаніл, наприклад. Необов'язково, вказаний гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим.
Вказаний гетероцикліл може бути біциклічним, таким як, проте не обмежуючись зазначеним, 5Б,бБ-ч-ленним кільцем, наприклад, гексагідроциклопента|с|Іпірол-2(1Н)-іл), або 5,6-членним біциклічним кільцем, наприклад, гексагідропіроло(1,2-а|піразин-2(1Н)-іл.
Як зазначено вище, вказане кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто, воно може містити один або кілька подвійних зв'язків, таким як, проте не обмежуючись зазначеним, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл, 4Н-(1,3,4гіадіазиніл, 4,5-дигідрооксазоліл або
А4Н-П1,4)гіазиніл, наприклад, або воно може бути бензо-конденсованим, таким як, проте не обмежуючись зазначеним, дигідроізохіноліл, наприклад.
Термін "4-8-членний гетероциклоалкеніл", означає ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 4, 5, 6, 7 або 8 атомів вуглецю, та одну або кілька груп, що містять гетероатоми, вибраних з С(-О), 0, 5, 5(-0), 5(50)»2, МАУ, де Кг означає атом водню, або С.і-Св-алкіл- або гало-Сі-Св-алкіл-; для вказаного гетероциклоалкенілу можливе приєднання до молекули за допомогою будь-якого з атомів вуглецю або, у разі наявності, атому азоту. Приклади вказаного гетероциклоалкенілу можуть містити один або кілька подвійних зв'язків, наприклад, 4Н-піраніл, 2Н-піраніл, ЗН-діазириніл, 2,5-дигідро-1 Н-піроліл, П1,З|діоксоліл, а4Н-П,3,4 гіадіазиніл, 2,5-дигідрофураніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідротіофеніл, 2,3-дигідротіофеніл, 4,5-дигідрооксазоліл або 4Н-(/1,4|гтіазиніл, або, можуть бути бензо- конденсованими.
Термін "арил" бажано означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно- або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, яке має 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("Свє-С1і4--арил"), зокрема, кільце, що має б атомів вуглецю ("Св-арил"), наприклад, феніл; або біфеніл, або кільце, що має 9 атомів вуглецю ("Се-арил"), наприклад, інданіл або інденіл, або кільце що має 10 атомів вуглецю ("С:іо-арил"), наприклад, тетралініл, дигідронафтил або нафтил, або кільце, що має 13 атомів вуглецю, ("Сіз-арил"), наприклад, флуореніл, або кільце, що має 14 атомів вуглецю, ("С:4«-арил"), наприклад, антраніл.
Термін "гетероарил" бажано означає моновалентну, моноциклічну-, біциклічну- або трициклічну ароматичну кільцеву систему, що має 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів ("5-14-членний гетероарил"), зокрема, 5 або 6 або 9 або 10 атомів, та яка містить щонайменше один гетероатом, який може бути однаковим або різним, вказаний гетероатом означає кисень, азот або сірку, та окрім цього, у кожному випадку, може бути бензоконденсованою. Зокрема, гетероарил вибирають з наступних: тієніл, фураніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, тіа-4Н-піразоліл тощо, та їх бензо похідні, такі як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, індазоліл, індоліл, ізоїндоліл, тощо; або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тріазиніл, тощо., та їх бензо похідні, такі як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, тощо; або азоциніл, індолізиніл, пуриніл, тощо., та їх бензо похідні; або цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтпіридиніл, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл або оксепиніл, тощо.
Взагалі, доки не вказано протилежне, гетероарильні або гетероариленільні радикали включають всі їх можливі ізомерні форми, наприклад, їх позиційні ізомерні. Таким чином, для деяких ілюстративних необмежувальних Прикладів, терміни піридиніл або піридинілен включають піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-З-іл, піридин-З-ілен, піридин-4-іл та піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включають тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-З-іл та тієн-З-ілен.
Термін "Сі-Сеє, як використано у даному тексті, наприклад, в контексті визначення "С1-Св- алкілу", "С1-Св-галоалкілу", "Сі-Св-алкокси" або "Сі-Св-галоалкокси" означає алкіл, що має кількість атомів вуглецю 1-6, тобто, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Далі потрібно розуміти, що (610) вказаний термін "С1-Сеє" потрібно інтерпретувати як будь-який під-діапазон включений в нього,
наприклад, С1-Св, С2-С5, Сз-Ся, С1-С2, С1-Сз, С1-Ся4, С1-Св, С1-Св; зокрема, Сі-С2, С1-Сз, С1-Са4, С1-
С5, Сі-Св; більш зокрема, Сі-Са; у випадку "Сі-Св-галоалкілу" або "Сі-Свє-галоалкокси" більш зокрема, С1-С».
Аналогічно, як використано у даному документі, термін "С2-Сеє, як використано у даному тексті, наприклад, в контексті визначення "С2-Св-алкенілу" та "Сго-Св-алкінілу", означає алкеніл або алкініл, що має кількість атомів вуглецю 2-6, тобто, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Далі потрібно розуміти, що вказаний термін "С2-Се" потрібно інтерпретувати як будь-який під-діапазон включений в нього, наприклад, С2-Св, Сз-Св, Сз-С4, Сб2-Сз, бо-С4, Сбо-Св; зокрема, С2-Сз.
Також, як використано у даному документі, термін "Сз-Свє», як використано у даному тексті, наприклад, в контексті визначення "Сз-С6-циклоалкілу", означає циклоалкіл, що має кількість атомів вуглецю 3-6, тобто, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Далі потрібно розуміти, що вказаний термін "Сз-Све" потрібно інтерпретувати як будь-який під-діапазон включений в нього, наприклад,
Сз-Св, Са-Св, Сз-Св, Сз-Са, Са-Св, С5-Св; зОкрема, Сз-Св.
Термін "заміщений" означає, що один або кілка воднів на вказаному атомі заміщені вказаною групою, при умові, що не перевищена нормальна валентність зазначених атомів у визначених умовах, та що заміщення приводить до отримання стабільної сполуки. Комбінації замісників та/"або перемінних допустимі, тільки якщо такі комбінації приводять до отримання стабільних сполук.
Термін "необов'язково заміщений" означає необов'язкове заміщення певними групами, радикалами або залишками.
Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, заміщає вільний водень на кільцевій системі.
Як вказано у даному документі, термін "група, що відходить" стосується атому або групи атомів, заміщених в хімічній реакції як стабільні види, забираючи приєднані електрони. Бажано, групу, що відходить вибирають з наступних: група, яка містить: гало, зокрема хлор, бром або йод, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, попафторбутансульфонілокси, (4-бром-бензол)сульфонілокси, (4-нітро-бензол)сульфонілокси, (2г-нітро-бензол)-сульфонілокси, (4-ізопропіл-бензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропіл-бензол)-сульфонілокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонілокси, (4-їегібутил-бензол)сульфонілокси, бензолсульфонілокси та (4-метокси-бензол)сульфонілокси.
Як вказано у даному документі, термін "один або кілька раз", наприклад, при визначенні замісників сполуки загальної формули даного винаходу, означає "один, два, три, чотири або п'ять раз, зокрема, один, два, три або чотири рази, більш зокрема, один, два або три рази, ще більш зокрема, один або два рази".
Коли використовують множину термінів сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати тощо, це також означає одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват тощо.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" розуміють сполуку, яка здатна витримати виділення до певної чистоти з реакційної суміші та формування у ефективний терапевтичний агент.
Згідно з першим аспектом, даний винахід стосується сполуки загальної формули І: в? по КН ас в М
А
Ї де:
А означає в'з в'я в'я
Н
4р
Й В х М « о /й М // М або або д'з х хх во ря 4р
А НМ ве або ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з
ЗЕ т3буОх М руч руч
Гн Гн МН М й М Я
МІ МІ-- МІ-- 2 2 2 2 2 М М
В В А Н я Н з з з з з ж ; В Й ;
МУ м тм ДИ тн ран - - МН М он не ша наш
М 2 2 " ! -М 2
Н в в -М я А де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-«СМ, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Со-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з наступних: галоген, -ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-
Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-Сег- Св-алкеніл, /-(СНг)т-С4-Св-циклоалкеніл, /-(СНг)т-С2-Св-алкініл, /-«(«СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Беа(Вев»)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, 20. -Х-А(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Х-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н5, -0(-0О)1М(Н)НЯ, -С(-О)М (Ва), -(-0)0-Не, -М(Веа)Не», -МО», -Щ(Н)С(-О)Н8е, -ОН85, -5855, -5(-0)НЄ, -5(-0)2Н88, -5(-0)(-М Аа)», -5(-0)2М(Вв) Вес, -5-(СНг)н-М(Веа)Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНег)т-Сг2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, арил-С:-Св-алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С4--Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНег)т-Сг-Св-алкеніл, /-Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КЕ" групами; да, ДВ, дес, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Беа(Вев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, С1-Св-
Б алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н) НЯ, -С(-О)М (Ве) де», -б(-00-Н5, -М(Вба)ВНЯ», 0 -МО», -МЖЩН)С(-О)НЯ, 0 -М(НеС(-0)Н8Я, 0 -Щ(Н)С(-О)М(Аг) Ве», -М(Нбг)С(-О)М(НЯа)веЯ» -М(Н)С(-О)ОВЯ, 0 -М(Не)С(-0)ОНЯ, 0 -М(Н)Б(-О)ВЯ, 0 -М(Не(-О) 88, -М(Н)Б(-0)28Я, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0О)(Нба)ВАеь -ОНЯ, -О(С0-0)Н85, -О(С-О)М(Нег) Ве», -0(С0-00ОН5, -51386, -5(-0)Н5, -5(-0О)М(Н)АН5, -5(-0О)М(Нба)ВНеь, -5(-0285, -5(-0)2М(Н)Нва, 10. -5(-0)2М(Неа)Веь, -5(-0)(-МНес)Ве;
АВ? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНег)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний 15 гетероциклоалкіл, Сге-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл- арил- або гетероарил-; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1- 20 Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КВ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, 25 арил-С:і-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл,, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, 30 00 -МЩ(Н)С(-О)М(Аа)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-ООВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-О Не, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Неа)ВАе» або -5(-0(-М Аг) Не; де вказаний Сі-Св-алкокси-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично 35 або по різному, 1, 2 або З С.і-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 ЕК" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 КЕ" групи разом утворюють місток: 40 "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, С2-Св-алкеніл-, З3-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, 45 -Щ(-ОМ(Н)Нба, -С(-0О)М(Нба)Ве», -С(-0)0-Н6, -М(Нба)Ве», -МО», -МЖ(Н)С(-О0)Н8, -М(Нег)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(а)Веь, -5(-0)(-М Аг) або -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); 50 де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х означає 5(:О)р, О, МАЄ, Свбадеь або С-Срваде: та 55 р означає ціле число 0, 1 або 2.
Як зазначено вище, А означає в'є д'я
Н
, в? . М / М 4с в'я 7 д або або 4а
А в'я й о) " в: / М 4с - М 4с в й 4р 4р 92 А НМ або ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекул.
У бажаному варіанті втілення, А означає в'я
Й в? в 7 в'є 5 .
У іншому бажаному варіанті втілення, А означає в'я
Н
. М / М в'є вд? НМ в2
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де А вибирають з груп, що складаються з: ж Н х Н ж Н
І І І
М М (Фі М СН. сн. о сн, в) Ї сн З (в) Ї 1 (0) з з з ж Н ж Н
І І
М ОСНз М
СН, (в) і СН, З
Як зазначено вище, К2 означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кеа(Веь)М-О1-
Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, Сг-Св-алкініл- або Сз-Свє-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з наступних: галоген, -ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-
Св-алкіл-.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з наступних: галоген, -ОН, -СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-
Св-алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В2 означає Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси.
Бажано, Сз-Св-циклоалкіл- означає циклопропіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: -СМ, -С1-Сз-алкілу, -С1-Сз-алкокси.
Бажано, Сз-Св-циклоалкіл- означає циклопропіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає циклопропіл-; де вказаний циклопропіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає циклопропіл-; де вказаний циклопропіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає циклопропіл-; де вказаний циклопропіл- є заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галогену, -СМ, -С1-Сз-алкілу, -С1-Сз-алкокси.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В2 означає а гало-С:-Св-алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В2 означає С.:-Св-алкіл-; де вказаний С:і-Св-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, Сі-Св-алкоксич-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
Вг означає Сі-Са4-алкіл-; де вказаний С1-Са-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-С-алкокси.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
Вг2 означає а метил- або етил-; де вказаний метил- або етил-є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або
З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В? означає СНз або СеН5.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де:
В2 означає С.:-Сз-алкіл-;
де вказаний С1-Сз-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Сз-алкокси.
Винахід стосується сполуки формули І, де:
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, /-(СНг)т-С4-Св-циклоалкеніл, /-(СНг)т-С2-Св-алкініл, /-«(«СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Хх-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)НЯТа, /-С(-О)М(Веа)Ве», -6(-0)0-Не, -М(Вба)Веь, -МО», -Щ(Н)С(-О)Не, -ОНе, -5185, -5(-0)Н85, -5(-0)286, -5(--0)(-МАва)ВеЬ, 15. -5(-0)2М(ВБ)рве, -5-(СНг)н-М(В92)Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний С:і-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, 20. -Х-А(СНео)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КЕ" групами.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЗ означає
Сі-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНег)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНг)т-С4-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св- алкініл, -Х-(СН2е)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СН2г)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СН2г)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-, гетероарил-, арил-Х або гетероарил-х-; де вказаний /Сі-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-С4-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-, гетероарил-, арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або Сі-Св-алкокси-, -"(СНег)т-С2-Св-алкеніл, арил-, арил-Хх-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -(СНе)т-С4-Св-циклоалкеніл, -(СН2е)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-, -С(-О)М(Н)Аба, -0О86б, -51И86, -5(-0О)НЄ, -5(-0)2Н85, -5-(СНг)а-М(ВАба)Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний Сі-Св-алкокси-, арил-, арил-Хх-, гетероарил-Х або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З, 4 або 5 КЕ" групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-Са-Св- циклоалкеніл -(СНег)т-Сз-Све-циклоалкіл, -(СНг)т-(4-Я--ленний гетероциклоалкеніл), арилу-, гетероарил-, арил-Хх-, гетероарил-х-, -С(-О)1М(Н)НТ, -085, -585, -5(-0)Н85, -5(-0)2Н6, -5-(СНг)н-М(Веба)Ве» або -5-(СН?2г)п-(3-7--ленний гетероциклоалкіл); де вказаний арил-, арил-х-, гетероарил-Х або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 К" групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЗ означає арил-, -С1-Св-алкіл-арил, арил-х-, гетероарил-Хх-, гетероарил-, -С1-Св-алкіл- гетероарил, гетероарил-дгоцчр; де вказаний арил-, арил-х-, гетероарил-хХ-, гетероарил-, -С1-Св- алкіл-арил або -С1-Св-алкіл-гетероарил-дгоир є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЗ означає заміщений або незаміщений арил-х-, або заміщений або незаміщений гетероарил-х-.
Бажаний арил-Х означає феніл-х-.
Бажаний гетероарил-Х означає хінолініл-Х-, піридил-х-, тієніл-Х-, піразиніл-Хх-, імідазил-х-, триазил-х- та піразил-х-.
ВЗ є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КЕ" групами.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де КЗ є необов'язково бО заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 КЕ" групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де КЗ вибирають із групи, яка складається з:
Е не (в) рф | ве що сх
Ве СН, в сн, сн, | І
Що)
СН,
Но не
Ох о о СН» ог СН»
Ж о о ж о ж ( з он (в)
Су Фі що фії
Б не сн. СМ о о" сн о
Ї З о о НО (Ф) (в) по у сн, сн, (в) о (в)
Е
(в)
Х те Ж нс сн, сн. но о" з з Е з з сн,
Е
Е о СН» Е о"
о Е ре не
Е ре; не
ГО) Ж
СНУ о Е о Е сі Е о" СІ Е о о "о о о дк Ж
Е с й
Е Е СІ й Ніс
Е и о"
ХА, , ої «Ж, й
ІЙ
Мн, Мн, Е нс "МН
Щ
МН о" НС
МН о Ко; СН. "МН "МН "МН "МН "МН но но о но нет " МН є МН "МН " МН
Фі Су су" в сн нс не о7 З З зо З зо
Мн "МН "Мн я МН я МН "МН но 7 7 Е но ре но МН, он Е Е Нас но «МН /е ще "МН "МН " МН не не Е щен
СН є Е ононо "МН | | еМН | ем "МН "МН "Мн
Е
Е
Е Е ОС СІ Е Е
"Мн "Мн | "Мн "Мн Е СІ " МН с
Е
Е Е Е Е СІ Е
"Мн | | "Мн
Е "МН "МН не б сі. ШИ Е СН "МН МН он он не Е І
МН т г. СН. Е Що
"МН х МН МН МН сн, СН. Е сн,
СІ Е СНУ Е
М х
Що
Он Е ех С | У х хх | ро н.с МН НМ М ї Ц МН Вій 2
У Ж
СН, о" он о) о) і і " МН
МН о) ж ж ж ех Ж
МН
МН МН хх хх | З де ех | й: мс ЯМ 27 о
М - й 2 М 4 Е Е НС ; 87 87
З в 7 нс о й ре ро) сн, не сн, не Е жк сн, не 5 Е Е 57 СН» Е 5 жк
З 87 87 5 ж не
Р сн, Е
Е Е
Е СН; Е Е Е
57 57 57 вд7 нм
Е Е Е Е Е
87 в7 оно 8' в7 8 онов" он сн, т) он он сі в7 В о (в) ох о ж
СН, в ох зв, Хв о
Т 5 сн. нс Е Е в"
М--М вах - А / Х | чХ її --х її х
Мом 587
М 1/ М - ж ж ж ще шк Н М 5 4 8 4 о о х о 11 й х ех М ху М
С. фі С х А щ і;
/Уу М й М ї
М Ж
Мн зо У, / ХУ , / в"
А ММди | м" З м З нс о СН» Н Н - о Ж
Го) Ж і
С о, М
М А к (в); (в);
ЇЇ Шк С ) ря ря М
Н
Винахід стосується сполуки формули І, вище, де: да, ДВ, дес, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сі-Св- алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)Аеа, -С(-0О)М(Неа)Ве», -Щ-0)0-НЄ, -М(Ввба) де, -МО», -ЖНС(-О)Не, -М(Нбе)С(-О)Н5, -МН)С(-О)М(еа) де», -М(Нбс)С(-О)М(Аба)неь, -МЩ(Н)С(-О0О0ОНб, 0 -М(Нб)С(-0)ОНб, 0 -М(Н)Б(-О)НЯ, 0 -М(Нег)Б(-О) Не, -М(Н)Б(-0)28Н5, -М(Нбс)5(-0)286, -М-5(-0)(Нба)Не», -0Нб, -0(0-0)Н8б, -О(С-О)М(Вба)деЬ, -0(С0-00ОН5, -51386, -5(-0)Н5, -5(-0О)М(Н)АН5, -5(-0О)М(Нба)ВНеь, -5(-0285, -5(-0)2М(Н)Нва, -(-0)2М(Вза)Веь, -5(-03-М Аг).
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
Вл, Де, ДЯ означає атом водню, та
А?» означає атом водню, атом галогену або Сі-Св-алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В, Дт, ДЯ означає атом водню, та
Да означає атом галогену, Сі-Св-алкіл, -ОНе, -О(С-0)Не, -0(С0-О)М(Неа)Ве», -0(С-О)ОНУ, -
ЗА, -5(-0)Н8е, -Б(--ОМ (НН, -(-О)М(Аеа)Веь, -5(-0)285, -5(-0)2М(Н) Аа, -55-0)2М(Нба) Не» або -(-0Х-М Ас),
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
Ве, Де, Дю означає атом водню, та де: означає атом галогену, Сі-Св-алкіл- або -ОНЄ.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де: да, В, де: та ВЗ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-, Неа(Ве)М-С1-Св- алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, МСОС-С1-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл-; при умові, що щонайменше одна з груп КЕ"? та Кс не є атомом водню.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу Ка та БК означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св- алкіл- або гало-С1-Св-алкокси-.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу Ка та В означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, або гало-С1-Св- алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу В": та ВЗ означають водень.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу В"? та Вс означають незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-; при умові, що щонайменше одна з груп ВЕ"? та Б: не є атомом водню.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу В? та Вс означають незалежно один від одного, водень або С:-Св-алкіл-; при умові, що щонайменше одна з груп Е?? та Б не є атомом водню.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу Б"? та Кс означають незалежно один від одного, водень або С:і-С4-алкіл-; при умові, що щонайменше одна з груп Е?? та Б не є атомом водню.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу одна з груп 25 та с означає атом водню у той час як інша означає групу, вибрану з: гало-, -СМ, -ОН, Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-, Неа(Ве»)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, МО-С1-Св-алкіл, С1-
Св-алкокси-С:-Св-алкіл- та гало-Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу одна з груп КЕ"? та Вс означає атом водню, у той час як інша означає групу, вибрану з: гало-, -СМ, -ОН, Сі-Св-алкілу та Сі-Св- алкокси-.
У іншому бажаному варіанті втілення, даного винаходу або: В5-С1-С-алкіл- та Б": х водень; або: В» - водень та Бс-С1-С.-алкіл-.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де:
А означає і и сн, де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; та 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)М(Н) В.
Бажано 7 означає -С(-ОМ(Н) В.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де наступні сполуки (окремо описані у М/О 2011/013729А1) є виключеними: й й
МН МН
0 -М й -М
Ме що ря й М Й гас --к М М М
Н Н
Ме
Ме Ме (в) (в)
НМ НМ
Винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл,
гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-,.арил- або гетероарил-; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Кеа(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са4-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КЗ групами.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В» означає атом водню, або С:і-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил-; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 8 групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В означає С.-Св-алкіл, -«(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНег)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-, гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КЗ групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де КК? вибирають з груп, що складаються з:
Н, (Снз2гсСн-, СНе»г-, СЕз-, СЕз-СНе-, СЕз-СНо-СНе-, СЕз-СН(ОН)-, НО-СНе-, НО-С(СнНз)2г-, нОо-Фс(Снз2гсСнье-, НОо-СнНо-СН(ОН)-, НЗОС-0О-СНе-,. НаМ-СНе-СНь-, НаМ-С(СНз)2г-,. (Снз)24М-СНе-, (Снз)гмМ-Сна-СнНе-, (Снз)2гмМ-СнНо-СнНо-СНе-, (Снз)2гМ-С(СнНз) 2-, НЗОо-5(-0)2-СНЬ-,
НЗОо-5(-0)2-СН»-СНе-, НО-5(-0)2-СНе-, НО-5(-0)2-СНо-СнНе-, МО-СНе-, НЗОС-С(-0)-М(Н)-СН»,
НЗО-Ф(-0)-М(Н)-СНо-СНе-, Нгм-С(-0)-СнНе-, (Снз)2гмМ-С(-0)-СнНе-,
НЗо-М(Н)-С(-0)-Щ(СНз)-СНе-СнНе-, (6) (в) Ї Оу / о 5 5 8
Ж Ж Ж он Ж Ж Ж Ж ї:
Н
(в) (в) З «5 М Н
АОС
М М М х сн, сн, сн, сн, (в) 5 о о (С З
Н
М ше С ) С З М І нина ном (в) сн, ре сн, сн, а ж ж не ж СН. ж ж ж
Е Е з з з м-к з
БЕ Ії ї- М Хе
М М М М-- М хх '"- '"- - / М у // у / Ї М МН
М М А Мен, Кк сн,
Зо , , , , , , Я
У іншому бажаному варіанті втілення, у сполуці формули Ї, вище,
В» означає 1,1,1-трифторетил.
Винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВУ, Вба дб та с означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл,
НО-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл-, З-7-членний гетероциклоалкіл, арила, гетероарил-, арил-С1-Св-алкіл- або гетероарил-С1-Св-алкіл-.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл- або арил.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де
Ве, Дба, ДБ та рес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл-.
Винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, 20. -5(-0)2М(Н)Не, -55-0)2М(НЯ2)ВАЄ» або -5(-0-МНег)Ве; де вказаний С:і-Св-алкокси-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або 3 Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-Н5 або -ОН групами; або коли 2 КК" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 КЕ" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного- або гетероарильного- кільця.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Беа(Вев)М-С1-Св- алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алюкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбе)5(-О0)Н5Я, -М(Н)Б(-0)286, -М(Нбс)5(-0)286, -М-5(-0)(Нба)НбЬ, -ОНб, 0 -О(0-О)Не, -О(С-О)М(Нба)не» -О(0-0)0Нб, -585, -5(-0)Н5, - 5(-О)М(Н)НЯ, -5(-0)М(Нба)Нев, -5(-0)2Н56, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Неа)ВАе» або -5(-0(-М Аг) Не; де вказаний Сі-Св-алкокси-, арил-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-АЄ або -ОН групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В' означає водень або атом галогену або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)М(Неа)Веь, «-«Ж(Н)С(-О)Не, -Щ(Н)С(-О)М(Веа) Ве», - оо, -55-0)НЄ або -5(-0)2Н85; де вказаний С:і-Св-алкокси- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, С1-С4-алкілом-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-Н5 або -ОН; або коли 2 КК" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 КЕ" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного- або гетероарильного- кільця.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В' означає водень або атом галогену або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, НО-С:-Св-алкіл, арил-, гетероарил-, -С(-ОМ(Ва)Ве», -Щ(Н)С(-О)Не, -«Щ(Н)С(-ОМ(ВЯВЬ, -
Щщ ОН, -5(-0)НЄ або -5(-0)2186; де вказаний С:і-Св-алкокси- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, С1-С4-алкілом-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
В" означає водень або атом галогену або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)М(Неа)Веь, «-«Ж(Н)С(-О)Не, -Щ(Н)С(-О)М(Веа) Ве», -
Онве, -5(-0)НЄ або -5(-0)2Не; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщеним С1-С4-алкілом; або коли 2 В" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 КЕ" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного- або гетероарильного- кільця.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
В' означає атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
НО-С.-Св-алкіл, Н2М-С1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, -С(-О)М(Н)Веа, -М(Вба)Вев, -ЖН)С(-О) НЄ або -585; де вказаний Сі-Св-алкокси- або 3-7--ленний гетероциклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-86 або -ОН групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де КЕ" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, С:і-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл,, НО-Сі-Св-алкіл, Н2аМ-С:1-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкокси-С1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)НЄ, -Ф(-ОМ(Н)ВЯа, -С(-О)М(ВЗа)Веь, -С(-0)0-86, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О) Ве, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С0-О)М(Нба)Не», -0(0-0)ОН5, -5АЄ, -5(-0)Н8, - 5(-О)М(Н)Не, -5(-0О)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н6, - 5(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(Неа) Ве» або -5(-0)(-М Абе) Ве; де вказаний Сі-Св-алюкокси-, арил-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св- алкокси-, -С(-0)0-Н5 або -ОН групами.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де К" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С2-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, -С(-О)М(Н)Веа, -М(Вба)Веь, -Щ(Н)С(-О)В? або -585; де вказаний Сі-Св-алкокси- або 3-7--ленний гетероциклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, однією -С(-0)0-НЄ або -«ОН групою.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, вище, де 2 КК" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці КЗ групи; вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(СНгго", "О(СНаО", «"Сна«СНгаМНУ, «снення, "МН(С(-О)МНУ, "Ф(Н)-Ф(Н)-Ф(-0)-МЩ(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного- або гетероарильного- кільця.
Бажано 2 К" групи разом утворюють місток, вибраний з: «бнаСНгзагмн"У, "СнгсНнМм(Ве)СНе", "С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(Н)".
Винахід стосується сполуки формули І, вище, де
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, С2-Св-алкеніл-, З3-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, 0 -5(-0)2М(Н)Ве, -5(-0)2М(Вба)Ве», -55--0)(-МАВАЄ або -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВЯ означає атом галогену, або -СМ, -ОН, С:-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, (-5(-0)М(Вба)рВеь, -М(Нба)Не»ь, -М(Н)С(-О)Н, -«М(Нес)С(-О)М(ВАба)Веь, -5(-0)2859 або -(-0)2ОН.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, вище, де:
ВВ означає атом галогену, а -СМ, -М(Неа)Ве» або -ОВ2 дгоир.
Бажано, КЕ означає атом галогену, а-Мм(Неа)Ве»ь або -ОНВ: адгоир.
Винахід стосується сполуки формули І, де 10) т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6.
У бажаному варіанті втілення, у сполуці формули І, вище, т дорівнює 0.
У іншому бажаному варіанті втілення, у сполуці формули І, вище, т дорівнює 1.
Винахід стосується сполуки формули І, де п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5.
У бажаному варіанті втілення, у сполуці формули І, вище, п дорівнює 1.
Винахід стосується сполуки формули І, де
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МА, СЯЄ» або С-Сввардеь,
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
Хев.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де
Х є 5(0).
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
Х є 5(0)».
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
Хо.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули І, де
Х є МЕЄ. Бажано, Х є МН або М(СНЗз). Найбільш бажано, Х є МН.
Потрібно відмітити, що у групі, наприклад, формули арил-МАЄ- або гетероарил-МАЄ- замісник
А? може бути необов'язково приєднаним до арильного- або гетероарильного кільця, таким чином - разом з атомом М - утворюючи гетероциклічне кільце приконденсоване до арильного- або гетероарильного кільця. Прикладом такої конденсованої кільцевої системи є група:
С
, де 7" означає точку приєднання вказаної групи до молекули. Іншими словами, група формули
С
, де 7" означає точку приєднання вказаної групи до молекули, є прикладом арил-Х групи.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
Х є СЕаре», Бажано, Х є СН».
Потрібно відмітити, що у групі, наприклад, формули арил-Снваде»ь- або гетероарил-СНбареь- замісники ба та/або Рсб5 можуть бути необов'язково приєднаними до арильного- або гетероарильного кільця, таким чином утворюючи одне або кілька карбоциклічних кілець приконденсованих до арильного- або гетероарильного кільця. Прикладом такої конденсованої кільцевої системи є група , де 7" означає точку приєднання вказаної групи до молекули. Іншими словами, група формули , де " означає точку приєднання вказаної групи до молекули, є прикладом арил-Х групи.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули Ї, де
Х є С-СввардбЬ, Бажано, Х є С-СН».
Винахід стосується сполуки формули І, де 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) В: або групу, вибрану з
ЗЕ т3бУ М руч руль
Гн Гн МН М й М Я
МІ МІ-- МІ-- 2 2 2 2 2 М М
А В А Н я Н ж ; В Й ; - - МН М пани ни ше в
М 2 2 х ! -М 2
Н в в -М й в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекул.
У бажаному варіанті втілення, 7 означає -С(-О)М(Н) В.
У іншому бажаному варіанті втілення, 2 означає -С(-5)М(Н)В-.
У іншому бажаному варіанті втілення, 2 означає ж що
МН
Ше в?
У варіанті втілення вищенаведених аспектів, винахід стосується сполуки формули Ї, згідно з будь-якими з вищенаведених варіантів втілення, у формі її стереоізомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або її солі, або їх суміші.
Потрібно розуміти, що даний винахід також стосується будь-якої комбінації бажаних варіантів втілення описаних вище.
Деякі приклади комбінацій наведені у даному документі нижче. Однак, винахід не є обмеженим цими комбінаціями.
У бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули Ї, вище, де:
А означає 4а в 4р . в да в 7 4с в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з хпт-8И8- т- тк
Ге ГО ке Й МН нт чт - шк шк ей ей ей я ЖК й В ЖК р й 2 2 2 М М
А В А Н я Н
А. тов її І Ко МН мн шо ши ше а ж
М 2 2 й ! -м 2
Н в в --М . в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Неа(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл- ; С2-Св-алкініл- або Сз-Свє-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з наступних: галоген, ОН, -СМ, Сі-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-
Св-алкіл;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, Сі-Св-алкіл, -«СНег)т-С2-Св-алкеніл, , - (СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл. -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(«СНг)т-Сз-Се-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С-
Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, /Сз-Св- циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, Со-Св-алкеніл-, С.-Св-циклоалкеніл-, Со-Св-алкініл-, арил-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, С:і-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св- алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл,. -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х- (СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С(-0)НЄ, -С(-0О)М(Н)АТа, -С(-О)М(Вба)Веь, -0(-0)0-Н85, -М(Нбг)ВЯ, -МО», -
М(Н)С(-О)Н8е, -ОН88, -51885,. -5(-0)Н5, -55-0)285, -5(-0)(-МНба)Веь, -5(-0)2М(Н)Нес, -5-(С Не) п-
М(Вба)ре» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сго-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, С1-Св-алкіл-Х-, -Х- (СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами; да, ДВ, дес, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Кеа(Вев)М-С1-Св-алкіл,8 НО-С1-Св-алкіл, С1-Св-
З0 /алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)НЄ, -С(-О)М(Н)Аеа, -С(-0О)М(Неа)де», -б(-0)0-НЄ, -М(Ве)ВЄ», -МО», -М(Н)С(-О)НЄ, 0 -М(Ве)С(-0)8Є, 0 -Щ(Н)С(-О)М(ВегВе», -М(Вег)С(-О)М(Веа)Веь, -М(Н)С(-0О)ОНе, -М(Ве)С(-0)086, -М(Н)Б(-О)ВЄ, 0 -М(Ве8(-О)8е, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нбг)5(-0)286, -М-5(-0О)(Нба)Вбь, -ОНЯ, -О(С0-0)Н5, -О(С-О)М(Нбг) Ве, -б(0-Ф0)0НЄ, -5Ве, -5(-0)86, -5(-0)М(Н)ВЄ, -5(-О)М(Вг)ВЄ, -5(-0)286, -5(-0)2М(Н)Ве», -5(-0)2М(Веа)Де» або -5(-0)(-МАес) Ве.
В? означає атом водню або С|і-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сго-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са4-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Р8 групами;
Ве, ба, ДОВ, рес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С1-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Неа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)не» -О(0-0)0Нб, -585, -5(-0)Н5, - 5(-О)М(Н)НЯ, -5(-0)М(Нба)Нев, -5(-0)2Н56, -(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Неа)Веь, -5(-0(-М ес) Не; де вказаний арил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2
В' групи разом утворюють місток: "О(Снг)гЬО" "О(СНУЬО" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.і-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -(-0)2М(Н)НВе, -5(-0)2М(а)Веь, -5(-0(-МА82)ВЄ або - 5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(50), 5(5О)»2, О, МАЄ; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
А означає в'ї , В'є в'є 7 д'є де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з ят-8ї- т-6- то
Гн он Кн МУ см МУ см
МІ шо шо ей у у ж ЖК й В ЖК й й 2 2 2 М М
В в А Н я Н
А. тов її І Ко МН мн шо ши ше а ж
М 2 2 " ! -М 2
Н в в --М . в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл- ; С2-Св-алкініл- або Сз-Свє-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл-, 10. -«(СНео)т-С4-Св-циклоалкеніл, -(СНе)т-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, 15. -Х-(СНео)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл,. -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Хх-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)НЯТа, /-С(-О)М(Веа)Ве», -(-03)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О0)Не, -Оов8е, -5185, -5(-0О)Не, -5(-0)2Н85, -5(-0(-М Аа), -5(-0)2М(НеЬ) Вес, -5-(СНг)п-М(Нба) Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, Сі-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами; або
Вл, Де, ДЯ означають атом водню, та
А» означає атом водню або атом галогену або С.і-Св-алкіл-; або
В, Діє, ДЯ означають атом водню, та
Да означає атом галогену або Сі-Св-алкіл, -ОНеЄ, -0(0-0О)Не, -0(С-О)М(Нег)Ве», -0(С0-О)ОНе, -586, -5(-0)8е, -5(-ОМ(Н) Ве, -(-О)М(Вег)Ве», -5(-0)28, -5(-0)2М(Н) Ве», -5(-0)2М(Ве2) Ве» або -(-0-МАег)ре;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -«"СНг)п-С2-Св-алкеніл, -«СНг)п-С2-Св-алкініл, -«СНе)т-
Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Ве»)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-
Св-алкеніл-, С--Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-,.арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са4-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2,
З або 4 Е8 групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл, З-7/-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)НЄ6, - с(-О)М(Н)веа, -С(-О)М(Веа)Веь, -2(-0)0-Н8Є, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О)Ве, -М(В85)0(-О)Н8, -
М(Н)С(-О)М(Нег)ВАеЬ, -М(Не)С(-О)М(Веа)Веь, -(Н)С(-ООНе, -М(Не)С(-0)ОН8е, -М(Н)(-О)Ве, -
М(Нбс)5(-О0)НЯ, -М(Н)Б(-0)286, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)ВЯ», -ОНе, -О(0-0)НЄ, (-
О(С-О)М(Неа)Ве», -0(0-0)ОН6, -586, -5(-0)Н8, - 5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н5, - 5(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(Неа) Ве» або -5(-0)(-М Абе) Ве; де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2
В' групи разом утворюють місток: "О(СнггЬ5О", "О(СНУО", "МН(С(-О))МНУ, де " означають місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.і-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, С2-Св-алкеніл-, З3-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(а)Веь, -5(-0)(- МА) або -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(50), 5(20)2, О, МН; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
А означає в'ї , В'є в'є 7 д'є де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з ят-8ї- т-6- то
Гн он Кн МУ см МУ см
МІ шо шо ей у у ж ЖК й В ЖК й й 2 2 2 М М
В в А Н я Н
А. тов її І Ко МН мн
Ас бод фр
М 2 2 " ! -М 2
Н в в -М х в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл- ; С2-Св-алкініл- або Сз-Свє-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, Сі-Св-алкіл, -«СНег)т-С2-Св-алкеніл, , - 10. (СНаг)т-С4-Св-циклоалкеніл -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -«"«СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С-
Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, /Сз-Св- циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, С2о-Св-алкеніл-, С.-Св-циклоалкеніл-, Со-Св-алкініл-, арил-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, С1-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св- алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х- (СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С(-0)НЄ, -С(-О)3МЩ(Н)Нба, -С(-О)М(Нба)Нев, -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Ве», -МО», -
М(Н)С(-О0)Не, -ОН88, -5186,. -5(-0)Н86, -5(-0)285,. -5(-0(-МНба)Нев, -5(-0)2М(НЬ)Аес, -5-(СНг)п-
М(Вба)Ве» або -5-(СНг)п-(3-7--ленний гетероциклоалкіл); де вказаний С:-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сго-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, С1-Св-алкіл-Х-, -Х- (СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами; або
Вл, Де, ДЯ означають атом водню, та
А» означає атом водню або атом галогену або С.і-Св-алкіл; або
В, Діє, ДЯ означають атом водню, та
Да означає атом галогену або Сі-Св-алкіл, -ОНеЄ, -0(0-0О)Не, -0(С-О)М(Нег)Ве», -0(С0-О)ОНе, -5Не, -5(-0)Н8, -(-ОМ(Н)Не, -5(-0О)М(Аба)Веь, -5(-0)286, -5(-0)2М(Н) Ве, -5(-0)2М(НЯг)Ве» або -(-0у-МА) Не;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КЗ групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Б(-ОМ(Н)ВЯа, -С(-О)М(Вба)Веь, -С(-0)0-86, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)НЄ, -М(Вбг)С(-О) Ве, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8ЯУ, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбе)Б(-0)2Н5, М-5(-О)(Н)Аь -ОВ8б, 0 -О(С0-О)88,
-О(С-О)М(Нба)не» -0(0-0)ОН5, -586, -5(-0)Н8, -5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Нба)Ве», -5(-0)286, - 5(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(НАеа) Ве, -5(-0)(-М Абе) Ве; де вказаний арил-, гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, м/йй 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 ВЕ" групи знаходяться в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2
В' групи разом утворюють місток: "О(СнггЬ5О", "(НУО "МН(С(-О))МНУ, де " означають місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(Нг)Веь, -5(-0-М А), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(-50), 5(-0)2, О, МА; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
А означає да
В
4р . В да
В 7 4с
В де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з хпт»8- ту М- рульч рУль-« пн Гн МН М Я М Я
МІ Мощ Мо 2 2 2 2 2 М М
В в А Н х Н 0) ; ; ; , , ро и В Й я
МУ тм лиш ли Й Мн ш- ш- МН М -- ЖК й о М М дн 4 І х-
М 2 2 " ! -к 2
Н В В -М я В де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(8бв)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл- о, С2-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -«СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СН2г)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С-
Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, /Сз-Св- циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, С2о-Св-алкеніл-, С.-Св-циклоалкеніл-, Со-Св-алкініл-, арил-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, С1-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св- алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СН2г)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С(-0)НЄ, -С(-0О)М(Н)Аба, -С(-О)М(Нба)Ве», -0(-0)0-Н8, -М(Нба)Ве», -МО», -ЖЩНС(-0)Н, -0Н8б -58Н5, -5(-0)Нб, -5(-0)285, -5(-0)(-МАба)ВеЬ, /-5(-0)2М(ВбЬ) Аве, -5-(СНг)н-М(Веба)Ве» або -5-(СН?2г)п-(3-7--ленний гетероциклоалкіл); де вказаний С:-Св-алкіл, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, Сі-Св-алкіл-Х-, 15. -Х-(СНео)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл,. -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 В" групами; або
Ва, Де, ДЯ означають атом водню, та
А» означає атом водню або атом галогену або С.і-Св-алкіл; або
В, Діє, ДЯ означають атом водню, та
Да означає атом галогену або Сі-Св-алкіл, -ОНеЄ, -0(0-0О)Не, -0(С-О)М(Нег)Ве», -0(С0-О)ОНе,
ЮЦ -586, -5(-0)Н8, -5(-0О)М(Н)Не, -6(-О)М(Вба)Веь, -5(-0)285, -5(-0)2М(Н) На, -55-0)2М(Неа) Ве», -(-ОЦ-МАег)Не;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; вказаний Сі1-Св-алкіл, -(СНег)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КЗ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(НЗа)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)285, -М(Нб)5(-0)285, -М-5(-О)(Н)ВАь -ОВ8б, 0 -О(0-О)8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2М(Н)НВе, -5(-0)2М(а)Веь, -(-0-М Аг); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
ВЗ означає атом галогену, -М(Нег)В?» або -ОВЄ; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(50), 5(-50)2, 0, МАЄ; або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І, вище, де:
в'я , д'? в'є 7 д'є
А означає ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-5Х(Н) 2, або ж т
МН
М в? ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-Са-Св- циклоалкеніл -(СНег)т-Сз-Све-циклоалкіл, -(СНг)т-(4-Я--ленний гетероциклоалкеніл), арилу-, арил-Х-, гетероарил-Х-, гетероарил-, -С(-0О)3М(Н)Аба, -08Н65, -586,. -5І-0)Н85, -5(-0)2Н5, -5-(СНг)н-М(Веба)Ве» або -5-(СН?2г)п-(3-7--ленний гетероциклоалкіл); де вказаний арил-, арил-Х-, гетероарил-Х або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 К" групами; або
Ва, Де, ДЯ означають атом водню, та
А?» означає атом водню або атом галогену або Сі-Св-алкіл; або
Ве, Де, ДЯ означають атом водню, та
Де: означає атом галогену або Сі-Св-алкіл- або -ОНЄ;
В означає С.-Св-алкіл, -«(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; вказаний Сі1-Св-алкіл, -(СНег)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 РК групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл- або арил;
В" означає водень або атом галогену або НО-, -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)М(Неа)Веь, «-«Ж(Н)С(-О)Не, -Щ(Н)С(-О)М(Веа) Ве», -
Онве, -5(-0)НЄ або -5(-0)2Не; де вказаний гетероарил є необов'язково заміщений С1-С--алкілом; або коли 2 В" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 ЕК" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
ВВ означає атом галогену, -М(Нба)Веь або -ОНВ; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6;
Х є 5, 5(-0), 5(-0)2, О, МАЄ; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
А означає в'яз в'я в'я
Н
4
Й в ж М х о // М // М в'я 7 в'є в'є або або д'з х -х в'є - М 46
А НМ
- ве або ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з
ЗЕ т3буОх М руч руч
Гн Гн МН М й М Я
МІ МІ-- МІ-- 2 2 2 2 2 М М
В в В Н х Н з з з з з ж ; В Й ; т МН 2 ш- ш--
Бл: не ше ше
М 2 2 х І -х 2
Н в в -М я А де 7" вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули:
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-«СМ, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Со-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, , -(СНг)т-С--Св-циклоалкеніл /-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -(СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, 15. -(СНе)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -(СНг)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Беа(Вев»)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Со-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Х-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н5, -0(-0О)1М(Н)НЯ, -С(-О)М (Ва), --0)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О)Н8е, -ОНе, -5185, -5(-0)Н85, -5(-0)286, -5(--0)(-МНег) Ве», -(-0)2М(В)Вее, -5-(СНг)н-М(Веа)Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); вказаний Сі-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -«"СНег)т-С2-Св-алкініл, -«СНег)т-Сз-
Св-циклоалкіл, арил-С:і-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, Сі-Св-алкіл-Х-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К" групами;
да, ДЬ, д'є, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Кеа(Вев)М-С1-Св-алкіл,8 НО-С1-Св-алкіл, С1-Св- алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)Н, -С(-О)М(Н)Неа, -С(-О)М (На) Ве», -б(-00-Н5, -М(Вба)ВНЯ», 0 -МО», -МЖЩН)С(-О)НЯ, 0 -М(НеС(-0)Н8Я, 0 -Щ(Н)С(-О)М(Аг) Ве», -М(Нес)С(-О)М(Аба)вНе», -М(Н)С(-ОВЯ, 0 -М(Вб)С(-О)ОНЯ, -М(Н)Б(-О)ВЯ, 0 -М(Вег)Б(-О) Не, -М(Н)Б(-0)28Я, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0О)(Нба)ВАеь -ОНЯ, -О(С0-0)Н85, -О(С-О)М(Нег) Ве», -0(0-00Н85, -5186, -5(-0)85, -5(-О3М(Н)ІНЯ, -5(-О)М(НЯ)ВЯ», -5(-0)289, -5(-0)2М(Н) Ва, -(-0)2М(Вза)Веь, -5(-0-М Аг);
Во означає атом водню, або С:-Св-алкіл, -«"СНг)н-С2-Св-алкеніл, -«СНег)п-С2-Св-алкініл, -«СН?е)т-
Сз-Се-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Ве»)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-
Св-алкеніл-, С4--Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Реа(Вев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, а 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2,
З або 4 Е8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, 00 -5(-0)2М(Н)АЯ, -5(-0)2М(Вба)Ве», -5(-0)(-МНЯ)НЯ; де вказаний Сі-Св-алкокси-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.і-Св-алкіл, С1-Св- алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.і-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -5(-0)2МЖ(Н)Не, -5(-0)2М(Неа) Ве, -5(-03(-МНес)АЄ або -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(50), 5(20)2, О, МН; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
в'я , в'? в'є 7 д'є
А означає ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-5Х(Н) 2, або групу, вибрану з ябрт»8- те -е8 ща он ши Й; М м шк - - у у « -- ЖК ра В ЖК й й 2 2 2 М М
В В А Н я Н 5 , , , , ,
А. тов
М й ХОМ. це МУ Мн а и -к -к Ин і х-
М 2 2 " ! - 2
Н в в --кМ ; в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(8бв)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-«СМ, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Со-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, /-(СНг)т-С4-Св-циклоалкеніл, /-(СНг)т-С2-Св-алкініл, /-«(«СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, 15. -(СНе)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -(СНг)т-(4-8--ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Хх-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)НЯТа, /-С(-О)М(Веа)Ве», --0)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -МЩ(Н)С(-О)Н8е, -ОНе, -5185, -5(-0)Н86, -5(-0)285, -5(-0)(-МНбаг) Ве, -5(-0)2М(НеЬ) Вес, -5-(СНг)п-М(Нба) Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:і-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, 25: -(СНег)т-Сз-Све-циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К" групами; да, ДЬ, д'є, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сі-Св- алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)Аеа, -С(-0О)М(Неа)Ве», -б(-0)0-НЄ, -М(Ве)ВЄ», -МО», -М(Н)С(-О)НЄ, 0 -М(Ве)С(-0)8Є, 0 -Щ(Н)С(-О)М(ВегВе», -М(Вес)с(-О)М(Вег)Веь, -М(Н)С(-0О)ОВЄ, -М(Вег)С(-0)ОНЄе, -М(Н)В(-О)Ве, 0 -М(Вег)5(-О) Не, -М(Н)Б(-0)28Я, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0О)(Нба)ВАеь -ОНЯ, -О(С0-0)Н85, -О(С-О)М(Нег) Ве»,
-0(С0-00ОН5, -51386, -5(-0)Н5, -5(-0О)М(Н)АН5, -5(-0О)М(Нба)ВНеь, -5(-0285, -5(-0)2М(Н)Нва, -5(-0)2М(Неа)Веь, -5(-0)(-МНег) Ве;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -«"СНг)п-С2-Св-алкеніл, -«СНг)п-С2-Св-алкініл, -«СНе)т-
Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Ве»)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, а 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-
Св-алкеніл-, С--Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-,.арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, а 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са-Св- циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2,
З або 4 КЗ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл,, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл, З-7/-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)НЄ6, - с(-О)М(Н)веа, -С(-О)М(Веа)Веь, -2(-0)0-Н8Є, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О)Ве, -М(В85)0(-О)Н8, -
Мм(Н)С(-ОМ(НВа)Нев, -М(Нег)О(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О)ОНе, -М(Нег)О(-0)ОНе, -Ж(Н)Б(-О)Н, -
М(Нбс)5(-О0)НЯ, -М(Н)Б(-0)286, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)ВЯ», -ОНе, -О(0-0)НЄ, (-
О(С-О)М(Неа)Ве», -0(0-0)ОН6, -586, -5(-0)Н8, - 5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н5, - 5(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(Неа) Ве» або - 5(-0)(-М Абе) Ве; де вказаний С:і-Св-алкокси-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або 3 Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-Н5 або -ОН групами; або коли 2 В" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(СнгагЬ5О "(СНУ "МН(С(-ОУМНУ, де " означає місце приєднання до вказаного арилу;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(Нг)Веь, -5(-0-М А), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил-, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(50), 5(20)2, О, МН; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де:
А означає в'ї , д'є в'я 7 д'є де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає а-С(-О)М(Н)В:2 або -С(-55Щ(Н)Н2, або групу, вибрану з ше -т0те- -6808К
ГО ке Гн У н МУ см МУ тм шк - - ей Ше и , -- ЖК й й --К й їй 2 2 2 М М
А в А Н я Н
А. тов
МУ м рили МН
Ки -м м С А
М 2 2 " ! - 2
Н в в -МКХ ; в , , , , , ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(8бв)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-«СМ, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Со-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл-;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, / -(СНег)т-С«-Св-циклоалкеніл о -(СНг)т-Сг2-Св-алкініл, /-(СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНг)т-Са-Св-циклоалкеніл, -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Х-, гетероарил-Х-, -С(-0)Нб, -С(-О)М(Н)НЯа, -С(/-0О)М(Нег)де», --0)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -МЩ(Н)С(-О)Н8е, -ОНе, -5185, -5(-0)Н86, -5(-0)285, -5(-0)(-МНбаг) Ве, -5(-0)2М(НеЬ) Вес, -5-(СНг)п-М(Нба) Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:і-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, С2-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К" групами; або
Для, Дт, ДЯ означають атом водню, та
А» означає атом водню або атом галогену або С.і-Св-алкіл; або
Ве, Де, ДЯ означають атом водню, та
І: означає атом галогену або С:-Св-алкіл, -ОНЄ, -0О(С-О)Н, -О(0-О)М(Вег)Ве, -(0-О)ОНВе, -585, -5(-0)88, -Б(--ОЖМ(Н) Не, -(-О)М(Вег)Ве», -5(-0)286, -5(-0)2М(Н) Ва, -5(-0)2М(Ве2) Ве», -(-ОХ-МАе) Не;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -«"СНг)п-С2-Св-алкеніл, -«СНг)п-С2-Св-алкініл, -«СНе)т-
Сз-Се-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, а 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-
Св-алкеніл-, С--Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-,.арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, Реа(Вев)М-С1-Св-алкіл,, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, а 3-7-членний гетероциклоалкіл, Са-Св-
циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2,
З або 4 КЗ групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Неа)Веь, -5(-0(-М ес) Не; де вказаний С:і-Св-алкокси-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.і-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 В" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 ЕК" групи разом утворюють місток: "О(СнггЬО" "СОСНУ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(Нг)Веь, -5(-0-М А), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(-50), 5(-0)2, О, МА; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули |, вище, де: в': , д'? в'є 7 д'є
А означає ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В2 або -С(-5)МЩ(Н) В, або групу, вибрану з ят-8ї- т-6- то
Гн он Кн МУ см МУ см
МІ шо шо ей у у ж ЖК й В ЖК й й 2 2 2 М М
В в А Н я Н
А. тов
М м рили МН
Кит М -к С А
М 2 2 " ! -М 2
Н в в --М . в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В? означає атом водню, або С.і-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Вев)М-С-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл- ; С2-Св-алкініл- або Сз-Свє-циклоалкіл; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 - групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, гало-С1-Св-алкіл;
ВЗ означає атом водню або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-Сег-
Св-алкеніл, , -(СНег)т-С4-Св-циклоалкеніл о -(СНег)т-С2-Св-алкініл, -(СНег)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНе)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -(СНег)т-(4-8-ч-ленний гетероциклоалкеніл), арил-С1-Св- алкіл, гетероарил-С:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Кба(Веь)М-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, Са-Св-циклоалкеніл-, С2-
Св-алкініл-, арил-, -Сі-Св-алкіл-арил, -С1-Св-алкіл-гетероарил, гетероарил-, Сі-Св-алкіл-хХ-, 15. -Х-(СНео)т-С2-Св-алкеніл, -Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл,. -Х-(СНг)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св- циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-Хх-, гетероарил-Хх-, -С(-0)Н8Є, -С(-О)М(Н)НЯТа, /-С(-О)М(Веа)Ве», -(-03)0-Не, -М(Вба)Ве», -МО», -Щ(Н)С(-О0)Не, -Оов8е, -5185, -5(-0О)Не, -5(-0)2Н85, -5(-0(-М Аа), -5(-0)2М(НеЬ) Вес, -5-(СНг)п-М(Нба) Ве» або -5-(СНг)п-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний С:і-Св-алкіл, -С1-Св-алкокси, -(СНг)т-С2-Св-алкеніл, -(СНг)т-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил-, С1-Св- алкіл-Х-, /-Х-(СНг)т-С2-Св-алкеніл, /-Х-(СНег)т-Са-Св-циклоалкеніл, /-Х-(СНег)т-С2-Св-алкініл, -Х-(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -Х-(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), -Х-(СНг)т-(4-8-членний гетероциклоалкеніл), арил-х-, гетероарил-х-, -С1-Св-алкіл-арил, -С1і-Св-алкіл-гетероарил або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З, 4 або 5 КЕ" групами; або
Вл, Де, ДЯ означають атом водню, та
А» означає атом водню або атом галогену або С.і-Св-алкіл; або
В, Діє, ДЯ означають атом водню, та
Да означає атом галогену або С1-Св-алкіл- або -ОНе С)УНЄ, -О(С-О)М(ва)Веь, -0(С-О)ОНУ, - 58, -5(-0)85, -5(-ОМ(Н Ве, -(-О)М(Вег)вее, -5(-0)289, -5(-0)2М(Н) Ва, -5(-0)2М(Веа)Ве», -(-0)(-МАег)ре;
В» означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 ЕЗ групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -б(-ОМ(Н)Веа, -С(-ОМ(Вег)Веь, -С(-0)0-8е, -М(Вег)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)85, -М(Вег)С(-ОВ8, -М(Н)С(-О)М(Вег)вее, -М(Вес)С(-О)М(Веа)Вее, -Ж(Н)С(-О)ОВе, -М(Ве)с(-0)О8е, -ЩН)В(-ОВе, -М(Вег)5(-0)8Є, -М(Н)Я(-0)28Є, -М(Ве5(-0)286, -М-5(-О)(Ве)Ве, -ОВе, 0 -О(С-О)8е,
-О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, -(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Неа)Веь, -5(-0(-М ес) Не; де вказаний С:і-Св-алкокси-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або 3 Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-Н5 або -ОН групами; або коли 2 В" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(СНнг)2»65О, "О(СНгЮ" "МН(С(-О))МН", де " означає місце приєднання до вказаного арильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -0(-0)РНЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, 15. -МЩ(Н)С(-О)М(Нг)ВеЬ, «(Не С(-ОМ(Вта)Ве, -М(Н)С(-ООВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)Б(-О Не, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -(-0)2МЩ(Н)Не, -55-0)2М(Нг)Веь, -5(-0-М А), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
Х є 5, 5(-0), 5(-0)2, О, МН; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
УМО 2011/013729А1 описує значення ІС5О для інгібування Мр5-1 (ТТК) для пари сполук формули С1, вище. Однак, МО 2011/013729А1 не надає будь-якої інформації стосовно метаболічної стабільності сполук.
Винахідники даного винаходу неочікувано виявили, що сполуки загальної формули І, вище, де ВЗ означає арил-Х- або гетероарил-Х- та, де щонайменше одна з груп Кс та 2? не є атомом водню, проявляють високу інгібіторну активність, а також значну метаболічну стабільність.
Тому, у іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули
І: в? не 2 Мн
Дей 3 / в М
А
Ї де:
А означає в'я , в'? в'є 7 д'є де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Св-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х або
Фо ,де 7 означає точку приєднання вказаної групи до молекули; де вказаний арил-х-, гетероарил-Х або група
С є необов'язково заміщеними, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К" групами; да, ДЬ, д'є, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-, Неа(ВееМ-С1-Св-алкіл,
НО-С:-Св-алкіл, МО-С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-; при умові, що щонайменше одна з груп Б"? та Вс не є атомом водню;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С.1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил,
З0 /арил-С:і-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алюкокси-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)Н8б, -С(-0О3)М(Н)НТа, /-С(-О)1М(Нба)ВНе», -С(-0)0-Н5, -М(Нба)Ве», /-МО», -МЩ(НІС(-О)Ве, -М(Вег)С(-0)8Є, -МЩ(Н)С(-О)М(Ве)ВЄь, -М(Вег)С(-О)М(Ве)Ве», -МЩ(Н)С(-ООНВУ, -М(Вег)С(-О0)О 5, -ЖН)(-О)Не, -М(Нбс)5(-0О) Не, -МН)Б(-О2Не, -М(Нбс)5(-0)2Н8, -М-5(-0)(Нба)Ве», -ОВНе, -О(0-0)Н5, -О(С-О)М(Нба)АЯ», -О(0-0)ОН8, -58б, -5(-0)Н88,. .- 5(-ОМ(Н)Ве, -5(-О)М(Вег)Ве», -5(-0)2Н88, - 5(-0)2М(НВе, -5(-0)2М(Ве2) Ве» або -5(-0Х(-МАег) Ве;
де вказаний Сі-Св-алюкокси-, арил-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(СНгго", "О(СНаО", «"Сна«СНгаМНУ, «СбнгснНгм(вег)СНе", "МН(С(-О)МНУ, "Ф(Н)-Ф(Н)-Ф(-0)-МЩ(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Не)5(-0)Нб, -М(Н)Б(-О0)285, -М(Нбг)5(-0)285, -М-5(-О)(Н)ВАь -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, --02ОН, -5(-0)2МЩ(Н) Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, (50), 5(-0)2, О, МАЄ, СвІвбадеь, С-С1Вбадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули 5 в
І не 2 МН рай д- М зи и / в М
А де:
А означає 4а в 4р й в да в 7 4с в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В2 означає атом водню, або С.і-Св-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Св-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х або групу
С
,де " означає точку приєднання вказаної групи до молекули; де вказаний арил-х-, гетероарил-Х або група
С є необов'язково заміщеними, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 ВЕ" групами;
ІДа означає водень;
В означає водень; одна з груп КЕ"? та Кс означає атом водню у той час як інша означає групу, вибрану з: гало-, -СМ, -ОН, Сі-Св-алкіл- та Сі-Св-алкокси-;
АВ? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНег)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Неа(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Р групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Ве)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алюкокси-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, ариля-, гетероарил-, -С(-0)85, -С(-0)М(Н)НТ, -С(-0О)М(НЯа)Ве» -0(-0)0-НЄ, -М(НЯ)АЯЬ, /-МО», -МН)С(-О)НЯ, -М(Ве)С(-О)Н8В, -Щ(Н)С(-ОМ(Аа)ВеЬ, -М(Не)С(-О)М(ва)Вев, -(Н)С(-ООВ, -М(Нес)(-О)О Не, -МЖН)(-О)Не, -М(Нбс)5(-0О) Не, -МН)Б(-О2Н, -М(Нбс)5(-0)2Н5, 0 -М-5(-0)(Нба)Не», -ОНб, -0(0-0)Н8, -О(С-О)М(Нба)Не», -О(С0-0)ОН5, -541386, -5(-0)Н6, (- 5(-О)М(Н)Не, -5(-О)М(Нва)Веь, -5(-0)2Н86, - 5(-0)2М(Н) Не, -5(-0)2М(Неа) Не» або -5(-0)(-М Аг); де вказаний Сі-Св-алкюкокси-, арил-, З3-7/--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 Е" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(СНнг го", "Оо(СНгО", «"Сна«СНгаМНУ, «СбнгснНгм(вег)СНе", «МН(С(-О))МНУ, "Ф(н)-Ф(Н)-О(-0)-Щ(НУ, де " означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Нба)Веь, -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МЩН)С(-О)М(Нба)АеЬ, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Веь, -М(Н)С(-О)ОНе, -М(Не)О(-О)ОНе, -ЖЩ(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -5-0)2ОН, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл);
де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ, Свеареь, С-Свеадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули 5
В
І не 2 МН й д- М
А м
В М
А
І де:
А означає да
В
4р . В да
В 7 4с
В де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В:2 або -С(-5)М(Н) В;
В? означає С:-Сз-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Сз-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х або групу
С
,де " означає точку приєднання вказаної групи до молекули; де вказаний арил-х-, гетероарил-Х або група
С є необов'язково заміщеними, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 ВЕ" групами;
ІДа означає водень;
В означає водень;
одна з груп КЕ? та Кс означає атом водню у той час як інша означає групу, вибрану з: гало-, -СМ, -ОН, Сі-Св-алкіл- та Сі-Св-алкокси-;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Р групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Ве)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алюкокси-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, ариля-, гетероарил-, -С(-0)85, -С(-0)М(Н)НТ, -С(-0О)М(НЯа)Ве» -0(-0)0-НЄ, -М(НЯ)АЯЬ, /-МО», -МН)С(-О0)Н, -М(Нег)С(-0)НЯ, -М(Н)С(-О)М(АЯа)АеЬ, (Абе) С(-О)М(Аба)ВеВ, -ЖЩ(Н)С(-ООНе, -М(Нес)(-О)О Не, -ЖН)(-О)Не, -М(Нбс)5(-0О) Не, -МН)Б(-О)2Н, -М(Нбс)5(-0)2Н8, -М-5(-О)(Нба)Не», -ОНе, -0(С0-0)Н8, -О(С-О)М(Нба)Неь, -О(С-0)ОНЯ, -54185, -5(-0)Н6, (- 5(-О)М(Н)Не, -5(-О)М(Нва)Веь, -5(-0)2Н86, - 5(-0)2М(Н) Не, -5(-0)2М(Неа) Не» або -5(-0)(-М Аг); де вказаний Сі-Св-алюкокси-, арил-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 Е" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(СНнг го", "Оо(СНгО", «бнуаСНгІаМНУ, «СбнгснНгм(вег)СНе", «МН(С(-О))МНУ, "Ф(н)-Ф(Н)-О(-0)-Щ(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С0-О)М(Нба)Ве», -О(0-0)0Н?, -5НЄ, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -5-0)2ОН, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(20)2, О, МАЄ, Снеадеь, С-Свбадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули ві
І нс 2 МН й д- М
А мий ві М
А
І де:
А означає да ві 4р й ві да ві 7 4с ві 5 ; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В? означає С:-Сз-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Сз-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає групу, вибрану з наступних: феніл-Х, хінолініл-Х-, піридил-х-, тієніл-Х-, піразиніл-х-, імідазил-х-, триазил-х-, піразил-х- та
С
; де вказана група є необов'язково заміщеною, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 В" групами;
ІДа означає водень;
В означає водень; одна з груп Р» та с означає атом водню у той час як інша означає гало- або С:-Св-алкіл-;
АВ? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНег)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, Сг-Св-алкеніл-, С4-Св-циклоалкеніл-, Сг-Св-алкініл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 КУ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Ве)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алюкокси-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)85, -С(-0)М(Н)НТ, -С(-0О)М(НЯа)Ве» -0(-0)0-НЄ, -М(НЯ)АЯЬ, /-МО», -МН)С(-О0)Н, -М(Нег)С(-0)НЯ, -М(Н)С(-О)М(АЯа)АеЬ, (Абе) С(-О)М(Аба)ВеВ, -ЖЩ(Н)С(-ООНе, -М(нее)С(-О0)О 6, -ЖН(-О)НВ, -М(Вбе)5(-О)Не, -МН)Б(-О)2Н, -М(Вбе)5(-0)2Н5, -М-5(-О)(Нба)Не», -ОНе, -0(С0-0)Н8, -О(С-О)М(Нба)Неь, -О(С-0)ОНЯ, -54185, -5(-0)Н6, (- 5(-О)М(Н)Не, -5(-О)М(Нва)Веь, -5(-0)2Н86, - 5(-0)2М(Н) Не, -5(-0)2М(Неа) Не» або -5(-0)(-М Аг); де вказаний Сі-Св-алюкокси-, арил-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 Е" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(СНгго", "О(СНаО", «"Сна«СНгаМНУ, «СбнгснНгм(вег)СНе", "МН(С(-О)МНУ, «С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -5-0)2ОН, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, (50), 5(-0)2, О, МАЄ, СвІвбадеь, С-С1Вбадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули в?
І не 2 МН /Фе к МИ
А
І де:
А означає в'я , В'є в'є 7 д'є де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В? означає С:-Сз-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Сз-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає групу, вибрану з наступних: феніл-Х, хінолініл-Х-, піридил-х-, тієніл-Х-, піразиніл-х-, імідазил-х-, триазил-х-, піразил-х- та
С де вказана група є необов'язково заміщеною, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 В" групами;
ІД означає водень;
В означає водень; одна з груп БЕ» та с означає атом водню у той час як інша означає Сі-Са-алкіл-;
В означає атом водню, або С.:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил; вказаний С:-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, , Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 ВЗ групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алюкокси-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)Н8б, -С(-0О3)М(Н)НТа, /-С(-О)1М(Нба)ВНе», -С(-0)0-Н5, -М(Нба)Ве», /-МО», -МН)С(-О0)Н, -М(Нег)С(-0)НЯ, -М(Н)С(-О)М(АЯа)АеЬ, (Абе) С(-О)М(Аба)ВеВ, -ЖЩ(Н)С(-ООНе, 0) -М(нее)С(-О0)О 6, -ЖН(-О)НВ, -М(Вбе)5(-О)Не, -МН)Б(-О)2Н, -М(Вбе)5(-0)2Н5, -М-5(-0)(Нба)Ве», -ОВНе, -О(0-0)Н5, -О(С-О)М(Нба)АЯ», -О(0-0)ОН8, -58б, -5(-0)Н88,. .- 5(-ОМ(Н) Ве, -5(-О)М(а)Веь, -5(-0)285, - (-0)2М(Н) Ве, -5(-0)2М(892)ВЄ? або -5(-0(-М Не) Не; де вказаний Сі-Св-алюкокси-, арил-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З С.:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-НЄ або -ОН групами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(СНгго", "О(СНаО", «"Сна«СНгаМНУ, «снення, "МН(С(-О)МНУ, «С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ,
-Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбг)5(-0)Н8Я, -М(Н)Б(-О0)28?, -М(Нбг)5(-0)2НЯ, -М-5(-О)(Н)ВА -ОВ8б, 0 -О(0-О)В8е, -О(С-О)М(Неа)ВЯ» -О(0-0)0ОН?, -586, -5(-0)Н88, -5(-О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, -5-0)2ОН, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, (50), 5(-0)2, О, МАЄ, СвІвбадеь, С-С1Вбадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули 5
В
І не 2 МН й д- М 3 /
В М
А
І де:
А означає
А, сн, де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В:2 або -С(-5)М(Н) В;
В? означає С:-Сз-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Сз-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає групу, вибрану з наступних: феніл-Х, хінолініл-Х-, піридил-х-, тієніл-Х-, піразиніл-х-, імідазил-х-, триазил-х-, піразил-х- та
С де вказана група є необов'язково заміщеною, ідентично або по різному, 1, 2,3,4аб0 5 КК" групами;
ВЗ означає атом водню, або С.:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил; вказаний С:-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, , Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 ВВ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В' означає атом галогену, або НО-, -СМ, С:і-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Н2М-Сі-Св-алкіл, Сго-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, -С(-О)М(Н)Веа, -М(Вба)Веь, -Щ(Н)С(-О)В? або -585; де вказаний Сі-Св-алкокси- або 3-7-членний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-86 або -ОН групами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: «бну«СНнгемМн"У, "сна НнХМ(ва)СНнгя "С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(НУ, де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-О)НЄ, -ФЩ(-ОМ(Н)АЯа, -С(-О)М(Вта)Веь, -С(-0)0-86, -М(Вба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Н8е, -М(Нег)С(-О)8е, -МН)С(-О)М(На)Веь, «(Не С(-О)М(Ата)Ве, -М(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-ООНВе, -МЩ(Н)(-ОНе, -М(Нег)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)285, -М(Нбг)5(-0)285, -М-5(-О)(Н)ВАь -ОВ8б, 0 -О(0-О)8е, -О(С-О)М(Нба)неЯ» -О(С0-0)ОНе, -52я58, -5(-0)Н5, -5(-0)М(Н)Н5, -5(-0)М(Нба)Веь, -5(-0)2Н56, --02ОН, -(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(Аба) Ве, -(-О3-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ, Свеадеь, С-свеадеь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули в?
І не 2 Мн /Фе - ММ
А зо де:
А означає і 4 сн, де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В? означає С:-Сз-алкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний С:і-Сз-алкіл- або Сз-Сє-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З групами, вибраними з: галогену, -ОН, -СМ, -С1-Св-алкілу, -С1-Св-алкокси;
ВЗ означає групу, вибрану з наступних: феніл-Х, хінолініл-Х-, піридил-х-, тієніл-Х-, піразиніл-х-, імідазил-х-, триазил-х-, піразил-х- та
С де вказана група є необов'язково заміщеною, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 ВК" групами;
ВЗ означає атом водню, або С.:-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил; вказаний С:-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, , Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 ВЗ групами;
Во, Вба, де. Ддбс означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл-;
В' означає атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
НО-С.-Св-алкіл, Н2М-С1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, -С(-О)М(Н)Веа, 15. -М(Нба)Вев, -ЩН)С(-О)АЄ або -585; де вказаний Сі-Св-алкокси- або 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкокси-, -С(-0)0-86 або -ОН групами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: «бнаСНгзагмн"У, "СнгсНнМм(Ве)СНе", "С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(Н), де 7" означає місце приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0О)НЄ, -Ф(-О)М(Н)Нба, -С(-О)М(Неа)Ве», -0(-0)0-Н85, -М(Нба)Веь, -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбе)С(-О) Не, -МН)С(-О)М(На)Нев, -М(Нес)С(-О)М(Аба)Нев, -М(Н)С(-О0)ОНе, -М(Не)С(-0)ОНе, -М(Н)Б(-О)Не, -М(Нбс)5(-0)Н5, -М(Н)Б(-0)285, -М(Нес)Б(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)НЯВ -0Нб 0 -О(0-0)Н, 0 -О(С0-О)М(Неа)Ве» -О(0-0)0Н?, -5НЯ, -5(-0)Н88, -5(-0О)М(Н)АЯ, -5(-О)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)285, --02ОН, -5(-0)2МЩ(Н) Не, -(-0)2М(Веа)ВеЬ, -(-ОХ-МАс)Не, -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, (50), 5(-0)2, О, МАЄ, СвІвбадеь, С-С1Вбадеь,
МО 2011/013729 АТ описує, що сполуки формули С1, вище, де КЗ? означає циклопропіл, є бажаними, тому що вони мають тенденцію щодо підвищення активності при Мр5-1 інгібуванні, ніж сполуки формули СІ, де КЗ? не означає циклопропіл.
Винахідники даного винаходу неочікувано виявили, що сполуки формули С1, в яких Б8 означає нециклічну групу, скоріше ніж сполуки з циклоалкілом, проявляють високу метаболічну стабільність. Винахідники даного винаходу неочікувано виявили, що сполуки формули С1 проявляють особливо високу інгібіторну активність щодо Мр5-1 кінази, якщо К5 означає арил-Х або гетероарил-хХ-, де Х є таким як визначено для сполуки формули Ї, вище.
Таким чином комбінація, коли КЗ означає нециклічну групу з Б що означає арил-Х або гетероарил-х-, приводить до покращення інгібіторних та метаболічних властивостей сполук.
Тому, у іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки формули в? не 2 Мн /Фе х МИ
А
Ї де:
А означає в'; , во? в 7 до де 7 означає точку приєднання вказаної групи до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
В2 означає атом водню, або С.:-Св-алкіл-; де вказаний С:і-Св-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галоген, -ОН, -СМ, С1-Св-алкіл-, С--Св-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х, де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З, 4 або 5 ЕК" групами; да, ДВ, дес, ДЯ означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ,
Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-, Неа(Вев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-
Св-алкіл, МСО-С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С:1-Св-алкіл-;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СН2г)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНег)т-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С--Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Неа(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не,
З5 -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(НЯ)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЯ, -М(Не)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, --ОВе, -0(0-0)88, -О(С0-О)М(Неа)Ве» -0(0-0)0Н8?, -5НЯ, -5(-0)88, -5(-0О)М(Н)Н, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-О2)Н5, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Нег)Веь, -5(-0(-М Ас); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкіл-; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.і-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-0)Н5, -М(Нбе)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЄ, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-0)(Нба)Нб», --ОН, -0(0-0)не, -О(С0-О)М(Нба)Внеь, -О(С0-0)ОН8, -5285, -5(-0)Нб, -5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Вба)ВеЬ, -5(-О2)8Н5, -5(-0)2М(Н)А5, -5(-0)2М(Нба)ве», -5(-0)(-МНАб)НЯ або /-5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х вибирають з: 5, 5(-0), 5(-0)2, О, МАЄ, Свбардвеь; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І: в?
І
Неон
Фе х М
Фе;
А
Ї де:
А означає д'? де в 7 4с
А де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В: або -С(-5М(Н) 2; де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули;
В2 означає атом водню, або С.:-Св-алкіл-; де вказаний С:і-Св-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-х-, де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 К" групами;
Ва, В, д'с, ДЯ вибирають, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ,
С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(ВеЬ)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С--Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-,
арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КВ групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В' означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-0)Н5, -М(Нбе)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЄ, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-0)(Нба)Нб», --ОН, -0(0-0)не, -О(С0-О)М(Нба)Внеь, -О(С0-0)ОН8, -5285, -5(-0)Нб, -5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Вба)ВеЬ, -5(-О2)Н8, -5(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(Нба) Ве», -5(-0)(-М Абе) Ве; де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або 3 С.-Св-алкілами; або коли 2 Е" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З3-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2АЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, --ОВе, -0(0-0)8е, -Ф(С-О)М(Нба)ВНе, -0(С0-0)ОН8, -5855, -5(-0)Н88, - 5(-О)М(Н)ВЯ, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-0)2Н5, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(На) Ве», -(-ОХ-М Ас), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ або Свбадбь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І: в?
І
Но. дн /Фе хх М фе;
А
І де:
А означає д'? де в 7 4с й де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
Вг означає С.-Са-алкіл;
де вказаний Сі-Са-алкіл є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галоген, -ОН, -СМ, С1-Сз-алкіл, Сі-С--алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-хХ-, де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КЕ" групами;
Ва, В, д'с, ДЯ вибирають, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ,
С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С--Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кба(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З, 4 або 5 К8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:і-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, -0(0-0)88, -О(С0-О)М(Неа)Ве» -0(0-0)0Н8?, -5НЯ, -5(-0)88, -5(-0О)М(Н)Н, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-О2)Н5, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Нег)Веь, -5(-0(-М Ас); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, м/йй 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снг)2»6О" "О(СНгІЮ", "МН(С(-О))МН", де 7" означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нег)0(-0)8е,. -Щ(Н)ІС(-ОМ(Ва)веь, -М(Нег)С(-О)М(На)Ве», -Щ(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-О)ОВ8, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, -0(0-0)8е, -Ф(С-О)М(Нба)ВНе, -0(С0-0)ОН8, -5855, -5(-0)Н88, - 5(-О)М(Н)ВЯ, -5(-0)М(Нг)Ве», -5(-0)285, -5(-0)2М(Н)А5, -5(-0)2М(Нба)ве», -5(-0)(-МНАб)НЯ або /-5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ або Свбарде»ь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І:
в?
Неон /Фе х МИ
Фа;
А
Ї де:
А означає д'? де в 7 д' де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
Вг2 означає а метил або етил; де вказаний метил або етил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галоген, -ОН, -СМ, Сі-Сз-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х, де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З, 4 або 5 ЕК" групами;
Вл, В, дес, ДЯ вибрані, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ, Счі-
Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-Сі1-Св-алкокси;
В? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С--Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 їК8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, з5 -0(0-0)88, -О(С-О)М(Не)Ве, -0(0-0)085, -5НЯ, -5(-0)88, -5(-0О)М(Н)Н, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-О2)Н5, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Нег)Веь, -5(-0(-М Ас); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 ЕК" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нег)0(-0)8е,. -Щ(Н)ІС(-ОМ(Ва)веь, -М(Нег)С(-О)М(На)Ве», -Щ(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-О)ОВ8, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, -0(0-0)8е, -Ф(С-О)М(Нба)ВНе, -0(С0-0)ОН8, -5855, -5(-0)Н88, - 5(-О)М(Н)ВЯ, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-0)2Н5, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(На) Ве», -(-ОХ-М Ас), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ або Свбадбь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І: в?
І
НН
/Фе
ЧИХ,
Фа,
А
Ї де:
А означає д'? де в 7 4с й де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В: або -С(-5М(Н) 2;
В2 означає С:-Са-алкіл; де вказаний Сі-С.а-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Сз-алкіл, С--С4-алкокси;
ВЗ означає арил-Х або гетероарил-Х; де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 В" групами;
Ва, ВД, Де, ДЯ вибрані, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ, С1-
Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-Сі1-Св-алкокси;
АВ? означає атом водню, або Сі-Св-алкіл, -(СНег)н-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СнНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, Бба(Веь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ,
Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл, С--Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил; вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)п-С2-Св-алкеніл, -(СНг)п-С2-Св-алкініл, -«(СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-С1-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Бба(де»)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкокси-С:-Св-алкіл, гало-С1-
Св-алкокси-С1-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, 3, 4 або 5 КВ групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нег)0(-0)8е,. -Щ(Н)ІС(-ОМ(Ва)веь, -М(Нег)С(-О)М(На)Ве», -Щ(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-О)ОВ8, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, -0(0-0)88, -О(С0-О)М(Неа)Ве» -0(0-0)0Н8?, -5НЯ, -5(-0)88, -5(-0О)М(Н)Н, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-О2)Н5, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Нег)Веь, -5(-0(-М Ас); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл, веа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.і-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нег)0(-0)8е,. -Щ(Н)ІС(-ОМ(Ва)веь, -М(Нег)С(-О)М(На)Ве», -Щ(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-О)ОВ8, -М(Н)Б(-0)Н5, -М(Нбе)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЄ, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-0)(Нба)Нб», --ОН, -0(0-0)не, -О(С-О)М(Нба)Ве», -0(С0-0)ОНе, -586, -5(-0)Н8, - 5(-ОМ(Н)Не, -5(-0О)М(Вба) Ве», -5(-0)2Н, -(-0)2М(Н)Не, -5(-0)2М(Неа) Ве», -(-О3Х-М Ас), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил, є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ або Свбарде»ь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І: в?
І
Неон
Фе х М
Ж
А
І де:
А означає д'? де в 7 4с й де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В:2 або -С(-5)М(Н) В;
В2 означає а С.-Са-алкіл-; де вказаний Сі-С.а-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галоген, -ОН, -СМ, С1-Сз-алкіл, Сі-С--алкокси;
ВЗ вибирають з наступних: арил-Х або гетероарил-Х; де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 КЕ" групами;
Ва, ВА, де, ДЯ вибирають, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ,
С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл- або гало-Сі-Св-алкокси;
АВ? означає атом водню, Сі1-Св-алкіл, -(СНег)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 8 групами;
ВУ, ба, деь. дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або С1-Св-алкіл, НО-С--
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Кеа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С:1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -б(-0)Н6, -С(-О)М(Н)Нба, -С(-О3)М(Нба)ВНеь, -С(-03)0-Нб, -М(Нба)Ве», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-0)Н5, -М(Нбе)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЄ, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-0)(Нба)Нб», --ОН, -0(0-0)88, -О(С0-О)М(Неа)Ве» -0(0-0)0Н8?, -5НЯ, -5(-0)88, -5(-0О)М(Н)Н, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-О2)Н5, -5(-0)2М(Н) Не, -55-0)2М(Нег)Веь, -5(-0(-М Ас); де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 К" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 К" групи разом утворюють місток: "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
В? означає водень або атом галогену, або -СМ, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкіл,
Вба(деь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, З-7/--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве -0(-0)0-Н5, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(НС(-О)Ве, -М(Нег)0(-0)8е,. -Щ(Н)ІС(-ОМ(Ва)веь, -М(Нег)С(-О)М(На)Ве», -Щ(Н)С(-О)ОВе, -М(Не)С(-О)ОВ8, -М(Н)Б(-О)НЯ, -М(Нб)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2НЯ, -М(Нег)5(-0)286, -М-5(-0)(Н52)ВЯ?, -ОВе, 0) -0(0-0)8е, -Ф(С-О)М(Нба)ВНе, -0(С0-0)ОН8, -5855, -5(-0)Н88, - 5(-О)М(Н)ВЯ, -5(-0)М(Нг)Ве», -(-0)2Н5, -5(-0)2М(Н)Не, -(-0)2М(На) Ве», -(-ОХ-М Ас), -5(-0)2-(3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7-членний гетероциклоалкіл- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 Сі-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(50), 5(50)2, О, МАЄ або Свбадбь,
У іншому бажаному варіанті втілення, винахід стосується сполуки загальної формули І: в?
І
На Н /Фе х М фе;
А
І де:
А означає д'? де в 7 д' де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; бо
2 означає -С(-О)М(Н)А: або -С(-55М(Н) 2;
Вг означає а С:-Сл-алкіл-; де вказаний Сі-С.а-алкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 групами, вибраними з: галоген, ОН, -СМ, С1-Сз-алкіл, Сі-С4-алкокси;
ВЗ означають арил-Х або гетероарил-Х; де вказаний арил-Х або гетероарил-Х є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1 або 2 В" групами;
Ва, В, д'с, ДЯ вибирають, незалежно один від одного, з наступних: водень, галоген, -СМ,
С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси;
АВ? означає атом водню, С:1-Св-алкіл, -(СНег)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил; де вказаний Сі-Св-алкіл, -(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2, З або 4 8 групами;
Ве, Вба, дДбБ, Дес означають, незалежно один від одного, атом водню, або Сі-Св-алкіл, НО-С-
Св-алкіл, Сз-Све-циклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил-С:-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-;
В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, гало-С1-Св- алкіл, Беа(Вев)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-
Св-алкіл, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -6(-0)Н5, -С(-О)М(Н)НЯ, -С(-О)М(Нба)Ве, -0(-0)0-Н8, -М(Вба)Ве», -МО», -ЖЩ(Н)С(-О)Ве, -М(Нбс)С(-0)Н88, -МЩ(Н)С(-О)М(Аба)Аев, -М(Абг)С(-О)М(Нвба)не», -М(Н)ІС(-О)ОНе, -М(Нес)С(-ОО Не, -М(Н)Б(-0)Н5, -М(Нбе)5(-0)НЯ, -М(Н)Б(-О)2НЄ, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-0)(Нба)Нб», --ОН, -0(0-0)не, -О(С0-О)М(Нба)Внеь, -О(С0-0)ОН8, -5285, -5(-0)Нб, -5(-О)М(Н)Н, -5(-0О)М(Вба)ВеЬ, -5(-О2)Не, -5(-0)2М(Н)Не, -55-0)2М(Неа)Веь, -5(-0-М Ас) Не; де вказаний арил- або гетероарил є необов'язково заміщеним, ідентично або по різному, 1, 2 або З Сі-Св-алкілами; або коли 2 Е" групи присутні в орто положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані 2 В" групи разом утворюють місток: зо "О(Снгаг5о "О(СнНаУО", "МН(С(-ОУМН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця;
ВВ означає атом галогену, а -СМ, -М(Нба)Ве» або -ОНеЄ; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та
Х є 5, 5(-0), 5(-0)2, О, МАЄ або Стбардвь,
Потрібно розуміти, що даний винахід стосується будь-якої суб-комбінації будь-якого варіанту втілення або аспекту даного винаходу сполуки загальної формули Ї, вище.
Більш зокрема, даний винахід включає сполуки загальної формули !, описані в експериментальному розділі цього опису, нижче.
Сполуки цього винаходу можуть мати один або кілька асиметричних центри, залежно від розташування та природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутні в (К) або (5) конфігурації, що приводить до одержання рацемічної суміші, у випадку одного асиметричного центру, та діастереомерної суміші, у випадку кількох асиметричних центрів. У певному випадку, асиметрія може мати місце внаслідок обмеженого обертання навколо певного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що зв'язує два заміщені ароматичні кільця наведених сполук.
Замісники на кільця також можуть знаходитись в цис- або транс- формі. Всі такі конфігурації (включаючи енантіомери та діастереомери), є включеними в рамки даного винаходу.
Бажаними є сполуки, що проявляють найбільш бажану біологічну активність. Виділені, чисті або частково очищені ізомери та стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук цього винаходу також є включеними в рамки даного винаходу. Очистку та виділення таких матеріалів здійснюють за стандартними технологіями відомими в галузі.
Оптичні ізомери одержують шляхом повторного розчинення рацемічної суміші за стандартними методиками, наприклад, шляхом формування діастереоізомерних солей, використовуючи оптично активну кислоту або основу, або шляхом формування ковалентних діастереомерів. Приклади відповідних кислот включають: винну, діацетилвинну, дитолуолвинну та камфорсульфонову кислоту. Суміші діастереомерів можна розділити на окремі діастереомери на основі їх фізичної та/або хімічної різниці за відомими у галузі способами, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Оптично активні основи або (610) кислоти потім вивільняють з окремих діастереомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає застосування хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ-колонок), з або без стандартної дериватизації, оптимально підібраної для максимального відділення енантіомерів. Придатними хіральними ВЕРХ-колонками є серед інших виробництва Оіасеї, наприклад, СпігасеІ ОО та Спігасеї! 03), всі підбираються в робочому порядку. Ферментативне розділення, з або без дериватизації, також є придатним. Оптично активні сполуки цього винаходу можуть бути також одержані шляхом хірального синтезу з використанням оптично активних вихідних матеріалів.
Для того, щоб розділити різні типи ізомерів один від одного користуються правилами ІШРАС секція Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Даний винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук даного винаходу як окремі стереоіїзомери або як будь-яку суміш вказаних стереоізомерів, у будь-якому співвідношенні.
Виділення окремого стереоіїзомеру, наприклад, окремого енантіомеру або окремого діастереомеру, сполук даного винаходу здійснюють за будь-яким відомими у галузі способом, таким як хроматографія, особливо хіральна хроматографія.
Також, сполуки даного винаходу можуть існувати як таутомери. Наприклад, будь-яка сполука даного винаходу, яка містить піразольний залишок як гетероарил, наприклад, може існувати як 1Н таутомер або 2Н таутомер або навіть суміш будь-якої кількості двох таутомерів, або тріазольний залишок, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, 2Н таутомер, або 4Н таутомер або навіть суміш будь-якої кількості вказаних 1Н, 2Н та 4Н таутомерів, зокрема:
Н нм ш- -5 "нн -й в
Я ! у ї
Н
ЗН-твутомер 2Н-таутомер ЗН-таутомер
Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу як окремі таутомери або як будь-яку суміш вказаних таутомерів, у будь-якому співвідношенні.
Також, сполуки даного винаходу можуть існувати як М-оксиди, які характеризують тим, що щонайменше один азот сполук даного винаходу є окисленим. Даний винахід включає всі такі можливі М-оксиди.
Більш того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми або поліморфи, сполук даного винаходу, як окремі поліморфи або як суміш більш ніж одного поліморфу, у будь-якому співвідношенні.
Сполуки даного винаходу можуть існувати як гідрат або сольват, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної решітки сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може знаходитись у стезіометричному або не-стехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, можливими є, наприклад, гідрати, гемі-, (семі-), моно-, полтора-, ди-, три-, тетра-, пента- тощо сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
У варіанті втілення вищенаведених аспектів, винахід стосується сполуки формули І, за будь- яким з вищенаведених варіантів втілення, у формі стереоіїзомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або її солі, або їх суміші.
Сполуки даного винаходу неочікувано показали здатність інгібувати Мр5-1 кіназу та тому можуть використовуватись для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей або хвороб, опосередкованих неконтрольованим ростом клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферації та/або виживання, невідповідні клітинні імунні відповіді або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковані Мр5-1 кіназою, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, тверді пухлини, та/або їх метастази, наприклад, лейкемія та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не-дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково- кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри та саркоми, та/або їх метастази.
Тому, сполуки формули І, вище, є цінними як терапевтичні агенти.
Відповідно, у іншому варіанті втілення, даний винахід стосується сполуки загальної формули І, вище, або її стереоізомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або ї солі, зокрема, її фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміші, для застосування у лікуванні або профілактиці захворювання.
У іншому варіанті втілення, даний винахід стосується способу лікування розладів пов'язаних з прискореними неконтрольованими клітинними проліферативними процесами у пацієнта, що потребує лікування, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки формули І.
Термін "лікування" як використано у цьому документі, використовують стандартно, наприклад, опіка або догляд за пацієнтом з метою боротьби, полегшення, зменшення, послаблення, покращення стану захворювання або розладу, такого як карцинома.
Терміни "суб'єкт" або "пацієнт" включають організми, що страждають від розладу проліферації клітин або які можуть іншим чином мати користь від введення сполуки винаходу, такі як людина та не-людські тварини. Бажані люди включають людських пацієнтів, що страждають на або схильні страждати від розладу проліферації клітин або пов'язаних станів, як описано в даному документі. Термін "не-людські тварини" включає хребетних, наприклад, ссавців, такі як не-людські примати, вівці, корови, собаки, коти та гризуни, наприклад, миші та не ссавці, такі як кури, амфібії, рептилії, тощо.
Терміни "розлад проліферації клітин" або "розлад, пов'язаний з прискореними неконтрольованими клітинними проліферативними процесами" включають розлади опосередковані небажаною або неконтрольованою проліферацією клітин. Сполуки даного винаходу використовують для запобігання, інгібування, блокування, зменшення, зниження, контролювання, тощо, клітинної проліферації та/або поділу клітин, та/або викликання апоптозу.
Цей спосіб включає введення суб'єкту, що цього потребує, включаючи ссавця, включаючи людину, кількості сполуки цього винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату або сольвату, що є ефективною для лікування або попередження розладу.
У іншому варіанті втілення, даний винахід стосується сполуки загальної формули І, або її стереоізомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, для застосування у лікуванні або профілактиці захворювання, де вказаний захворювання означає захворювання неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідна клітинна імунна відповідь або невідповідної клітинної запальної відповіді, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферації та/або виживання, невідповідна клітинна імунна відповідь або невідповідна клітинна запальна відповідь опосередковані міоген-активованим протеїнкіназою (МЕК-ЕКК) шляхом, більш зокрема, де захворювання неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідна клітинна імунна відповідь або невідповідна клітинна запальна відповідь означає гематологічну пухлину, тверду пухлину та/або їх метастази, наприклад, лейкемію та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не-дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри та саркоми, та/або їх метастази.
Даний винахід також стосується придатних форм сполуки винаходу як описано у даному документі, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі, здатні до гідролізації іп мімо естери та спів-осади.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної, неорганічної або органічної кислотно-адитивної солі сполуки даного винаходу. Наприклад, дивитись 5. М. Вегде, еї а). "Рпагтасешіса! Занв, 7" У. Рпагт. 5сі. 1977, 66, 1-19.
Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук даного винаходу можуть включати, наприклад, кислотно-адитивної солі сполуки даного винаходу, що містять атом азоту у ланцюгу або у кільці, наприклад, які є достатньо основними, такі як кислотно-адитивної солі неорганічної кислоти, такої як наприклад, хлорводнева, бромводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна або азотна кислота, або органічної кислоти, такої як наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, олійна, гексаноєва, гептаноєва, ундеканоєва, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтоєва, нікотинова, памоєва, пектинова, персірчана, З3-фенілпропіонова, пікринова, півалова, 2-гідроксиетансульфонат, ітаконова, сульфамова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, метанульфонова, 2-нафталенеульфонова, (610) нафталінедилсульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна,
оксалінова, малонова, бурштинова, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова,
ЮО-глюконова, манделінова, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана або тіоціанова кислота.
Також, інші придатні фармацевтично прийнятні солі сполуки даного винаходу, які є по суті кислотними, є солями лужних металів, наприклад, сіллю натрію або калію, солями лужно- земельних металів, наприклад, сіллю кальцію або магнію, сіллю амонію або сіллю органічної основи, що знесе фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль М-метил-глюкаміну, диметил-глюкаміну, етил-глюкаміну, лізину, дициклогексиламіну, 1,6-гексадіаміну, етаноламіну, глюкозамін, саркозину, серинолу, тріс-гідрокси-метил-амінометану, амінопропандіолу, основи совака, 1-аміно-2,3,4-бутантріолу. Окрім цього, основні азот-вмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами як нижчі-алкіл-галіди, такі як метил, етил, пропіл та бутил хлориди, броміди та йодиди; діалкіл сульфати такі як диметил, діетил та дибутил сульфат; та діаміл сульфати, галіти з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, міристил та стеарил хлориди, броміди та йодиди, аралкіл галіди, такі як бензил та фенетил броміди тощо.
Фахівці у галузі розуміють, що кислотно-адитивні солі заявлених сполуки можна одержати шляхом реагування сполуки з відповідною неорганічною або органічною кислотою, за будь-яким з відомих способів. Альтернативно, солі лужних та лужно-земельних металів кислотних сполук винаходу одержували шляхом реагування сполук винаходу з відповідною основою за будь-яким з відомих способів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу як окремі солі або як будь- яку суміш вказаних солей, у будь-якому співвідношенні.
Як вказано у даному документі, термін "естер, що гідролізується іп мімо" означає естер сполуки даного винаходу, що гідролізується іп мімо, який містить карбокси або гідрокси групу, наприклад, фармацевтично прийнятний естер, що гідролізується в людському або тваринному тілі з одержанням батьківської кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні естери для карбокси групи включають, наприклад, алкіл, циклоалкіл та необов'язково заміщений фенілалкіл, зокрема, бензилові естери, С:і-Св-алкоксиметилові естери, наприклад, метоксиметил, Сі-Св-алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідилові естери, Сз-Св-циклоалкокси-карбонілокси-С1-Св-алкіл-естери, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксиетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилові естери, наприклад,
Б-метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; та Сі-Св-алкоксикарбонілоксиетил естери, наприклад, 1-метоксикарбонілоксиетил, та можуть бути утворені з будь-якою карбокси групою сполуки цього винаходу.
Естери сполуки даного винаходу, що гідролізуються іп мімо, які містять гідрокси групу включають неорганічні естери, такі як фосфат естери та (альфа|-ацилоксиалкіл етери та пов'язані сполуки, які в результаті гідролізу естеру іп мімо розпадаються з одержанням батьківської гідрокси групи. Приклади (альфа|-асуіоксиалкіл етерів включають ацетоксиметокси та 2,2-диметилпропіонілоксиметокси. Вибір естер утворюючих груп, що гідролізуються іп мімо, для гідрокси включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил та заміщений бензоїл та фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкіл-карбонат естерів), діалкілкарбамоїл та
М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил та карбоксиацетил. Даний винахід включає всі такі естери.
Сполуки формули І можуть бути введені як окремий фармацевтичний агент або у комбінація з одним або кількома додатковими фармацевтичними агентами, де комбінація не викликає неприйнятних побічних ефектів. Така комбінаційна терапія включає введення окремої фармацевтичної дозованої форми, що містить сполуку формули І та одного або кількох додаткових терапевтичних агентів, а також введення сполуки формули І та кожного додаткового терапевтичного агенту у власній окремій фармацевтичній дозованій формі. Наприклад, сполука формули І та терапевтичний агент можуть бути введені пацієнту разом у одній оральній дозованій формі, такій як таблетка або капсула, або кожен агент може бути введеним у окремій дозованій формі.
При використанні окремих дозованих форм, сполука формули І та один або кілька додаткових терапевтичних агентів можуть бути введені по суті одночасно (наприклад, паралельно) або окремо поступово (наприклад, послідовно).
У іншому аспекті, винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку загальної формули І, або стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш, та фармацевтично прийнятний розчинник або носій.
Бажано, фармацевтична комбінація містить:
- одну або кілька сполуки загальної формули І, або стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш; та - один або кілька агентів, вибраних з наступних: таксан, такий як Доцетаксель, Паклітаксель або Таксол; епотілон, такий як Іксабепілон, Патупілон або Сагопілон; Мітоксантрон;
Преднізолон; Дексаметазон; Естрамустин; Вінбластин; Вінкристин; Доксорубіцин; Адріаміцин;
Ідарубіцин; Даунорубіцин; Блеоміцин; Етопозид; Циклофосфамід; Іфосфамід; Прокарбазин;
Мелфалан; 5-Фторурацил; Капецитабін; Флударабін; Цитарабін; Ага-С; 2-Хлор-2 -деоксиаденозин; Тіогуанін; анти-андроген, такий як Флутамід, Ципротерон ацетат або
Бікалутамід; Бортезоміб; похідна платини, така як Цисплатина або Карбоплатина; Хлорамбуцил; Метотрексат; та Рітуксимаб.
У іншому аспекті, винахід стосується способу одержання фармацевтичної композиції. Спосіб включає стадію змішування щонайменше однієї сполуки формули І, визначеної вище, з щонайменше одним фармацевтично прийнятним носієм, та формування отриманої комбінації у придатну форму введення.
У іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули Ї, визначеної вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування або запобігання розладам проліферації клітин. В певних варіантах втілення, розладом проліферації клітин є рак.
Активний компонент формули І може діяти системно та/або локально. Для цієї мети, його можна вводити придатним чином, наприклад орально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, букально, ректально, трансдермально, коньюнктивально, у вухо або як імплантант або стент.
Коли сполуки даного винаходу вводять як лікарські засоби людині та тваринам, вони можуть бути введені як такі або як фармацевтична композиція, що містить, наприклад, 0,1-99,5 95 (більш бажано, 0,5-90 95) активного інгредієнта у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
Незалежно від вибраного шляху введення, сполуки винаходу, які використовують у придатній гідрованій формі, та/або фармацевтичні композиції даного винаходу, формують у фармцевтично придатні дозовані форми за відомими фахівцям у галузі способами.
Фактичні дозування та часовий режим введення активних інгредієнтів фармацевтичних композицій винаходу можуть різнитись, з одержання кількості активного інгредієнта, що є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для певного пацієнта, композиції та шляху введення, не токсичними для пацієнта.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає способи одержання сполуки даного винаходу.
Згідно з першим варіантом втілення, даний винахід стосується способу одержання сполуки загальної формули І, вище, де вказаний спосіб включає стадію взаємодії проміжної сполуки загальної формули ІМ: в?
І
Н т и
Ж лф в М
А
ІМ де А та КЕ? є такими як визначено для загальної формули І, вище та КЗ означає групу, що відходить; зі сполукою загальної формули Ма:
ВЗ-У
ІМа де ЕЗ є таким як визначено для загальної формули І, вище та У означає замісник, заміщений у реакції конденсації, такий як атом водню, або боронова кислота, або бороновий естер, наприклад; таким чином отримуючи сполуку загальної формули І:
ві
І не 2 Мн /Фе х М в М -ф
А
І де А, ЕКЗ та КЕ: є такими як визначено для загальної формули Ї, вище.
Згідно з другим варіантом втілення, даний винахід також стосується способу одержання 5 сполуки загальної формули І, вище, де вказаний спосіб включає стадію взаємодії проміжної сполуки загальної формули Іа: 5
А
І не 2 МН
Фе хх й
З
В М
А
Іа де ЕЗ та КЕ є такими як визначено для загальної формули Ї, вище; та А" означає д . в"? в" 7 д' де " означає точку приєднання вказаної групи до молекули; ла, Дб, Діє та КЯ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 2" означає групу, вибрану з: -Ф(-О0ОН, -С(-5)0ОН, -С(-0)0-(С1-Св-алкіл) або -С(-5)0О-(С1-Св-алкіл); зі сполукою загальної формули ІБ:
НМ
І де В? є таким як визначено для загальної формули І, вище, таким чином одержуючи, при необов'язковому знятті захисту, сполуку загальної формули І: 5 ві
І не 2 МН /Фе х М в М -ф
А де КЗ, В» та А є такими як визначено для загальної формули Ї, вище.
Згідно з другим третім втілення, даний винахід також стосується способу одержання сполуки загальної формули І, вище, де вказаний спосіб включає стадію взаємодії проміжної сполуки загальної формули ІІ: в
МН се - Й
З ра , в М 2 о 5 І! де ЕКЗ та ЕЕ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 02 означає групу, що відходить, бажано 02 означає атом галогену; зі сполукою загальної формули Па:
А-У
Па де А є таким як зазначено для загальної формули Ї, вище та У означає замісник, заміщений у реакції конденсації, такий як боронова кислота або естер боронової кислоти, наприклад, таким чином одержуючи, при необов'язковому знятті захисту, сполуку загальної формули І: 5 в
Неон /Ффе х МИ
З
В М -ф
А
Ї де РУ, В? та А є такими як визначено для загальної формули І, вище.
Згідно з четвертим варіантом втілення, також стосується способу одержання сполуки загальної формули І, вище, де вказаний спосіб включає стадію взаємодії проміжної сполуки загальної формули МІ: 1 о й -М ра Й в М
А
МІ де ЕЗ та А є такими як визначено для загальної формули І, вище та 0! означає групу, що відходить, наприклад а атом галогену, зі сполукою загальної формули Ма:
В8ЗАСНо-МН»г
МПа де Е? є таким як зазначено для загальної формули Ї, вище, таким чином одержуючи, при необов'язковому знятті захисту, сполуку загальної формули І:
в
Неон /Фе х М
З
В М -ф
А
Ї де КЗ, В» та А є такими як визначено для загальної формули Ї, вище.
Згідно з п'ятим варіантом втілення, також стосується способу одержання сполуки загальної 5 формули І, вище, де вказаний спосіб включає стадію взаємодії проміжної сполуки загальної формули МІЇ: 1 о се хо ОМ Й
З р
В М -ф
А
МІ де КЗ та А є такими як визначено для загальної формули І, вище та 0 означає необов'язково захищену МНе-групу зі сполукою загальної формули МІВ:
Оо-СнНА»
Ме) де Е? є таким як зазначено для загальної формули Ї, вище, таким чином одержуючи, при необов'язковому знятті захисту, сполуку загальної формули І: 5 в м /фя І х Й
З
В М -ф
А
Ї де КЗ, В» та А є такими як визначено для загальної формули Ї, вище.
Згідно з подальшим аспектом, даний винахід включає проміжні сполуки, придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули І, зокрема, у способі, описаному у даному документі.
Зокрема, даний винахід включає проміжні сполуки загальної формули Іа:
А
І не 2 МН дк - М прах лф
А М
А
Іа де ЕЗ та КЕ є такими як визначено для загальної формули Ї, вище; та А" означає д . в"? в'я 7 4с 5 в де " означає точку приєднання вказаної групи до молекули; ла, Дб, Діє та КЯ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 2" означає групу, вибрану з: -Ф(-О0ОН, -С(-5)0ОН, -С(-0)0-(С1-Св-алкіл) або -С(-5)0О-(С1-Св-алкіл).
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає застосування проміжних сполук загальної формули Іа: 5
А
І не 2 МН дк -к
ЗА ліф ві М
А
Іа де ЕЗ та КЕ є такими як визначено для загальної формули Ї, вище; та А" означає д . в"? в'я 7 4с в де 7" означає точку приєднання вказаної групи до молекули; Ка, В", Діє та КЯ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 2" означає групу, вибрану з: -Ф(-О0ОН, -С(-5)0ОН, -С(-0)0-(С1-Св-алкіл) або -С(-5)0О-(С1-Св-алкіл); для одержання сполуки загальної формули І як визначено вище.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає застосування проміжних сполук загальної формули ІІ:
в
МН й - в М 2 о
І! де ЕКЗ та ЕЕ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 02 означає групу, що відходить, бажано 02 означає атом галогену. 5 Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає застосування проміжних сполук загальної формули ІІ: 5 в
МН й -М з мф в М 2 о
І! де ЕКЗ та ЕЕ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 02 означає групу, що відходить, бажано 02 означає атом галогену; для одержання сполуки загальної формули І як визначено вище.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає проміжні сполуки загальної формули ІМ: 5 ві ! не - 7 тМн й д- М «Ай в М
А
ІМ де А та КЕ? є такими як визначено для загальної формули І, вище та КЗ означає групу, що відходить.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає застосування проміжних сполук загальної формули ІМ:
в
І не 2 МН рай д- М
А М в М
А
ІМ де А та К? є такими як визначено для загальної формули І, вище та КУ означає групу, що відходить, для одержання сполуки загальної формули І як визначено вище. 5 Згідно з подальшим аспектом, даний винахід включає проміжні сполуки загальної формули
МІ: 1 о рай -- М ра Й в М
А
МІ де А та КЗ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 0 означає необов'язково захищену МНе-групу або групу, що відходить.
Згідно з іншим аспектом, даний винахід включає застосування проміжних сполук загальної формули МІ: 1 о й -М ра Й в М
А
МІ де А та КЗ є такими як визначено для загальної формули І, вище та 0 означає необов'язково захищену МНе-групу або групу, що відходить; для одержання сполуки загальної формули І як визначено вище.
Експериментальний розділ
Наступна Таблиця надає перелік абревіатур, використаних у цьому параграфі та у секції приклади.
Абревіатура 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід
ПОІРЕА М, М-діїізопропілетиламін
М, М-диметилформамід рМ5о диметилсульфоксид
Ра(аррі)Сі2 дихлорі(1,1"-бісідифенілфосфіно)фероценіпаладіюхкі!)
ЯМР 00 |Спектроскопія ядерно-магнітного резонансу
Кімнатна температура
Пероксимоносульфат калію
ОРІ С Понадефективна рідинна хроматографія
Синтез сполук загальної формули І даного винаходу
Сполуки загальної формули І синтезують як вказано на Схемі, з
А, ВУ, В? що мають значення наведені для загальної формули І, вище;
ВЗ, 02 означають групу, що відходить; та
ОО! означає необов'язково захищену МНе-групу або групу, що відходить. приклади типової групи, що відходить, включають, проте не обмежуються наступними: атом галогену, такий як атом хлору, брому або йоду, або З(О)рге-групи (де р дорівнює 0, 1 або 2 та
Ве є таким як зазначено для загальної формули І, вище) як метилсульфоніл-, або трифлат або нонафлат. о о о о! сю -х25--05 КО в' - в хи-ф в - в щи х ІХ о УП А МІ А в? | в | в ще щи щи се се се -- ж - - - 62 зм. в ий в ЧО в щи 2
МІ М о ІМ А в | в? | в? дн дн сн се /Ффе 4 7, -- - - ж х АЙ ж й хх МИ вом вом вм
ІІ Ії о І А
Схема
Схема показує шляхи що дозволяють варіації БЕЗ, ВУ, Вб, 0, 02 та А протягом синтезу.
Функціональні залишки у КЗ, ВУ, В», С, 02 та А можуть бути перетворені на будь-якій придатній стадії синтезу.
Однак, інші шляхи також використовують для синтезу потрібних сполук.
Сполуки формули Х можуть бути комерційно наявними або можуть бути синтезовані за відомими фахівцям у галузі способами, наприклад, застосовуючи способи, описані у
МО2007/38314А2.
Групу, що відходить 27, можна вводити у сполуки загальної формули Х, МІ або ПП за відомими фахівцям у галузі способами з одержанням сполуки загальної формули ІХ, М або ІІ. Як приклад, галогени можна вводити, використовуючи реагенти галогенування, такі як
М-йодсукцинімід (МІ5), М-бромсукцинімід (МВ5) або М-хлорсукцинімід (МС5), у інертному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилформамід або 1-метилпіролідин-2-он, наприклад, при температурному діапазоні від кімнатної до температури кипіння розчинника.
Сполуки загальної формули І, ІМ або МІ одержують з сполук загальної формули ІІ, М або ЇХ за допомогою реакції конденсації між реагентом формули У-А, де А є визначеним вище, та У означає придатну функціональну групу, за допомогою якої група А може бути перенесена на групу ОО, що містить атом вуглецю сполуки формули ІІ, М або ІХ. Приклади придатних функціональних груп для У у А-Х включають боронові кислоти А-В(ОН)2 або естери боронових кислот А-В(ОС:1-Св-алкіл)г5. Вказані реакції конденсації здійснюють в присутності придатних каталізаторів, таких як, наприклад, каталізатори на основі паладію, наприклад, ацетат паладію (І), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0), біс(трифенілфосфін)-паладію (І) хлорид або (1и1,-бісідифенілфосфіно) фероцен)-дихлорпаладію (Ії), та необов'язково придатні добавки, такі як, наприклад, фосфіни, наприклад, Р(оТої)з або трифенілфосфін, та необов'язково придатні основи, такі як, наприклад, карбонат калію, натрію 2-метилпропан-2-олат, тетрабутиламонію фторид або триосновний фосфат калію у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран.
Приклади таких реакцій конденсування можна знайти у посібнику "Меїа!І-Саїауеа
Сто55-Соиріїпд Кеасійоп5", Агтіп де Меїеге (Еадйог), Егапсої5 Оіведетісн (Едіюг) беріетбрег 2004,
Меу Іпіегбсіепсе ІЗВМ: 978-3-527-30518-6.
Сполуки загальної формули І, ІЇ, І або МІ одержують з сполуки загальної формули ІМ, М, МІ або МІ за допомогою реакції конденсації, використовуючи реагент формули У-НЗ, де КЗ є визначеним вище та У означає придатну функціональну групу, за допомогою якої ЕЗ може бути перенесеним до КУ, що містить атом вуглецю сполуки формули ІМ, М, МІ або МІ. Приклади придатних функціональних груп У для застосування у реакціях конденсації наведені вище для одержання сполуки загальної формули І, ІМ або МІ з сполуки загальної формули ЇЇ, М або ІХ.
Реакції конденсації включають реакції конденсації каналізовані металами, такі як реакції конденсації Соногашіра з алкінами для введення алкіну, реакції конденсації Гека з алкенами для введення алкену, реакції конденсації Гартвіга Бухвальда з амінами для введення аміну.
У у Х-ВЗ може також означати гідроксил, що може бути видалений придатними основами, наприклад, гідридом натрію, у придатному розчиннику, такому як ОМ5О або тетрагідрофуран в діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння. Одержані нуклеофіли як, наприклад, первинні або вторинні аміни, алкоксиди, тіолати або групи, що містять аніон вуглецю, використовують для заміщення КК" у сполуці загальної формули ІМ, М, МІ або МІ! для додавання вторинних або третинних амінів, етерів, тіоетерів або груп, приєднаних до атомів вуглецю з одержанням сполуки загальної формули І, ІЇ, ПІ або МІ.
Сполуки загальної формули І, ІІ, ІП або МІ, що містять первинні або вторинні аміни, етери або тіоетери можуть також бути одержані реакціями конденсації типу Улмана в присутності придатних каталізаторів, таких як, наприклад, каталізатори на основі міді, такі як діацетат міді(І!) в присутності придатної основи, наприклад, карбонату цезію, починаючи з сполук загальної формули ІМ, М, МІ або МІ, де КУ означає групу, що відходить, таку як, наприклад, атом йоду, брому або хлору. Необов'язково можна додавати придатні ліганди, такі як М, М-диметилгліцин або гідрофеніл піролідин-2-ілфосфонат.
У випадку, коли 0! означає групу, що відходить, введення Ко-СНео-групи здійснюють нуклеофільним заміщенням С у сполуці формули МІЇ, МІП, ЇХ або Х, тобто, шляхом реагування з придатними амінами КР-СНе-МН» в присутності придатної основи, такої як, наприклад, ОІРЕА, у придатному розчиннику, такому як М, М-диметилформамід або 1-метилпіролідин-2-он, в діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника з одержанням амінів загальної формули І, ІМ, М або МІ.
У випадку, коли С означає групу, що відходить, введення РБ»-СНе-групи здійснюють реакцією конденсації, де 0" у сполуці формули МІЇ, МІ, ЇХ або Х взаємодіє з придатними амінами К»-СНе-МН», необов'язково в присутності придатного каталізатора, такого як Рагдбраз та
ВІМАР, наприклад, та необов'язково з придатною основою, такою як, наприклад, натрію трет-бутилат у придатному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилформамід або 1-метилпіролідин-2-он, з одержанням амінів загальної формули І, ІМ, М або МІ.
У випадку, коли 0! означає необов'язково захищену МНео-групу, введення К?-СНе-групи, після зняття захисту з МНе-групи, здійснюють відновлювальним амінуванням, використовуючи альдегід формули О-СНЕ?, придатний відновлювальний агент, наприклад, натрію тріс(ацетато-капаС)у(гідридо)борат або натрію ціаноборгідрид у придатному розчиннику такому як, наприклад, оцтова кислота, в діапазоні температур від кімнатної до температури кипіння розчинника.
Залишки сполуки формули І, ЇЇ, ПІ, ІМ, М, МІ, МІ, МІП, ЇХ або Х можуть бути необов'язково модифікованими. Наприклад, тіоетери можуть бути окисленими, використовуючи окислювачі, такі як З3-хлорбензолкарбопероксоєвої кислоти, оксон або диметилдіоксиран у інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ацетон, відповідно. Залежно від стехіометричного співвідношення окислювача та одержуваних вищенаведених сульфоксидів або сульфонатів або їх сумішей.
Також, сполуки формули І даного винаходу можуть бути перетворені на будь-яку сіль, як (610) описано в даному документі, за будь-яким відомими фахівцю у галузі способом. Аналогічно,
будь-яка сіль сполуки формули І даного винаходу може бути перетворена на вільну сполуку, за будь-яким відомими фахівцю у галузі способом.
Сполуки та проміжні сполуки, одержані за способами винаходу можуть потребувати очистки.
Очистка органічних сполук є добре відомою фахівцю у галузі та тому існує декілька шляхів очистки однієї і тієї ж сполуки. У деяких випадках, очистка може бути непотрібна. У деяких випадках, сполуки можуть очищати шляхом кристалізації У деяких випадках, домішки видаляють шляхом перемішування, використовуючи придатний розчинник. У деяких випадках, сполуки можуть очищати шляхом хроматографії, зокрема, флеш-хроматографії, використовуючи, наприклад, попередньо запаковані силікагелеві картриджі, наприклад, виробництва Зерагії5, такі як силікагель ІзоЇшеФ РіІазп або Івоїшефт БРіазп МН» у комбінації з придатною хроматографічною системою, такою як а РіазПпІтавбіег І (берагіївє) або Ізоїега (Віоїаде), та елюентами, такими як, наприклад, градієнти гексан/Е(ОАс або ОСМ/метанол. У деяких випадках, сполуки можуть очищати шляхом препаративної ВЕРХ з використанням, наприклад, автоматичного очисника Умаїег5, оснащеного детектором з діодною матрицею та/або масспектрометру з он-лайн електроспрей іонізацією у комбінації з прийнятною попередньо запакованою колонкою зі зворотною фазою та елюентами, такими як, наприклад, градієнти води та ацетонітрилу, що можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний розчин аміаку.
Приклади
Аналітичну УЕРХ-МС (ультра ефективна рідинна хроматографія - мас спектрометрія) здійснювали наступним чином:
Спосіб А: Система: УЕРХ Асдийу (УМагег5) з детектором РОА та мас спектрометром Умаїеге 293; Колонка: Асдийу ВЕН С18 1,7мкм 2,1 х 50мм; Температура: 60 "С; Розчинник А: Вода х 0,1 96 мурашина кислота; Розчинник В: Ацетонітрил; Градієнт: 99 Фо А -2 1 Фо А (1,6 хв.) 2? 1956 А (0,4 хв.); Потік: 0,8 мл/хв.; Об'єм ін'єктування: 1,0 мкл (0,1 мг - 1 мг/мл концентрація зразка);
Виявлення: РОА діапазон сканування 210-400 нм - Ріхей та Е5І (ж),діапазон сканування 170-800 т/2
Загальне:
Всі реакції здійснювали в атмосфері аргону у дегазованому розчиннику, доки не вказано протилежне.
Приклад 1 1-36-К2Е/2)-Бут-2-ен-2-іл|-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іліламіно)-2-метилпропан-2-ол он он й це
Фо с сі зм Й і зм ї фтмн тин о у
Суміш 47,5 МГ (112 мкмоль) 1-(Т6-хлор-3-І4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніліімідазо|1,2-б|піридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який готували згідно з Проміжним Прикладом Та, 47,3 мг (2Е/2)-бут-2-ен-2-ілборонової кислоти, 1,6 мл н-пропанолу, 228 мкл 1-метилпіролідин-2-ону, 168 мкл 2М водного розчину карбонату калію, 1,47 мг трифенілфосфіну та 7,9 мг біс(трифенілфосфін)паладію (І) хлориду перемішували при 120 "С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Розчинник видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 20,7 мг (40 95) вказаних у заголовку сполук. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 0,81-0,91 (4Н), 1,15 (6Н), 1,72 (ЗН), 1,93 (1Н), 2,05 (ЗН), 3,13--3,26 (2Н), 4,75-4,77 (1Н), 5,73 (1Н), 6,16-6,18 (1Н), 6,75 (1Н), 7,19-7,45 (1Н), 7,65-7,76 (2Н), 7,90--7,95 (1Н), 8,06-8,14 (2Н), 11,79--12,09 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 1а 1-(16-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)феніліімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-ол
Ге) он не ве се з МИ чн сим с таті ! фун лак
Суміш, що містить 700 МГ (1,91 ММОЛЬ) 1-(б-хлор-3-йодоїмідазо|/1,2-б|Іпіридазин-8в-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 156, 610 мг (4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|роронової кислоти, яку одержували згідно З Проміжним Прикладом 1а, 156 МГ (1и1,-бісідифенілфосфіно)фероцен)-дихлорпаладію (І), 2,86 мл 2М водного розчину триосновного фосфату калію та 8,2 мл тетрагідрофурану перемішували при 45 "С протягом 12 годин. Додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом та метанолом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 345 мг (43 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 16 1-(6-Хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)аміно|-2-метилпропан-2-ол он
Ве ве сі ще, Фе ! с ще,
І
До розчину 1,20 г (3,35 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1с у 24 мл М, М-диметилформаміду додавали 895 мг 1-аміно-2-метилпропан-2-олу, та суміш перемішували при 40 "С протягом ночі. Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном та метанолом. Органічну фазу промивали водою та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 798 мг (65 90) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 1с 8-бром-6-хлор-3-йодоімідазо|!1,2-б|Іпіридазин
Вг Ве уезня ' Фе; сі й сим
Суміш, що містить 100 г (430 ммоль) 8-бром-б-хлорімідазо|(1,2-5|Іпіридазину, який одержували за процедурою, описаною у О052007/78136 (М/МО2007/38314), 145 г М-йодсукцинімід, 5 мас. 95 конц. хлорводневої кислоти та 1 л трихлорметан кип'ятили зі зворотнім холодильником протягом б годин. 20 г М-йодсукцинімід додавали та нагрівання продовжували протягом додаткових З годин. Осад видаляли та фільтрат промивали 1М розчином гідроксиду натрію, сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника додавали діїзопропіловий етер, та залишок перемішували при 23 "С протягом ночі.
Осад відфільтровували та висушували з одержанням 66,6 г (43 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 14 2-Циклопропіл-5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл/|-1 Н-імідазол
Вг з о-в - ния дтМн у ЙтМн ще
Суміш, що містить 42,1 г (160 ммоль) 5-(4-бромфеніл)-2-циклопропіл-1 Н-імідазолу, який одержували згідно Кк! Проміжним Прикладом 1е, 60,9 Г 4,4,А445,5,5,5'-октаметил-2,27-6і-,3,2-діоксаборолану, 3,05 Г дициклогексил (24,6-триїзопропілбіфеніл-2-ілуфосфіну, 1,46 г тріс-(дибензиліденацетон)-дипаладію(0), 23,5 г ацетату калію та 267 мл 1,4-діоксану перемішували при 110 С протягом 4 годин. Після охолодження до 23 "С, етилацетат та 1М хлорводневу кислоту додавали та рН доводили до 8,0 шляхом додавання 595 розчину гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали шляхом кристалізування з одержанням 33,5 г (67 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 1е 5-(4-Бромфеніл)-2-циклопропіл-1 Н-імідазол
Ве
Ве --
Й7ТМн о Вг у
До розчину 89,0 г (320 ммоль) 2-бром-1-(4-Бромфенілоетанон у 2,0 л М,
М-диметилформаміду додавали циклопропанкарбоксимідамід гідрохлорид, 132,8 г карбонату калію, та суміш перемішували при 23 "С протягом ночі. Після видалення розчинника, додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали шляхом кристалізування з одержанням 42,1 г (50 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 2 1-33-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-К1 Є/2)-проп-1-ен-1-іл імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іліламіно)-2-метилпропан-2-ол он он
С с се Сай М 2. Й им ї см Ї М фтМн Й тмн вк ка 47,5 МГ (112 МКМОЛЬ) 1-(Т6-хлор-3-І4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніліімідазо|1,2-б|піридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (1Е/2)-проп-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 34,1 мг (71 95) вказаних у заголовку сполук. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 0,81-0,93 (4Н), 1,16 (6Н), 1,83-1,98 (4Н), 3:13--3,26 (2Н), 4,76 (1Н), 6,34-6,46 (2Н), 6,59-6,78 (2Н), 7,19-4-7,45 (1Н), 7,66-7,76 (2Н), 7,85--7,91 (ІН), 8,08-8,15 (2Н), 11,79--12,11 (1Н) ррт.
Приклад З 3-І(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-М-ізобутил-б-(піридин-4-іл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Фо ла) ситний 7 от» зим 7 ---ш-» М ро чн фтмн в вк 50 МГ (123 МКМОЛЬ) б-хлор-3-І4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом За, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 10,9 мг (20 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,82-0,91 (4Н), 0,94 (6Н), 1,94 (1Н), 2,04 (1Н), 3,26 (2Н), 6,74 (1Н), 7,49 (1Н), 7,68 (1Н), 7,82 (2Н), 7,98 (1Н), 8,05 (2Н), 8,16 (2Н), 8,72 (2Н), 11,82--12,13 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад За б-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
І іє Фе
МН сим" / с зитні ! фтмн вк 200 мг (570 мкмоль) 6б-хлор-3-йод-М-ізобутилімідазо|1,2-5|піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом ЗБ, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та з одержанням після обробки та очистки 114 мг (49 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад ЗБ б-Хлор-3-йод-М-ізобутилімідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-амін
Ве р й зх -ф се сим й й ! сит 200 мг (558 мкмоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом ї1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 2-метилпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 188 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 4 3-І(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-(піридин-4-іл)-М-(25)- тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-амін
С С кн кн
Фо дня с зи й т» зи Й
Ма птн щу тМн му му
50 МГ (115 МКМОЛЬ) б-хлор-3-І(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|І-М-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазої(1, 2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,4 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 1,01-1,12 (4Н), 1,73 (1Н), 1,95 (2Н), 2,09 (2Н), 3,44 (1Н), 3,53 (1Н), 3,78 (1), 3,92 (1Н), 4,21 (1Н), 6,50 (1Н), 7,21 (1Н), 7,70 (2Н), 7,74 (1Н), 7,85 (2Н), 8,07 (2Н), 8,17 (1Н), 8,63 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 4а б-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-М-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідаз 911,2-5В|Іпіридазин-8-амін
С
(ф: мн
Мн атм / с зиті ! ДТМн му 232 МГ (613 МКМОЛЬ) б-хлор-3-йод-М-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1,2-5|піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4Б, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та з одержанням після обробки та очистки 118 мг (44 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 4Б б-Хлор-3-йод-М-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Фе, і Мн см Фе ! з сі ще,
І
500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(25)-тетрагідрофуран-2-іл|метанамін, з одержанням після обробки та очистки 497 мг (94 9б5) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 5 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-(піридин-4-іл)-М-(2А)- тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-амін я я
МН МН
Фо дна сі зм Й с зм Й
Ма щу тМн щу тМн му му 50 МГ (115 МКМОЛЬ) б-хлор-3-І(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-М-(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1, 2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 6,1 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 1,01-1,12 (4Н), 1,73 (1Н), 1,95 (2Н), 2,09 (2Н), 3,44 (1Н), 3,53 (1Н), 3,78 (1), 3,92 (1Н), 4,21 (1Н), 6,50 (1Н), 7,21 (1Н), 7,70 (2Н), 7,74 (1Н), 7,85 (2Н), 8,07 (2Н), 8,17 (1Н), 8,63 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 5а б-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-М-(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідаз 911,2-5В|Іпіридазин-8-амін не
МН ще се ре соту саке сі зи ! фтМн лак 247 МГ (652 МКМОЛЬ) б-хлор-3-йод-М-(2НА)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8в-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5Б, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та з одержанням після обробки та очистки 112 мг (39 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 5Б б-Хлор-3-йод-М-(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1,2-б|піридазин- 8-амін не
Ве ре і МН ві я се
СІ М с 7 ! 5 сі й ! 500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(2В)-тетрагідрофуран-2-іліметанамін, з одержанням після обробки та очистки 513 мг (97 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 6 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-6-(4-фторфеніл)-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін і і
У У
МН МН
Фо дн М си тки и зим и
Е мтМн фтмн му му 40 МГ (90 мкмоль) б-хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл) феніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 3,6 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,97-1,09 (4Н), 2,00 (2Н), 2,59 (2Н), 3,73 (2Н), 5,97 (1Н), 6,37 (1Н), 07,14-7,26 (ЗН), 7,75-7,84 (ЗН), 7,96 (2Н), 8,13 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад ба б-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл)|-М-(3,3,3-трифторпропіл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін ве
У в МН с М с ще, ! Й ТМНн му 330 мг (845 мкмоль) 6б-хлор-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 6р, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та з одержанням після обробки та очистки 220 мг (58 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад бр б-Хлор-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Е
Е
Ве У се МН
ФУ -ф Фо
СІ М с 7
І СУ сі й
І
1,96 г (5,46 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-в|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 3,3,3-трифторпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 1,58 г (74 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 7
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он Ге)
Фо дн ситний 4 зим 4
Е
М М
(в) (в) в ь Ь 76 мг (184 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 25,7 мг (30 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ/С0О300): б- 0,61 (2Н), 0,86 (2Н), 1,37 (6Н), 2,47 (ЗН), 2,88 (1Н), 3,33 (2Н), 6,38 (1Н), 7,13 (2Н), 7,39 (1Н), 7,69 (1Н), 7,83-7,91 (ЗН), 7,94 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 7а 4-і6-Хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-
М-циклопропіл-2-метилбензамід он ве с 2-8
МН зи --ь ом с яті
М
(в)
Ь
700 МГ (1,91 ммоль) 1-(б-хлор-3-йодоїмідазо|/1,2-б|Іпіридазин-8в-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 16, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу Та, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 706, з одержанням після обробки та очистки 360 мг (46 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 7р
М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3 2-діоксаборолан-2-іл)бензамід (в) точи
О.В 75 в
До розчину 260 г (1,02 моль) 4-бром-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7с, у 2 л діоксану при 23"С додавали 390 г біс-(пінаколато)-дибору, 19,5 г 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропілбіфенілу, 150.г ацетату калію та 9,37 г тріс-(дибензиліденацетон)-дипаладію(0), та суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 6 годин. Після охолодження до 23 "С, додавали воду та етилацетат, та суміш перемішували протягом 15 хв. Органічну фазу промивали водою, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували. Залишок очищали хроматографією з одержанням 308 г (56 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (300 МГц, СОСІЗ): б - 0,59 (2Н), 0,85 (2Н), 1,33 (6Н), 2,41 (ЗН), 2,87 (1Н), 5,94 (1Н), 7,28 (1Н), 7,60 (1Н), 7,63 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 7с 4-бром-М-циклопропіл-2-метилбензамід (в) до
Ве
До перемішаного розчину 300 г (1,4 моль) 4-бром-2-метилбензойної кислоти у 8,4 л дихлорметану при 23"С додавали 796 г циклопропанаміну та 320,9 г ЕОС. Після перемішування протягом ночі, розчин промивали водою та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували. Залишкову тверду речовину розтирали з діїізопропіловим етером, фільтрували, промивали та висушували у вакуумі з одержанням 260 г (73 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 8 1-(13-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)феніл|-6-(4-фторфеніл)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-іліаміно)-2-метилпропан-2-ол он он
Фо дна
СІ м" м"
Е фтМн фтМн у му 70 МГ (166 МКМОЛЬ) 1-((6б-хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)феніл імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом Та, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,9 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,80-0,94 (4Н), 1,18 (6Н), 1,93 (1Н), 3,39 (2Н), 4,79 (1Н), 6,77 (1Н), 6,86 (1Н), 7,21--7,48 (1Н), 7,85 (2Н), 7,70--7,81 (2Н), 7,94--7,99 (1Н), 8,06-8,24 (4Н), 11,81-12,12 (ІН) ррт.
Приклад 9 1-(13-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-(піридин-4-іл)імідазо|1,2-бБ|піридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-ол он он
Фо дна сі ми / ; с зи Й
М ду тМн птн у му 47,5 мг о (112 мкмоль) 1-(/6-хлор-3-(4-(-2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфенілі|імідазо
П,2-ВІпіридазин-8-іляіаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом Та, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 12,5 мг (23 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 6- 0,82-0,92 (4Н), 1,19 (6Н), 1,93 (1Н), 3,42 (2Н), 4,79 (1Н), 6,89 (1Н), 7,01 (ІН), 7,22--7,49 (1Н), 7,72--7,83 (2Н), 7,97-8,08 (ЗН), 8,15--8,23 (2Н), 8,73 (2Н), 7,82-41213 (1Н) ррт.
Приклад 10
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід
Е са ві
Е
МН
МН уФ о з МИ їх см -- з, 2-Й й: М о. їх, о-К ?
М он 40 мг (91 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо/1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 7,2 мг (16 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 2,52 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,93 (1Н), 3,72 (2Н), 4,20 (ЗН), 5,95 (1Н), 6,01 (1Н), 6,28 (1Н), 6,66 (1Н), 7,42 (1Н), 7,55 (1Н), 7,79 (1Н), 7,85 (1Н), 7,89 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 1ба 4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у-
М-циклопропіл-2-метилбензамід ве
У щі Мн
РУ Фо
МН ЧТ се ---« с М с зт о.
М ще 500 мг (1,28 ммоль) б-хлор-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|/1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 6Б, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 139 мг (25 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 11 3-(3-Аміно-1Н-індазол-б-іл)-М-ізобутил-б6-фенілімідазо|1,2-5|піридазин- 8-амін
С чн - 2 я М
Ш ) -- і. ни й СМ М Мн,
До о розчину 46 мг (119 мкмоль) 2-фтор-4-І(І8-(ізобутиламіно)-6-фенілімідазо|1,2-р піридазин-3-іл|!бсензонітрилу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 11а у 2,5 мл н-бутанолу, додавали 232 мкл гідразин гідрату, та суміш нагрівали при 120 "С протягом ночі.
Осад фільтрували, промивали 2-пропанолом та висушували з одержанням 26,5 мг (53 Обов) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,94 (6Н), 2,04 (1Н), 3,26 (2Н), 5,33 (2Н), 6,63 (1Н), 7,46-7,58 (5Н), 7,74 (1Н), 8,00 (1Н), 8,07 (2Н), 8,38 (1Н), 11,53 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 11а 2-фтор-4-І8-(ізобутиламіно)-6-фенілімідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|Ірензонітрил се дн М
СІ зм ) зм )
Є ом Є ом 100 МГ (291 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл|-2-фторбензонітрилу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 116, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи фенілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 49 мг (44 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 116 4-(б-Хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-фторбензонітрил то Си
МН Фо
Фо 65620 СІ зм / с ит
І
Є см 500 мг (1,43 ммоль) 6-Хлор-3-йод-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом ЗБ, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та, використовуючи (4-ціано-3-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 217 мг (44 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 12
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід он он
Фо дня сим" ; 0-0 зм ; ой ой 250 мг (604 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|!1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи фенілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 48 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,39 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,39 (2Н), 4,78 (1), 6,80 (1Н), 6,90 (1Н), 7,40 (1Н), 7,46-7,55 (ЗН), 8,00-8,07 (4Н), 8,13 (1Н), 8,30 (ІН) ррт.
Приклад 13
М-циклопропіл-4-(8-(ізобутиламіно)-6-(піридин-4-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-3-іл|рензолкарботі оамід і дн ; с зим Й - в» ; с зим Й
Мо Маг
У в'й
Суміш 40 МГ пов мкмоль) 4-(8-(ізобутиламіно)-6-(піридин-4-іл)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|рсСензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 13а, 3,45 мг сірки, 37 мкл циклопропанаміну та 250 мкл диметилсульфоксиду нагрівали при 100 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 4 годин. Суміш перемішували при 90 "С протягом ночі, розчинник випаровували та залишок очищали хроматографією з одержанням 4,8 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ/СО300): б- 0,80 (2Н), 1,03 (2Н), 1,08 (6Н), 2,08 (1Н), 3,21 (2Н), 3,40 (1Н), 6,40 (1Н), 7,78-7,89 (5Н), 8,12 (2Н), 8,69 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 1За 4-І(8-(Ізобутиламіно)-6-(піридин-4-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл|рензальдегід о С 4 Ф р
Є чх зм - в ; с зм /
Ма : М. ж в) :
До розчину 63 мг (152 мкмоль) 3-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-М-ізобутил-6б-(піридин-4-іл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 136, у 2,8 мл ацетону, додавали 190 мкл 4М хлорводневої кислоти, та суміш перемішували при 23" протягом 2 годин. Додавали насичений розчин гідрокарбонату, та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника, залишок очищали хроматографією з одержанням 41 мг (73 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 13р 3-І4-(1,3-Діоксолан-2-іл)уфеніл|-М-ізобутил-6-(піридин-4-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-амін /Фо АХ м сим" / --ю у зм /
Ма еф еф 105 МГ (282 мкмоль) б-хлор-3-І4-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл|-М-ізобутилімідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 13с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 64 мг (55 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 13с б6-Хлор-3-І4-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл|-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін це то ак
МН з М
Фо --е см с таті
І
07 500 мг о (1,43 ммоль) 6-Хлор-3-йод-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом ЗБ, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи 2-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|)|-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, з одержанням після обробки та очистки 314 мг (47 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 14
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-фенілімідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензамід он он се ние с зм / - --- зм /
М М
(в) (в) (о Ь ь 176 мг (440 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензаміду, одержували згідно з Проміжним Прикладом 14а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи фенілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 42 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,56 (2Н), 0,67 (2Н), 1,19 (6Н), 2,85 (1Н), 3,40 (2Н), 4,78 (1Н), 6,82 (1), 6,93 (1Н), 7,46-7,55 (ЗН), 7,93 (2Н), 8,05 (2Н), 8,09 (1Н), 8,33 (2Н), 8,45 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 14а 4-(6-Хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензамід он
ОН а ве с М
МН з МАЙ --- см сі зи (в го Ь 976 МГ (2,66 ммоль) 1-(б-хлор-3-йодоїмідазо|/1,2-б|Іпіридазин-8в-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 16, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу Та, використовуючи (|4-(циклопропілкарбамоїл)уфеніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 602 мг (57 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 15
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(метилсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он у/Фо /Фо с зм Й з зм Й
М М ще щи
До розчину 83 мг (201 мкмоль) 4-/(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 7а у 1,0 мл диметилсульфоксиду додавали 70 мг метантіолату натрію, та суміш нагрівали при мікрохвильовому опроміненні при 70 "С протягом години. Суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном та метанолом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали шляхом перекристалізації з одержанням 46,7 мг (55 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 16 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-К1 Е)-проп-1-ен-1-іл|-
М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Ї в
У У
МН МН
Фо не
СІ зм / --ь Ї зм / ак) Й ТМНн пак му 35 МГ (78 мкмоль) б-хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл) феніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (1Е)-проп-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 3,6 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,95-1,04 (4Н), 1,95 (ЗН), 2,00 (1Н), 2,55 (2Н), 3,62 (2Н), 6,10 (1Н), 6,46 (1Н), 6,61 (1Н), 7,16 (1Н), 7,67 (1Н), 7,70 (2Н), 8,05 (2Н) ррт.
Приклад 17
М-циклопропіл-4-18-((2-метокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід 07 07 се ль) с зм Й сть зм Й
Щи
М М щи щи 60 мг (140 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-(2-метокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 17а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, 3 одержанням після обробки та очистки 18,7 мг (28 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 1,33 (6Н), 2,54 (ЗН), 2,93 (1Н), 3,28 (ЗН), 3,38 (2Н), 6.11 (1Н), 6,18 (1Н), 6,42 (1Н), 7,44 (1Н), 7,80-7,85 (ЗН), 7,92 (1Н), 8,00 (1Н), 8,71 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 17а
4-ї6-Хлор-8-(2-метокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід о о7 й не Фо
І -тк ом / сі зані
М ще 145 МГ (380 МКМОЛЬ) б-хлор-3-йод-М-(2-метокси-2-метилпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 17р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу Та, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 131 мг (81 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 17р б-Хлор-3-йод-М-(2-метокси-2-метилпропіл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-амін о
Вг ве сбсю Фо
І х сі -ф
І
250 мг (698 мкмоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 2-метокси-2-метилпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 260 мг (98 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 18
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(метилсульфоніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе Фе я о, У вм / РВ м / (в)
М М
(в) (в) го Ь Ь
До розчину 38,7 мг (91 мкмоль) М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміно|-6-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 15 у 1,2 мл М, М-диметилформаміду, додавали 168 мг оксону, та суміш перемішували при 23 С протягом 2,5 діб. Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водою та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 18,5 мг (39 905) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,15 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,680 (1Н), 3,34 (2Н), 3,38 (ЗН), 4,79 (1Н), 6,76 (1Н), 7,40 (1Н), 7,71 (1Н), 7,95 (1Н), 7,99 (1Н), 8,16 (1Н), 8,32 (1Н) ррт.
Приклад 19
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід он он
Фо дня М ситний я зим 4
Е
М М щи ще 200 мг (500 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 14а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 136 мг (59 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,56 (2Н), 0,68 (2Н), 1,18 (6Н), 2,85 (1Н), 3,39 (2Н), 4,79 (1Н), 6,81 (1Н), 6,94 (1Н), 7,35 (2Н), 7,93 (2Н), 8,09 (1Н), 8,11 (2Н), 8,91 (2Н), 8,46 (1Н) ррт.
Приклад 20
М-циклопропіл-4-/6-(2-(гідроксиметил)феніл)|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН се ла) с зм / --кф зм / он
М М щих Щек 172 мг (393 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (|2-(гідроксиметил)феніл| боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 29,1 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,58 (2Н), 0,85 (2Н), 2,48 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,88 (1Н), 3,72 (2Н), 3,96 (1Н), 4,41 (2Н), 6,16 (1Н), 6,19 (1Н), 6,24 (1Н), 7,38 (1Н), 7,45-7,52 (ЗН), 7,60 (1Н), 7,61 (1Н), 7,70 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 21
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-
Б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он Ге) се саке с зм / -- «(7 зм /
ММ
М М щи ще 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо/1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 35,9 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,17 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,35 (2Н), 413 (ЗН), 4,76 (1Н), 6,62 (1Н), 6,89 (1Н), 7,00 (1Н), 7,37 (1Н), 7,51 (1Н), 7,93 (1Н), 7,97 (1Н), 7,98 (1Н), 8,30 (1Н) ррт.
Приклад 22 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-6-етеніл-М-(3,3,3-
трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Ї Ї
У У
МН МН
Фо Ше
СІ зм / --» за зм / дн тн у пак 55 МГ (123 МКМОЛЬ) б-хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл) феніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 4,4,5,5- тетраметил-2-виніл-1,3,2-діоксаборолан, з одержанням після обробки та очистки 3,2 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,95-1,03 (4Н), 1,99 (1Н), 2,56 (2Н), 3,64 (2Н), 5,58 (1Н), 6,07 (1Н), 6,18 (1Н), 6,76 (1Н), 7,16 (1Н), 7,68-7,74 (ЗН), 8,05 (2Н) ррт.
Приклад 23
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(1 Е/2)-проп-1-ен-1-ілІ|-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і і
У У
МН МН
СІ зм / й: зм /
М М щи щи 75 мг (171 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (1Е)-проп-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 3,0 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 1,98 (ЗН), 2,47-2,65 (2Н), 2,54 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,67 (2Н), 5,91 (1Н), 5,98 (1Н), 6,46 (1Н), 6,60-6,66 (1Н), 7,25 (1Н), 7,43 (1Н), 7,73 (1Н), 7,90 (1Н), 7,96 (ІН) ррт.
Приклад 24
М-циклопропіл-4-/8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1 Е/2)- проп-1-ен-1-ілімідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он уФо ре с зм / -- -» зи зм /
М М
Щек сь 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (1Е)-проп-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 22 мг (29 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,43 (6Н), 1,95--2,16 (ЗН), 2,51 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,32 зо (2Н), 4,33 (1Н), 5,99 (1Н), 6,07--6,14 (1Н), 6,37 (1Н), 6,41 (1Н), 6,57--6,63 (1Н), 7,39 (1Н), 7,66--7,70 (1Н), 7,84--7,87 (1Н), 7,94 (1Н) ррт.
Приклад 25
А-16-(2Е)-Бут-2-ен-2-ілІ|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїїмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фо дня с зм / -- -» зим /
М М
(в) М (в) М 75 мг (181 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, з одержанням після обробки та очистки 7,0 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,62 (2Н), 0,88 (2Н), 1,45 (6Н), 1,79 (ЗН), 2,11 (ЗН), 2,50 (ЗН), 2,91 (1Н), 103,32 (2Н), 5,02 (1Н), 5,77 (1Н), 5,97 (1Н), 6,00 (1Н), 6,50 (1Н), 7,38 (1Н), 7,70 (1Н), 7,89 (1Н), 7,91 (1Н) ррт.
Приклад 26 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-(піридин-4-іл)-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін щі ЕЇ
У У
МН МН се не сим" / --- те зм /
Маг фтМн тн пк му 70 МГ (157 мкмоль) 6-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл) феніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 3,2 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,92-0,98 (4Н), 1,98 (1Н), 2,58 (2Н), 3,32 (2Н), 3,69 (2Н), 6,42 (1Н), 7,15 (1), 7,72 (2Н), 7,75 (1Н), 7,687 (2Н), 8,04 (2Н), 8,65 (2Н) ррт.
Приклад 27 6-К2Е)-Бут-2-ен-2-іл|-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін і ЕЇ
У У
МН МН
Фо дн сі зм / - в Ї зм / ун щу му му 50 МГ (112 мкмоль) б-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|піридаз ин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом ба, перетворювали аналогічно
Прикладу 1 з одержанням після обробки та очистки 3,0 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,95-1,02 (4Н), 1,78 (ЗН), 1,99 (1Н), 2,12 (ЗН), 2,46-2,63 (2Н), 3,62 (2Н), 5,78 (1Н), 5,96 (1Н), 7,16 (1Н), 7,69 (2Н), 7,73 (1Н), 8,05 (2Н) ррт.
Приклад 28
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і І
У У
МН МН се дн
СІ зм / -- зм /
Е
М М сь ще 50 мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 5,4 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ/СО300): б- 0,59 (2Н), 0,86 (2Н), 2,48 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,86 (1Н), 3,68 (2Н), 6,36 (1Н), 7,16 (2Н), 7,41 (1Н), 7,74 (1Н), 7,85-8,03 (4Н) ррт.
Приклад 29 (85) 3-І(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-ілуфеніл|-6-(піридин-4-іл)-М- (тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-амін в в,
МН МН се а сі зм / - їі зм /
Ми фут Мн у у 53 МГ (118 мкмоль) (К5)-6-Хлор-3-І4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл) феніл|-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 29а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 6,2 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,99-1,09 (4Н), 1,45-2,07 (7Н), 3,34-3,55 (ЗН), 3,67 (1Н), 4,06 (1Н), 6,26 (1Н), 6,44 (1Н), 7,24 (1Н), 7,79 (2Н), 7,83 (1Н), 7,88 (2Н), 8,13 (2Н), 8,74 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 29а (85)-6-Хлор-3-(4-(2-циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл)уфеніл|-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)їмі дазо|1,2-б|Іпіридазин-в-амін й
МН о й 2
МН вий -- с М й 2
І / м у
Н
105 МГ (267 мкмоль) (К5)-6-хлор-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 290, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу Та з одержанням після обробки та очистки 61 мг (51 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 296 (85)-6-Хлор-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-амін
Ве в. уФо МН
Ффоднн сим се сі и,
І
530 мг (1,48 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(2А5)-тетрагідро-2Н-піран-2-іл|метанамін, з одержанням після обробки та очистки 214 мг (37 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 30 (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((2-метилтетрагідрофуран-2-іл)метил) аміно)-6-(піридин-4-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|Ірензамід но но
МН МН се дня
СІ зм / ---- Ї й зм /
Щи
М М ще ще 50 МГ (114 мкмоль) (К5)-4-(6-Хлор-8-((2-метилтетрагідрофуран-2-іл)метил аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом Зба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 12,5 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,35 (ЗН), 1,81 (1Н), 1,91-2,10 (ЗН), 2,54 (ЗН), 2,93 (ІН), 3,45 (2Н), 3,93 (2Н), 6,10 (1Н), 6,20 (1Н), 6,50 (1Н), 7,44 (1Н), 7,79-7,84 (ЗН), 7,92 (1Н), 7,99 (1Н), 8,71 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад Зба (85)-4-(6-Хлор-8-(2-метилтетрагідрофуран-2-іл)метиліаміно)імідазо(|1,2-б) піридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід но о МН ся с ие,
М
(в)
Ь
150 мг (382 мкмоль) (К5)-6-хлор-3-йод-М-|((2-метилтетрагідрофуран-2-іл)метиліімідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 300, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 110 мг (65 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 306 (85) 6-Хлор-3-йод-М-(2-метилтетрагідрофуран-2-іл)метиліімідазо|1,2-б|піридазин- 8-амін с
Ве яр МН
Фе; -к бе
СІ М с
І х сі т
І
250 мг (698 мкмоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(285)-2-метилтетрагідрофуран-2-іл|метанамін, з одержанням після обробки та очистки 262 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 31
М-циклопропіл-2-метил-4-|6-(піридин-4-іл)-8-((25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазої 1,2-вб|Іпіридазин-3-іл|бензамід о: Со мн мн се дна сі зм /Й ; с зм /ї
Ми
М М щи що 49 мг (115 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-((25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо|1,2-Б піридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом З1а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 3,6 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 1,75 (1Н), 1,98 (2Н), 2,11 (1Н), 2,55 (ЗН), 2,93 (1Н), 15. 3,46 (1Н), 3,60 (1Н), 3,82 (1Н), 3,96 (1Н), 4,24 (1Н), 6,01 (1Н), 6,23 (1Н), 6,50 (1Н), 7,45 (1Н), 7,83 (1 Н), 7,84 (2Н), 7,93 (1Н), 8,00 (1Н), 8,74 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад З1а 4-(6-Хлор-8-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо|1,2-б|піридазин-
З-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід
С сь мн -
Те --е ати / с яті
М
(в) го Ь 232 МГ (613 МКМОЛЬ) б-хлор-3-йод-М-(25)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо|1,2-5|піридазин- 8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4Б, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/ібензамід, з одержанням після обробки та очистки 98 мг (38 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 32
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід он он ве не я
МН М з, М зм / --ььфпЕ М
Е
Е
М у у 33 мг (82 мкмоль) / 4-6-(4-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32а, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 3,3 мг (8 95) 5 вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 6- 0,75-0,88 (4Н), 1,18 (6Н), 3,40 (2Н), 3,47 (1Н), 4,78 (1Н), 6,81 (1Н), 6,95 (1Н), 7,35 (2Н), 7,84 (2Н), 8,07 (1Н), 8,11 (2Н), 8,26 (2Н), 10,16 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 32а 4-(6-(4-Фторфеніл)-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїїмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензальдегід
ОН он кс дням зм 7 --г зм Й й Е в) Й 48 МГ (107 мкмоль) 1-(13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-6-(4-фторфеніл)імідазо
П,2-ВІпіридазин-8-іляіаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 3206, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а з одержанням після обробки та очистки 34,6 мг (76 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 326 1-(13-І4-(1,3-Діоксолан-2-ілуфеніл|-6-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл) аміно)-2-метилпропан-2-ол он он
Фо ла
СІ зм / --х зм /
Е
9 еф 100 мг (257 мкмоль) 1-((б-хлор-3-І(4-(1,3-діоксолан-2-іл/уфеніліімідазо/1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 50,0 мг (43 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 32с 1-(13-І4-(1,3-Діоксолан-2-ілуфеніл|-6-(4-фторфеніл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл) аміно)-2-метилпропан-2-ол он і: ще
МН се сим / сис с зані
І
09 2,65 г (7,2 ммоль) 1-((б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи 2-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|)|-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан з одержанням після обробки та очистки 1,36 г (48 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 33
М-циклопропіл-2г-метил-4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8--(2Н)- тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід я не
МН МН
Фо ла
СІ зм / » й: зм /
Х
ММ
М М
(в) (в) (о Ь Ь 63 МГ (148 мкмоль) 4-(6-хлор-8--(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом ЗЗа, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 10,6 мг (14 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,72 (1Н), 1,97 (2Н), 2,09 (1Н), 2,50 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,40 (1Н), 3,53 (1Н), 3,81 (1Н), 3,95 (1Н), 4,17 (ЗН), 4,21 (1Н), 6,05 (1Н), 6,17 (1Н), 6,30 (1Н), 6,63 (1 Н), 7,39 (1Н), 7,52 (1Н), 7,76 (1Н), 7,83 (1Н), 7,88 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад ЗЗа 4-(6-Хлор-8-((2НА)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)мідазо|1,2-б|піридазин-3- у|)-М-циклопропіл-2-метилбензамід не о МН
МН сини Й с таті
М ще 247 МГ (652 мкмоль) б-хлор-3-йод-М-(2НА)-тетрагідрофуран-2-ілметиліімідазо
П,2-ВІпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 506, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/ібензамід з одержанням після обробки та очистки 127 мг (46 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 34
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-((25)- тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід
С С кн кн
Фо -а 2
СІ зм / » й: зм /
Х
ММ
М М сь сь 49 МГ (115 мкмоль) 4-(6-хлор-8-((25)-тетрагідрофуран-2-ілметилі|аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом З1а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 8,5 мг (15 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,72 (1Н), 1,97 (2Н), 2,09 (1Н), 2,50 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,40 (1Н), 3,53 (1Н), 3,81 (1Н), 3,95 (1Н), 4,17 (ЗН), 4,21 (1Н), 6,05 (1Н), 6,17 (1Н), 6,30 (1Н), 6,63 (1 Н), 7,39 (1Н), 7,52 (1Н), 7,76 (1Н), 7,83 (1Н), 7,88 (1Н) ррт.
Приклад 35
М-циклопропіл-2-метил-4-І6-(піридин-4-іл)-8-((2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазої 1,2-вб|Іпіридазин-3-іл|бензамід я не
МН МН
Фо дн сі зм / -- ї йо: зм /
Маг
М М
Щек ще 63 МГ (148 мкмоль) 4-(6-хлор-8--(2А)-тетрагідрофуран-2-ілметиліаміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом З3За, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,2 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 1,75 (1Н), 1,98 (2Н), 2,11 (1Н), 2,55 (ЗН), 2,93 (1Н), 3,46 (1Н), 3,59 (1Н), 3,82 (1Н), 3,96 (1Н), 4,24 (1Н), 6,02 (1Н), 6,20 (1Н), 6,49 (1Н), 7,45 (1Н), 7,83 (1 Н), 7,84 (2Н), 7,93 (1Н), 8,01 (1Н), 8,73 (2Н) ррт.
Приклад 36 (85)-М-циклопропіл-4-8-((1,4-діоксан-2-ілметил)аміно|-6-(піридин-4-іл)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід о о
МН МН
Фо Дн сим" / ку зм /
Ми
М М сь сь 88 мг (199 мкмоль) (К5)-4-(6б-хлор-8-|(1,4-діоксан-2-ілметил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом Зба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, 3 одержанням після обробки та очистки 2,9 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,62 (2Н), 0,88 (2Н), 2,52 (ЗН), 2,90 (1Н), 3,36-4,01 (9Н), 6,06 (1Н), 6,23 (1Н), 6,46 (1Н), 7,44 (1Н), 7,80 (1Н), 7,84 (2Н), 7,90 (1Н), 7,98 (1Н), 8,70 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад Зба
(85)-4-6-Хлор-8-(1,4-діоксан-2-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід о в (в в. МН
Фо
МН сени 4 сі я
М щих 200 МГ (507 мкмоль) (К5)-6-хлор-М-(1,4-діоксан-2-ілметил)-3-йодоімідазої|1,2-Б) піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 36р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 93,6 мг (42 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 36Б (85)-6-Хлор-М-(1,4-діоксан-2-ілметил)-3-йодоімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-амін о
Ве в
Фо - з» МН
ФУ. я-ф см уФо
І с чині 500 мг (1,40 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(2А85)-1,4-діоксан-2-іл|метанамін, з одержанням після обробки та очистки 520 мг (94 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 37 (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(піридин-4-іл)-8-Ктетрагідро-2Н- піран-2-ілметил)аміноЇ|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)убензамід в в
МН МН
Фо дня сим" / пи: зм /
Маг
Н Н
Щх Щх 63 МГ (14З3мкмоль) (85)-4-(6-хлор-8-Ктетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)аміної|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 37а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,0 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,688 (2Н), 1,40-2,03 (6Н), 2,53 (ЗН), 2,91 (1Н), 3,33-3,55 (ЗН), 3,66(1Н),4,05(1Н), 6,18 (1Н), 6,43 (1Н), 6,47 (1Н), 7,44 (1Н), 7,680 (1Н), 7,83 (2Н), 7,91 (1Н), 7,98 (1Н), 8,70 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 37а (85)-4-6-Хлор-8-((тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-р) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід в в. МН
Фо
МН си 4 с зі
Ь
100 мг о (255 мкмоль) 6б-хлор-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-ілметил)імідазо|1,2-Б) піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 29р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/ібензамід, з одержанням після обробки та очистки 68 мг (61 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 38
М-циклопропіл-4-/6-(2-(гідроксиметил)феніл|-8-К2-метокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід о7 07
Фо не М
СІ зм / -- 4я- зм / он
М М
(в) (в) (о Ь Ь 62 мг (145 мкмоль) 4-/6-хлор-8-(2-метокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-р|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 17а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (2-(гідроксиметил)феніл| боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 24,8 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,58 (2Н), 0,84 (2Н), 1,31 (6Н), 2,47 (ЗН), 2,87 (1Н), 3,28 (ЗН), 3,34 (2Н), 4,13 (1Н), 4,38 (2Н), 6,19 (1Н), 6,21 (1Н), 6,25 (1Н), 7,36 (1Н), 7,42-7,49 (ЗН), 7,59 (1Н), 7,61 (1Н), 7,70 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 39
М-циклопропіл-4-18-((2-метокси-2-метилпропіл)аміно1|-6-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід о7 07 се ла с зм / --- зи /
ХХ
ММ
М М щи сь 70 мг (164 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-метокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 17а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 30 мг (37 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,31 (6Н), 2,50 (ЗН), 2,91 (1Н), 3,27 (ЗН), 3,32 (2Н), 4,16 (ЗН), 6,10 (1Н), 6,17 (1Н), 6,25 (1Н), 6,62 (1Н), 7,38 (1Н), 7,51 (1Н), 7,76 (1Н), 7,83 (1Н), 7,87 (1Н) ррт.
Приклад 40
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-винілімідазо|1,2-Б піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он се а) сі зм Й зм Й
М М ще ще 100 мг (242 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 4,4,5,5- тетраметил-2-виніл-1,3,2-діоксаборолан, з одержанням після обробки та очистки 13 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,43 (6Н), 2,52 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,35 (2Н), 5,56 (1Н), 5,97 (1Н), 6,07 (1Н), 6,22 (1Н), 6,37 (1Н), 6,73 (1Н), 7,40 (1Н), 7,71 (1Н), 7,50 (1Н), 7,94 (1Н) ррт.
Приклад 41
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(3,3,3-трифторпропіл)аміно)|-6-винілімідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілубензамід
Е Е
Е Е
У У
МН МН
Фо Фе сим 7 ка а 4
М М ще ще 100 мг (228 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 4,4,5,5- тетраметил-2-виніл-1,3,2-діоксаборолан, з одержанням після обробки та очистки 11,4 мг (10 об) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,62 (2Н), 0,89 (2Н), 2,52 (ЗН), 2,56 (2Н), 2,92 (1Н), 3,69 (2Н), 5,60 (1Н), 5,92 (1Н), 5,95 (1Н), 6,09 (1Н), 6,20 (1Н), 6,77 (1Н), 7,42 (1Н), 7,75 (1Н), 7,91 (1Н), 7,95 (1Н) ррт.
Приклад 42
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1,2,3,6- тетрагідропіридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он се дн ситний 7 зи 7 ни
М М щи ще 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- ілі-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин, з одержанням після обробки та очистки 10,5 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,16 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,61 (2Н), 2,80 (1Н), 3,05 (2Н), 3,91 (2Н), 3,56 (1Н), 6,54 (1Н), 6,66-6,74 (2Н), 7,35 (1Н), 7,97 (1Н), 8,03 (1Н), 8,04 (1Н), 8,26 (ІН), 8,28 (1Н) ррт.
Приклад 43 4-(6-"Циклогекс-1-ен-1-іл)-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо(|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропілбензолкарботіоамід он ве не чн
МН М з. М з, -- - М
М
7 у У 20, мг (53 мкмоль) 4-16-(циклогекс-1-ен-1-іл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 43а, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 3,2 мг (13 Об) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-авб): 0- 0,75-0,85 (4Н), 1,15 (6Н), 1,61 (2Н), 1,71 (2Н), 2,22 (2Н), 2,52 (2Н), 103,13 (2Н), 3,49 (1Н), 4,77 (1Н), 6,51 (1Н), 6,63 (1Н), 6,68 (1Н), 7,83 (2Н), 8,01 (1Н), 8,21 (2Н), 10,12 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 4За 4-(6-"Циклогекс-1-ен-1-іл)-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо(|1,2-БІ піридазин-3-ілібензальдегід ве он
З сс з / -- зм 58 о 97 мг (223 мкмоль) 1-(16-(циклогекс-1-ен-1-іл)-3-І(4-(1,3-діоксолан-2-іл)фенілі|імідазо
П,2-ВІпіридазин-8-іляіаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 430, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а з одержанням після обробки та очистки 24 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 43р 1-(16-«"Циклогекс-1-ен-1-іл)-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніліімідазо|1,2-БІ піридазин-8-іліламіно)-2-метилпропан-2-ол он Ге)
Фо дн М
СІ зм ) --х зм ) о еф 100 мг (257 мкмоль) 1-((б-хлор-3-І(4-(1,3-діоксолан-2-іл/уфеніліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8- іл)іаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи циклогекс-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 97 мг (87 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 44
М-циклопропіл-4-/6-(2-(гідроксиметил)феніл)|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід
Е са а
Е
МН
МН М сот А гу. / » зм
М
) он у У 72,3 мг (164 мкмоль) 4-(6-(2-(гідроксиметил)феніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 44а, перетворювали аналогічно Прикладу 13, з одержанням після обробки та очистки 6,6 мг (7 9) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,76 (2Н), 1,00 (2Н), 2,58 (2Н), 3,37 (1Н), 3,72 (2Н), 3,96 (1Н), 4,40 (2Н), 6,16 (1Н), 6,25 (1Н), 7,46-7,51 (ЗН), 7,59 (1Н), 7,76 (1Н), 7,77 (2Н), 7,84 (2Н), 7,89 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 44а 4-(6-(2-(Гідроксиметил)феніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-Б) піридазин-3-ілібензальдегід
Е
Е ве
Е У
МН МН сай - а 28 зим 4 --- ; р он он б с 52 мг (107 мкмоль) /(2-13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл/уфеніл|-8-КЗ3,3,З-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-ілуфеніл)уметанолу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 44р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а, з одержанням після обробки та очистки 72,3 мг (76 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 44р (2-13-І4-(1,3-Діоксолан-2-іл)феніл|-8-КЗ,3,З-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-БІ піридазин-б-ілуфеніл)метанол
Е Е
Е Е
У РУ
МН МН
Фо ла сим" / ТУ-к зм / он еф б 100 мг (242 мкмоль) б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 44с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (|2-(гідроксиметил)уфеніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 52 мг (44 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 44с б-Хлор-3-І4-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазої|1,2-Б) піридазин-8-амін ве ; і
Р МН
Й се
МН се Ч-х сим" / саше ся с щи,
І еф 800 мг (2,05 ммоль) б-хлор-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 6р, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи 2-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|)|-4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан, з одержанням після обробки та очистки 332 мг (35 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 45
М-циклопропіл-4-/6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід
Е і са
Е
МН
МН М
Днем й Ф
ЧИ, - кити й М Ум
М
5 (о) о Ь 27 мг (65 мкмоль) 4-(6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 45а, перетворювали аналогічно Прикладу 13, з одержанням після обробки та очистки 1,8 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,82 (2Н), 1,07 (2Н), 2,59 (2Н), 3,42 (1Н), 3,73 (2Н), 4,19 (ЗН), 6,08 (1Н), 6,29 (1Н), 6,66 (1Н), 7,56 (1Н), 7,64 (1Н), 7,84 (2Н), 7,85 (1Н), 8,07 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 45а 4-(6-(1-Метил-1Н-піразол-5-іл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-Б піридазин-3-ілібензальдегід
Е
Е ве
Е а
МН МН й ех) - 2-2 М
Кз з / » /е зм Й
ММ М
(6) р (в) - о 73 МГ (159 МКМОЛЬ) 3-І(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазої|1,2-БІ піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4506, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а з одержанням після обробки та очистки 27 мг (41 965) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 4565 3-І(4-(1,3-Діоксолан-2-іл)уфеніл/|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-амін
І І
РУ У
МН МН се дн М сим у им у
Х
ММ б б 100 мг о (242 мкмоль) 6б-хлор-3-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 44с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 73 мг (66 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 46
М-циклопропіл-4-/6-ІЗ-(гідроксиметил)феніл)|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід
Е са са
Е
МН
МН М
Днем с Ф
ЧИ -- зм
М но ) но й н (в ю Ь 391 мго (89 мкмоль) /-4-16-(З-(гідроксиметил)феніл|і-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)убензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 46ба, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 2,0 мг (4 о) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,83 (2Н), 1,07 (2Н), 2,56 (2Н), 3,43 (1Н), 3,68 (2Н), 4,82 (2Н), 6,00 (1Н), 6,40 (1Н), 7,50 (2Н), 7,71 (1Н), 7,79-7,90 (5Н), 8,15 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 4ба 4-(6-ІЗ-«Гідроксиметил)феніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-Б) піридазин-3-ілібензальдегід пі в. бе У чн МН а са що ----- що р но в) но Р
А о 167 мг (мкмоль) (3-73-І4-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл)|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ВІпіридазин-6-ілуфеніл)метанолу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 466, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13За з одержанням після обробки та очистки 39,1 мг (37 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 46р (3-13-І4-(1,3-Діоксолан-2-іл)феніл|-8-КЗ,3,З-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-БІ піридазин-б-ілуфеніл)метанол
І І
У У
МН МН се а) сити / ТЧУ-х зм но 07 59 100 мг (242 мкмоль) б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-ілуфеніл|-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо
П,2-бІпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 44с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (|З-(гідроксиметилуфеніл|Іборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 83,5 мг (71 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 47
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іл)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілубензолкарботіоамід он ве не чі
МН М днем сс з.
М Ма
М
М о ши 48 МГ (124 мкмоль) 4-18-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно |-6-(піридин-4-іл)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 47а, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 4,7 мг (6 Об) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,76-0,88 (4Н), 1,18 (6Н), 3,38-3,52 (ЗН), 4,79 (1Н), 6,93 (1Н), 7,09 (1Н), 7,86 (2Н), 8,04 (2Н), 8,12 (1Н), 8,27 (2Н), 8,73 (2Н), 10,16 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 47а 4-і8-К2-Гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-
З-ілібензальдегід во Ге са Ф - 2 г» Що - - сть що
Ма М. ж еф о 69 МГ (160 МКМОЛЬ) 1-(13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-6-(піридин-4-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 476, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13За з одержанням після обробки та очистки 51,5 мг (83 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 47р 1-(13-І4-(1,3-Діоксолан-2-іл)феніл)|-6-(піридин-4-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл) аміно)-2-метилпропан-2-ол
Ге) он се ла)
СІ зм / -- 6 Ї й зм /
Ма оф, оф 200 мг (514 мкмоль) 1-((б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніліімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, 3 одержанням після обробки та очистки 51,5 мг (23 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 48
М-циклопропіл-4-/6-циклопропіл-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-Б піридазин-3-іл)-2-метилбензамід
Ї І бе У
МН МН ее дн
Уа 4 » зим я
М М
Щек сь
Розчин 31 МГ (72 мкмоль) М-циклопропіл-2-метил-4-(8-(3,3,3-трифторпропіл) аміно|-б-винілімідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензаміду, який одержували згідно з Прикладом 41 у 3,5 мл тетрагідрофурану, охолоджували до З "С, 5 мл розчину діазометану у діетиловому етері додавали після 0,81 мг паладію(І!) діацетату, та суміш перемішували протягом години.
Розчинники видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 5,8 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,00-1,11 (4Н), 2,00 (1Н), 2,53 (ЗН), 2,47-2,61 (2Н), 2,92 (1Н), 3,65 (2Н), 5,78 (1Н), 5,91 (1Н), 5,93 (1Н), 7,41 (1Н), 7,73 (1Н), 7,91 (1Н), 7,92 (1Н) ррт.
Приклад 49
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-З-метоксибензамід он он
Фо а) сі зм Й о-- з Й о--
Е
М М
Щек Щек 75 мг (174 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"УМ-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 485а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 18,5 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,57 (2Н), 0,69 (2Н), 1,19 (6Н), 2,85 (1Н), 3,39 (2Н), 3,89 (ЗН), 4,78 (1), 6,77 (1Н), 6,87 (1Н), 7,31 (2Н), 7,54 (1Н), 7,56 (1Н), 7,687 (1Н), 8,03 (2Н), 8,25 (1Н), 8,51 (1Н) ррт.
Приклад 49а 4-і6-Хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо/1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-
М-циклопропіл-З-метоксибензамід он
Ге) й ве се
МН з 2-Й ---к см о-. с ще,
І н (в) у 1,0 г (2,73 ммоль) 1-(6-Хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи |4-(циклопропілкарбамоїл)-2-метоксифеніл|боронову кислоту, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 496, з одержанням після обробки та очистки 741 мг (60 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 496
І4-«(Циклопропілкарбамоїл)-2-метоксифеніл|боронова кислота (в) (в) он и --к нов нов он, он,
Суспензію 3,0 г (15,3 ммоль) 4-(дигідроксиборил)-3-метоксибензойної кислоти, 874 мг циклопропанаміну та 3,5 г М-ІЗ-(диметиламіно)пропіл|-М'єтилкарбодіміду у 93 мл дихлорметану перемішували протягом ночі при 23 "С.
Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 2,60 г (72 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 50
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-
Б|Іпіридазин-3-ілу-З-метоксибензамід он он
Фо ла) сі зм Й о-. уз зи Й о-.
ММ
М М
(в) (в) го Ь Ь 75 мг (174 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4985а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 14,8 мг (18 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,57 (2Н), 0,69 (2Н), 1,17 (6Н), 2,83 (ІН), 3,35 (2Н), 3,85 (ЗН), 4,01 (ЗН), 4,77 (1Н), 6,59 (1Н), 6,85 (1Н), 6,95 (1Н), 7,47 (1Н), 7,51 (1Н), 7,53 (1Н), 7,81 (1Н), 8,03 (1Н), 8,49 (1Н) ррт.
Приклад 51
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у-З-метоксибензамід (А) та
М-циклопропіл-з-гідрокси-4-(8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно |-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-5|піридазин-3-ілубензамід (В)
он он он у/Фо оо ео си ---к ви Н ви (в) (в но , ,
М М М шо 47 во М
До розчину 76,9 мг бензол тіолу у 1,0 мл диметилсульфоксиду додавали 27,9 мг гідриду натрію (60 95), та суміш перемішували при 23 "С протягом години. Потім додавали 50 мг (116
МКМОЛЬ) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 49а, та суміш нагрівали при 120 "С, використовуючи мікрохвильове опромінення, протягом години.
Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном та метанолом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 8,0 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки А та 15,3 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: б- 0,56 (2Н), 0,69 (2Н), 1,10 (6Н), 2,82 (1Н), 3,19 (2Н), 3,27 (ЗН), 4,70 (1Н), 6,19 (1Н), 6,97 (1Н), 7,22 (1Н), 7,41-7,47 (4Н), 7,53-7,58 (2Н), 7,85 (1Н), 7,86 (1Н), 8,44 (ІН) ррт. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої В: 6б- 0,54 (2Н), 0,66 (2Н), 1,10 (6Н), 2,80 (1Н), 3,18 (2Н), 4,70 (1Н), 6,17 (1Н), 6,98 (1Н), 7,04 (1Н), 7,33 (1Н), 7,42-7,48 (ЗН), 7,55-7,61 (2Н), 7,87 (1Н), 7,95 (1Н), 8,33 (1Н), 10,13 (1Н) ррт.
Приклад 52
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфеніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу-З-метоксибензамід і щі
У У
МН МН се не
СІ зм / --2 зм / ,9 Е ,/
М М
(в) (в) го Ь Ь б5 мг (143 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо/1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 52а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 14,3 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,66 (2Н), 0,91 (2Н), 2,59 (2Н), 2,95 (1Н), 3,75 (2Н), 3,97 (ЗН), 6,00 (1Н), 6,32 (1Н), 6,39 (1Н), 7,17 (2Н), 7,33 (1Н), 7,58 (1Н), 7,90 (2Н), 8,01 (1Н), 8,37 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 52а 4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у-
М-циклопропіл-З-метоксибензамід в.
У
Е.І МН бе о М
МН ЧИ,
СІ М сі зи 7
М
(в) зо Ь
484 мг (1,24 ммоль) б-хлор-3З-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 6р, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи |4-(циклопропілкарбамоїл)-2-метоксифеніл|боронову кислоту, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 496, з одержанням після обробки та очистки 163 мг (29 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 53
М-циклопропіл-З-метокси-4-16-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід п І
У РУ
МН МН се дня
СІ зм / -- й: зм /
Х
/о ММ, /о
М М щи щи 65 мг (143 мкмоль) 4-6-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 52а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 3,6 мг (5 о) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,66 (2Н), 0,91 (2Н), 2,58 (2Н), 2,94 (1Н), 3,72 (2Н), 3,94 (ЗН), 4,11 (ЗН), 6,04 (1Н), 6,27 (1Н), 6,31 (1Н), 6,64 (1Н), 7,27 (1Н), 7,53 (1Н), 7,58 (1Н), 7,95(1Н), 8,13 (1Н) ррт.
Приклад 54
М-циклопропіл-4-/6-(2-(гідроксиметил)феніл)|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-З-метоксибензамід і ЕЇ
У У
МН МН
Фо нем сим 0-05 зни о-- он
М М
(в) (в) го Ь Ь 50 мг (110 мкмоль) 4-(6-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 52а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (2-(гідроксиметил)феніл|роронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 11,8 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,85 (2Н), 2,58 (2Н), 2,88 (1Н), 3,73 (2Н), 3,90 (ЗН), 4,39 (2Н), 512 (1Н), 6,13 (1Н), 6,24 (1Н), 6,34 (1Н), 7,22 (1Н), 7,43-7,49 (ЗН), 7,55 (1Н), 7,58 (1Н), 7,79 (1Н), 7,84 (1Н) ррт.
Приклад 55
М-циклопропіл-4-16-(2-метоксифеніл)сульфаніл|)|-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї Б
У У
МН МН де-то ситу вити /о о й ой
50 мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 9,2 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,47 (2Н), 2,89 (1Н), 3,52 (2Н), 3,77 (ЗН), 5,88 (1Н), 6,01 (1Н), 6,28 (1Н), 6,97-7,07 (2Н), 7,16 (1Н), 7,48 (1Н), 7,57-7,65 (ЗН), 7,67 (1Н) ррт.
Приклад 56 (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-І8-(4-метилморфолін-2-іл)уметил|аміно)-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-5|піридазин-3-іл|рензамід тм МУ в в
МН МН
-- сити ви т? ? о нн о нн 75 мг (165 мкмоль) (К5)-4-(б-хлор-8--(4-метилморфолін-2-іл)уметил|аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 5ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 21,6 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,70 (ІН), 1,93 (1Н), 2,13 (ЗН), 2,20 (ЗН), 2,53 (ІН), 2,64 (1Н), 2,79 (1Н), 3,25-3,34 (2Н), 3,43 (1Н), 3,62 (1Н), 3,73 (1Н), 6,10 (1Н), 7,10 (1Н), 7,42 (1), 7,45-7,51 (ЗН), 7,59-7,67 (ЗН), 7,71 (1Н), 7,92 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 5ба (85)-4-(6-Хлор-8-Ц(4-метилморфолін-2-іл)метиліІаміно)імідазої|1,2-Б) піридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МУ
(в вах у в МН
МН --- Фе 25,2 М
Фо сим з М-Й сл -ф іх ух ой 352 МГ (864 мкмоль) (К5)-6-хлор-3-йод-М-((4-метилморфолін-2-іл)метиліімідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 56Б, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 372 мг (95 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 565 (85)-6-Хлор-3-йод-М-((4-метилморфолін-2-іл)метиліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-амін тт
Вг в
Фо т МН
З -ф
СІ М се
І с яті
І
370 мг (1,03 ммоль) 8-бром-б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(285)-4-метилморфолін-2-іл|метанамін, з одержанням після обробки та очистки 359 мг (85 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 57 4-і8-К2-Аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-фторфеніл)імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН МН се а)
СІ зм / --» зм /
Е
М М ще ще 100 мг (242 мкмоль) 4-(8-(2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 57а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 17,9 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 1,25 (2Н), 1,29 (6Н), 2,55 (ЗН), 2,93 (1Н), 3,27 (2Н), 5,94 (1Н), 6,34 (1Н), 6,41 (1Н), 7,17 (2Н), 7,45 (1Н), 7,81 (1Н), 7,91-7,98 (ЗН), 8,04 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 57а 4-8-(2-Аміно-2-метилпропіл)аміно|-б-хлорімідазо|1,2-б|піридазин-З-іл)-
М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН.
МН. о в с -
МН зи Й --- СІ М с зі
М ще 1,07 г (2,93 ммоль) /М1-(б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)-2-метилпропан- 1,2-діаміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 570, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 809 мг (64 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 575
М1-(6б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)-2-метилпропан-1,2-діамін
МН.
Ве в сі зи Фе ! сі яті
І
2,00 г (5,58 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 2-метилпропан-1 2-діамін з одержанням після обробки та очистки 1,08 г (53 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 58 4-і8-К(2-Аміно-2-метилпропіл)аміно1|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН МН.
Фо ла) с зм / -- --к зим /
Х
ММ
М М ще сь
100 мг (242 мкмоль) 4-(8-(2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 57а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи 1-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол, з одержанням після обробки та очистки 27,5 мг (22 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 1,25 (2Н), 1,28 (6Н), 2,52 (ЗН), 2,93 (1Н), 3,23 (2Н), 4,20 (ЗН), 5,97 (1Н), 6,29 (1Н), 6,42 (1Н), 6,64 (1Н), 7,41 (1Н), 7,53 (1Н), 7,79 (1Н), 7,86 (1Н), 7,90 (ІН) ррт.
Приклад 59 4--8-(2-Аміно-2-метилпропіл)аміно1|-6-(2-(гідроксиметил)феніліімідазо
П,2-ВІпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН МН се Дн ситний и зим 4 он є є ще Щек 100 мг (242 мкмоль) 4-(8-(2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-хлорімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 57а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (|2-(гідроксиметил)феніл|роронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 30,0 мг (23 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,59 (2Н), 0,85 (2Н), 1,25 (2Н), 1,28 (6Н), 2,49 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,25 (2Н), 4,40 (2Н), 5,30 (1Н), 6,07 (1Н), 6,30 (1Н), 6,47 (1Н), 7,38 (1Н), 7,43-7,50 (ЗН), 7,60 (1Н), 7,64 (1Н), 7,73 (1Н), 7,74 (1Н) ррт.
Приклад 60
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((4-гідроксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (А) та
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((4-метоксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (В) он он он до же» сим" / 7" / в вм / (в) (в) - (в)
Ь (А) Ь (В) Ь 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 50 мг (43 95) вказаної у заголовку сполуки А та 8,8 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: 6б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,21 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,19 (2Н), 4,72 (1Н), 6,12 (1Н), 6,82-6,91 (ЗН), 7,12 (1Н), 7,42 (2Н), 7,65 (1Н), 7,70 (1Н), 7,91 (1Н), 8,22 (1Н), 10,04 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 1,39 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,24 (2Н), 3,88 (ЗН), 4,09 (1Н), 5,30 (1Н), 5,92 (1Н), 5,97 (1Н), 6,36 (1Н), 6,96 (2Н), 7,12 (1Н), 7,50-7,58 (ЗН), 7,61 (1Н) ррт.
Приклад 61
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-|(З-гідроксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (А) та
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл)
сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (В) он он он ситний 4 в вм їх ов я
Н он Н г Н
М М М
(в) (в (в) і (А) і» (В) їх 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 26,9 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки А та 14,9 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М50-аб) ої А: б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,22 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,20 (2Н), 4,71 (1Н), 6,21 (1Н), 6,85 (1Н), 6,94-7,02 (ЗН), 7,15 (1Н), 7,25 (1Н), 7,73 (1Н), 7,74 (1Н), 7,94 (1Н), 8,23 (1Н), 9,73 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 1,40 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,23 (2Н), 3,73 (ЗН), 5,94 (1Н), 6,02 (1Н), 6,50 (1Н), 6,97 (1Н), 7,13-7,20 (ЗН), 7,22 (1Н), 7,33 (1Н), 7,56-7,63 (ЗН) ррт.
Приклад 62
М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-ілІ-3-гідроксибензамід (А) та
М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у-З-метоксибензамід (В) он он Ге) /Ф где до сити --ь Е ви ЗЕ вт (в) но (в ' 7
М М М
(в) (в) (в)
М (й) М (в) М 150 мг (349 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4985а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 3,3 мг (2 95) вказаної у заголовку сполуки А та 2,5 мг (1 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: 6б- 0,53 (2Н), 0,66 (2Н), 1,11 (6Н), 2,80 (1Н), 3,21 (2Н), 4,71 (ІН), 6,24 (1Н), 7,06 (2Н), 7,26 (1Н), 7,33-7,52 (4Н), 7,86 (1Н), 7,94 (1Н), 8,33 (1Н), 10,18 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (0М5О-аб) ої В: б- 0,55 (2Н), 0,69 (2Н), 1,11 (6Н), 2,82 (1Н), 3,22 (2Н), 3,84 (ЗН), 4,70 (1Н), 6,26 (1Н), 7,04 (1Н), 7,21-7,30 (2Н), 7,36 (1Н), 7,39-7,49 (ЗН), 7,84 (1Н), 7,85 (1Н), 8,44 (ІН) ррт.
Приклад 63
М-циклопропіл-4-16-((4-гідрокси-3-метилфеніл)сульфаніл/|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе Фе сим" / вм /
М а М о М й о У 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-метил-4-сульфанілфенол, з одержанням після обробки та очистки 27,6 мг (28 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,10 (ЗН), 2,20 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,18 (2Н), 4,70 (1Н), 6,11 (1Н), 6,86 (1Н), 6,88 (1Н), 7,10 (1), 7,25 (1Н), 7,32 (1Н), 7,67 (1Н), 7,71 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н), 9,87 (1Н) ррт.
Приклад 64
М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он а Е є у/Фо /Фо сим" / вм /
М М щих ще 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-фтор-2-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 47,7 мг (48 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,31 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,23 (2Н), 4,71 (1Н), 6,27 (1Н), 7,01 (1Н), 7,06 (1Н), 7,29 (1Н), 7,42-7,49 (2Н), 7,57 (1Н), 7,67 (1Н), 7,94 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 65
М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-3-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он сим" / вм /
М М
Щек щих 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фтор-З-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 25,9 мг (26 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,18 (ЗН), 2,22 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 4,71 (1Н), 6,22 (1Н), 6,97 (1Н), 7,08 (1Н), 7,25 (1Н), 7,48 (1Н), 7,59 (2Н), 7,67 (1Н), 7,93 (1Н), 007,23 (1Н) ррт.
Приклад 66
М-циклопропіл-4-16-((3-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-
метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он сим" / з вм" /
М М щи щи 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-4-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 41,7 мг (42 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,28 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,23 (2Н), 4,72 (1Н), 6,27 (1Н), 6,99 (1Н), 7,07 (1Н), 7,34 (1Н), 7,39 (1Н), 7,44 (1Н), 7,63 (1Н), 7,69 (1Н), 7,94 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 67
М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он це Е й уФ уе0Фо сим" / вм /
М М щи М 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фтор-5-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 33 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,21 (ЗН), 2,30 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 4,70 (1Н), 6,27 (1Н), 7,05 (1Н), 7,13 (1Н), 7,16 (1Н), 7,26 (1Н), 7,27 (1Н), 7,70 (1Н), 7,73 (1Н), 207,95 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 68
М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он до кдд сим" / Е вм" /
М М щи щи 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,5-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 5,7 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,22 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,24 (2Н), 4,71 (1Н), 6,34 (1Н), 7,12 (1Н), 7,16 (1Н), 7,35-7,40 (ЗН), 7,71 (1Н), 7,74 (1Н), 7,96 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 69
М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-
метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он сити --йж М, зи
М М щи щи 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фтор-З-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 32,1 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,18 (ЗН), 2,35 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 4,72 (1Н), 6,23 (1Н), 6-95 (1Н), 7,05 (1Н), 7,15 (1Н), 7,34 (1Н), 7,53 (1Н), 7,63 (1Н), 7,65 (1Н), 7,92 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 70
М-циклопропіл-4-16-(2-фторфеніл)сульфаніл)|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он сити --кк С, зи
Е
М М щи ще 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 36,8 мг (38 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,18 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,24 (2Н), 4,72 (1Н), 6,31 (1Н), 7,00 (1Н), 7,03 (1Н), 7,32 (1Н), 7,40 (1Н), 7,53 (1Н), 7,61 (1Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н), 207,93 (ІН), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 71
М-циклопропіл-4-/6-((4-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он /Ф оф сим" / 7" /
М М щи щи 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 31,6 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 4,72 (1Н), 6,24 (1Н), 6,97 (1Н), 7,08 (1Н), 7,33 (2Н), 7,58 (1Н), 7,64-7,71 (ЗН), 7,92 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 72
А-16-К2Е)-Бут-2-ен-2-іл|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-р)
піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-З-метоксибензамід он он й не се ла сим / о- --- і зм / о-.
М М
(в) М (в) М 75 мг (174 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4985а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (27)-бут-2-ен-2-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 26,9 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,57 (2Н), 0,68 (2Н), 1,16 (6Н), 1,81 (ЗН), 1,99 (ЗН), 2,84 (1Н), 3,28 (2Н), 3,89 (ЗН), 4,75 (1Н), 6,40 (1Н), 6,48 (1Н), 6,58 (1), 7,51 (1Н), 7,53 (1Н), 7,85 (1Н), 8,32 (1Н), 8,47 (1Н) ррт.
Приклад 73
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-гідроксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (А) та
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-метоксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (В) он он он си -з Фе зи з Фе зни он Оу
М М М шо (А) шо (в) шо 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 43,1 мг (35 95) вказаної у заголовку сполуки А та 5,8 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: 6б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,20 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,19 (2Н), 4,72 (1Н), 6,14 (1Н), 6,82-6,90 (2Н), 6,97 (1Н), 7,07 (1Н), 7,33 (1Н), 7,44 (1Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 7,91 (1Н), 8,22 (1Н), 9,96 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,39 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,91 (1Н), 3,23 (2Н), 3,77 (ЗН), 4,62 (1Н), 5,92 (1Н), 5,97 (1Н), 6,42 (1Н), 6,99 (1Н), 7,03 (1Н), 7,13 (1Н), 7,47 (1Н), 7,56-7,64 (4Н) ррт.
Приклад 74
М-циклопропіл-з-гідрокси-4-(6-(фенілсульфаніл)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід і ЕЇ
У У
МН МН
Фе Ого сим в (в о) 74
М М щи М
29,5 мг (67 мкмоль) 4-/6-хлор-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 52а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 19 мг (52 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,88 (2Н), 2,44 (2Н), 2,92 (1Н), 3,55 (2Н), 5,81 (1Н), 6,12 (1Н), 6,22 (1Н), 7,22 (1Н), 7,33 (1Н), 7,41-7,54 (4Н), 7,58-7,66 (ЗН), 9,01 (1Н) ррт.
Приклад 75
М-циклопропіл-4-(6-(З-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он ус со си зни оз
М і М (в) (в) (о ь Ь 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 13,9 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,16 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,76 (1Н), 3,27 (2Н), 4,74 (1Н), 6,18 (1Н), 7,02 (1Н), 7,08-7,14 (2Н), 7,16 (1Н), 7,24 (1Н), 7,47 (1Н), 7,67 (1Н), 7,77 (1Н), 7,92 (ІН), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 76
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксиімідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Ге) Ге) дю. Ко си зни об зм
М о М
Щек Щек 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи фенол, з одержанням після обробки та очистки 15,1 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,59 (2Н), 0,86 (2Н), 1,38 (6Н), 2,26 (ЗН), 2,86 (1Н), 3,29 (2Н), 3,74 (1Н), 5,91 (1Н), 6,02 (1Н), 6,42 (1Н), 7,19 (2Н), 7,23 (2Н), 7,41 (2Н), 7,57 (1Н), 7,66 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 77
М-циклопропіл-2-метил-4-ї16-фенокси-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілубензамід
Е Е
Е Е
У У
МН МН се се сі Що о А ? г о нн о н мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а,
перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи фенол, з одержанням після обробки та очистки 5,7 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,87 (2Н), 2,29 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,88 (1Н), 1,97 (2Н), 5,84 (1Н), 5,90 (1Н), 5,97 (1Н), 7,20-7,30 (4Н), 7,44 (2Н), 7,60 (1Н), 7,73 (1Н), 7,74 (1Н) ррт.
Приклад 78 4-8-(2-Аміно-2-метилпропіл)аміно1|-6-((З-фторфеніл)сульфаніліімідазо
П,2-ВІпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН МН. й Е й со оди ситу ---- зх вт
М М сь сь 250 мг (605 мкмоль) 4-(8-(2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 57а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 9,8 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,24 (6Н), 1,80 (2Н), 2,39 (ЗН), 2,91 (1Н), 3,14 (2Н), 5,91 (1Н), 5,97 (1Н), 6,34 (1Н), 7,12 (1Н), 7,22 (1Н), 7,32-7,42 (ЗН), 7,62 (1Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н) ррт.
Приклад 79
М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї І
У У
МН Е МН уФ уебФ ситі ша ви іх р» р. ой ой 50 мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-5-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 6,9 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ-СО3О0): б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,39 (ЗН), 2,48 (2Н), 2,89 (1Н), 3,54 (2Н), 5,89 (1Н), 6,07 (1Н), 6,46 (1Н), 6,96 (1Н), 7,17 (1Н), 7,21 (1Н), 7,23 (1Н), 7,63 (1Н), 7,66 (1 Н), 7,68 (1Н) ррт.
Приклад 80
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У Р
МН МН
ДЮ - ДК ситі оби я дв
М М о нн о нн мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а,
перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 9,1 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,87 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,89 (1Н), 3,67 (2Н), 5,87 (1Н), 5,89 (1Н), 6,12 (1Н), 6,94-7,08 (ЗН), 7,25 (1Н), 7,39 (1Н), 7,60 (1Н), 7,72 (2Н) ррт.
Приклад 81
М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе Фо сим" / оз /
Е о й о й 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-5-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 5,2 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,17 (6Н), 2,09 (ЗН), 2,29 (ЗН), 2,76 (1Н), 3,29 (2Н), 4,75 (1Н), 6,23 (1Н), 7,02 (1Н), 7,10-7,16 (2Н), 7,23 (1Н), 7,27 (1Н), 7,62 (1Н), 7,70 (1Н), 7,92 (ІН), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 82 4-16-(3-Ціанофенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-Б піридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он Ге) ус со си зни об зм
Н ве Н
М М ще ще 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-гідроксибензонітрил, з одержанням після обробки та очистки 5,8 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ-СОЗ3О0): б- 0,63 (2Н), 0,86 (2Н), 1,42 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,90 (1Н), 3,32 (2Н), 5,88 (1Н), 6,26 (1Н), 6,66 (1Н), 7,30 (1Н), 7,46 (1Н), 7,49-7,60 (4Н), 7,65 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 83
М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфоніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід (А) та (85)-М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)зийніпу!|-8-К(3,3,З-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (В)
Е Е Е
Е Е Е
У У У
МН МН МН со о со (в) вм" / О- ли / Я Ови зи / д У д ; р ї р р
М М М о нн о нн о нн (А) (В)
До розчину 50 МГ (121 мкмоль) М-циклопропіл-4-16-|((З-фторфеніл) сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)-2- метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 209 у 1,0 мл дихлорметану, додавали 0,71 мг метилі(триоксо)ренію, 1,77 мг ізонікотинонітрилу та 58 мкл водного розчину перекису водню (30 95). Суміш перемішували протягом 2 діб при 23 "С, виливали у розчин тіосульфату натрію та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 14,9 мг (53 905) вказаної у заголовку сполуки А та 4,5 мг (8 9о) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (СОСІЗАСОЗОБ) ої А: 0- 0,65 (2Н), 0,90 (2Н), 2,47 (ЗН), 2,59 (2Н), 2,92 (1Н), 3,75 (2Н), 6,08 (1Н), 6,76 (1Н), 6,77 (1Н), 7,33 (1Н), 7,38 (1Н), 7,53-7,65 (ЗН), 7,81 (1Н), 7,82 (1Н), 7,88 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: б- 0,65 (2Н), 0,92 (2Н), 2,55 (5Н), 2,94 (1Н), 3,73 (2Н), 5,98 (1Н), 6,37 (1Н), 6,60 (1Н), 7,17 (1Н), 7,46 (1Н), 7,50 (1Н), 7,56 (1Н), 7,60 (1Н), 7,74-7,84 (ЗН) ррт.
Приклад 84
М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід
Е са р
Е
МН
МН х МИ й сит ---2 хх ММ 87 7М ї о Я р у й 59,1 мг (130 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5| піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензолкарботінаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 84а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 7,1 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,75 (2Н), 1,05 (2Н), 2,30 (ЗН), 2,47 (2Н), 3,41 (1Н), 3,56 (2Н), 5,87 (2Н), 7,16 (1Н), 7,27 (1Н), 7,41-7,50 (ЗН), 7,57-7,71 (5Н) ррт.
Проміжний Приклад 84а 4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)у-
М-циклопропіл-2-метилбензолкарботіоамід
Е а са
Е
МН
МН
УФ Фо х МИ й сит ---2 зх ММ
СІ М об- Я у
М вн
Суміш, що містить 100 мг (228 мкмоль) 4-(6-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1ба, 25,4 мг пентасульфіду фосфору та 0,47 мл піридину нагрівали при 115 7С протягом 4 годин. Додавали воду та сольовий розчин, та суміш екстрагували декілька разів етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 65,7 мг (63 905) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 85 4-16-(3-Хлорфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїїмідазої|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он сим" / з ом /
Н Й Н
М М що ще 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 9,3 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,16 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,29 (2Н), 4,74 (1Н), 6,18 (1Н), 7,03 (1Н), 7,17 (1Н), 7,25 (1Н), 7,33 (1Н), 7,44 (1Н), 7,47 (1Н), 7,67 (1Н), 7,74 (1Н), 7,93 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 86
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метоксифенокси) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он сим" / з ом /
М у М (в) М - (в) М 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 22,5 мг (35 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,16 (6Н), 2,11 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,27 (2Н), 3,75 (ЗН), 4,75 (1Н), 6,13 (1Н), 6,91 (1Н), 6,98 (2Н), 7,15(1Н), 7,18 (2Н), 7,65 (1Н), 7,77 (1Н), 7,91 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 87
М-циклопропіл-4-/6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-|(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он сим" / ом / г 9. ще ще 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-5-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 12,0 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,15 (6Н), 2,15 (ЗН), 2,31 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,27 (2Н), 4,73 (1Н), 6,16 (1Н), 6,90-7,06 (4Н), 7,17 (1Н), 7,69 (1Н), 7,78 (1Н), 7,92 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 88
М-циклопропіл-4-/6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і пі
У У
МН МН ситу обі дО.
Щх Щх 50 мг (114 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-5-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 7,6 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 2,15 (ЗН), 2,32 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,77 (1Н), 3,59 (2Н), 6,11 (1Н), 6,95 (2Н), 7,03 (1Н), 7,17 (1Н), 7,65-7,75 (2Н), 7,78 (1Н), 7,93 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 89
М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе Фе сим" / вм" / о 9- сь щих 300 мг (725 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 27,9 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,20 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,23 (2Н), 4,71 (1), 6,29 (1Н), 7,04 (1Н), 7,12 (1Н), 7,33 (1Н), 7,43 (1Н), 7,46-7,53 (2Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 7,94 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 90 4-(6--4-Хлорфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїїмідазої|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фе /Фе си й --жк об
М З М о У | о М 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 14,5 мг (23 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 1,16 (6Н), 2,13 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,28 (2Н), 4,74 (1Н), 6,18 (1Н), 7,00 (1Н), 7,17 (1Н), 7,30 (2Н), 7,50 (2Н), 7,64 (1Н), 7,73 (1Н), 7,92 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 91 4-(6-(3-Хлор-4-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он сим" / о7тм /
Н сх, Н
М Е М
(в) М (в) М 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-хлор-4-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 16,2 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 1,16 (6Н), 2,13 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,28 (2Н), 4,74 (1Н), 6,18 (1Н), 7,02 (1Н), 7,18 (1Н), 7,32 (1Н), 7,51 (1Н), 7,66 (2Н), 7,72 (1Н), 7,93 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 92
М-циклопропіл-4-16-(-2,3-дифторфенокси)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он сим" / ом /
Фе
М і М ще Щек 50 мг (121 мкмоль) 4-(6-Хлор-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 5,8 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ-СО3О0): 6- 0,59 (2Н), 0,85 (2Н), 1,38 (6Н), 2,24 (ЗН), 2,86 (1Н), 3,31 (2Н), 5,98 (1Н), 6,16 (1Н), 6,53 (1Н), 7,02-7,14 (ЗН), 7,17 (1Н), 7,47 (1Н), 7,61 (2Н), ррт.
Приклад 93
М-циклопропіл-4-76-(2-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он с ст сі зи оз Й ой
М М
Щек щи 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 4,2 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,17 (6Н), 2,08 (ЗН), 2,46 (2Н), 2,76 (1Н), 4,75 (1Н), 6,25 (1Н), 7,03 (1Н), 7,11 (1Н), 7,24-7,45 (4Н), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 94
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-ізопропілфенокси) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он со с сим" / обу (в) іх (в) М 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-ізопропілфенол, з одержанням після обробки та очистки 9,0 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ-СО3О0): 6- 0,58 (2Н), 0,84 (2Н), 1,22 (6Н), 1,36 (6Н), 2,24 (ЗН), 2,33 (1Н), 2,85 (1Н), 2,89 (1Н), 3,27 (2Н), 5,88 (1Н), 6,15 (1Н), 6,44 (1Н), 7,02 (1Н), 7,03 (1Н), 7,10 (1Н), 7,17 (1), 7,91 (1Н), 7,59 (1Н), 7,64 (1Н), 7,68 (1Н) ррт.
Приклад 95 4-16-(4-Хлор-3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ВІпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он сис" / об щих ших 50 мг (121 мкмоль) 4-16-Хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлор-3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 4,0 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ-СОрзО0): б- 0,60 (2Н), 086 (2Н), 1,37 (6Н), 2,31 (ЗН), 2,34 (1Н), 2,87 (1Н), 3,29 (2Н), 5,89 (1Н), 6,09 (1Н), 6,57 (1Н), 6,98 (1Н), 7,09 (1Н), 7,15 (1Н), 7,42 (1Н), 7,55 (1Н), 7,67 (2Н) ррт.
Приклад 96
М-циклопропіл-4-/6-(3,5-диметилфенокси)-8-|(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе /Фо
Ве зм и о зи Й
М М
(в) М (в) М 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)у/М- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,5-диметилфенол, з одержанням після обробки та очистки 14,6 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,87 (2Н), 1,45 (6Н), 2,28 (ЗН), 2,33 (6Н), 2,89 (1Н), 3,31 (2Н), 3,683 (1Н), 5,86 (1Н), 5,92 (1Н), 6,59 (1Н), 6,83 (2Н), 6,87 (1Н), 7,21 (1Н), 7,63 (1Н), 7,65 (1Н), 7,73
З0 (ІН) ррт.
Проміжний Приклад 9ба
4-16-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноЇ|їмідазо(1,2-5|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід он он т ве МН
МН /Фе
УФ -- - ---» з і ) дня М Ве М
ФУ. -ф в М
ІЙ ї р ой 809 МГ (1,97 ммоль) 1-Кб-бром-
З-йодоімідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)аміно|-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 960, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу Та, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 659 мг (73 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 96р 1-(6-бром-3-йодоїмідазо|1,2-Б|Іпіридазин-8-іл)ламіно|-2-метилпропан-2-ол он
Ве ве
Ве з /Фе ! Ве чині 1,0 г (2,48 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоімідазо(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-аміно-2-метилпропан-2-ол, з одержанням після обробки та очистки 915 мг (90 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 96бс 6,8-дибром-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазин
Ві Ве з МИ
Ве зн В
Суміш, що містить 3,64 г (10,5 ммоль) 6,8-дибромімідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 964, 2,8 г М-йодсукциніміду, 72,6 мл М, М-диметилформаміду нагрівали при 60 "С протягом З годин. Додавали 1,4 г М-йодсукциніміду та нагрівання продовжували протягом ще 4 годин. Видаляли більшу частину розчинника, додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали водою, розчином тіосульфату натрію та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 3,64 г (86 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 96а 6б,в-дибромімідазо|1,2-б|піридазин
Ві Ве дю) о
СІ чені Ве ще,
Суміш 5,0 (14,0 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|(1,2-бБ|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1с, 30 мл розчину броміду водню у оцтовій кислоті (33 95) перемішували при 120 "С протягом години при мікрохвильовому опроміненні. Суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали тіосульфатом натрію та розчином гідрокарбонату натрію та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника, залишок очищали хроматографією з одержанням 3,0 г (78 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 97
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-метилфенокси) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе /Фо вм / ої /
М М
Щек Щек 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)УМ- циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 17,1 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,87 (2Н), 1,46 (6Н), 2,26 (ЗН), 2,37 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,31 (2Н), 5,687 (1Н), 5,94 (1Н), 6,61 (1Н), 6,98-7,09 (ЗН), 7,19 (1Н), 7,29 (1Н), 7,59 (1Н), 7,63 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 98 4-і6-Хлор-8-(2-сульфамоїлетил)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-
М-циклопропілбензамід пон, -З щи
МН
Ве Фо са сит" / сх я см !
М
(в) М 8-бром-6-хлор-3-йодоімідазо|(1,2-Б|Іпіридазин (0,3 ммоль), який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, 2-аміноетансульфонамід гідрохлорид (1:1) (0,3 ммоль, 1,0 екв.)) та
ПІРЕА (З екв., 157 мкл) об'єднували з З мл ММР у герметичній колбі та нагрівали при 160 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 30 хв. Після охолодження, додавали
І4-(циклопропілкарбамоїл)феніл|боронову кислоту (1,2 екв., 74 мг), Ра(арросі» (0,2 екв., 49 мг) та карбонат калію (З екв., 900 мкл, 1М у воді) та суміш нагрівали при 80 "С протягом ночі. Після охолодження, розчин фільтрували та піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням 4-ї6-хлор-8-(2-сульфамоїлетил)аміноїїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропілбензаміду (45 мг, 35 У): ОРІ С-М5: КТ - - 0,92 хв.; т/2 (Еб кю) 435,9 |МНУЇ; потрібний МУУ-434,9.
Проміжний Приклад 99 4-і6-Хлор-8-(2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід це
Вг Фо й си Зм" / с ті см ! нмо
М
6 г (16,7 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-бБ|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Прикладу 98, використовуючи
2-метилпропан-1-амін та М-циклопропіл-2-метил-4- (4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 1,27 г (19 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,32 хв.; т/2 (Еб'ж) 398,9 |МНЯЇ; потрібний МУУ-397,9. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 0,90 (6Н), 1,96 (1Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,12 (2Н), 6,29 (1Н), 7,36 (1Н), 7,84 (1Н), 7,91 (1Н), 7,96 (1Н), 7,99 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 100
М-циклопропіл-4-18-((2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл) бензамід
Н -щ щ-к й М і м м я сі й о н і я 100 мг (260 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 100а, розчиняли у 50 мл етанолу та піддавали потоку водню, використовуючи Н-Сире з картриджем Ра/сС 10 95
САТСАКТ 30 при 30 "С, 10 бар та потоком 0,8 мл/хв. Очистка за допомогою КР-ВЕРХ дала 21,1 мг (23 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С0-М5: КТ-1,13 хв.; т/2 (Еб,к) 350,4 |МНЯЇ; потрібний МУУ-349,4. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,56 (2Н), 0,67 (2Н), 0,90 (6Н), 1,96 (1Н), 2,82 (1Н), 3,11 (2Н), 6,15 (1Н), 7,54 (1Н), 7,687 (2Н), 8,04 (1Н), 8,12 (1Н),-8,21 (2Н), 8,43 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 100ба 4-ї6-хлор-8-(2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)У-М-циклопропілбензамід це 7, Фо
МН сімя и
Фе сі зі
М щи 1 ммоль б-хлор-3-йод-М-(2-метилпропіл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8-амін (10 мл, 0,1 М у ММР), який одержували згідно Кк! Проміжним Прикладом 1006, 1,5 ммоль
І4-(циклопропілкарбамоїл)феніл|боронової кислоти, 0,2 ммоль Ра(арросі» та З ммоль карбонату калію (З мл, 1М у воді, З екв.) об'єднували у герметичній колбі та нагрівали при 150 "С протягом 180 хв. Після охолодження, суміш мах ігеаїедй водою та екстрагували етилацетатом, Об'єднані органічні шари висушували та концентрували, очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелевій колонці (етилацетат: петролейний ефір 1:5) з одержанням 115 мг (30 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,29 хв.; т/2 (Ебх) 384,9 |МНя; потрібний МУМ 383,9. 1Н-ЯМР (0М50О-а6): 6- 0,60 (2Н), 0,72 (2Н), 0,93 (6Н), 2,0 (1Н), 2,87 (1Н), 3,34 (2Н), 6,33 (1Н), 7,92 (1Н), 8,07 (2Н), 8,16 (2Н), 8,48 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 1006 б-хлор-3-йод-М-(2-метилпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Вг й
Фон в» сі но сі че
До розчину 200 мг (0,558 ммоль) 8-бром-б-хлор-3З-йодоімідазо|(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1с у 4 мл М, М-диметилформаміду, додавали 122 мг 2-метилпропан-1-амін, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Додавали воду та суміш екстрагували дихлорметаном та метанолом. Органічну фазу промивали водою та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 188 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,36 хв.; т/2 (Еб,ж) 351,6 |МНЯЇ; потрібний МУУ 350,6. 1Н-ЯМР (0М50О-а6): 6- 1,04 (6Н), 2,00 (1Н), 3,13 (2Н), 6,00 (1Н), 7,27 (1Н), 7,53 (1Н) ррт.
Приклад 101 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-6-етеніл-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін 6) й ще нН дет М
СІ М но СО ше м ЩІ
І о Її по нм Шк) в в 0,1 ммоль 4-(6б-хлор-8-(2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-бБ|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензаміду (1 мл, 0,1 М іп ММР), який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 10ба, 0,4 ммоль 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-ілборонової кислоти (0,8 мл, 0,5 М у
ММР, 4 екв.), 0,02 ммоль Ра(аррОосі?» (0,3 екв., 800 мкл, 0,0375 М у ММР) та 0,3 ммоль карбонату калію (0,3 мл, 1М у воді, З екв.) об'єднували у герметичній колбі та нагрівали при 150 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом 90 хв. Після охолодження, розчин фільтрували та піддавали препаративній ВЕРХ з одержанням 4,2 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ 0-М5: КТ-1,34 хв.; т/2 (Еб'к) 484,6 |МНУЇ; потрібний МУУ-483,6.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно вищеописані процедурі, відповідної каркасної будови боронову кислоту Ідані РХ-МС, такі як час утримування (КТ в хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали, використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
Глеикло | Єтеч пн пн сп по п п п ся ПОР Да Вова, і 1рикл: Й Структура и Назва "Аналітичні дані ї
ШИ никуронннннннининннннн нити лиття ноти шк | (вт А?
І : мн ! | ! ї | т |. І М 1 ММ виявлено. х . і | фе 2 | Мциклопропіл-4-(8-Ц(2-метиппрогіл 4766 ! Гоа ще 475 ! 102 | СІ ру | аміної-б-(нафтален-ї-іпумідазогі 25 му ! Е ж І :УВД : ! | І ; ї | оіпіридазин-З-лубензамід
Ї | но? | з возраховано з) 1 1 1 ! М І 75
С--- ь- пи пи пи п а В пеня ння тт тт тт ши ше | (тела і | МН Го. : | бот 0. | о УМ виявлено в.) ! ши ж ї; ї М-цикпопропіп-4-(Б-ІЗ-(тідвоксиМмети ! : ше ж тних ! що 0. 6 103 ФІ ла : луфенілі-8-(2-метилпропіл)аміноїймі ММ і М є ! діт ох М І і і на" : дазої1,2-ріпіридазин-З-лдензами шк Що ! ї ша | розраховано З. р | АБЕе шини по о п п пово нн Дис урни що | (тела і | жо і, | шк | МУУ виявлено і ! : й ІЙ В. і Мециклопропіл-я46-(4-фторфеніл)-В- | ' шен це аміно міді
ОТО рей 0 (е-метилиропіл)аміноїїмідазої 1-віп І ї ві Іридазин-з-ілібензамід ! цу | | розрахована - ! ; | Ї 443. : виш нини сля ! | ! : шк й ут і : тин ! ! : Е ен і І | | МАМ виявлено се й їй іо; | М-цдиклопропід-я-5-(3-метилофенія)» | лав
І. : щ Ш х для дл диня ще ' 105 | й. Л о | б І? метиляропіліамінойнідазо | ме: ве І бБіпридазин-3-3пвензамід ! ! ! | по | І розраховано " й ше Ь 239,6 і | ! ння дл плддтттлютт читтт нт поету пнях ря пяти юні няня інн: пив ! ше і Ї і | ВТ х ТВ і
Ї ! тка і | !
Код | п Ї МУ виявлено хе
Ї я Той Й і Мецикпопропілья-(6-(2,3-диметипфен ори удне си аа тоб | й ч яна (е-метилпропіліамінейімідазоїї | му -е . 2-Біпридазин-З-ілібензамід : | ; : | це ! розраховано сої їх 4536 шини нини ни мини ЗО л ни пн и Зо ОО в п вн пон рив нн
Прикл. РО : Назва | Аналітичні дані і
ГБ І пи пи пек У тіпот пи по 2 ! йо | (вт ! "м І і ! А ши | | | ММУ виявлено «
Е ш у; Г 4-48-2-(вцетиламіновбенігі-8-(2-ме ур | ши 836 і 107 | ц «Кн Є | тилппропілуаміноїїмідазог1,2-В)пірида Ми ! о в | зин-З- ле М циклопропілбензамід ! | нео | розраховано с іх | 4828 пен нн нн нн нн нн поки
Ї Втх1,32 і ; МВ : ! і : що ! я УМА виявлено ! : Те ІФ; і Мециклопропіл-я-18-Ко-метилороніл) а71в ов 0 ; амінс-В-їхінолін-З-іиімідазої1,9-віпі ми і Я " : ! ШИ ММ ! і і в во 1 видазин-з-ілюЮензамід | : «о : розраховано « не ! : пн ннІІІООонМООл М хз ле ще т | І вто же, | 4-34 «Циклопропілкарбамоїп)фені | МУ виявлено х ще Сг и | АІЯ-(2-метипипропіл)аміноїймідазо, | 597,6 '
Н 109 а сет ; Го і ше ще КИ 00 авіпіридазиноо- ММу ще | іІЛеМ, М-диметипбензамід розраховано з ше | 4956 ! | і звнвня нин поп п пон я ння ! | ; 1 Н во | (вте т
Ж ! я 48 веніт ГММУ виявлено х ! г» | Бциклопропіп-4-баа-метилфенійн джин Я жов (мо | Фе Га: | 8В-Це-метилпрогпіл)аміноїїмідазої 1,2» м ї і | Біпіридазин-з-іубензамід і о | (розраховано 5. ре «396 нишиншшниння нин ни нн нн ! : т | те лиВ г М | | , | МУ виявлено - і і є Шар | Мециклопропід-я-48-(2-метилпропі) Шк ле | | дат м 1 я г аміно|-в-(хнолін-о-ілмідазої 12-51
Ше 0 | ММУ : ши вк Ї видазин-З-ілібензамід і ко | |розраховано х
(Прикл. Структура | Назва 00 днаптичнідані я | вте1о3
Свв ; і : і од і Й Щ 0001 ММИ виявленост
І Г г К 1 Мециклопропіл-4-48-(2-метилпропій | у І г. Ї ке вия | І | Я, 12 ! ї. г й ї ї аміно бУхінолін-Ягіпимідазог і и Ми
Ол у ке : | і МУ Н шо ві ! ридазин-З-іл)ібензамід : ! що ! розраховано (21 іх | атвя нТчТтТТТтТтТтнтТтТттнттттнтнттнттнТттниинининннн т | овте ло , - 1
Ж в | | | І МУУ виявлено 2 ве, 4-8-(4-Карбамоїпфеніг)-в-(е-метил | Ї ечетть пожошинн 4696
ТЗ | а АХ 2 | пропіл)аміно мідазої1,2-Біпридазин- | ми ! | Мч, о | ЗАЛ М-циклопропілбензамід : і зо ' розраховано т; не ше ще (вв ше о вте ше , ще ГО. шо | ММУ виявлено пре (4464 3-Карбамоїпфеніл)-В-(е-метил ит | 469,6 са ! у о гірспіл)аміноїмідазої 1х-віпіридазин- і мм аж й - ЗапуМциклопропілбензамід ШИ : : ко : розраховано ї | 458,6
ПО ЕН я КОН В и о нн вн
Ко | | те 121 у | | | 0000 МУМ виявлено хі ! : ре І є М-циклопропіл-4-18-(йвохінолін-Я-7)-В і дея и щ 14776 і 1 це З, " А(-метилпропіл)аміно мідазог і 2-5. мо тт їх, ' МУ і ! й Бо ! півидазин-3-нибензамід до | (розраховано 5.
Ь (4766 и в нн пон нн щи | вті дя | дк, ще і шо | шк | Ми виявлено х
Ге т | 4 248-(2-Метилпропітаміноїмідазо | Бе
НИ вн й і ; : Не і : Ї тів ї СГ й й-о 1 ПП ВІпридазин-зо ди инемцикої
Пет ши | ОМ ! і | щі У | пропіпбензамід) | і дюто | | розраховано -.
І Бр, !
а В а оПрикло) Структура | Назва. | Аналітичні дані ! що пи по ша пря ше | | дте 12
Є я | що Що | МУМ виявлено «
А та Р Меадиктлопропіл-4-48-К2-метиппропіг і г ! в ди Е | : х : гвркаї (430,5
Вк Я РН Ке -Ї с г аміноїб-7т-метил- 1А-піразол-а-лімі | ММ ! : ї дазої 1,2-Б)піридазин-З-ілубензамід Що Ш уко | розраховано ! їх | р429,5 і
Ко | | вт- 109 і ; : , і Ї І" Кк | шо | ММУ виявлено х : і бе | М-циклопропіл-4-(В-(ізохінопін-вл)ВІ со ! ше м ша і по І 477,8
В. со 2 | е:метиппрогіп)аміноїмідазої 1,9-5) | мух і І - -й і тридазин-з-тоензамід | ! ї | пе | | розраховано зі і. | 478,6 нин Пон пропо п оп нн пон птн шк Я Вт ив ! Е КН і | ! ї ! к. Є : | іМУУ виявлено З бе | За (Циклопропілкарбамоїлуфені |в : : ее БО : 253 Ї
І М 4 І асвдуєвя : ек и шани і 119 | ще г | пі--2 метиппропіл)аміновмідазогі, ма
Ї нує: що 1. 2-Біпіридазин-бчлім-метилбензамід Що шш з ррето ! | розраховано іх | АВов! : пен пон по по нс пон ши ни ке | вт 125
ПН Й . , З Ши !
А м | 4-4 (Циклопропілкарбамоїліфені | МУМ виявлено з г С кудкнияяи : ! р пи | пів-ц?-метиппропіламіноїмідазо і, | 516 ! й ї М еще 2-Оіпіридазин-в- | МУ і ! ! і ме | ! : І , пйо пілрА(пропан-2-л)бензамід | розраховано х ж | лов і Ї ї фнм- я А - - - сини чинни нн нн с у Є дату жжтт тя ж кит УМ УМ Уют У УМ Уют пика и ит ши шЕ | | Вт 1,36 і Н бевіїх | : ! ій ч ! | мА виявлено « - й "С М-диклопропіл-а-(б-Цеметилапрогій
Фр о пи 14326 181 С на . аміної 8-(тіофен-о-ілімідазогіе-віт | ще
Ти | ридазин-З-ІуЮензамід | ши дрю ШІ | розраховано - їм (4318
ГЕНИ ПОН ОН ОН НО НН АВ ЧК пн си кр тфп,иачнвтжжнжяєннниьтжтвтнтжлтТ( (г жлжєниьєннвнаилижлжлилдлдлждлдлтл?ллишшши вими
Прикл. І Структура Назва Аналітичні дані
Б-- пи пон ни нн нн пн сення ккі кни пон: ше | Гвте їв
В Н Ї !
А я ! що | МУУ виявлено з і Пщ й х / М-циклопропіл-Я-(8-(2-метилиропіл) !
Сов чі щ Що Лазо ел М. 0 ї аміна)б-Сіофен-Зчлимідазог і 2-біпі | М Ї я | / ' о . Видазин-З-ілібензамід ! | щето ' розраховано /х | азі6 рентні у | ; : | не 1 вт 149 ! І "вн
А ян і | о 1ММ виявлено хо) і | Ра М-цикпопропіЯаі(е-метилпротл) і | сх пиши пою 1945 123 | ки сх у аміно б (трифторметиліфенілимі мА ро й Н . год Я : : я їй І дазогі,2-біпридазин-З-ілюеєензамід о! , : : Лео | "розраховано хі не | : іх | 403,5 ! шк і ши
ПНДИНИНИ ПНО ин плн и и ин п соди цики ; п : Н у тема і | С ; , . !
А я шо | во /МУМ виявлено - і тех ї 4404 3-Хловфені-8-(2-метилирогпі р ї | 5 феніл) й шо 4810 ! 124 | щі Мн | дпіамінамідазай е-Біпіридазин-З» | м ке щ- І ім циклопропілбензамід щИ косо | | розраховано з ! | Їх 460,0 ще нн КО синю
Ше е | вт
Х я ши о | ММ виявлено г ! ! С я о М-циклопропіл-а(б(З-метоксифеній | 0. ск Ки і . кат | 456,6
Іа ЩО що (ее метилпропіл)аміно|їмідазої 12 | МА хз : с. р ! в Я | «бітридазинез-ілюєнзамід, : : : : ко | урозраковано з (4 | 455,6 ними нин п пн пи ! : ! : не | вто
Ж н | | щи | МУ виявлено я. й Ко: | 4-18-13(ацетиламіно)фенійІ-8-Цо-ме Ї г шк м м . Ще ян, | 183,6 ! ен - (З | типпреліпіаміноїїмідазог 2-біприда І мм нн р і зин-ЗАт-Мециклопропіпбензамід ! :
Її в нео ! розраховано 51 ! і і і КМ | АВ ншшшшшшншш шини ти
Прики Структура г Назаа (Аналітичні дані нини т рт т натр т
Ї | т | (тах 1,48ще | с. МУ виявлено г те ав -Бе уран В(о-метип ! - КИ і | 4-81 Бензофура і Ще й зв 65 27 | и би і пропіліаміченмідаза і 2-Віпіридазине ! в пи в Вощн мм і і | і ЗА Мциклопропілоензамід п : і ацо ! Ірозраховано 5. і | у : | : 2 | | 465,5 п т Дт шу | тео і : ня ! ; : і ' г к : | І МУ виявлено 2. ет і М-циклопропіл-йя-6(3фторфенійа-
Ї ша ав ан | 15 ! 198 -и о | (О-метилпропіл)аміноїїмідазе| 1,2-5іп | мм ! шк у В й | ММ шо -ї Іридазин-3-ілібензамід ! дв | "розраховано хі ти і 84358 покине
ООН ЕН ОККО Не й | вт - 7134 : ! | не | | і І : : | Кк ! | МУ виявлено х і | 2 | М-циклопропіл-я-15-(2-метоксифеній | звв : ! шити і Й садно : о, 128 а м де | )-84(о-метилпропіл)амінормідазогі 2 | мм ! ше «Віпіридазин-з-ібензамід і ! о | о розраховано ше не шк ь | ше: ши ни я Щі | КТ з 1,56 : св | ід
Ж 07 ММ виявлено г) г я 4-16-(біфеніл-а п) а-метилпропій! : ! Ежен | Що І БО в 180 | щ- ХХ | е г" аміноїмідазо 1,2-5)піридазин-3- Ми : і й ї | . о . . ще :
Е | і -/ піп -циклопропіпбензамід ще ЩІ ! ни | розраховано що шк ж ншшшаннн : ЛИ шин нн нн ; но | Вт: 149 г. о | ММ виявлено х ! ! те, Мециклопропіл-а-(б-о-дихлорфені 00
Ї они | п дова їм і я І дня 1-8 Цо-метилиропіл)амінодїмідазогі, | Ми ша й са СЯ | 2-вІніридазин-З-ілібензамід : : но розраховано
К | | 4ваА ше
Поикт | структура Міазва | Аналітичні дані Й. пили пт пити пити спитати пн нн
Е і и І ше Вт 38 ши ше : | Ям що | | МУУ. виявлена - 1 ! С га | Мациклопрогпіл-4-(8(2-фторфеніп)-в- ва и не и, | 544,5
С С о Ко-метиппропілуаміноймідазої 1 2-51п | му -й | ївридазин-Зчіп)бензамід
Мк: | | розраховано
М (443,5 ншк пнааа ВО ПИ т | о вта Мі? ! | нн | . ! ! | А що | ММУ виявлено г : ! Шо: / М-циклопропіл-я-(Б и (підроксимети ! : : и Ї ! | | шк о ра5556 133 | несу р у л)феніп-в-ц2метиппрепувзаміної мі ММу і ! ще ! дати , ! і : ! -й : дазоі11,2-вітридазин-зілюензамід : Е вхо ! розраховано хг ! що :
БО завва ши пн ан пп ння ша ; т | вт ов ! | Ж | 343-4«Циклопропілкарбамоїліфені МА; виявлено з з | гри й | пув-(о-метилпропіл)аміноїмідазоїї, | 511,6 : і й Н вай сх Ї ГК ЕЕ й ще | 2-Біпіридазин-б- | МУ
Ж яка іАУМА(пропан-2-іл)банзамід розраховано"в : . Я в І М-циклопропій-3-43-М4-(циклопропілю 1 МУХ виявлено -
Я ТУ і і А «35 | рі | арбамоїл)феній8-(2-метиппропілтьа / 505,6 !
З Н ре х спи . я р. і ше Її й | міноїїмідазої1,2-біпіридазин-б- | МУ
ХК й про 1 пубензамід о розраховано - ; У ех Н ; ше їх | | вов,е
Ії Вт х1,34 : ! жін | ! 1 | я Кк і і | МУУ виявлено - і | те | 448-411, 5-Бензодіоксоп-я-іл)-8-4(2-мет : | ви, | сно, со 705 136 іо Ки В он у иппропіл)іаміноімідазої 1,2-Біліридаз му 19 Ко. і | Я ! -о (и | инезілі-М-циклопролілбензамід цито : | | розраховано ! вині плит
І Прики, ! Структура | Назва Аналітичні дані Я нини и нн нн по пн п п п кн в п ння і зи | |в 19 : ще | | І !
Ко |. | 01 ММ виявлено х : : І г У | Мециклопропіл-я-(8-Ка-метилпротл) у
ВИ Ст й 0 аміно) ва -метил-1Непіразол-в- лим | Му і ши шк м ві дазої1,9-бІпіридазин-з-ілібензамід./ | пиши вибо | | розраховано.
М | 429,5 ши | | Дт ! й ч | | | МУ виявлено - бе Й М-циклопропіп-4-4(8а-метиларогіл) Ї дв»
Ї | цит воля дек сдсияюі ПА Що 4275 8 ІС - З | аміно|-в-(піридине З-іл)імідазой1,2-51пі | МА ; Ї : и, . : мух !
І | що | ридазин-з-люензамій | ! і | ця | "розраховано 8 ї | . /х 1765 в в о о нн нн нн пет шк | | вте 185
КЕ х М Щ сені ! МУУ виявлено - і Шк: у Мециклопровій-4ч8-(2-ідроксифенія ртуті що | ПО 14425 139. ян н су 8-2 метилпропіл)аміно мідаза 2 мм ша шк : ! !
Ї ще І "Щпридазин-з-іп)бензамід і щ пито | розраховано -
Лк | 4415 ! !
ПОКИ ПО пня ПИ чи нище | о ши шее | ятт : ! Кк що | МУ виявлено х ! ! ре ре З С Мециклепрепія4-ів-(З-гідвоксисфеніл 2428 і і ее З з | ; у 140 СЯ й х Ве -метилпропіл)аміноїймідазог 2 | Му і розв 4 : «піридазин-з-іпеензамід цито ' "розраховано « в | | і ше ь | 16 рен нд тт : С | | І: з
ЩО | 1 ММУУ виявлено х ія » | Мециклопропіл-4-16-44-підроксифенія. ! | г и |в ншН пав 141 не ш-ї с | з8-Па-метилпропіп)аміноїЇмідазої12 | мм і 1 «Віпіридазин-3-ілібензамід | | ва заховано 2 !
ШЕ і | | 4415
ПОВ НН КН и ОН НН З А А А и у с З В ИН а Со а п ред ОО о о ах по пн НО КОП не и
Прики і Структура | Назва і Аналітичні дані
БАНК НУ чуть она мини вч и с оо п В с В В НИ ВВ п-- Я Я - - ло о к З ! я ве | тет : не І : і ; рй ї і Й Щ о ЕМ виявлено хі й хо Ії Мдикаспропій -4-4(8-(о-метиппрогпіяй вда в і
Ї вбчи и | шк . года, ! 145 ще " с і аміної-8-й4-(метилсульфонілуфенілії іму і ї іо ї З ! ! ! ше з. | мідазогі 2-Вінридазин-з-пювнзамід і і ще 1 розраховано 5 і не і і і із | оБоЗ6 ни п нн ПАК ши | ОВТ З
Ві чі І І | ММ. виявлено і п їй р; М-циклопропій-4-8-(2-метилппропілі | 4285 рити ШИ Кр НВ
Мм3 є Ї нсзх І аміно)-бапіримідин-о-ілімідазо 1-6 1. щі, 0 ЩІ акоши мм ! ; що : |ініридазин-з-ілбвензамід ! ' ! про і | розраховано т і і Б і і І
М | | 427,5 нин нини нн пи п нн рН ше | ятеа
Ж | : кош ! | МУ виявлено є ве, Мециклопропіл-4-(8-Ц2-метилпропіл) | ;
І | щі | пе | а Ь | дів і 44 | : аміне-бчхінолін-Б-їтімі 1,2-бБівпі і 144 щу г | аміно) бчоінолін Б-їмідазої 1, 2-біві | мА і Гоа т і ридазин-З-ілрбензамід | ! : | цко : с розраховано
Е і і :
К І «788
ШИ ше | | | | КТ «0,84 "в Кі;
І | Не М | що ТММ виявлено з
Ї | ярі | Мециклопропіл-я-(б-ймідазої 1,2-аіпір | І ! 18 дн | н-В-іл)- я о-метилпропіл)аміної шк ей с зе | идин-бчлу; «Не-метилирогнл, | Мму во мідазоп і ехвіпіридазин-З-чпубензамід ! ! яко : | | розраховано - і 465,5 ї вишня зе нн С
І | ке яти ця | ШО і | А, є | М-пиклопропіл-я- (6-4 (метипкарба З МУМ виявлено з : ! ще ! ВИ ше і я гу | моїл)амінокреніль-8-Ц2-метилпропіл 598,5 Ї же лише о; а: ВИЩ що ! ко ! к й що | аміно | мідазой1,2-Біпіридазин-з-іпІю | МУ : низ | ензамід | розваховано (- і ! І | | | , і
Ло | | 497,6
ОКОМ ПОН САНОК ОО ци «ООН панни нн п п нн і Прики, С Структура г Назва 1 Аналітичні дані 1
ТЕ | ІНнте 123 і ! "Кн і : ря | ше | й | МУ/ виявлено хо
Со -8-(6-05-Ціанопіридин-З-іп)-8-((е-мети | і ще р | ви ; 4525 ! 147 | Я й е а і лиропіл)аміноїмідазог і 2 вунридази | МУ : : х ! | і 1 в г ннЗілі-М-чикпопропілбензамід ще ще | Ірозраховано - 1 і й і | : і | ся515 ! | і : ! т | тела ща : - Я . : . НІ Н ге | М-циклопропіл-4-(6-4Б-метиляї 4 і МУ виявлено я 148 | | и се | «оксадіазал-г-ілівеніть 8-(2-метилп | 5ОВ,6 р І | ропітаміноїмідазо! 1,2-Біпіридазин- | МУ ! | ню | Зіл)бензамід |возраховано з шин ян ня : о : І І
Ів окт -ллВ
А М | 5-344-Циклопропілкарбамоїп)фені | МУУ виявлено сх : Я пе з Н і І І ве зи ї | лі-в-Ко-метилиропіл)аміноЇ мідазоїї, 484,6 (149 вив че р. і | ря А й | 2 Юіпіридазин-в- | МУУ ! р; - Н Н но | вт-Мметилтіридине-2-карбоксамід | розраховано - ше | | «836
Ж | М-циклопоопілья-(6-і4-(диметипкаре | МУ виявлено - і ! ше і . . ' с г амосуаміноЇїфеніт 8-Ко-метиларогі | 51 ла. ще -к ЩО ; не й Ще ; піамінемідазо 1,2 Юіридазин-Зчл) | МУ шо ве | бензамід | розраховано й їх | | в те | Свт 107 ! ! шо '
Ж м | М-циклопропіл-4(8-(2-метиппропіл) | МУМ виявпено хт і . і ів! | ан | аміно) -6-(2-оксо- АВ, В. г Гой дк , ПАН НИ: :
С ї В | я а-дипдро-1Н-бензімідазол-в-лимід МУу : 9 цнето І азоїі,2-5іпіридезин-З-і)бензамід розраховано - ни и по ен подив ри но п в КОН ит т п т п п зи н пиин
Приктл. | Єтруктува І Назва "Аналітичнідані нинннннининшншнши нин ери Е
Ше | пани "ну | ! | МУуУ виявлено 5) ек Г Мециклопропіл-ая-8-(2-метилпропілу :
Ї жи нище о | 4285 152 | ту ке | аміної-б-фенілімідазої 1.2-БІпіридази М
Я с й ї нез4лібензамід х ре | розраховано ! зе | : . | шо 4255 одн фринюнттннннннтннтнятнюня н « 2 5 «лю лю от юю опт он тину нет ! ! :
Н І і і : що вт Об
Ї : й :
Ж | М-цикпопропіл-а-ї6-13-(гідроксимети | МУМ виявлено - зв ! оте | ліфеніт8-Ко-гідрокси-2-метилиропі 488,6
Г15 і. ще бу | піаміне мідазог1,2-віпіридазин-д- | МУ : | ке р ета-метипбензамід | розраховано -х ше | | 485,6 : ! й Е ! кн кн п а и и нн - | | !
Ж я | Меиклогрогіп я (В.о чідвокоиачме ТМААА виявнено ж їва | я « | типпропіп)амічеВ-(1-метий-н1Н-піра | 450,5 : ше их і зол-аллзімідазої 1,2-Біпіридазин-з- | МУ :
Ка | лу-г-метилпбенізамід | розраховано н і ' нк )х | (450,5
Й і ! п в нн пон повно п ново п пенні ! | ді ! : о | вт-097
Н Ї ко, і ;
Ж М | М-циклопропні-4-6-4-гідроксимети МУ виявлено х
Ну Е т Кк і ше М гія ; ! . ! вв вух | ліфенія)-8-Цо-гідрокси-2-метилпролі | 486,6 ! | гм г | л)аміно|імідазо(1.2-Біпіридазин-3- о МУУ
Е І ва | іпргметипбензамід розраховано х
Іх | | 4856
ОПО КК АК о нн шо | ЩІ І не | І вто
Н Н зе і Ї Н яко і Мадиклопропіл-4-(8-((2-пдрокси-о-ме | МУУ виявлено з 156 | ав | типпропіл)аміної б-(піридин-з-ілімід | 457,5 ; : ше : божий дя | ; сяє - М ! . Н
Їх Я ї азог12-в|піридазинЗх І ММу і що Ї іл-е-метилбензамід розраховано хо й ! вка пиши як
ОО о нн сю ут «2 лю
Гн яння
І Приют | Структура | Назва Аналітичні дані пн тининишиши і | й ї | КТ - 109 р | М-циклопропіл-а-(8-(фуран-З-ілі8ч МУУ виявлено - їв? гр | 2-пдрокси-2-метилпрогпіл)аміноїміда | 446,5 ж Є з І | зо 2-в|піридазин-3- ММ ва ілре-метилпбензамід | розраховано « ше ь | (58 щей ікт-120 ву їй К-циклопропіл-4-46-(6-етохсипіридин | МУУ вивалено 5 ще | ще; | «Зніл)-8-Ка-підрокси-2-метилпропілріа 1 501,6 58 стає ре І | міночідевої о віівиданинну МУМ ві | і-2-метиловнзамід | розраховано х ві | 500,6 шин п и п в зр | | дте Щоб
Ж | Мецикпопропіп-4-4643,5-диметилї а | МУУ виявлено х во | дичні | гоксазол-а-іл)-8-(е-гідрокси-2-метил Ї 475,68 рон С пропігзаміноїїмідазог1,2-ріпіридазин- | МУ що | зале метилбензамід | розраховано - вн ни і п п п що | ВТ 090
Ж | Мециклопропіл-4-8-(-підрокси-2-ме | МУ вкавлено т ше, типпропілузаміно) 6-11 Н-ліразол-з-й) | 445,5 153 | й 23 ; мідазог! 2-б1піридазин-З- | му ва | іпье-метипбензамід | розраховано -е ни ни нн (ве чинни ин жи
Її пнисснчтччснмочвчьннинин 7 пня и аа о о о уп в и ин ї Прикль | Структура І Назва і Аналітичні дані
Е ше А СТ тт вет т тт
Ї | : Ї Н : ше і ра І ! М-циклопропіл-4-18-Не-гідрокси-2-ме ММ виявлено -о і і ем, | | ! їй | рих | типпропіп)амінерЯ-(1-метий-1Н-піро 459,8
С і пке4лимідазої і ехоіпіридазино)» і ММ ! що іпу-2-метипбензамід розраховано - їх 4586 п п нн не | і . ! у | (вт: ова Її
МЕ . ще ; !
Її, | Мециклойвопіл-Я-(8-ЦО-гідрокси-2-ме | ММУ виявлено з) ; | І ех 4 | тилпропітаміної-е-ч1Н-піразол-Я-4п)і | 448,5 ва Я
ГО щ . мідазої1,2-біпіридазин- З» | ММ і ! ше | ! це | ілі-2-метипбензамід Грезраховано « : ня ! : й
М | 4455 ! Її води | : род | вт: ова бе ї Мециклопрапіл-4-8-Цци-підрокси-2-Ме МУ виявлено - ака ! : ! 1 дови ї тилпропіліаміної-б-(ліримідин-б-ілум 458,5
Ів т ще | ідазої 1.2-біпіридазин-З» | МУ жа | іщна-метипбензамід розраховано
Н Н Я Я | ! : | КМ | | 457,5 : : і Ї
ПИ М нене ДОК нин нин вн п о
ШИ ще | вт о8о
Ї Ж ї | Мациклопропіл-яча- (2 -пдрокси-е-ме | МУУ виявлено з
Ое | ШО ів | кри | талпроліліамінор6-(2-метиппіридин- 4716
ВА І - і ї | ! : ше г Ї 4-ілимідазог,2-Біпіридазин-З- МУ і Я хо й І Н ! подо | іре-метилоензамід |озраховано 5. не :
М | | 4708 й
ППД ВОМ и нн В А А и нн ДИ ОК А и ПА и я опПОДДИл ни Доп по пн и пн т пп т пт пт пт т птн НО тн тили
І ЮПрикл. Структура : Назва | Анапітичні дані : ення нин пн нн п нин пиття 1 ї Н Й я ! | і пу |вт- о і З ' Ї Н ; : : Їх Ї і їй м Мециклопропіл-я-16-14-фтов- | МУУ виявлено к ; Кон ша Ї дя ще ще Її ня і і її Уж бі З-(гідроксиметиліфенілі 8-Це-гідроке | 5046
НИ ЦІ ШИ | . Ше і й А ще | и-2«метилпропіл)амінемідазогі 2-01 МУУ ! | в | піридазинеіль-метилпбензамід розраховано
Н НВ ух | | 5ОЗ,6 і | | і вини ннниншнєшнвннннннннн лини и | свт ов ! - ! | і х М-циклопропіл-а-1643,б-дидооя Но МУУ виявлено се ; Я я тре в | ! ! ве | -- - 7 | тран Я (2-й дрокси-2-метиппропі 452,5 І 386 11 у. і І о | Зх г ї | пуаміноїїмідазог 2-біпіридазин-з» | МУу і і | м та й р. І уч Гір е-метипбензамід | розраховано се
І м: Ї : їх | яв шити ни и нн
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній у прикладі 51, використовуючи іїйе арргоргіаєе спирт або тіол бБиїйдіпуд БіоскК Їдані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС
Спосіб А, доки не зазначено інше):
Прихл. | Структура | Назва ! Анапітичні дані
Беятят р нн в Н. на нн в НН ! і ов ! : ! в | вт: 103 . ! | -к ре є Мециклопропіл-4-(85очідрокси-2-ме | МУМ виявлено з : Жовч : я : ес сени у с тилпропігтуаміної б-(хінолін-о-Ілокси) ії 523 ! 187 | й а : Що ! і с імідазої.2-БіпіридазаньЗ- МУ ; | цуто іпі-2-метипбензаюмід розраховано сх ше с (В нення нон ни и в Ви он (вт-ов9 -и ! Е
Ен М-циклопропільа-(8-(Очідрокси-2-ме | МИ) виявлено -
М, ох Ч п Н : : й - я 1 во т | типпропіліаміної-б-(хінолін-в-ілокси) 523,5 (Я 0 | Зебчеттаєтутя р. хви ! і ! (е- | мідазої 1,2-0|)піридазин-о» МИ
І І їх і І .
Ї Є у | іпреметипбанзамід | розраховано -
В : М ! і ! ши 522,6
ОНИ НН НО НН НН НН ОО ОО КО В Ек А В
Поикл. | Структура зв: | Аналі і і і викл стутува 00001000 0МвличНідаН
ШИ вх втями : ! іч : й й і що | Медиклопропіл-2-метильі-б-їхінолін. | ММУ виявлено т : Ко Меоди : : г її зр сах 1 В-ілокси)- 803,3, 8-трифторпропіа | 5476 ява Ко АЙ ! і р ї мінозімідазогі.2-віпридазин-З» | МУУ : : х 1. ! І : Кк ра іпібензамід, розраховано - б. і вів в : ва тя
Й | Б | КТ хх 120 -к свв | Мациклопропіл-2-метил-й-(б-(хінолія /МУУ виявлено з»
Ще «тні, Ко. . й . і ; «70 ши Й КЕ «в-ілокси) 8-83, Я-трифторпролнца і 547,6 ї ОМ т ч Ь, і і х ! й о : міногмідазої1.2-віпіридазин-З» МУ ! ак й Р. й : й во і ін)бензамід | розраховано в : в най іх | г Бав : | ши | : ча | І вт їв ! | Б. ! ї : | Ж, | 4-чб'циклогаксилсульфаніл)-84(3,3, | ММ виявлено я
Н і : «др ит, | ! то г ХАЙ | З-трифторпропіл)аміноїїмідазої!,2-р 518,8 р | Іпіридазинез- М і Ж | : :
Ї | Бя | іпрМцикпопропуте-метилоевнзамід (розраховано - і | і: ж ; | ї і : і | 512
Її. іх | (ите нн нн в нн нн нн нн пн нн нн в ни нн пня : сен Ї т | І ВТ х 1,6
З : Шк | і їй ії 4-48-(циклогексипсульфаніл-яЯ- Я 0 ММ виявлено 19 | СА дрохси-2-метилпропіл)аміноймідазої | 494,7 що | І») о па-віпіридазин-З- | М ! ще іпі-Мциклопропіл-2-метипбензамід і розраховано
Ах | | АЗ3 7 нен в нн нн п пон нн пня вн шо | (вт 096 ре м | МАциклопропіл-я-т8-Це-гідрокси-е-ме | МУ виявлено - 73 | ля І, | тилпропіламіно|-б- піридин-Залокси | 578,6 з | - ; : й: 7 імідазог ел їН-З- Му і
Те їй І Зімідазої )піридази й Ще | іпра-метилбензамід | розраховано сх
М | 472,6 й пн а п п о о и ПА лвикл. стусу 000000нева 00000000 Аналімчнідвні ск ше | (втеиа : "ув Мециклопропільд-метигь а бч(піриди МУУ виявлено х яз | и | незчлокси)- 8-3 5 5-трифторпропіл) 14975 що | г де | аміноїїмідазой 2-біпіридазин-3- | ММ
Ї Між Аг й І : я да іпібензамід "розраховано хх що ; ди
М | 495,5
Приклад 175 3-(4-(2-Циклопропіл-1 Н-імідазол-5-іл)уфеніл|-6-етеніл-М-(3,3,3- трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін о Що
МН се дм ві ж - Й со ! вон шу мн он 52 мг (150 мкмоль) б-хлор-3-йод-М-(2-метилпропіл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10006, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та, використовуючи фенілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 7,4 мг (17 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-1,50 хв.; т/2 (Еб'ж) 301,8 |МНЯ; потрібний
МУУ-300,8.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній вище, використовуючи їйе арргоргіаєе боронова кислота бБиїйдіпо ріоскК Ідані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС
Спосіб А, доки не зазначено інше):
пи ШІ | Кт.
С | пня ! Мн | ; М І 20,1 ММ виявлено є ей | ач6-Хлор-в-(2-метилпропіл)аміноїї 3448 176 я) мідазої1,2-біпіридазин-З- | я гй й Ї іпдбензамід ! о розраховано х : в нн; щох : | ЗАЗ, ви вт-129
Що 00000 | Муу виявлено т) со | 4-4 8-Хлор-В-Ко-метиппропіп)аміної зва
Я й пи я Мн | . й нен 177 м дя мідазої 1, 2-віпіридазин-3- Му щі Р але Мциклопропілосензамід
ДЖ розраховано - і» З83,9
Ко | Вт 1,22 й (В-Хлор-в ліаміної МУУ виявлено - : ся 4-48-Хлор-8-К2-метиппропіл)іаміноїї шо | | зве8
СВ М мідазог 1 2-Ю1піридазин-й- Мо ! Ж ій ! кдд ! іщ-М-метипбензамід ! розраховано -х днбчо розраховано з : | ' З57,8 т ! КТ хх 1. . | МАУ виявлено з
Ї а А в-хлор-В-це-метилпропіл аміної І і
Р ше с | Шк З95,9 тв | | З мідазої 1,2 вІпридазинаЗ» му ве: іл Кн(поопан-е-іпівбензамід ! | а розраховано
Н ня !
Ка 385,9 ке | вт-127 "вв шо | | Ми/ виявлено х шк т я, в-Хплор-і-185-хлор-в-ц2-метилпврогі 3533 с я ода 180: «шк заміногймідазоїі 2-вііридазиня М ! иа Й Й
Є у іп М-метилоензамід
Хе ше
Е ви розраховано - щей й 392,3 но те 1, "вв | ї ! щи МУ виявлено г ша г 2-Хлор-4-46-хлор-8-(2-метилирогіл себя ШО п 419,3 181 | де аміно мідазо 1,2-Бпівидазин-З- м
М є і | ! Ж ей А | і М-циклопропіпбензамід
І бен | розраховано - і | м лів о вт 142
Ге 00000001 Му виявлено є ! Ї же | а4Б-Хпор-е-це-метилпропілуаміної ! | син | | ! 404,9 (182 На Ї мідазої 1.2-БІпіридазин-Зчана- ма
Ж и | фтор-М-(пропан-?-іл)бензамід що ше | розраховано сх ! | у ' ! ях 403,9 йо вт 2140
Ї ХЕ я МУМ виявлено - яр » 8в-Хлор-з-з-(циклойпропіламіної-2 сит | | 397,9 183 я -Бензоксазал-в-ілі М-(2-метилпроні | шк ще М і ак гіімідазог1,2-р1піридазин-8-амін : й | розраховано 5.
А 395,9 й вт е095 1 з. ща в-Хлор-344-02 ілнамід | в що йрнй Ж лор-з-ач2-циклопропіп-1Н-їмі, що -ф лор-з-а-(2-циклопропіл-ТН-імід «075 184 зе азолев-ітевенитме-метилпропні о і я М Му жмідазо 1,2-рІпіридазин-в-амін ни розраховано -,; ; і 7 й
Приклад 185 4-(6-Хлор-8-Ктіофен-2-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-
М, М-диметилбензамід що 82 МН /Фо
МН 7, Й ол
І
-м 9 ї 117 мг (300 мкмоль) б-хлор-3-йод-М-(тіофен-2-ілметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 185а, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 100а, використовуючи |4-(диметилкарбамоїл)феніл|броронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 15 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,25 хв.; т/2 (Еб'ю) 412,9 |МНЯЇ; потрібний МУУ 411,9.
Проміжний Приклад 185а б-хлор-3-йод-М-(тіофен-2-ілметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін що
ВГ МН
СОЮ - со
СІ с Фе, ! ! б-хлор-3-йод-М-(тіофен-2-ілметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін одержували аналогічно до
Прикладу 1006, використовуючи 1-(тіофен-2-іл)метанамін, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 1с, з одержанням після обробки та очистки 80 95 вказаної у заголовку сполуки.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній у прикладі 185, використовуючи їйе арргоргіаїе боронова кислота Бийдіпуд БіоскК дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС
Спосіб А, доки не зазначено інше):
"Приклад | Стругура Назва Аналітичні дані о
Її ВТ 1,24
С. 2-Хлор-а-(8-хпор-в-(тіофен--ілметил | ММУ виявлено 5 186 зі уаміномідазог 2-Біпіридазин-з- 4333 і що іті-М-метинбензамід МУУ розраховано її -4323
І но й ВТ 1 1 МА ее, 2-Хпор-Я-б-хлор-В-Цтіофен-е-ілметил | МУМ виявлено - в? ві Заміно|їмідазої1,2-віпіридазин-3- 459,4 сей в я іп М-циклопропілбевзамід МУМ розраховано дн «458.4 їх
Н З Й д
Ів вт «140
Кок ач6-Хлор-ВКтіофен-2-ізметип)аміно| | МУМ виявлена х ! я: : 188 пий с мідазог 1,2-5|піридазинеЗ-іп)-2-отор- ко
М р МАпропан-е-іп)бензамід МУМ розраховано й ра «43
С. Вт 37 ! чв :
І 7-х б-Хлов-З-гЗ-(цикпопропіламіномі, 2-бе | МУУ виявлено -і : - й і їве | с мк нзоксазол-б-іпі-Кстіофрен-оуюметили 457,9 що мідазої1,2-Біпридазин-В-амін МУУ розраховано. 2 ! ше « 430,8
А
Приклад 192
М-циклопропіл-4-ІВ-((25)-2-К4НВ)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл|-2- гідроксиетил)аміно)-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бСензамід мо Мо те те
МН МН се Дн
СІ зи / Фе зм /
ММ
(в (в у у
До суміші 52 МГ (94 МКМОЛЬ) 4-(б-хлор-8-((25)-2-(48)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-ілІ|-2-гідроксиетил)аміно)імідазо|(1,2-Б|піри дазин-3-іл|-М-циклопропілбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 192а, 33 мг 1-метил-1Н-піразол-5-іл) боронова кислота, 6,5 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію у 1 мл етанолу та 1 мл толуолу додавали 0,26 мл 10 95 водного розчину бікарбонату натрію та суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Потім суміш фільтрували, розчинник видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 36 мг вказаних у заголовку сполук. 1Н-ЯМР (0М50-46): 6- 0,49-0,68 (4Н), 1,24 (ЗН), 1,32 (ЗН), 2,62 (1Н), 3,31 - 3,95 (ЗН), 3,60 - 4,05 (ЗН), 4,12 (ЗН), 6,54 (1Н), 6,85 (1Н), 7,91 (1Н) 7,90 (2Н), 8,07 (1Н), 8,18 (2Н), 8,45 (1Н), ррт.
Проміжний Приклад 192а 4-(б-хлор-8-((25)-2-(48)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл|-2-гідроксиетил)аміно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-Я-циклопропілбензамід
Хо
Хо Мн (ві тн -608-К90-0И5- си зни сі зі ! о ни
Ь
00 МГ (684 МКМОЛЬ) (15)-2-(б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)аміно|-1-(48)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл|е танолу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 1926, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу та, використовуючи І4-(циклопропілкарбамоїл)феніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 17 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 1926 (15)-2-((б-хлор-3-йодоїмідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)аміно|-1-(48)-2,2-диметил- 1,3-діоксолан-4-іл|єстанол
Хо
Ве М -- шьш МН с зн се
І Що. сі зі
І
700 мг (1,95 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоіїмідазо|1,2-5|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи (15)-2-аміно-1-(4Н)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл|єтанол, з одержанням після обробки та очистки 512 мг (60 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 193
М-циклопропіл-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(метилсульфаніл)імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)ібензамід се се с що. Зв що. у о у о
Розчин 450 МГ (1172 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропілбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 100а, та 330 мг (4690 мкмоль) метил сульфіду натрію у 8 мл диметилсульфоксиду нагрівали протягом 60 хв. при 70 "С у мікрохвильовій пічці. Потім суміш виливали у воду та осад збирали та висушували у вакуумі з одержанням 460 мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,52-0,71 (4Н), 0,88 (6Н), 1,94 (1Н), 2,56 (ЗН), 2,84 (1Н), 3,08 (2Н), 6,08 (1Н), 7,49 (1Н), 7,88 (2Н), 7,97 (1Н), 8,22 (2Н), 8,43 (1Н) ррт.
Приклад 194 (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-(8-(2-метилпропіл)аміно1|-6-
ІКтетрагідрофуран-2-ілметил)сульфаніліімідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід з ММ (в! з ММ сим ср М у о у о
Розчин 45 мг (377 мкмоль) (К5)-тетрагідрофуран-2-ілметантіолу у иї1 мл диметилсульфоксиду обробляли 14 мг (350 мкмоль) гідриду натрію та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім 100 мг (251 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 194а, додавали та суміш нагрівали протягом 2 годин при 70 "С. Потім суміш очищали за допомогою хроматографії зі зворотною фазою з одержанням 12 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,48-0,68 (4Н), 0,88 (6Н), 1,63-1,99 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,08 (2Н), 3,22-3,36 (2Н), 3,62 (1Н), 3,76 (1Н), 4,12 (1Н), 6,04 (1Н), 7,32 (1Н), 7,50 (1Н), 7,90 (1Н), 7,93 (1Н), 8,04 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 194а 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2- метилбензамід це іє уФя
МН си зу с з
І у о 3,54 г (10,1 ммоль) 6-Хлор-3-йод-М-ізобутилімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом ЗБ, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу та, використовуючи (|4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 1,79 г (45 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 195
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(1 Н-піразол-5-іл) імідазо|1,2-б|піридазин-3-ілібензамід се дн
СІ зи / пох зм /
З меМН у о у о
До суміші 125 МГ (314 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 194а, 111 МГ (942 мкмоль) 1Н-піразол-5-ілборонової кислоти, 44 МГ тетракіс(трифенілфосфін)паладію у 2 мл етанолу та 2 мл толуолу додавали 0,63 мл 10 95 водного розчину бікарбонату натрію, та суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Потім суміш фільтрували та концентрували та очищали за допомогою хроматографії з одержанням 41 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 0,48-0,69 (4Н), 0,91 (6Н), 2,02 (1Н), 2,39 (ЗН), 2,82 (1Н), 3,17 (2Н), 6,72 (1Н), 6,78 (1Н), 7,39 (1Н), 7,85 (1Н), 8,00 (1Н), 8,10 - 8,17 (2Н), 8,29 (1Н), ррт.
Приклад 196
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(метилсульфаніл) імідазо|1,2-б|піридазин-3-ілібензамід си зн зв у о У о
Розчин 50 МГ (126 мкмоль) 4-(Іб-хлор-8-(ізобутиламіно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Прикладом 194а, та 35 мг (503 мкмоль) метил сульфіду натрію у 1 мл диметилсульфоксид у нагрівали протягом 30 хв. при 70 "С у мікрохвильовій пічці. Потім суміш виливали у воду та осад збирали та висушували у вакуумі з одержанням 26 мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (0М50-а6): 6- 0,47-0,68 (4Н), 0,88 (6Н), 1,94 (1Н), 2,35 (ЗН), 2,55 (ЗН) 2,80 (1Н), 3,08 (2Н), 6,06 (1Н), 7,32 (1Н), 7,47 (1Н), 7,90 (1Н), 7,98 (1Н), 8,05 (1Н), 8,29 (1Н), ррт.
Приклад 197
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-«(фенілсульфаніл) імідазо|1,2-б|піридазин-3-ілібензамід ка о. сі зму ві у о у о
Розчин 180 мг (1634 мкмоль) тіофенолу у 10 мл диметилсульфоксиду обробляли 64 мг (1608 мкмоль) гідриду натрію та перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Потім додавали 100 МГ (251 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|(1,2-БІ піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 194а, та суміш нагрівали протягом 1,5 годин при 140 "С. Потім суміш виливали у крижану воду та осад збирали та потім очищали за допомогою хроматографії нормальної фази з одержанням 112 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,48-0,69 (4Н), 0,84 (6Н), 1,87 (1Н), 2,21 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,03 (2Н), 5,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,49 (ЗН), 7,61-7,71 (5Н), 7,92 (1 Н), 8,24 (1Н), ррт.
Приклад 198
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-«фенілсульфоніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід не й че Да
Фе, Фе, 57 М В М о
У | У і
До розчину 105 мг (223 мкмоль) М-циклопропіл-2-метил-4-(8-(2-метилпропіл) аміно|-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-5|піридазин-З-ілубензаміду, який одержували згідно з
Прикладом 197, у 15 мл ОМЕ додавали та 684 мг (1113 мкмоль) ОХОМЕ (калію пероксимоносульфат) маленькими порціями. Суміш перемішували протягом ночі, потім охолоджували до 0 С та виливали у 200 мл холодної води. Осад збирали та очищали хроматографією з нормальною фазою з одержанням 97 мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,50-0,69 (4Н), 0,91 (6Н), 1,99 (1Н), 2,30 (ЗН), 2,56 (1Н), 3,41 (2Н), 4,31 (1Н), 6,71 (1Н), 7,28 (1Н), 7,66-7,81 (5Н), 8,03 (2 Н), 8,12 (1Н), 8,91 (1Н), 8,43 (1Н) ррт.
Приклад 199 3-(4-(Циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-М-(2-гідроксиетил)-8-
К2-метилпропіл)аміно|їмідазо|!1,2-5|Іпіридазин-б6-карбоксамід
Фе Н ли) си зи ноти зи с ї
У о у о
Розчин 100 МГ (251 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 194а, 46 мг (754 мкмоль) аміноетанолу, 66 мг (251 мкмоль) молібдонгексакарбонілу, 80 мг (754 мкмоль) бакрбонату натрію, 5, мг (25 мкмоль) паладію(І) ацетату та 7,3 мг (25 мкмоль) три-трет-бутилфосфін тетрафторборату у З мл діоксану нагрівали у мікрохвильовій пічці протягом 2 годин при 140 "С. Потім суміш відразу переносили на хроматографію із зворотною фазою з одержанням 13 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,48-0,69 (4Н), 0,91 (6Н), 1,99 (1Н), 2,38 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 3,38 (ЗН), 3,53 (2Н), 5,99 (1Н), 6,61 (1Н), 7,36 (1Н), 7,84 (1Н), 8,00-8,09 (ЗН), 8,16 (1 Н), 8,29 (1Н), ррт.
Приклад 200
М-циклопропіл-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(метилсульфоніл)імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)ібензамід що що зви хви -- - еще) у о у о
До розчину 410 МГ (1037 мкмоль) М-циклопропіл-4-/8-((2-метилпропіл) аміно|-6-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-ілібензаміду, який одержували згідно з
Прикладом 193, у 15 мл ОМЕ та додавали маленькими порціями 1912 мг (3110 мкмоль) ОХОМЕ (калію пероксимоносульфату). Суміш перемішували протягом ночі, потім охолоджували до 0 "С та виливали у 200 мл холодної води. Осад збирали та висушували у вакуумі з одержанням 291 мг вказаної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,53-0,71 (4Н), 0,91 (6Н), 2,00 (1Н), 2,84 (1Н), 3,20 (2Н), 3,38 (ЗН), 6,58 (1Н), 7,92 (2Н), 8,19-8,23 (ЗН), 8,37 (1 Н), 8,46 (1Н), ррт.
Приклад 201
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(пропілсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід си зни вона у о у о
Розчин 100 МГ (251 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 194а, та 49 мг (503 мкмоль) пропан-1-тіолату натрію у 1 мл диметилсульфоксиду нагрівали протягом 60 хв. при 70"С у мікрохвильовій пічці. Потім суміш очищали за допомогою хроматографії зі зворотною фазою з одержанням 18,5 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,49-0,66 (4Н), 0,88 (6Н), 1,00 (ЗН), 1,74 (2Н), 1,94 (1Н), 2,36 (ЗН), 202,79 (1Н), 3,05-3,15 (4Н), 6,02 (1Н), 7,33 (1Н), 7,47 (1Н), 7,90 (1Н), 7,96 (1Н), 8,03 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 202
М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-1 Н- піразол-5-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-ілібензамід
Фо не сі зи / схе зм / ми, ни о ни о
Ь Ь
До суміші 100 МГ (251 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 194а, 95 мг (750 мкмоль) 1-метил-1Н-піразол-б5-іл)у боронової кислоти, 35 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію у 2 мл етанолу та 2 мл толуолу додавали 0,5 мл 10 95 водного розчину бікарбонату натрію, та суміш перемішували при 120 "С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Потім додавали воду та органічний шар промивали водою та сольовим розчином, концентрували та очищали за допомогою хроматографії з одержанням 99 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,49-0,67 (4Н), 0,93 (6Н), 2,00 (1Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,21 (ЗН), 4,13 (ЗН), 6,46 (1Н), 6,90 (1Н), 7,37 (1Н), 7,50 (1Н), 7,65 (1Н), 7,92 - 7,97 (ЗН), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 203
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(метилсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і ЕЇ
У У
МН МН сі зи 08
У о У о
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 193, використовуючи 4-(6-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,48-0,70 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,54-2,70 (6Н), 2,682 (1Н), 3,54 (2Н), 6,16 (1 Н), 7,35 (1Н), 7,51 (1Н), 7,92 (1Н), 7,97 (1Н), 8,05 (1Н), 8,28 (1Н), ррт.
Приклад 204
М-циклопропіл-4-/6-((2-гідроксиетил)сульфаніл|-8-(З3,3,З-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід в. в. щі щі чн МН сим" й пою Ов Що щі щі
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 194, використовуючи 4-(6-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,47-0,70 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,53-2,70 (4Н), 2,81 (1Н), 3,52 (2Н), 3,71 (2Н), 4,97 (1Н), 6,13 (1Н), 7,33 (1Н), 7,53 (1Н), 7,92 (1Н), 8,02 (1Н), 8,29 (1Н), ррт.
Проміжний Приклад 205 (85)-4-(6-Хлор-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміної|їмідазо(1,2-Б піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Е
Е й
Е
Е МН й ХХ
МН х ММ
Фо --ьз а М се ся с ще, ще 650 МГ (1,60 ммоль) (к5)-3-((б-хлор-З-йодоімідазо П1,2-ВІпіридазин-8-іл) аміно|-1,1,1-трифторпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 205а, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1а, використовуючи
М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7р, з одержанням після обробки та очистки 430 мг (59 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48-0,68 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,45 -3,62 (2Н), 4,91 (1Н), 6,40 (2Н), 6,58 (1Н), 7,37 (1Н), 7,81 (1Н), 7,85 (1Н), 7,90 (1Н), 8,00 (1Н), 8,29 (1Н), ррт.
Проміжний Приклад 205а (85)-3-(б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-б|піридазин-в8-іл)аміно|-1,1,1-трифторпропан-2-ол
Е
Е ве й рем МН
До -- сим - Ф ! х сі і
І
8-бром-6-хлор-3-йодоімідазо|(1,2-Б|Іпіридазин, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 1с, перетворювали аналогічно до Проміжного Прикладу 16, використовуючи (85)-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)амін для одержання вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 206 (85) М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(метилсульфаніл)-8-((3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)аміно|імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-ілубензамід
Е Е
Е Е
Ро бор
МН МН сі зи зви у о У о
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 193, використовуючи (К5)-4-(6-хлор-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Прикладом 205. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 6- 0,48-0,70 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,56 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,47 (1Н), 3,58 (1Н), 4,30 (1Н), 6,19 (1Н), 6,56 (1Н), 7,29 (1Н), 7,35 (1Н), 7,93 (1Н), 7,97 (1Н), 8,06 (1Н), 8,28 (1Н), ррт.
Приклад 207
М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід ве ве
У У
МН МН ке -- о си зи с ж ви ці ща
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 197, використовуючи 4-(6-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,48-0,70 (4Н), 2,20 (ЗН), 2,54-2,70 (4Н), 2,682 (1Н), 3,50 (2Н), 6,13 (1 Н), 7,09 (1Н), 7,46 - 7,70 (8Н), 7,94 (1Н), 8,22 (1Н), ррт.
Приклад 208 (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)-8-(3,3,З-трифтор-2-гідроксипропі л)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід
Е Е
Е Е
Ро й
МН МН
Фе дна сим / - -5 зи з /
Х
; Ми ; "у (в щі (в
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 211 використовуючи (К5)-4-(6-хлор-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Прикладом 205. 1Н-ЯМР (0М50-авб): 0- 0,48-0,67 (4Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,47 (1Н), 3,58 (1Н), 4,32 (1Н), 6,58 (2Н), 6,90 (1Н), 7,37 (1Н), 7,48 (1Н), 7,51 (1Н), 7,91-8,00 (ЗН), 8,29 (1Н), ррт.
Приклад 209
М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід щі в. в У
Мн МН си зму -- ж Е ви у но но ю Ь Ь
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 194, використовуючи 4-(6-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,49-0,66 (4Н), 2,20 (ЗН), 2,53-2,70 (4Н), 2,78 (1Н), 3,54 (2Н), 6,20 (1), 7,12 (1Н), 7,34 (1Н), 7,43 - 7,71 (6Н), 7,95 (1Н), 8,23 (1Н), ррт.
Приклад 210
М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(діетиламіно)етил|сульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід в. ве
У РУ
МН МН
5 --я ша: зм ; ці ща
Вказану у заголовку сполуку одержували за процедурою, описаною у прикладі 194, використовуючи 4-(6-хлор-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 0,86 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,59-2,71 (4Н), 2,79 (1Н), 3,23 - 3,33 (багаторазовий Н, перетинається з піком води), 3,54 (2Н), 6,13 (1Н), 7,32 (1Н), 7,52 (1 Н), 7,91 (1Н), 7,95 (1Н), 8,02 (1Н) 8,28 (1Н), ррт.
Приклад 211
М-циклопропіл-4-/8-((З-гідроксипропіл)аміно1|-6-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он у, з, уФо че сим / нш Ф зм /
ММ щі щі
До суміші 51 мг (128 мкмоль) 4-(6-хлор-8-((З-гідроксипропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували аналогічно до Приклад 205, використовуючи 3-гідрокси-н-пропіламін, 80 мг (380 мкмоль) 1-метил-1Н-піразол-5-іл) боронова кислота ріпасої езіег, 18 мг тетракіс(трифенілфосфін)паладію у 1 мл етанолу та 1 мл толуолу додавали 0,27 мл 10 95 водного розчину бікарбонату натрію та суміш перемішували при 120 С протягом 2 годин при мікрохвильовому опроміненні. Потім додавали воду та етилацетат, та органічний шар промивали водою та сольовим розчином, концентрували та обробляли дихлорметаном. Залишкова нерозчинине тверда речовина дала 25 мг вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,78 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,41 - 3,51 (4Н), 6,47 (1Н), 6,88 (1Н), 7,36 (1Н), 7,51 (1Н), 7,62 (1Н), 7,91 - 7,97 (ЗН), (1Н), 8,29 (1Н), ррт.
Приклад 212
М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфоніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід
І щі
У У
МН МН
Фі с Фі к в / 75 зм / о 5
У о У о 50 МГ (98 мкмоль) М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(фенілсульфаніл)-8 -К3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|піридазин-3З-ілібензаміду, який одержували згідно з
Прикладом 207, перетворювали аналогічно Прикладу 18 з одержанням після обробки та очистки 30,2 мг (57 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,51 (2Н), 0,67 (2Н), 2,31 (ЗН), 2,70 (2Н), 2,81 (1Н), 3,29 (2Н), 6,81 (1), 7,28 (1Н), 7,65-7,82 (5Н), 8,03 (1Н), 8,06 (1Н), 8,15 (1Н), 8,30 (1Н), 8,96 (1Н) ррт.
Приклад 213 4-І(І6-(5-Ціанопіридин-3-іл)-8-(ізобутиламіно)імідазо(1,2-Б|Іпіридазин-З-іл|-
М-циклопропіл-2-метилбензамід си й
Фо ла
СІ з / М Ї зм / «х
М у о У о 200 МГ (503 мкмоль) 4-(б-хлор-8-(ізобутиламіно)імідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 194а, перетворювали аналогічно Прикладу 202, використовуючи
Б-ціанопіридин-З-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 80,9 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,62 (2Н), 0,92 (6Н), 2,04 (1Н), 2,39 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,26 (2Н), 6,83 (1Н), 7,41 (1Н), 7,76 (1Н), 8,01 - 8,10 (ЗН), 8,30 (1Н), 8,93 (1Н), 9,10 (1Н), 9,49 (1Н), ррт.
Приклад 214
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он кв о. сі зи Й в ми Й
У о У о 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 55, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 113,5 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,21 (2Н), 4,71 (1Н), 6,23 (1Н), 6,97 (1Н), 7,08 (1Н), 7,44-7,52 (ЗН), 7,58-7,65 (ЗН), 7,70 (1Н), 7,93 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 215
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-П2-(морфолін-4-іл)/етил|сульфаніл)-8-|(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)бензамід щі ЕЇ
У У
МН МН с М а М
Дт М кити зни
У о У о 100 мг (228 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 55, використовуючи 2-(морфолін-4-іл)етантіол, з одержанням після обробки та очистки 78,2 мг (59 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,30-2,39 (4Н), 2,37 (ЗН), 2,57-2,71 (4Н), 2,80 (1), 3,28 (2Н), 3,47-3,57 (6Н), 6,13 (1Н), 7,33 (1Н), 7,53 (1Н), 7,90 (1Н), 7,96 (1Н), 7,98 (1Н), 8,29 (ІН) ррт.
Приклад 216 (85)-М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифтор-2- гідроксипропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3-ілу-2-метилбензамід
Е Е
Е Е бори бори
МН МН си зи с ви
У о у о
95 МГ (191 МКМОЛЬ) (85)-4-(6-хлор-8-((3,3,З-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 205 перетворювали аналогічно Прикладу 194, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 54 мг (49 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,20 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,45 -3,62 (2Н), 4,26 (1Н), 6,24 (1Н), 6,56 (1Н), 7,13 (1Н), 7,35 (1Н), 7,50 (1Н), 7,51 - 7,56 (ЗН), 7,65 (1Н), 7,71 (1Н), 7,97 (ІН), 8,25 (1Н), ррт.
Приклад 217
М-циклопропіл-4-(6-((3,3-диметилбутил)сульфанілі-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|імідаз оП,2-б|піридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Дня се 5 Бл ми ;
У о У о 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,3З-диметилбутан-і1-тіол, з одержанням після обробки та очистки 29,2 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 0,89 (9Н), 1,13 (6Н), 1,54 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,79 (1), 3,13 (2Н), 5,21 (2Н), 4,72 (1Н), 6,17 (1Н), 6,81 (1), 7,29 (1Н), 7,91 (1Н), 7,98 (1Н), 7,99 (1Н), 8,28 (1Н) ррт.
Приклад 218
М-циклопропіл-4-16-(2,6-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-5|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе се сизий Фе зи
Е у о у о 75 мг (181 мкмоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,6-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 6,5 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,40 (6Н), 2,33 (ЗН), 2,91 (1Н), 3,29 (2Н), 5,96 (1Н), 6,05 (1Н), 6,55 (1Н), 7,00-7,11 (ЗН), 7,41-7,53 (ЗН), 7,57 (1Н) ррт.
Приклад 219
М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-З3-гідроксибензамід
Ї І
У РУ
МН МН ще дх со са й дш- в ви он
У о У о 75 мг (165 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-З-метоксибензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 52а, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 51, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 24,0 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,54 (2Н), 0,66 (2Н), 2,60 (2Н), 2,80 (1Н), 3,52 (2Н), 6,13 (1Н), 7,07 (1), 7,28 (1Н), 7,34 (1Н), 7,38-7,53 (ЗН), 7,71 (1Н), 7,85 (1Н), 7,94 (1Н), 8,34 (ІН), 10,12 (1Н) ррт.
Приклад 220
М-циклопропіл-4-/6-(2-(гідроксиметил)феніл|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фо че гу им й сі ми / -- жк М он
Н
М (в (в) М у 5,25 г (12,7 ммоль) 4-(6-хлор-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (2-(гідроксиметил)феніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,90 г (80 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,82 (1Н), 3,32 (2Н), 4,66 (2Н), 4,75 (1Н), 5,13 (1Н), 6,45 (1Н), 6,95 (1Н), 7,35 (1Н), 7,39 (1Н), 7,45-7,52 (2Н), 7,66 (1Н), 7,95 (ІН), 8,00 (1Н), 8,01 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Приклад 221 4-6-(2Е)-бут-2-ен-2-ілІ|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б1 піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фо ла)
СІ зм ) - Ї зм ) ой ой 115 мг (262 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (22)-бут-2-ен-2-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 7,2 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,84 (ЗН), 2,07 (ЗН), 2,36 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,80 (1), 3,61 (2Н), 6,43 (1Н), 6,49 (1Н), 7,32 (1Н), 7,35 (1Н), 7,97 (1Н), 8,03 (1Н), 8,07 (1Н), 8,27 (1Н) ррт.
Приклад 222
М-циклопропіл-4-76-(2-(фторметил)фенілі|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)
аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід ев) он че сс зи 7 зим 4 он Е
У о У о
До розчину 329 МГ (677 мкмоль) М-циклопропіл-4-(6-(2-(гідроксиметил) феніл|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-ілу.2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 220, у 13 мл дихлорметану при З "С додавали 98 мкл
М-етил-М-(трифтор-А-4-сульфаніл)етанамін. Після перемішування протягом 10 хв., розчин виливали у воду та водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали розчином гідрокарбонату натрію та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 28,6 мг (8 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,87 (2Н), 1,47 (6Н), 2,48 (ЗН), 2,90 (1Н), 3,36 (2Н), 5,21 (1Н), 5,58 (2Н), 5,97 (1Н), 6,26 (1Н), 6,71 (1Н), 7,37 (1Н), 7,46 (1Н), 7,51 (1Н), 7,58 (1Н), 7,64 (1Н), 7,74 (1 Н), 7,81 (1Н), 7,88 (1Н) ррт.
Приклад 223
М-циклопропіл-4-16-(2-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
І І
У У
МН МН си зни оз йо
У о У о 150 мг (343 мкмоль) 4-(б-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 8,1 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 2,26 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,89 (1Н), 3,68 (2Н), 3,78 (ЗН), 5,82 (1Н), 5,94 (1Н), 5,98 (1Н), 7,01 (1Н), 7,05 (1Н), 7,18 (1Н), 7,22 (1Н), 7,27 (1Н), 7,55 (1Н), 7,70 (ІН), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 224
М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)-2-метилбензамід
Е Е
Е Е
У У
МН МН си зу ви шо
М М щих щих 100 мг (228 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а,
перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 5,1 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,21 (ЗН), 2,59 (2Н), 2,79 (1Н), 3,49 (2Н), 6,05 (ІН), 6,687 (1Н), 6,98 (1Н), 7,07 (1Н), 7,34 (1Н), 7,46 (1Н), 7,56 (1Н), 7,67 (1Н), 7,72 (1Н), 7,93 (1Н), 8,23 (1Н), 9,96 (1Н) ррт.
Приклад 225
М-циклопропіл-4-76-(З-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е.Ї ЕЇ
У У
МН МН си зу ---- оз 7
У о У о 150 мг (343 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 5,1 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,87 (2Н), 2,31 (ЗН), 2,56 (2Н), 2,89 (1Н), 3,66 (2Н), 3,80 (ЗН), 5,85 (1Н), 5,88 (1Н), 6,03 (1Н), 6,79-6,88 (ЗН), 7,24 (1Н), 7,33 (1Н), 7,63 (1Н), 7,73 (1Н), 7,79 (1Н) ррт.
Приклад 226
М-циклопропіл-4-16-((3,3-диметилбутил)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Б в
У У
МН МН сим" / вм /
М А М
(в) (в) го Ь Ь 100 мг (228 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,3-диметилбутан-1-тіол, з одержанням після обробки та очистки 3,6 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 0,94 (9Н), 1,62 (2Н), 2,51 (ЗН), 2,52 (2Н), 2,92 (1Н), 3,19 (2Н), 3,61 (2Н), 5,84-5,93 (ЗН), 7,37 (1Н), 7,69 (1Н), 7,88 (1Н), 7,91 (1Н) ррт.
Приклад 227
М-циклопропіл-4-16-((4-метоксифеніл)сульфаніл|)|-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН сим" / -ний вм /
М » М в) - в) во Ь Ь
100 мг (228 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 16,8 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,40 (ЗН), 2,47 (2Н), 2,92 (1Н), 3,57 (2Н), 3,88 (ЗН), 5,82-5,93 (ЗН), 6,98 (2Н), 7,17 (1Н), 7,54-7,63 (4Н), 7,69 (1Н) ррт.
Приклад 228
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-4-іл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід ве в
У У
МН МН се дна М
СІ зм / --скк с Ї зм /
Мах
М М
(в) (в) ю Ь Ь 250 мг (571 мкмоль) 4-/6-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 6,7 мг (2 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 2,53 (ЗН), 2,61 (2Н), 2,91 (1Н), 3,72 (2Н), 6,20 (1Н), 6,43 (1Н), 6,67 (1Н), 7,44 (1Н), 7,80 (1Н), 7,82 (2Н), 7,89 (1Н), 7,96 (1Н), 8,72 (2Н) ррт.
Приклад 229 (85)-М-циклопропіл-4-І6-(4-фторфеніл)-8--(4-метилморфолін-2-іл)метил аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід ве ве х х
МН МН
Фо Дня сизим и сю зим 7
Е нео но 2 іх Ь 50 МГ (110 МКМОЛЬ) (85)-4-Іб6-хлор-8-0((25)-4-метилморфолін-2-іл|метил)аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-цикло пропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 56ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 12,2 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): 0- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,80 (1Н), 1,96 (1Н), 2,14 (ЗН), 2,39 (ЗН), 2,54 (1), 2,74 (1Н), 2,81 (1Н), 3,45-3,55 (ЗН), 3,72-3,80 (2Н), 6,72 (1Н), 7,34 (2Н), 7,39 (2Н), 8,00 (1Н), 8,03 (1Н), 8,06-8,12 (ЗН), 8,30 (1Н), ррт.
Приклад 230
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іл)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он с зм / -- її зм /
Мах
М М щих щих 200 мг (483 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи піридин-4-ілборонову кислоту, 3 одержанням після обробки та очистки 28,3 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,69 (2Н), 0,91 (2Н), 1,49 (6Н), 2,46 (ЗН), 2,96 (1Н), 3,33 (2Н), 4,99 (1Н), 6,23 (1Н), 6,53 (1Н), 6,58 (1Н), 7,29 (1Н), 7,66 (2Н), 7,70 (1Н), 7,76 (1Н), 7,82 (1Н), 8,57 (2Н) ррт.
Приклад 231
М-циклопропіл-2-метил-4-І6-(метилсульфаніл)-8-Т2-(морфолін-4-ілсульфоніл) етиліаміно)імідазо|1,2-5|піридазин-3-іл|рензамід (в (в) с с «5 «5 (в (в іч іч -- сити у зви
У о У о 46 МГ (89 мкмоль) 4-(6-хлор-8-П2-(морфолін-4-ілсульфоніл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл- 2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 231а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи метантіолату натрію з одержанням після обробки та очистки 12 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,57 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,14 (4Н), 3,44 (2Н), 3,60 (4Н), 3,69 (2Н), 6,15 (1Н), 7,35 (1Н), 7,43 (1Н), 7,93 (1Н), 7,98 (1Н), 8,06 (1Н), 8,28 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 231а 4-(6-хлор-8-П2-(морфолін-4-ілсульфоніл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопро піл-2-метилбензамід (в) (в що «5
С 9 ог І о се ме Ше, с ще,
І
У о 650 МГ (1,38 ммоль) б-хлор-3-йод-М-(2-(морфолін-4-ілесульфоніл)етиліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2316, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 102 мг (14 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2316 б-хлор-3-йод-М-(2-(морфолін-4-ілесульфоніл)етиліімідазо|1,2-5б|піридазин-8-амін са
Вг ог 2 1 дю - М, сити
Фе
СІ зи ! 1,00 г (2,79 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-в|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1, використовуючи 2-(морфолін-4-ілсульфоніл)етанамін з одержанням після обробки та очистки 650 мг (49 9о) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 232
М-циклопропіл-4-76-(4-фтор-2-метилфеніл)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід - -
МН МН
Фо дня сим 7 зим и
Е
У о У о 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (4-фтор-2-метилфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 19,0 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,33 (ЗН), 2,38 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,31 (2Н), 4,71 (1Н), 6,36 (1Н), 6,95 (1Н), 7,12 (1Н), 7,19 (1Н), 7,32 (1Н), 7,47 (1Н), 7,92 (1Н), 7,98 (1Н), 7,99 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 233
М-циклопропіл-4-/6-(2-фторфеніл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід у у
МН МН се ла)
СІ зм / у зм /
Е ни о ни о ов іх іх 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (2-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 10,0 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 1,16 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,31 (2Н), 4,74 (1Н), 6,57 (1Н), 7,00 (1Н), 7,31-7,40 (ЗН), 7,52 (1Н), 7,78 (1Н), 8,01 (1Н), 8,03 (1Н), 8,06 (1Н), 8,26 (ІН) ррт.
Приклад 234
4-16-(5-ціанопіридин-3-іл)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо(|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід у у
МН МН се ла) с зм / ; МУ | зм /
Сх,
См
У о У о 200 мг (483 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи (5-ціанопіридин-3-іл)боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 19,0 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,19 (6Н), 2,39 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,42 (2Н), 4,79 (1), 6,96 (1Н), 7,08 (1Н), 7,41 (1Н), 8,01 (1Н), 8,04 (1Н), 8,10 (1Н), 8,91 (1Н), 8,91 (1Н), 9,11 (1Н), 109,50 (1Н) ррт.
Приклад 235
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-3- (трифторметил)-1Н-піразол-5-іл|імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід у у
МН МН се ла) с мий Й й се зи Й
Е ММ
У о у о 100 мг (242 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи
ПП -метил-3-«(трифторметил)-1Н-піразол-5-іл!боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 25 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,17 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,37 (2Н), 4,22 (ЗН), 4,77 (1Н), 6,73 (1Н), 7,07 (1Н), 7,37 (1Н), 7,46 (1Н), 7,91 (1Н), 7,94 (1Н), 8,00 (1Н), 8,30 (1Н) ррт.
Приклад 236 (85)-4-(6-(циклогекс-1-ен-1-іл)-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Е Е
Е Е вер ор
МН МН
Фо дн М с зм й - -- зм /
У о У о 85 МГ (187 МКМОЛЬ) (85)-4-(6-хлор-8-((3,3,З-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 205 перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1, використовуючи циклогекс-1-ен-1-ілборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 4,0 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,62 (2Н), 1,58 (2Н), 1,68 (2Н), 2,20 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,49 (2Н), 2,77 (1Н), 3,48 (1Н), 3,64 (1Н), 4,28 (1Н), 6,46 (1Н), 6,54 (1Н), 6,65 (1Н), 7,05 (1Н), 7,33 (1Н), 7,94 (1Н), 8,01 (1Н), 8,02 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 237
М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметил|аміно)-6- (метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід
Мі Мі о о
МН МН сит зву
У о У о 100 МГ (229 МКМОЛЬ) 4-(6-хлор-8-1(1-метил-1Н-піразол-5-іл)уметил|аміно)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2 -метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 237а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи метантіолату натрію з одержанням після обробки та очистки 75 мг (72 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,53 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,79 (ЗН), 4,58 (2Н), 6,14 (2Н), 7,25 (1Н), 7,34 (1Н), 7,92-8,02 (ЗН), 8,05 (1Н), 8,28 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 237а 4-(6-хлор-8-1(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметиліІаміно)мідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М-циклопроп іл-2-метилбензамід
Мі-- що
Мет МН
МН --» сим сі зи
І нео го Ь 500 МГ (1,29 ммоль) б-хлор-3-йод-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метиліімідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2376, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/ібензамід з одержанням після обробки та очистки 277 мг (47 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2375 б-хлор-3-йод-М-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл)метиліімідазо(1,2-б|піридазин-8- амін
М-г
Ве о сб Фе
І х с м-ф зо ! 1,00 г (2,79 ммоль) 8-бром-6б-хлор-3-йодоімідазо|1,2-в|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 1с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(1-метил-1Н-піразол-5-ілуметанамін з одержанням після обробки та очистки 1,00 г (92 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 238
М-циклопропіл-4-16-|(З-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)-2-метилбензамід
Е Е
Е Е
У У
МН МН сим" / ша 57" / р воша: ой ой 100 мг (228 мкмоль) 4-16-хлор-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 10а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 68 мг (65 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,23 (ЗН), 2,60 (2Н), 2,79 (1Н), 3,52 (2Н), 6,11 (1Н), 6,86 (1Н), 6,98 (1Н), 7,01 (1Н), 7,15 (1Н), 7,26 (1Н), 7,63 (1Н), 7,73 (1Н), 7,74 (1Н), 7,94 (1Н), 8,21 (1Н), 9,69 (1Н) ррт.
Приклад 239
М-циклопропіл-4-(8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-Ч2-(морфолін-4-іл) етил|сульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід он он
Фе /Фо вм / ТЧУ-к р зм / іх ре і іх р
Ге) і С 6) її 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-(морфолін-4-іл)етантіол, з одержанням після обробки та очистки 45,4 мг (50 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,30-2,40 (4Н), 2,37 (ЗН), 2,61 (2Н), 2,80 (1Н), 3,22 (2Н), 3,27 (2Н), 3,51 (4Н), 4,71 (1Н), 6,18 (1Н), 6,81 (1Н), 7,33 (1Н), 7,89 (1Н), 7,96 (1 Н), 7,98 (1Н), 8,28 (1Н) ррт.
Приклад 240 (85)-М-циклопропіл-4-16-(2,2-дифторциклопропіл)метокси1|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фо сим" / об /
М що М ще ще 325 мг (785 мкмоль) 4-(6-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи
І185)-2,2-дифторциклопропіл|метанол з одержанням після обробки та очистки 12,3 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,29 (ІН), 1,43 (6Н), 1,56 (1Н), 2,15 (1Н), 2,49 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,27 (2Н), 4,34 (2Н), 4,78 (1Н), 5,70 (1Н), 6,01 (1Н), 6,42 (1Н), 7,38 (1Н), 7,60 (1Н), 7,80 (1 Н), 7,83 (1Н) ррт.
Приклад 241
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2,2,3,3-тетрафтор- 4-гідроксибутокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (А) та
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-41 Е)-2,3,3-трифтор-4-гідроксибут-1- ен-1-іл|окси)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід он ве ве т МН МН
МН
М сте са
Фе Фе, Е Фе,
Фея --ькь5 гя Е
СІ М Е тв) в Н ки
Е Е р б-Е ї
М (в) (в) ой А М В М 250 мг (604 мкмоль) 4-(6б-хлор-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діол, з одержанням після обробки та очистки 38,3 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки А та 88,7 мг (28 Фо) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М50О-аб) ої А: б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,14 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,26 (2Н), 3,90 (2Н), 4,71 (1Н), 4,89 (2Н), 6,01 (2Н), 6,89 (1Н), 7,33 (1Н), 7,90 (1Н), 7,93 (1Н), 7,97 (1Н), 7,28 (ІН) ррт. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої В: б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,14 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,26 (2Н), 3,85 (2Н), 4,70 (1Н), 5,93 (1Н), 6,18 (1Н), 7,17 (1Н), 7,33 (1Н), 7,70 (1Н), 7,89 (1Н), 7,96 (1Н), 8,02 (ІН), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 242
М-циклопропіл-4-(8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-14-«трифторметил) феніл|сульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід он он ве / в / (в з. (в ни ни
Ь ОХ
50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-(трифторметил)бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 23 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,17 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,25 (2Н), 4,70 (1), 6,37 (1Н), 7,04-7,10 (2Н), 7,59 (1Н), 7,69 (1Н), 7,79 (4Н), 7,95 (1Н), 8,18 (1Н) ррт.
Приклад 243
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксиімідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілубензолкарботіоамід он ве не чн
МН М се /Фя / зи - -- ом" зу й о о У
127 МГ (316 мкмоль) 4-18-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксиімідазо 1,2-в|піридазин-3-ілібензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 243а, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 47 мг (30 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-авб): 0- 0,71-0,87 (4Н), 1,16 (6Н), 3,26 (2Н), 3,41 (1Н), 4,72 (1Н), 6,16 (1Н), 6,99 (1Н), 7,21-7,30 (ЗН), 7,44 (2Н), 7,57 (2Н), 7,91 (2Н), 7,99 (1Н), 10,05 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 24За 4-І8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксиімідазо|(1,2-5Б|Іпіридазин-3-іл)бензальдегід г он /Ффя ; с ди М щ о о й еф о 152 мг (340 мкмоль) 1-(13-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)/феніл|-6-феноксиімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2436, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а, з одержанням після обробки та очистки 132 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2435 1-(13-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-6-феноксиїімідазо|1,2-б|піридазин-8- іл)іаміно)-2-метилпропан-2-ол он он ще | о сі зм /Й ДУ Й фі; 07 250 мг (643 мкмоль) 1-((б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніліімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи фенол, з одержанням після обробки та очистки 157 мг (55 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 244
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід он ве не че
МН м /Фо /Фя ; з М-Й з 2-Й - -- ом ом г" Ф Й є М г (в)
Ь
79 МГ (188 МКМОЛЬ) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 244а, перетворювали аналогічно Прикладу 13 з одержанням після обробки та очистки 22 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 6- 0,72-0,86 (4Н), 1,15 (6Н), 3,41 (2Н), 3,49 (1Н), 4,72 (1Н), 6,18 (1Н), 7,03-7,15 (ЗН), 7,21 (1Н), 7,47 (1Н), 7,60 (2Н), 7,92 (2Н), 8,00 (ІН), 10,07 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 244а
4-(6-(3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|(1,2-БІ піридазин-3-ілібензальдегід
ОН он об / ом" 4 г 5 ді Ь
Ге) й 92 МГ (198 МКМОЛЬ) 1-(13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-6-(З-фторфенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2446, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а, з одержанням після обробки та очистки 80 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 244р 1-(13-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-6-(З-фторфенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин- 8-іл)іаміно)-2-метилпропан-2-ол он он сити -нш обтм д 09 07 250 мг (643 мкмоль) 1-((б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніліімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 94,2 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 245
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід он ве не чн
МН М се ся /Фе фія /
З
5 (в го Ь 105 МГ (251 МКМОЛЬ) 4-18-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 245а, перетворювали аналогічно Прикладу 13, з одержанням після обробки та очистки 27,3 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-авб): 6- 0,75-0,87 (4Н), 1,12 (6Н), 3,22 (2Н), 3,43 (1Н), 4,69 (1Н), 6,24 (1Н), 6,98 (1Н), 7,46-7,59 (5Н), 7,63 (2Н), 7,682 (2Н), 7,99 (1Н), 10,07 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 245а 4-18-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензальдегід
ОН он не й
А ) З зм / еф о 155 МГ (335 МКМОЛЬ) 1-(13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-6-«(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 245рб, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1За, з одержанням після обробки та очистки 109 мг (78 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2455 1-(13-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-8- іл)іаміно)-2-метилпропан-2-ол он он сі зим Й А / (в (в (в) (в) - - 250 мг (643 мкмоль) 1-((б-хлор-3-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніліімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-ол, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 154 мг (52 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 246
М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-ілібензолкарботіоамід он ве не чн
МН М сс г) /Фе, в з --ь 5 М /є й ; Н
Е М о У 94 МГ (215 МКМОЛЬ) 4-16-КЗ-фторфеніл)сульфаніл)|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл/бензальдегіду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 246ба, перетворювали аналогічно Прикладу 13, з одержанням після обробки та очистки 9,2 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-авб): 6- 0,75-0,87 (4Н), 1,12 (6Н), 3,23 (2Н), 3,44 (1Н), 4,71 (1Н), 6,31 (1Н), 7,07 (1Н), 7,35 (1Н), 7,44 (1Н), 7,48-7,55 (2Н), 7,58 (2Н), 7,85 (2Н), 8,01 (1Н), 10,10 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 24ба 4-16-КЗ-фторфеніл)сульфаніл)|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- ілубензальдегід
ОН он ви / вм 4 г 5 ді Ь
Ге) й 108 МГ (225 МКМОЛЬ) 1-(13-І4-(1,3-діоксолан-2-іл)феніл|-6-(З-фторфеніл)сульфаніліімідазої|1,2-БІ піридазин-8-ілламіно)-2-метилпропан-2-ол, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2465, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 13а, з одержанням після обробки та очистки 95 мг (97 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2465 1-(13-(4-(1,3-діоксолан-2-іл)уфеніл|-6-(З-фторфеніл)сульфаніліімідазо|1,2-Б) піридазин-8-ілламіно)-2-метилпропан-2-ол он он ситу - ви д (в) (в) (в) (в) мя - 250 мг (643 мкмоль) 1-((б-хлор-3-І(4-(1,3-діоксолан-2-іл/феніліімідазо/1,2-б|піридазин-8- іліаміно)-2-метилпропан-2-олу, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 32с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 103,2 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 247
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-Ц4-«трифторметил)феніл|сульфаніл)-8-
І(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(/1,2-б|піридазин-3-іл)бензамід
І в
У У
МН МН ве / -- ,Й Й «А вм / "у (в ф "у (в 50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-(трифторметил)бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 20,2 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,86 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,51 (2Н), 2,87 (1Н), 3,57 (2Н), 5,95 (1Н), 6,04 (1Н), 6,54 (1Н), 7,08 (1Н), 7,48 (1Н), 7,55 (1Н), 7,66 (2Н), 7,68 (1Н), 7,73 (2Н) ррт.
Проміжний Приклад 247а 4-16-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід ве
Е ц і
У МН с 2 ки ак се Вг М
Ве зи ре о й 1,00 г (2,3 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247р, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 7Ь, з одержанням після обробки та очистки 580 мг (52 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 247Б б-бром-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
Е
Е
Ве У вм Фе
І с
Ве й
І
2,30 г (5,71 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоіїмідазо(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1, використовуючи 3,3,3-трифторпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 2,0 г (81 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 248
М-циклопропіл-4-16-(2,5-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе Фе ве м" / шия 7" / ой р ; ре
М М о нн о нн 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,5-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 10,4 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,14 (6Н), 2,20 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,25 (2Н), 4,71 (1), 6,35 (1Н), 7,04 (1Н), 7,08 (1Н), 7,42-7,51 (2Н), 7,57 (1Н), 7,62 (1Н), 7,66 (1Н), 7,94 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 249
М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї Ї
У У
МН МН
ДЮ - ДК
Ве зи ї в зи й "я" В» ой й он
50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,4-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 5,0 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 2,42 (ЗН), 2,52 (2Н), 2,93 (1Н), 3,61 (2Н), 5,88 (1Н), 8,90 (1Н), 5,94 (1Н), 7,20-7,28 (2Н), 7,39 (1Н), 7,51 (1Н), 7,56 (1Н), 7,57 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 250
М-циклопропіл-4-/6-((4-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї Ї
У У
МН МН ви зм -ЬО62иИ0У- й / ой Й он 50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 3,8 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 2,41 (ЗН), 2,50 (2Н), 2,93 (1Н), 3,59 (2Н), 5,87 (1Н), 5,88 (1Н), 5,96 (1Н), 7,15 (2Н), 7,19 (1Н), 7,55 (1Н), 7,59 (1Н), 7,64 (2Н), 7,70 (ІН) ррт.
Приклад 251
М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї Ї
У У
МН МН
ДЮ - ДО
Ве зим ї в зи Й р То р
М М о нн о нн 50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,5-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 2,9 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,43 (ЗН), 2,52 (2Н), 2,93 (1Н), 3,62 (2Н), 5,86 (1Н), 5,96 (1Н), 6,00 (1Н), 6,88 (1Н), 7,18 (2Н), 7,29 (1Н), 7,65 (1Н), 7,69 (1Н), 7,73 (1Н) ррт.
Приклад 252
М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ї Ї
У У
МН МН
ДО - ДК
Ве зим ї в зи Й
Е р о р
М М о нн о нн мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 1,6 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,39 (ЗН), 2,54 (2Н), 2,93 (1Н), 3,62 (2Н), 5,85 (1Н), 5,97 (1), 6.10 (1), 7,16 (1Н), 7,20 (1Н), 7,33 (1Н), 7,41 (1), 7,56 (1Н), 7,57 (1Н), 7,69 (1Н) ррт.
Приклад 253
М-циклопропіл-4-(6-(4-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Фе /Фо
Ве зм / -« -- Го) зм /
М З М о М й о М 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 27,5 мг (49 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,16 (6Н), 2,13 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,27 (2Н), 4,73 (1Н), 6,16 (1Н), 6,95 (1Н), 7,16 (1Н), 7,24-7,34 (4Н), 7,64 (1Н), 7,73 (1Н), 7,91 (1Н), 8,19 (1Н) ррт.
Приклад 254
М-циклопропіл-4-/6-(3,4-дифторфенокси)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фе ве / ом /
М | і М о У й о М 50 мг (109 мкмоль) 4-/16-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,4-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 18,1 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 1,16 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,27 (2Н), 4,73 (1Н), 6,17 (1Н), 7,00 (1Н), 7,13 (1Н), 7,18 (1Н), 7,51 (1), 7,56 (1Н), 7,65 (1Н), 7,75 (1Н), 7,91 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 255
М-циклопропіл-4-16-(2,5-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
ДЮ - ДК вм" / в" /
Е р у. р ов о 50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,5-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 13,3 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,62 (2Н), 0,90 (2Н), 2,39 (ЗН), 2,53 (2Н), 2,92 (1Н), 3,62 (2Н), 5,87 (1Н), 5,97 (1Н), 6,06 (1Н), 7,14-7,23 (ЗН), 7,39 (1Н), 7,57 (1Н), 7,59 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 256
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно |-6-(4- ізопропоксифенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он у/Фе сте вм / св ом" 7
М у М о о о
Ь т Ь 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-ізопропоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 13,7 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,87 (2Н), 1,36 (6Н), 1,44 (6Н), 2,30 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,31 (2Н), 104,52 (1Н), 5,87 (1Н), 5,93 (1Н), 6,52 (1Н), 6,91 (2Н), 7,11 (2Н), 7,19 (1Н), 7,58 (1Н), 7,64 (1Н), 7,74 (1Н) ррт.
Приклад 257
М-циклопропіл-4-/6-(4-ізопропоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
Ве зм / в) з /
М у М о о о й От М 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-ізопропоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 9,3 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,59 (2Н), 0,88 (2Н), 1,37 (6Н), 2,32 (ЗН), 2,56 (2Н), 2,88 (1Н), 3,66 (2Н), 4,53 (1Н), 5,84 (1Н), 5,88 (1Н), 5,91 (1Н), 6,93 (2Н), 7,14 (2Н), 7,22 (1Н), 7,62 (1Н), 7,73 (1Н), 7,79 (1Н) ррт.
Приклад 258
М-циклопропіл-4-16-(-2,3-дифторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е
Е Е
У а
Е
МН
М МН уФфи 7 се з МАЙ вм -- з МАМ ом ок і р
М о 100 мг (207 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 22 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 2,29 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,89 (1Н), 3,70 (2Н), 5,86 (1Н), 5,96 (1Н), 6,07 (1Н), 7,06-7,17 (ЗН), 7,22 (1Н), 7,53 (1Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
Приклад 259
М-циклопропіл-4-/6-(2-фтор-
Б-метилфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і Е
У а
Е
МН
МН уФфи / се з ММ вм --к х ММ ом о у
М ой 100 мг (207 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-5-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 23 мг (20 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 2,27 (ЗН), 2,35 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,89 (1Н), 3,68 (2Н), 5,84 (1Н), 5,95(1Н), 6,11 (1Н), 7,00-7,16 (ЗН), 7,21 (1Н), 7,55 (1Н), 7,71 (2Н) ррт.
Приклад 260
М-циклопропіл-4-/6-(3,4-дифторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е
Е Е
У а
Е
МН
М МН уфи 7 /Фо
ЧИ, вм --А з /М-Й ом о ій о Я 7 й о нн 100 мг (207 мкмоль) 4-/6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,4-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 36 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,90 (1Н), 3,68 (2Н), 5,86 (1Н), 5,687 (1Н), 6,04 (1Н), 6,99 (1Н), 7,11-7,29 (ЗН), 7,59 (1Н), 7,71 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 261
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-тієнілсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід г он че йо
М МН
/Ф у, се
Вг М --ь в зум Й о й т р (в) М М о нн 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи тіофене-2-тіол, з одержанням після обробки та очистки 34 мг (41 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М50-а6): 0- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,12 (6Н), 2,26 (ЗН), 2,80 (1Н), 1,64 (2Н), 4,70 (1Н), 6,21 (1Н), 7,01 (1Н), 7,17 (1Н), 7,23 (1Н), 7,47 (1Н), 7,71 (1Н), 7,76 (1Н), 7,94 (2Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 262
М-циклопропіл-4-/6-(3,5-дифторфенокси)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід ве он че йо
М МН
/Ф / се вем - к- ом 4 ! г р (в) М М о н 200 мг (436 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,5-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 34,6 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,15 (6Н), 2,17 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,27 (2Н), 4,74 (ІН), 6,19 (1Н), 7,08 (1Н), 7,12-7,22 (4Н), 7,68 (1Н), 7,79 (1Н), 7,93 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 263
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно1|-6-1((35)-2- оксопіролідин-3-іл|оксихімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід ве он че ве
М МН с
УФ. бе
Вг М ---ь о Б се
Й Ч МН ур:
М ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (35)-3-гідроксипіролідин-2-он з одержанням після обробки та очистки 3,2 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,40 (6Н), 2,20 (1Н), 2,49 (ЗН), 2,80 (1Н), 2,92 (1Н), 3,27 (2Н), 3,37-3,51 (2Н), 4,04 (1Н), 5,33 (1Н), 5,82 (1Н), 6,09 (1Н), 6,18 (1Н), 6,34 (1Н), 7,38 (1Н), 7,57 (1Н), 7,74 (1Н), 7,80 (1Н) ррт.
Приклад 264
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно!|-6-((б-метилпіридин-3- у)окси|імідазо|1,2-бІпіридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он ще /Фо
Ве зи и о зим Й сй о
М М ще сь 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи б-метилпіридин-3-ол з одержанням після обробки та очистки 24,5 мг (30 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,19 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,51 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,32 (2Н), 4,76 (1Н), 6,23 (1Н), 7,02 (1Н), 7,19 (1Н), 7,37 (1Н), 7,64 (1Н), 7,68 (1Н), 7,73 (1Н), 7,94 (1Н), 8,22 (1Н), 8,43 (1Н) ррт.
Приклад 265
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піримідин-5-ілокси) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Фе /Фо
Ве зи и о зим Й ще ще сь 200 мг (436 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи піримідин-5-ол з одержанням після обробки та очистки 34,6 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,64 (2Н), 0,89 (2Н), 1,48 (6Н), 2,30 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,35 (2Н), 4,81 (1Н), 5,87 (1Н), 6,41 (1Н), 6,62 (1Н), 7,23 (1Н), 7,45 (1Н), 7,51 (1Н), 7,58 (1Н), 8,52 (2Н), 9,05 (1Н) ррт.
Приклад 266 4-(6-(з-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Е
Е Е
У а
Е
МН
М МН уФфе се з МАЙ вм --А з МИ ом у ве і р су ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 13,9 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,58 (2Н), 2,90 (1Н), 3,68 (2Н), 5,82 (1Н), 5,89 (1Н), 5,97 (1Н), 7,15 (1Н), 7,25 (1Н), 7,27 (1Н), 7,91 (1Н), 7,36 (1Н), 7,63 (1Н), 7,72 (1Н), 7,74 (1Н) ррт.
Приклад 267 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Е
Е Е
У а
Е
МН
МН
ФІ / се з МАЙ вм --» 5 ММ ом 0-Х о Я р
М с он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а,
перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 12,6 мг (12,6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 2,33 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,90 (1Н), 3,68 (2Н), 5,83 (1Н), 5,89 (1Н), 5,96 (1Н), 7,19 (2Н), 7,25 (1Н), 7,40 (2Н), 7,58 (1Н), 7,72 (1Н), 7,73 (ІН) ррт.
Приклад 268
М-циклопропіл-4-76-(2-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е
Е Е
У а
Е
МН
М МН з Й вм -» з МАЙ 87 7М (в Ї г
М он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 31,8 мг (39 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,62 (2Н), 0,90 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,51 (2Н), 2,92 (1Н), 3,60 (2Н), 5,83 (1Н), 5,89 (1Н), 5,94 (1Н), 7,16 (1Н), 7,20 (1Н), 7,25 (1Н), 7,51 (1Н), 7,56 (1Н), 7,59 (1Н), 7,66 (1Н), 7,70 (ІН) ррт.
Приклад 269
М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
ЕЇ Е са з.
Е
МН
М МН з МИ вм -» ЧИ 877 (в І ду і р
М ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-фтор-2-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 6,1 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,39 (ЗН), 2,40 (ЗН), 2,50 (2Н), 2,92 (1Н), 3,59 (2Н), 5,86 (1Н), 5,89 (1Н), 5,93 (1Н), 7,10 (1Н), 7,19 (1Н), 7,91 (1Н), 7,38 (1Н), 7,57 (1Н), 7,60 (1Н), 7,71 (1Н) ррт.
Приклад 270
М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід і Е
У а
Е
МН
МН уФя / с з МАЙ вм -» хх МАМ он о 857М (в) я г о нн зо Ь
75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (2-сульфанілфеніл)уметанол з одержанням після обробки та очистки 12,3 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,51 (2Н), 2,92 (1Н), 3,61 (2Н), 4,83 (2Н), 5,86 (1Н), 5,89 (1Н), 5,94 (1Н), 7,14 (1Н), 7,41 (1Н), 7,42 (1Н), 7,50 (1Н), 7,57 (1Н), 7,65 (1Н), 7,68 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 271
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід ве он чн не
М МН сс
Фе 4 /Фе
Ве -- в зм
М 07 Ф ре бу Ж с 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-ізопропоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 18,5 мг (20 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,11 (6Н), 1,18 (6Н), 2,21 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,20 (2Н), 4,58 (1Н), 4,71 (1Н), 6,21 (1Н), 6,95-7,05 (2Н), 7,08-7,16 (ЗН), 7,34 (1Н), 7,71 (1Н), 7,73 (1Н), 7,94 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 272 (85)-М-циклопропіл-4-/8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піролідин-3- іламіно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он й й сй М Ток
Ве М -- ь Н
Н о У не в) 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (К5)-піролідин-3-амін, з одержанням після обробки та очистки 18 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,16 (6Н), 1,86 (1Н), 2,15 (1Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1), 3,21 (2Н), 3,28 (1Н), 3,45 (1Н), 3,53-3,65 (2Н), 3,71 (1Н), 4,27 (1Н), 5,68 (1Н), 6,36 (1Н), 7,31 (1 Н), 7,78 (1Н), 8,07 (1Н), 8,10 (1Н), 8,26 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 273
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-|(З-ізопропілфеніл) сульфаніліімідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он ве он че не
М МН сс
Фе / /Фо
Вг М --ь в в вої 9 -
М о й 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1 2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-ізопропілбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 14,0 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,10 (6Н), 1,14 (6Н), 2,18 (ЗН), 2,78 (1Н), 2,88 (1), 3,18 (2Н), 4,71 (1Н), 6,18 (1Н), 6,98 (1Н), 7,08 (1Н), 7,34-7,43 (ЗН), 7,45 (1Н), 7,64 (1Н), 7,71 (1Н), 7,94 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 274
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-2-ілокси) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід ве он че йо
М МН сс
УФ. бе
Вг М ---ь о в ой з р
М о й 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи піридин-2-ол, з одержанням після обробки та очистки 11,0 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,14 (6Н), 2,33 (ЗН), 2,79 (1Н), 5,27 (2Н), 4,73 (1Н), 6,33 (1Н), 6,47 (1Н), 6,48 (1Н), 7,21 (1Н), 7,33 (1Н), 7,54 (1Н), 7,79 (1Н), 7,82 (1Н), 7,91 (1Н), 8,03 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 275
М-циклопропіл-4-/6-І3-(2-гідрокси-2-метилпропокси)фенокси)|-8-((2-гідрокси-2- метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе /Ф
Ве зм у о з Й ема д (о) М Я (в) і но 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-2-метил-2-(триїзопропілсиліл)окси|пропокси)уфенол, з одержанням після обробки та очистки 2,3 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,14 (6Н), 1,15 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,76 (1Н), 3,27 зо (2Н), 3,66 (2Н), 4,59 (1Н), 4,74 (1Н), 6,14 (1Н), 6,76-6,86 (ЗН), 6,97 (1Н), 7,16 (1Н), 7,91 (1Н), 7,70 (1 Н), 7,79 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 276
М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідроксиетил)аміно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід у у
МН МН
/Фе се вм" / вм /
М і М щи щи 15 МГ (174 мкмоль) 4-16-бром-8-(2-гідроксиетил)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 276а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 14,5 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 2,20 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,33 (2Н), 3,57 (2Н), 4,82 (ІН), 6,19 (1Н), 7,12 (1Н), 7,33 (1Н), 7,38-7,54 (4Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 7,94 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 27ба 4-16-бром-8-К(2-гідроксиетил)аміної|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід не но іш ї о М
МН з М
Фо » Ве М
Ве з щи 198 г (5,17 ммоль) 2-(6-бром-3-йодоімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8-іл)уаміно)їетанол який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2760, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 1,27 д (51 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2765 2-(6-бром-3-йодоїмідазо|(1,2-Б|піридазин-8-іл)аміно|)етанол но
Ве ї ль МН су. й с 2 в й -ф
Ве М
І
2,50 г (6,21 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоіїмідазо(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 2-аміноетанол, з одержанням після обробки та очистки 1,99 г (81 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 277
М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-К(2-гідроксиетил)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід у у
МН МН
Ве зм / в в) зм /
М ге. М
Щек щи
15 МГ (174 мкмоль) 4-16-бром-8-(2-гідроксиетил)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 276а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 17,2 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,76 (ІН), 3,38 (2Н), 3,62 (2Н), 4,84 (1Н), 6,08 (1Н), 7,07-7,20 (ЗН), 7,24 (1Н), 7,41 (1Н), 7,48 (1Н), 7,66 (1Н), 7,76 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 278
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(2,2,3,3-тетрафтор-4-гідроксибутокси)-8-
І(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензамід (А) та
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-ЩЦ1 Е)-2,3,3-трифтор-4-гідроксибут-1-ен-1-іл|окси)-8-((3,3,3-трифт орпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)бензамід
Е са в ву
Е Е
МН
М МН МН у, /Фо /Фо
Вг М -- 2 .М Її і 2. Й вом ЕВРО М
Н Е р і р о М он он он
А в 100 мг (207 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-діол, з одержанням після обробки та очистки 5,2 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки А та 5,3 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,65 (2Н), 2,80 (1Н), 3,56 (2Н), 3,91 (2Н), 4,91 (2Н), 5,97 (1Н), 6,00 (1Н), 7,33 (1Н), 7,60 (1Н), 7,90 (1Н), 7,92 (1Н), 7,97 (1Н), 8,27 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої В: 6б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,66 (2Н), 2,80 (1Н), 3,59 (2Н), 3,66 (2Н), 5,92 (1Н), 6,14 (1Н), 7,33 (1Н), 7,70 (1Н), 7,84 (1Н), 7,89 (1Н), 7,97 (1Н), 8,02 (1Н), 8,28 (ІН) ррт.
Приклад 279 метиловий естер 2-13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-Б|пі ридазин-6б-ілу-5-фтор-бензойної кислоти ве он че не
М МН
УФ / де вм ---- зи Й
Е (в) (в) я щ г (в) зо Ь й 600 мг (1,31 ммоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи І4-фтор- 2-(метоксикарбоніл)/феніл|боронову кислоту. Після обробки, 19 мл тетрагідрофурану додавали до неочищеного продукту та суспензію охолоджували до 3 "С. 21,8 мл свіжо одержаного розчину діазометану у діетиловому етері додавали порціями протягом 2 годин. Розчинник видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 52,7 мг (995) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,17 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,33 (2Н), 3,47 (ЗН), 4,75 (1Н), 6,52 (1Н), 6,96 (1Н), 7,30 (1Н), 7,51-7,59 (2Н), 7,78 (1Н), 7,92 (1Н), 7,97 (1Н), 8,04 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 280
М-циклопропіл-4-/6-(2-гідроксифенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
/Фо шо Фо оби оби г о"
М М ще ще
Суміш 28,0 МГ (53 мкмоль) М-циклопропіл-4-/16-(2-метоксифенокси)-8-
І(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілуя2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 223, 44,8 мг метантіолату натрію та 350 мкл М, М-диметилформаміду нагрівали при мікрохвильовому опроміненні протягом 30 хв. при 120 "С. Суміш виливали у воду, рН встановлювали між 7 та 8 шляхом довання хлориду амонію та екстрагували сумішшю дихлорметан та метанол. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 11,5 мг (40 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 2,09 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,76 (1Н), 3,59 (2Н), 6,08 (1Н), 6,83 (1Н), 6,97 (1Н), 7,05-7,17 (ЗН), 7,55 (1Н), 7,62 (1Н), 7,75 (1Н), 7,90 (1Н), 8,18 (1Н), 9,53 (ІН) ррт.
Приклад 281
М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 т, т,
Фо Фе --кьк вити об р д р ов ой 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 33,7 мг (40 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,32 (2Н), 1,78 (1Н), 2,04 (2Н), 2,17 (ЗН), 2,59 (4Н), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 6,09 (1Н), 7,15 (2Н), 7,18 (1Н), 7,27 (1Н), 7,50 (1Н), 7,68 (1Н), 7,72 (1Н), 7,78 (1Н), 7,93 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 281а 4-16-бром-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід 5 що чі
МН - з /Фе з. у/Фо Ве М су. -ф
Ве М ! й ух зо он 2,22 Г (4,90 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2816,
перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1а, використовуючи
М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензамід, з одержанням після обробки та очистки 1,49 г (55 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2816 6-бром-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін 5
Ве що
ДЮ О- у
ФУ -ф
Ве М ! се
Ве чині 2,31 г (5,75 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоіїмідазо(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуметанамін, з одержанням після обробки та очистки 2,23 г (81 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 282
М-циклопропіл-4-/6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-|(тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 с, т,
Фе / Фе --к виз Й ом" / ух г ух ой ой 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фтор-
Б-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 14,1 мг (16 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,32 (2Н), 1,77 (1Н), 2,04 (2Н), 2,18 (ЗН), 2,34 (ЗН), 2,59 (4Н), 2,79 (1Н), 3,22 (2Н), 6,07 (1Н), 6,96 (1Н), 6,97 (1Н), 7,04 (1Н), 7,20 (1Н), 7,68-7,74 (2Н), 7,680 (1Н), 7,93 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 283
М-циклопропіл-4-/6-(2-фторфенокси)-8-К(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 с, т, /Ф /Фо -- ве" / (о) зм / о ой ой 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу"-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 26,6 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,66 (2Н), 1,33 (2Н), 1,80 (1Н), 2,06 (2Н), 2,11 (ЗН), 2,60 (4Н), 2,78 (1Н), 3,23 (2Н), 6,16 (1Н), 7,13 (1Н), 7,30 (1), 7,37 (1Н), 7,43 (1Н), 7,47 (1Н), 7,61 (1Н), 7,69 (1Н), 7,74 (1Н), 7,93 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 284
М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-
ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід т, т, -- вм , А , он он 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним 5 Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 45,3 мг (54 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,22 (2Н), 1,60 (1Н), 1,91 (2Н), 2,21 (ЗН), 2,52 (4Н), 2,78 (1Н), 3,08 (2Н), 5,99 (1Н), 7,10 (1Н), 7,44-7,53 (ЗН), 7,59-7,73 (5Н), 7,91 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 285
М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 т, т, /Ф /Фо --ф. ви зи в'ми / во р ой ой
МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо 15 П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 2814, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 9,8 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,23 (2Н), 1,64 (1Н), 1,93 (2Н), 2,21 (ЗН), 2,53 (4Н), 2,79 (1Н), 3,11 (2Н), 6,10 (1Н), 7,13 (1Н), 7,34 (1Н), 7,44 (1Н), 7,48-7,54 (2Н), 7,68 (1Н), 7,72 (1), 7,74 (1Н), 7,93 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 286
М-циклопропіл-4-(6-|(З-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл)|-8-(тетрагідро-2Н- тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|!1,2-б|піридазин-3-ілу-2-метилбензамід 5 5 с, т, /Ф /Фо --» вити вити р г р ой ой 15 МГ (150 мкмоль) 4-(6-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-фтор-
Б-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 9,1 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,23 (2Н), 1,62 (1Н), 1,92 (2Н), 2,21 (ЗН), 2,31 (ЗН), 2,52 (4Н), 2,79 (1Н), 3,11 (2Н), 6,07 (1Н), 7,14 (1Н), 7,17 (1Н), 7,26-7,32 (2Н), 7,68-7,76 (ЗН), 7,93 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 287
М-циклопропіл-4-16-|(З-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 с, т,
Фе /Ф --» вм" / 5 зм / р ве р ой ой 100 мг (200 мкмоль) 4-(6-бром-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо 5 П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи
З-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 14 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,22 (2Н), 1,58 (1Н), 1,90 (2Н), 2,24 (ЗН), 2,52 (4Н), 2,79 (1Н), 3,07 (2Н), 5,95 (1Н), 6,686 (1Н), 6,96 (1Н), 7,01 (1Н), 7,17 (1Н), 7,26 (1Н), 7,69 (1Н), 7,73-7,80 (2Н), 7,92 (1Н), 8,24 (1Н), 9,76 (1Н) ррт.
Приклад 288
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-З3-ілокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід 5 5 т, т, -»
Ве зм / в) зм / й р іх р (в) Н о Н 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи піридин-3-ол з одержанням після обробки та очистки 25,2 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,30 (2Н), 1,76 (1Н), 2,02 (2Н), 2,12 (ЗН), 2,57 (4Н), 2,76 (1Н), 3,20 (2Н), 6,13 (1Н), 7,13 (1Н), 7,51 (1), 7,60 (1Н), 7,68 (1Н), 7,76 (1Н), 7,80 (1Н), 7,90 (1Н), 8,21 (1Н), 8,48 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Приклад 289
М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 т, не
Фо Фе --»
Ве зм / 5 зм /
С ой о й 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 0 2-метоксибензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 40,9 мг (4895) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,20 (2Н), 1,57 (1Н), 1,688 (2Н), 2,23 (ЗН), 2,52 (4Н), 2,79 (1Н), 3,03 (2Н), 5,86 (1Н), 6,687 (1Н), 6,98 (1Н), 7,12 (1Н), 7,34 (1Н), 7,46 (1Н), 7,60 (1Н), 7,72 (1Н), 7,74 (1Н), 7,90 (1Н), 8,23 (1Н), 10,01 (1Н) ррт.
Приклад 290
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфенокси)-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 т, т, -- вими ой / он й он 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 45,6 мг (54 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,29 (2Н), 1,75 (1Н), 2,02 (2Н), 2,12 (ЗН), 2,56 (4Н), 2,76 (1Н), 3,19 (2Н), 6,06 (1Н), 7,15 (1Н), 7,23-7,35 (4Н), 7,63 (1Н), 7,68 (1Н), 7,72 (1Н), 7,90 (ІН), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 291 4-(6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|їмідазо|1,2-б|піридаз ин-3-іл)У-М-циклопропіл-2-метилбензамід 5 5 т, т, /Ф /Фо --ьх
Ве зм / в) зм / р зеад ой а он 15 мг (150 мкмоль) 4-16-бром-8-(Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлор-3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 5,4 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,91 (2Н), 1,54 (2Н), 1,80 (1Н), 2,20 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,65-2,79 (4Н), 2,93 (1Н), 3,26 (2Н), 5,86 (1Н), 5,67 (1Н), 5,97 (1Н), 7,04 (1Н), 7,16 (1Н), 7,30 (1Н), 7,46 (1Н), 7,62 (1Н), 7,74 (2Н) ррт.
Приклад 292 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід 5 5 т, т, --
Ву і о З 6) ї сі 6) ї 15 МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 30,7 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,29 (2Н), 1,75 (1Н), 2,02 (2Н), 2,12 (ЗН), 2,56 (4Н), 2,77 (1Н), 3,19 (2Н), 6,07 (1Н), 7,16 (1Н), 7,91 (2Н), 7,50 (2Н), 7,62 (1Н), 7,72 (2Н), 7,90 (1Н), (821 1Н) ррт.
Приклад 293
М-циклопропіл-4-16-(-2,3-дифторфенокси)-8-|(тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід 5 5 т, т, со с -»
Ве зм / в) зм / ве р Е р ой ой
МГ (150 мкмоль) 4-16-бром-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 19,1 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 1,52 (2Н), 1,79 (1Н), 2,19 (2Н), 2,30 (ЗН), 2,61-2,79 15 (4Н), 2,89 (1Н), 3,25 (2Н), 5,82 (1Н), 5,92 (2Н), 7,05-7,17 (ЗН), 7,22 (1Н), 7,54 (1Н), 7,68 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 294 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-1(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметилі аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-ХМ-циклопропіл-2-метилбензамід (А) та 4-(6--4-хлорфенокси)-8-(|(цис/гтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл метил)аміно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензамід (В) 5 ово о на ка їх
МН МН МН
/ Фо -- 223 б бе ом о7тм и оте 7
ЗА» з У щі он сі о Є сі о са
А в
До розчину 22,4 МГ (41 МКМОЛЬ) 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 292 у 327 мкл трихлорметану, додавали 13,7 мг З3-хлорбензолкарбопероксоєвої кислоти (77 95), та суміш перемішували при 23 "С протягом 40 хв. Додавали насичений розчин гідрокарбонату натрію та розчинники видаляли. Залишок очищали хроматографією з одержанням 9,1 мг (38 95) вказаної у заголовку сполуки А та 3,1 мг (13 95) цис/транс-суміші вказаних у заголовку сполук В. 1Н-ЯМР (0М50-а6) ої А: 6б- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,66 (2Н), 1,98-2,15 (ЗН), 2,12 (ЗН), 2,77 (1), 2,97-3,15 (4Н), 3,25 (2Н), 6,16 (1Н), 7,17 (1Н), 7,30 (2Н), 7,50 (2Н), 7,62 (1Н), 7,72 (1Н), 7,79 (1Н), 7,91 (1Н), 8,19 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (0М50-а6) ої В: б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,65 (2Н), 1,95-2,17 (ЗН), 2,12 (ЗН), 2,76 (1), 2,96-3,16 (4Н), 5,27 (2Н), 6,17 (1Н), 7,16 (1Н), 7,30 (2Н), 7,50 (2Н), 7,62 (1Н), 7,72 (1Н), 7,82 (1Н), 7,91 (1Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 295
М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліаміно)- 6-(4-фторфенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід (А) та М-циклопропіл-4-(6-(4-фторфенокси)-8-Ч|(цис/транс)-1-оксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іліметил)аміно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід (В)
о о чн МН х, /Фи у - Фо б бе
З М о з о з Й яв од» ол
М
Е о нн Е о М Е о М
А в 37 МГ (70 мкмоль)
М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2-Бб|пір идазин-3-іл)-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 290, перетворювали аналогічно Прикладу 294, з одержанням після обробки та очистки 5,2 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки А та 1,7 мг (4 95) цис/транс-суміші вказаних у заголовку сполук В. 1Н-ЯМР (0М50-а6) ої А: 6б- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,66 (2Н), 1,95-2,17 (ЗН), 2,12 (ЗН), 2,76 (1), 2,97-3,16 (4Н), 3,22 (2Н), 6,15 (1Н), 7,15 (1Н), 7,23-7,36 (4Н), 7,63 (1Н), 7,72 (1Н), 7,76 (1Н), 7,90 (1Н), 8,19 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (0М50-а6) ої В: б- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 1,38 (1Н), 1,64-2,26 (5Н), 2,12 (ЗН), 2,57 (2Н), 2,67-2,88 (2Н), 3,19 (2Н), 6,11 (1Н), 7,15 (1Н), 7,22-7,35 (4Н), 7,63 (1Н), 7,68-7,77 (2Н), 7,90 (1Н), 8,19 (1Н) ррт.
Приклад 296
М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліаміно)- б-(піридин-З-ілокси)імідазо(1,2-вВ|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід (А) та М-циклопропіл-2-метил-4-І8-(|(цис)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл метил)аміно)-6-(піридин-З3-ілокси)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід (В) та М-циклопропіл-2-метил-4-І8-«транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл метил)аміно)-6-(піридин-З3-ілокси)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід (С) о ого ї 5
Го , , с, ча М -- -- сс. я Дн я се с
І й 24 4 с й о й й ? ?7 М р М р о н о нн он он
А в с 171 МГ (33 мкмоль)
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-3-ілокси)-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідаз 911,2-5|Іпіридазин-3-іл)бензаміду, який одержували згідно з Прикладом 288, перетворювали аналогічно Прикладу 294, з одержанням після обробки та очистки 6,7 мг (37 905) вказаної у заголовку сполуки А, 2,4 мг (12 Фо)вказаної у заголовку сполуки В та 3,1 мг (16 95) вказаної у заголовку сполуки С. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої А: б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 1,96-2,11 (ЗН), 2,29 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,04 (2Н), 3,14 (2Н), 3,37 (2Н), 5,90 (1Н), 5,92 (1Н), 6,51 (1Н), 7,24 (1Н), 7,40 (1Н), 7,55 (1Н), 7,62 (1Н), 7,64 (1Н), 7,72 (1Н), 8,54 (1Н), 8,61 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 1,87-2,01 (ЗН), 2,24 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,48 (2Н), 2,89 (1Н), 3,10 (2Н), 3,33 (2Н), 5,89 (1Н), 5,92 (1Н), 6,02 (1Н), 7,24 (1Н), 7,39 (1Н), 7,56 (1Н), 7,62 (1 Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 8,53 (1Н), 8,60 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої С: б- 0,61 (2Н), 0,688 (2Н), 1,57 (2Н), 1,99 (1Н), 2,29 (2Н), 2,31 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,89 (1Н), 3,30 (2Н), 3,40 (2Н), 5,87-5,92 (2Н), 5,99 (1Н), 7,23 (1Н), 7,39 (1Н), 7,55 (1Н), 7,62 (1 Н), 7,65 (1Н), 7,71 (1Н), 8,53 (1Н), 8,60 (1Н) ррт.
Приклад 297
М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліаміно)-
6-(2-фторфенокси)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід
МН у.
КЮ - ср зем МИ о м ом о ой он он 19,7 МГ (37 мкмоль)
М-циклопропіл-4-/6-(2-фторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2-Бб|пір идазин-3-іл)-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 283, перетворювали аналогічно Прикладу 294, з одержанням після обробки та очистки 9,8 мг (47 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 1,94-2,08 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,28 (2Н), 2,89 (1Н), 3,02 (2Н), 3,13 (2Н), 3,36 (2Н), 5,82 (1Н), 5,94 (1Н), 5,99 (1Н), 7,17-7,33 (5Н), 7,53 (1Н), 7,68 (1Н), 7,71 (ІН) ррт.
Приклад 298
М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліаміно)- 6-(3-фторфенокси)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід (А) та М-циклопропіл-4-(6-(З-фторфенокси)-8-( | (цис/транс)-1-оксидотетрагідро-2Н- тіопіран-4-іліметил)аміно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід (В) 5 оо о чн МН МН с М се - де ДВ о М ол о зм
Е ура С у: С уь:
М М М он о н о н
А в 25,5 МГ (48 мкмоль)
М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2-Бб|пір идазин-3-іл)-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 281, перетворювали аналогічно Прикладу 294 з одержанням після обробки та очистки 12,3 мг (43 95) вказаної у заголовку сполуки А та 5,6 мг (21 95) цис/транс-суміші вказаних у заголовку сполук В. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) для А: 6б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 1,93-2,08 (ЗН), 2,28 (2Н), 2,33 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,02 (2Н), 3,13 (2Н), 3,35 (2Н), 5,84 (1Н), 5,86 (1Н), 6,04 (1Н), 6,95-7,09 (ЗН), 7,25 (1Н), 7,39 (1Н), 7,81 (1Н), 7,72 (1Н), 7,74 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) для В: 6б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 1,55 (1Н), 1,89 (1Н), 1,97 (1Н), 2,15-2,31 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,47--2,67 (2Н), 2,89 (1Н), 3,08--3,39 (2Н), 3,29 (2Н), 5,84--5,87 (1Н), 5,89 (1Н), 6,13 (1Н), 6,95-7,07 (ЗН), 7,25 (1Н), 7,39 (1Н), 7,61 (1Н), 7,72 (1Н), 7,74 (1Н) ррт.
Приклад 299
М-циклопропіл-4-76-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он у/Фо Дн вм / Ч-0-к зм /
Е он г т? о нн о нн
250 мг (545 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи І4-фтор- 2-(гідроксиметил)феніл|Іборонову кислоту, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 299а, з одержанням після обробки та очистки 239 мг (87 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,34 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,28 (2Н), 4,65 (2Н), 4,73 (1Н), 5,91 (1Н), 6,41 (1Н), 6,97 (1Н), 7,19 (1Н), 7,32 (1Н), 7,40 (1Н), 7,53 (1Н), 7,91 (1Н), 7,95 (1Н), 7,99 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 299а
І4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|боронова кислота он он
Вон Вон -» дк дк
ОТІРБ он
До розчину 2,60 г (7,97 ммоль) (4-фтор-2--Ктриїзопропілсиліл)окси|метилІфеніл)боронової кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 299р, у 10 мл дихлорметану додавали 6б,14 мл трифтороцтової кислоти, та суміш перемішували протягом 16 годин при 23 "7С.
Розчинник видаляли та залишок кристалізували з н-гексану з одержанням 682 мг (50 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 2996 (4-фтор-2--Ктриїзопропілсиліл)окси|метиліфеніл)боронова кислота
Ве що
Кон!
Ж. 6520 ЖЖ.
ОТІРЗ ОТІР5
До розчину 6,00 г (16,6 ммоль) М2-бром-5-фторбензил)окси|«триізопропіл)усилану, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 299с у 60 мл тетрагідрофурану додавали 7,31 мл н-бутиллітію (2,5М у гексані) при -78 "С. Після 20 хв. перемішування додавали 5,58 мл триметил борату та перемішування продовжували протягом ще 60 хв. Суміш нагрівали до 23 "с, виливали у насичений розчин хлориду амонію та екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 3,16 г (58 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 299с
К2-бром-5-фторбензил)окси|(триїзопропіл)силан
Вг Вг шив 10) он ОТІРЗ
До розчину 5,00 г (244 ммоль) (2-бром-5-фторфенілуметанолу у 100 мл М,
М-диметилформаміду додавали 2,49 г імідазолу, 6,20 мл хлор(триіїзопропіл)силану, 1,49 г М,
М-диметилпіридин-4-аміну, та суміш перемішували при 23 "С протягом 2 днів. Додавали воду та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали сольовим розчином та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 8,17 г (93 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 300
М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фе вм / вм /
М о, М (в) (в) зо Ь Ь 200 мг (436 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба,
перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3,4-дифторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 5,8 мг (2 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ/СО300): б- 0,62 (2Н), 0,88 (2Н), 1,33 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,89 (1Н), 3,22 (2Н), 5,95 (1Н), 6,13 (1Н), 6,42 (1Н), 7,17 (1Н), 7,21 (1Н), 7,35 (1Н), 7,47 (1Н), 7,51 (1Н), 7,52 (1Н), 7,62 (ІН) ррт.
Приклад 301
М-циклопропіл-4-(8-1(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуметилі|аміно)- 6-(З-фторфеніл)сульфаніліімідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід о Ко) 5 о
МН МН вм / вм" / р д р он о Й 25 МГ (47 мкмоль) 4-(6-бром-8-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)метил аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом З01а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи
З-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 13,0 мг (48 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,62 (2Н), 1,94 (1Н), 2,01 (2Н), 2,20 (ЗН), 2,79 (1), 2,96-3,11 (4Н), 3,23 (2Н), 6,25 (1Н), 7,11 (1Н), 7,34 (1Н), 7,44 (1Н), 7,49 (1Н), 7,54 (1Н), 7,65 (1Н), 7,70 (1Н), 7,82 (1Н), 7,94 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад З01а 4-(6-бром-8-(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуметилі|аміно)мідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід (А) та 4-(6-бром-8-(((цис/гтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил)аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід (В) (в) (в) о о
МН МН ч,
М дту ру Ко
Ве М Ве зим Ве зм са ух р о н о нн о Й
А в 328 МГ (655 МКМОЛЬ) 4-(6-бром- 8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 281а, перетворювали аналогічно Прикладу 294, з одержанням після обробки та очистки 167 мг (48 95) вказаної у заголовку сполуки А та 128 мг (38 95) вказаних у заголовку сполук В.
Приклад 302
М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліаміно)- 6-(фенілсульфаніл)імідазо(1,2-В|Іпіридазин-3-іл|---метилбензамід оо оо і Є
МН МН дю ДК вити Й вм" / і в Од» ой ой 25 мг (47 мкмоль) 4-(6-бром-8-((1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметиліІаміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 301а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 10,1 мг (26 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,61 (2Н), 1,91 (ІН), 1,99 (2Н), 2,19 (ЗН), 2,78 (ІН), 2,96-3,12 (4Н), 3,20 (2Н), 6,15 (1Н), 7,08 (1Н), 7,44-7,53 (ЗН), 7,58-7,65 (ЗН), 7,69 (1Н), 7,77 (1 Н), 7,93 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 303
М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((цис)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл метил)аміно)-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|бензамід (А) та М-циклопропіл-2-метил-4-І8-«транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл метил)аміно)-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|бензамід (В) е о о х Ь т чн МН МН дб от ду вити ви вит
А "я Об» ОВ он он он
А в 25 мг (48 мкмоль) 4-(6-бром-8-«((цис/гтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил) аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом З01а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи бензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 3,7 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки А та 2,5 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої А: 6- 0,62 (2Н), 0,89 (2Н), 1,75-1,88 (ЗН), 2,15 (2Н), 2,38 (ЗН), 2,42 (2Н), 2,91 (1Н), 3,05 (2Н), 3,19 (2Н), 5,87 (1Н), 5,89 (1Н), 5,97 (1Н), 7,20 (1Н), 7,41-7,50 (ЗН), 7,61-7,686 (4Н), 7,69 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: 6- 0,62 (2Н), 0,89 (2Н), 1,46 (2Н), 1,83 (1Н), 2,17 (2Н), 2,39 (ЗН), 2,60 (2Н), 2,92 (1Н), 3,15 (2Н), 3,34 (2Н), 5,82 (1Н), 5,85 (1Н), 5,90 (1Н), 7,21 (1Н), 7,42-7,51 (ЗН), 7,61-7,68 (4Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 304
М-циклопропіл-4-(6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-3 (цис)-1-оксидотетрагідро-2 Н- тіопіран-4-іліметил)аміно)імідазо|1,2-5|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід (А) та
М-циклопропіл-4-(6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-4 (транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|ме тил)аміно)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід (В)
т 9, 9, х т т
МН МН МН і: пн: Ше; вити ви вит г Й р й ре о н он он
А в 25 мг (48 мкмоль) 4-(6-бром-8-«((цис/гтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил) аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом З01а, перетворювали аналогічно Прикладу 81, використовуючи З-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 7,4 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки А апа 4,8 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої А: 6- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 1,74-1,89 (ЗН), 2,17 (2Н), 2,40 (ЗН), 2,43 (2Н), 2,92 (1Н), 3,06 (2Н), 3,22 (2Н), 5,90 (1Н), 5,92 (1Н), 5,98 (1Н), 7,15 (1Н), 7,23 (1Н), 7,35-7,44 (ЗН), 7,63 (1Н), 7,65 (1Н), 7,69 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (СОСІЗ) ої В: 6- 0,62 (2Н), 0,90 (2Н), 1,49 (2Н), 0,87 (1Н), 2,20 (2Н), 2,40 (ЗН), 2,62 (2Н), 2,92 (1Н), 3,19 (2Н), 3,35 (2Н), 5,87 (2Н), 5,93 (1Н), 7,15 (1Н), 7,24 (1Н), 7,35-7,44 (ЗН), 7,64 (1Н), 7,65 (1Н), 7,70 (1Н) ррт.
Приклад 305
М-циклопропіл-4-76-((4-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он с сх ве / п-"5ЬОк ним" /
Я я ОА он й о й
Суміш, що містить 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9ба, З мл диметил сульфоксиду, 61,1 МГ 1,1"-бінафтален-2,2'-диілбісідифенілфосфін), 30,0 мг тріс(дибензиліденеацетон)дипаладію (0) та 55 мг натрію 2-метилпропан-2-олату нагрівали до 160 "С при мікрохвильовому опроміненні протягом години. Реакційну суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 11,3 мг (1495) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,15 (2Н), 4,81 (1Н), 5,85 (1Н), 6,55 (1Н), 7,10 (2Н), 7,35 (1Н), 7,65 (2Н), 7,76 (1Н), 7,84 (1Н), 8,04 (1Н), 8,29 (1Н), 8,94 (1Н) ррт.
Приклад 306 4-(6-аніліно-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фо Фо вити --онмии і в Ов ой ой
75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи анілін, з одержанням після обробки та очистки 15,8 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,38 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,81 (1), 5,89 (1Н), 6,53 (1Н), 6,90 (1Н), 7,27 (2Н), 7,34 (1Н), 7,66 (2Н), 7,77 (1Н), 7,85 (1Н), 8,12 (1Н), 8,30 (1Н), 8,92 (1Н) ррт.
Приклад 307
М-циклопропіл-4-/6-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фо Фе
Ве зим у --» Нм зим Й я ЮА ой й он 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3,4-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 8,3 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,80 (1), 5,85 (1Н), 6,65 (1Н), 7,22 (1Н), 7,91 (1Н), 7,34 (1Н), 7,76 (1Н), 7,82 (1Н), 7,91 (1Н), 8,00 (1Н), 8,30 (1Н), 9,17 (1Н) ррт.
Приклад 308
М-циклопропіл-4-/8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-метилфеніл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он ве / -05- ним / р ді ух о й ой 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи м-толуїідин з одержанням після обробки та очистки 8,3 мг (16 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 6- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,25 (ЗН), 2,36 (ЗН), 2,81(1Н), 3,15 (2Н), 4,81 (1Н), 5,89 (1Н), 6,51 (1Н), 6,71 (1Н), 7,14 (1Н), 7,33 (1Н), 7,40 (1Н), 7,51 (1Н), 7,77 (1Н), 7,95 (1Н), 8,01 (1Н), 8,29 (1Н), 8,83 (1Н) ррт.
Приклад 309
М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід е он он
Фо /Ф
Ве зм / -- НМ мий / я АВ ой ой 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба,
перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-фтор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 5,9 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 1,19 (6Н), 2,23 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,17 (2Н), 4,82 (1Н), 6,15 (1Н), 6,51 (1Н), 6,74 (1Н), 7,18 (1Н), 7,23 (1Н), 7,77-7,687 (ЗН), 7,95 (1Н), 8,01 (ІН), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 310
А-16-(4-хлорфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|!1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід он ен) вими 4 до 4 он а он 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-хлоранілін, з одержанням після обробки та очистки 8,1 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,67 (2Н), 1,18 (6Н), 2,38 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,80 (1), 5,67 (1Н), 6,60 (1Н), 7,29 (2Н), 7,37 (1Н), 7,67 (2Н), 7,77 (1Н), 7,84 (1Н), 8,02 (1Н), 8,30 (1Н), 9,08 (1Н) ррт.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній у прикладі 51, використовуючи відповідну проміжну сполуку та відповідні спирти, тіоли або аміни Ідані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи
РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше)|: практ Структура ; Назва | Аналітичні дані інн АК конт кпк ую ЕК ААУ КАААКН КАНТА ААУ КА ААУ А АААТН КА ААУ ВАААААА МК ААААнКя нен по а зи | м. | М-диклопрапіл-ья-8-3рто | 1Н!-ЯМе (МБО ех у | рфенокси)-8-(Ц1-метилаїт |о47 ен); 083 (2), 133)
А, | еридиневіліметиліаміної | (233, 1,77 (3Н), З,1х (ЗН),
Ї ше: ри тнек, і йВО; і мідазої 1,2-піпіридазин-З-ї | 237 (2) А (З) в, | пі2-метипбензамід | (1), 3,05 (28); 3,23 (2),
Ж м | і жд я . а а Що )рен вло сну пов тла вени ме ну тав аю
Приют. Стукура 00000 |Нажа 00000000 Аналюичнідані 0000 нижня (183, 7,78 ИН), 791 (В). возИнувовИн орто вт:
МУУ виявлено х 529,65 ши ши НН і свя м | чи | Кециклопропіл-і(В-ПЗч(ди | ІНЯМР (ОМВО ет
Г | метипаміно)пропіл|аміно) 0,47 (2Н), 0,62 (2Н), 1,85
Б Ж | «в(Зафторфенокси мідаз | (2). 2,14 (ЗНУ 238 (ВН), ер | оі1,2-вііридазин-З-іло-м | 253 (зн, 2,77 (1); 3,36 «З Ї етипбензамід ден) 807 (ИН), 708 щі одн | | тивну ТА? ИН) 728. і» | Ин), тав ин) 766 (ИН), (тлв ну, тя ИН), тв (ИН) рот (нтебз
Му виявлено з 5036
МУМ розраховано «509,6 и нолотони свою вт 0000 Щ | рфеноксим8-Ц2(метипсу | МУ виявлено: 52468 з ше | пьфоніп)етиліамінонміда | МУУ розраховано «523,8 о таті | 3о11,2-БІпіридазин-З-ілі-я-
КІ метилоензамід : я- ! | ! 4 | ви | АВ (о-аміно-е-метигиро | 1нНАЯМе (МБО
Ж, | піламіної 6-(3-фторфено (ат (гін), 6.63 (2Н), 125.
ЖАД | ксиімідазої1.2-віпіридази вн) 2,14 (ЗНО), 2,78 (ІН), он Ї н-з- (350 (ан) 631 НУ 7. в | іп М-циклопровіл-2-мети | (ФІ), 7.17 183, 7,24 ПН), ! ЇМ | лбензамід став ну тв Ну т (тн), тв пн), в2я (ІН), ! 8.38 (НУ ррт виш ОА ПО и ві лай с приют|Стуюура (00000000 Нажва 00000000 |Аналиичнідані 0000
МУУ виявлено - 489,6
МУ розраховано хаВЕВ. 60000000 Каетидиєзіметий ВТО 00000
Ко | вміноі б-февноксиїмідазоїі | МАМИ виявлено х 469,8 ств Ж | «2-Юпіридазин-3- | МУ розраховано -468,6 ши | тА Мециклопропіл-е-мети с | пбензамід ше а ше ше
Зв ок | Мапиклопропіячі-(8-(2-ід | ЛН-ЯМР (МБО) іх | рокси-2-метиппропілуамін | 09 (28). 0,852), 1 пд шШЧи; | огачан- 24-тріазолЗіл (ВН), 228 (ЗН), 2,79 (1Н), і: Ме ї. | сульфаніг імідазої2-1пі | 3,21 (28), б28 НУ, ТОБ. в А ридазин-3- о йнУ 723 Ну т а І ілре-метипбензамід 7,8 (2Н), 7,88 (28), 7,95
НУ; 827 НУ 882 (В) ще | во вт» б8Б
МУ? виявлено «785,6 1817 Що / Медиклопропіл-448-Ко-ід | ВТ - 0 ! т | ракси-2-матилппропіл)амін | МУУ виявлено х 492,6 ід г 7 | о1-5-(4-метил-1Н-мідазол | МУХ розраховано 54915 нка а ин Квас пи ня і
Кк Є | «2чіл)сульванігімідазогі, се р 2-в|ніридазиноЗ- в й | іпіолметилоензамід и | Мециклопропіл-Я(8-(очія | ЛН-ЯМР (ОМВО я | рокси-2-метилпропицамін | 0,50 (2), 0565 (2), пе Ко; | ов Нумідазол-очлсуль | (НУ 2,59 (3Н), 5 (1, щ- ши / фаніл)імідазог!,2-в)пірида | 3,19 (2Н), 6.13 (1Н), 7,00 ю ре: | зинеЗ- ті я-метипбензамід | (Ну 7201), 7691),
НК | | 774 1), 784 ИН), ВО (ен) 824 (Ну рот
І лнниноі мя 00000000 пи, ОО ото хПрикя. ; Структура Назва | Аналітичні дані і нин нн в п о рн і : | | МУ» виявлено х 478,5 ; | | Го. і | | МУ розраховано х477,6 818 ВН | Мециклопропіп-я-(8-Цо-тід | КТ 087 ! І | рокси-2-метилпропілуамін | МУУ виянпено г 476,5 ! Ак | : : ! ! ! рот | вІ-б-((-метил-їН-піразол- | МУМ розраховано за 786 печених. Ви
Ї р | Бл )оксиймідазої!,2-Б)пір. ії ; Х : Н | І! й і» | идазин-з-
Н ї й й Й Н : м | Іт-2-метипоОензамід (320 «он | М-циклойропіл-4-48-(2-гід КТ: 0,81 ! | І ще ! !
Ї цик, ще | роксихе-метилпропіл)амін / МУУ виявпено - 556,7 су, СбоО | о1-6-14-(рірегахін- 1-іпуфен ММ розраховано «Боб?
ШИ Х | окси|їмідазо 1,2-Б1придаз: ! ! | ї й дж . и і и У ин-З- іт 2:метилбензамід о пиши по в Вол а
За | сан | мциклопропіл-й-(в-(2-ід | 1Н-ЯМР (0МВОчаву хо ! | па | рокси-2-метиллрогіцамін | 055 (2 0,782 130
Н Н М : А І ва бе | оіечИ-метильн-піразол» ((бН). 228 (30), 2,82 щОН нн | ачліоксидмідазої!,2-БІпір 3,19 (2), 3,75 (ЗН), 573
ЄОорльоидазин-З- | ИН). бзбвИиН), 878 (ИН), і зн ілі-?-метипбензамід ОТИя (2), 7,33 2), 74 і і ! о. | ! щи (ен), 7,581), 8:08 (1Н) шк | (вет
Вте0ов і | | МУУ виявлено х 478,8
ШИ і | | МУ гозраховано ват 322 т -Е трех-бутил | КГ т 1,36
Бі | 4-43 чциклопропілка | МУ виявлено - 566,8
Ст | ребамаїлі-з-метилеенія В | МУ Возраховано «БВ. і і зи ' й ;
В СУ | «Колідрокси-я-метиппрогі чи ши | п)аміноїімідазог1,2-біпіри
Ду піаміноїмідазоп Я фІПіри : : - ої ' і зле віх а | інроксикфенілінічеразине - | Ежарбосилат !
Приєї Струпура ше; ши С СИНИ
ЗЗ | (з ! Мм-циклопропіл-а-15-(3-фт | ТЯМ МБО аВИ ос в | орфенокси)-8-(тетрагідро / 0,46 (24), 0,64 (2), 121.)
А А ав | «-ВНіран-дчілметилтаміно | (ЗНУ во) 1931), ааой | Ямідазог! 2-Бітридазин-з- 214 (ЗІ 2575 ИН 323 р; | іле-метипбензамід, | (2 327 (ОН), З (НІ,
Ка | | 609 (НУ ої в, (ЗНУ 7.25 (ІН), ТАТ ИН. 7,85 (1), 7.73 АН), 778 опНу те ин), в (пн) ши | оррт вт 1,30
МУМ виявлено : 516,9 ше | |М'М розраховано БІ5о 00000000 Маиклопропіл-іецафт |1Н-ЯМР. (фФМеОчави се , що | орфеніламіної-8-(3.3;3-т | оману, ов (2Н), 2:35 ві с | рифторлпропіп)аміно|міда | (ЗНО); 2,67 (2). 2,80 118), ! шк няно Ї зорі, 2-ріпіридазин-З- (Зм ЗаБ(2Н) 582 (Ну і; | іп.?-метипбензамід | 870 НУ 721 - 740 я | | (АН), 7.72 (18). 7,78 (ІН), и (782 ИН). 805 (ИН), 830. ану аг Ну ррт ше | | втетза
МУУ виявлено х 5135:
МУУ розраховано 512,5 ва 16у00000000000000 | Мецеклопропітавч3фт | ЗН-ЯМР (СОСІ3У «5 050. , ще | орфенокси)-в Кз-ідрокси сн 087 (2Н), 135 (ВН), 2 Ха | -3-метилбутиліаміноїїміда | 1,84 (2Н), 2,31 (ЗНУ, 2,88.
Її олій | зо/1,2-Б|піридазин-3- Ин), 550 (2н), 588 СН),
З | ілр2-метипбензамід -бла(н), ваз -7.09(ЗН), ої (таз НУ 738 (НУ 760.
Ь . І ану 770 (2Н) ррій те 1,25
МУХУ виявлено х 5046 нш НН сія
Прикл. | Структура (пава | З лналітичні дані з | в | 446-(бензилокси)-В-(2-ід | ТІН-ЯМР (СОСІЗХ «063. 1 ! ! ще | вокси-2-метилипропіл)амін | (Ну; 0882), 1,39 2Н). і щи бе | оїнідвзо 2-Бутридазин. 2,50 (34), 2,93 (1), 327
С ше Я | з. Ген 535 (он вт ИН) (Є 0 | іпрвециклопропіл-о-мети 5,95 (18), 633 (1Н), 7,321 ! ем ! ! м | люензамід о- ТВ1 (6НЬ 763 (НН), 784 (2Ну рот вт е 119 ! ! | ММу виявлено - 486,
МУ ав і | МУХ розраховано х 455.6
КД КІ | М-циклопропіл-я-ІВ-ЩИ- ВТ ИВ : що | дюксидотетрапдротіофен | МУ виявлено хх 5506 і і ре ва н | «Зл)мети аміно Кб-(3-4т | МУ розраховано х 548,6 : ше У і й шо. е і !
Ї і шк щ 7 і срфеноксизїмідазої 1.2-01п1 | ! й 3 Ітядазин-з-іль 2-метилобен а-й ' замід ши 2 | Й ! попити пот ел т п т ХО п о п ото пон вв оц вв 328 | Б | Муциклопропіл-і-18-(Завт | 1Н-ЯМР (СОСІЗК -- ВІ : г. ій | орфенокси)-8-(тетрагідро | (2Н); 0,88 (2Н), 1.69 (1Н). ши: МН ! і
І ж Ак фуран-з-іпметитаміноїімі | 2,19 (ІН), 2,32(3Н), ЗВ у в | дазогі2-б)піридазин-я- (ИН), 280 (1), 3,32 (ЗНУ. р; іп-2-метилбензамід | 3,72 - 4004), рот :
З | І Вт о. з : | | МУУ виявлено ех 502,6 ; МУУ розраховано 2 501,6 329 | ху я ! я стлосрони вія нт 119
На: 1 і о рфенокси) 8 1хметил-зе | МУУ виявлено є 528,6
ХХ Ка н / оксопіролідин-З-іл)метині | ММ розраховано « 528.8
Со . аміноймідазог 2-1 обоє | амінозмідазої 12-ріпірида 3 зин-З- іп -метипбензамій ше меш
Й дн 01000 Шо рт ит пн ни у ли м В пані (зо ох | Міциклопроліп-а 843,3 | 1Н-ЯМР (СОСІЗХ «500. т | дифторциклобутилуметигі | НО; б,вя Н), 2,33 (З), ге сбчет, аміно 8443-фторфенокси 2,39 (2, 2,1 (2
Ан д Ї ймідазог!,2-рІпіридазин-3- (- 2,95 (3), 348 (28), їв, | ілі-е-метилізензамід, | 57) 51) 827 ок | Ин» бе? - 7.07 (ЗНУ;
БО 725(Н)У 738 ИН), 760. (18), 7,722) рот ще | яти
МУ; виявлено 8236
МАМ розраховано « 521,6 ! зи Коплотопіячвтотя |няме (мете чо | рокси-2-метиппропіл)амін (052 (ну 077 (ен, ие | ої8-о-метоксиєтил)амін | (2Н), 1.28 (вн). 238 ан и | орймідазої 1,2 Оіптридазин- (2,ви (СИ), ЗИ. ОН), зав.
Ху : Зілро-метипбензамід (ен, За ен) зв ен), ! Н гас Н 1 Н в! ій | (5ат ИН), Бе? (ИН) вв. ше ГИн) тиБ он), 726 (1), ! 744 ИН) 77 ИН) тво. ше | | ануврт ше | ятеода
МУ виявлено х 453 5 00 дня - 20 0 и (ММК розраховано х 4526 (332 сон | Мециклопропіл-а-(8-Цо-гід (НЯМ (ДМ) щі
Щ й | рокси-2-метилиропіл)амін го (2), 0,70 (2), 1,27
С бр | орб-(піридин-і ілоксизмід ((6Н), 2,42 (ЗН), 2,85 (1Н), нн ра | азог1,2-бІпіридазин-3- за (2), 482 (ІН), 6.32 лу рЕя | іпр2-метипбензамій | (2Н), 85691) 740 ИН, ой | | 742 пн), твз (Ну Ви (ин вовну, 32 (2). 8,34 (1Н) ррт ят-ова
ММ виявлено 473,6 0000000 Му розрахованочятає при Стуєува 00000000нажа 00000000 Аналичняяно 0000 заз | поз ос пе он шо | рокси-2-метилпропіліамін | МУМ виявлено х 489,6 ше Ко; | об (піридин я іпсульфані | МА розраховано - 488.6
С | пмідаої 1,9-0Іпіридазин: і р: | Зп) -2-метилбензамід шин нн 334 | . в Мециклопропіл-448-2-гід КТ 1,05
Й ен | рокси-2-метилпропіл)вмін | МУУ виявлено «х 485,6 и ХК, 1 | ої-бя«піридин-2-іпсульсрані | МУУ розраховано - 488,6 а ! пімідазогі2-віпридазин-
Ак ЛО Запро-метилбензамід ой оо за ни нн нн пн стен о п юн ПО нин о рн 335 он | Мециклопропіл-я-8-етід | 1Н-АЯМЕ. (МОВУ сет на | рокси-2-матилиропілнамін | 0,51 (2Н), 0,85 (2), 13 а бе | оі-б-стетрагідро-?Н-піран- | (н) 1,65 (2Н). 208 (28). ши не | д-ілсульфаніпімідазої! 2- 12,38 (ЗНУ 281 (1) 322 ие | Біпіридазин-3- ен) зат ОН); 397 (2н) с; | іпі-2-метипібензамід ал (ну, 514 ИН), зе о ИнугЗ5 (ИН) 7989 (2Н), тетинувовинурото вте 1,09
МУМ виявлено х 4967 ет ретттутттттпно нВ з38 | он | 4-(6-(цивлопентилсульфа | 1Н-ЯМе (МБО) я у | ніпу8-Ко-пдрокси- метил О,5о (2), 055 ану 113 с. го | пропіл)амічоїмідазогї 2-5 (внх 153 - 176 (вну. я й / Іпіридазин-3- | 2.20 (2). 2,35 (ЗН), 2,80 ви й | ілуМодиклопропіпо-метиа рин 321 СН, 409 пн й. | пбензамід Гал ан, виз ин), вв ин таз Ну тво ОН) (те Ин), вовну, Во.
ОН) ррт вте 31
Прика. | Структура ормява : Аналітичні дані
І | МА розраховано 479,7 (3857 | у | КЕциклопорогіл-яа-Но-пд | ян-яМР ФМС Се й | вокси-2-метилпропіл)амін 0,50 (ОН), 0,65 (2Н); 118 ! дно НИ пи й ! й й не і отой Р, | о1б4піперидин-ї-іл)імідаз (БНО, 1,58 (6Н), 2,27 (НУ, а їх | о11,2х0)піридазин-3- с235(3Н), 2,78 ИН), 328, ! ж Би. р . Щк з-ї | іпу-2-метилоензамід (2) 47518), 807 ИН «Ш
М | сво (1), 7,33 (ІН), 7,86,
СН), 7,98 (1), 803, 827 (1Н)ррт
Вт 18 1! МУ виявлено х 453,5
Ш МУУ розраховано - 452,6
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 101, використовуючи відповідну проміжну сполуку та арргоргііа(е боронова кислота риїйаіпод БіоскК (дані
РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
При | Структура назва Ї Аналітичні дані п пн п п п о п о пон о (вте2077 ан | 4-8-(азетидин-зиметилуаміної че | МУ виявлено -
Що | ди | «гідроксиметиліфенікімідазогі 2-81 Г483,5
ІЗ 01 ет Я | і і ще З | півидазин-З- | ММ 7 в | і Аециклапроліл-д-метипбензамід ' розраховано - а | ї яр:
М | (ва вою | їн зро І трет-бутил овт- 24
А | . й і у | З (циклопропілкарбамоїл)--м І МУУ виявлено - . . Ще І о М етилфенілі 6-(2-(гідроксиметилфені І 583,7 ! зе ючих ут я жен, ле | пімідазої1.2-в|піридазинея- | МУ : ! - ІЙ З | іаміно)метип|азетидин- | розраховано - ксевнй Н й і й у. | 1-карбосипат | ВІТ
Прикп, стусуга | Назва | Аналітичні дані ! з Я і пн т с | | дте из в це | М-циклопропіл-4-(8-П(4-пдрокси-4-м | ММ виявлено є зи | о. шо Її епипциклогексилуметиліаміно)в-2 | 540,7 ен ро зм Ме ! | Що І Я і є Г ї : | тідвоксиметилреніутімідазої 1.2-біпі | МУ о с | ! . ' ! | ма | ридазин-З-ілі-2-метилоензамід | розраховано хо
Н що Ї : ще | | 539,7
ШЕ Б І
БУ | | ят- 105
КА | Мециклопропійня В (З-гідрокои- з-ме | ММ виявлена - іона бекон ШИ . що м р Фі У | типбутил)аміноїЇ-642-тідрокеиметил) | 500,6
Во І щи ще рак | Феніл|мідазоїі,2-Біпіридазин-3- | МУ ' і но вн і мре-метилоензамід | розраховано ш у
Як | | лв9,6 що ! Її ная
ОХ | | втялоз
М нн | (К5)-М-цикпопраптіл-44842-гідрокси | МУМ виявлено - щу щі - ік метиліфенільв-(4-підроксипентил)в 500,5
С дя ; міно|їмідазої1,2-ВІпіридазин-З- | МУУ ! | Я і : хо в І пу метипбензамід розраховано 5 ще | 499,6
І. е не ! ЩИ
ВІ | та,
Го. В ший вн од тів | ЯК) -Мецикпопропіл-448--підрокси» МУ виявлено за | пд Ко; | Зсметипбутилуаміно в-2-(підроксим 1 5006 : оч | М ї ! ше ще р. " | етйліфенілімідазог! 2-біпіридазин-я | МУ : ! М ! : і ! й | «іпре-метипбензамід | розраховано у авав 2 | 1 нн а
Прикл | Структура Назва | Аналітичні дані Ї ши нич ни пи поп і ши | | Вт: 096 но | М-циклопропія-4-(6-12-(гідроксимети : ! кН І | | | МУМ виявлено «і ! сне Її у | пуфенілв-(1-метил-в- ока хг га І покоопіоолівиноЗ- ліноімідя , з4 | щі й в | оксопіролідин-З-іл)метиліаміноміда | ММ ! ! і ! | і і Ба ї й | зо/1,2-віпіридазин-З-ілі-о-метипбенз | | Я : | ше Б | розраховано т і Я-щ | ами Н ау | | Ба ше ? - пиши шт т ке | І вт ов
І ) . | І ! | ща | (КБІМциклопропільяя Во тідрокси | МУ виявлено « ! НОМ і ! І В зах | р. ие; | метил)фенілі-84(тетрагідрофуран-З- | 498,6
С р; | ілметиліаміної мідазогі,2-Бітіридази | Му ! | : в у | немпре-метипоензамід розраховано - м; і ше ши 497,6 нишшшши шишишинш нн
ІНЯМРО С
: ((рмеояЯву о (о5е (2Н), 0,88 (Ген 144 (зн). (78 ну 209 ану зат (зн), зво (ін), За шк; | | що ше | ону ЗА (В), ун | Мециклопропіл-а-(8-2-(гідроксимети 402 (2), мо й | ох що. | ліфеніл 8-(тетрагідро-2Н-піран-й-іп (ень 617 сх
За г: ли Н Н й : ! С в р | метил)аміноїмідазоЇ 1,2-ВІпіридазин- | 822 (1), 538 й, | Зчпуг-метилбензамід ану 7,28 (ну. і сан Ї що тав о иНУ тив) 1 ! до
Сен 750 (он),
ОТвО(2НІрот
І вт» 108
ММ виявлено - вів ше | вм розраховано --
пп зн нин МО т по п п п по и сис пив и т п сти
І Прикия, ! Структура | Назва ІАнаяітичнідані рр
ООН МНН По пов і 347 7 ї | 448-(2-ціаноетип)аміноЇ-8(3-фторф (тя 118
Г | еноксиїмідазої 1,2-біпіридазин-З- | МУМ виявлена 5) ! ! НК г. ! | : ; ! г ре іль МУцикпопропніо-метилоензамід | 4715
КЕ ! . ! : | вче звичні | Іі МУ : і ! ом : ! і : ро. ї | розраховано й | І «ат0,5 ! : КЕ
Ї ! : 1нН-яЯМе !
Ї і і щи | !
ОМеОчаву т, ому (2н), 083 : і ше | ну, гля (ЗНУ с27в ин зав (ін), 365 (ЗНУ в2в (1), 707. (720 (ЗНУ тоБ;
І і ! . 4 сн, 748 СН. яв ин 76 і : і В сщя (ЕН), 78? ну отв (НУ 822 нн нн кос
Приклад 348 4-16-К4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он вм / ТУ-к ним / о Н с он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-хлор-2-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 3,1 мг (З 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,31 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,16 (2Н), 4,79 (ІН), 6,15 (1Н), 6,59 (1Н), 7,19 (1Н), 7,31 (1Н), 7,43 (1Н), 7,77 (1Н), 7,79 (1Н), 7,95 (1Н), 8,15 (1Н), 8,27 (1Н), 8,63 (1Н) ррт.
Приклад 349
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(5-метокси-2- метилфеніл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он у /Фо
Ве зм 7 -- НМ зи ї ух ду ух ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-метокси-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 9,1 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,18 (6Н), 2,17 (ЗН), 2,22 (ЗН), 2,78 (1Н), 35,16 (2Н), 3,62 (ЗН), 4,81 (1Н), 6,04 (1Н), 6,43 (1Н), 6,56 (1Н), 7,08 (1Н), 7,20 (1Н), 7,34 (1Н), 7,80 (1Н), 7,85 (1Н), 7,88 (1Н), 8,02 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 350
М-циклопропіл-4-76-(4-фтор-2-(гідроксиметил)феніл|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У б
МН МН у/Фе а) ве / - зм /
Е р сн ЛК он он 50 мг (104 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи І4-фтор- 2-(гідроксиметил)феніл|Іборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 10,4 мг (18 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,79 (1Н), 3,61 (2Н), 4,65 (2Н), 5,34 (1Н), 6,36 (1Н), 7,20 (1Н), 7,33 (1Н), 7,41 (1), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,91 (1Н), 7,95 (1Н), 8,01 (1Н), 8,27 (1Н) ррт.
Приклад 351
М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он /Ф /Фо вм / -0У-х ним / р г р ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З3,5-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 4,9 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 4,80 (ІН), 5,87 (1Н), 6,67 (1Н), 6,73 (1Н), 7,30-7,39 (ЗН), 7,77 (1Н), 7,79 (1Н), 8,01 (1Н), 8,91 (1Н), 9,40 (ІН) ррт.
Приклад 352
М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фо Фе вм / Ч-к нмбм' и / ве р ! р ой ой 75 мг (164мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(/1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2,3-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 4,3 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,30 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,17 (2Н), 4,80 (1Н), 6,16 (1Н), 6,62 (1Н), 7,02 (1Н), 7,12 (1Н), 7,28 (1Н), 7,80 (2Н), 7,92 (1Н), 8,00 (1Н), 8,27 (1Н), 8,77 (ІН) ррт.
Приклад 353
М-циклопропіл-4-/6-((3-фтор-4-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он Ге)
Фо Фе вити -0-к низи р Гоа о Й 79 о й 75 мг (164мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З3-фтор-4-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 16,8 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,681 (1Н), 3,15 (2Н), 3,77 (ЗН), 4,680 (1Н), 5,82 (1Н), 6,55 (1Н), 7,06 (1Н), 7,21 (1Н), 7,32 (1Н), 7,70 (1Н), 7,75 (1Н), 7,83 (1Н), 8,04 (1Н), 8,29 (1Н), 8,91 (1Н) ррт.
Приклад 354
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((4-метоксифеніл) аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он с с ве / -090-к ним" /
Я я ОА о ї йо о Й 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 11,4 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,14 (2Н), 3,70 (ЗН), 4,680 (1Н), 5,83 (1Н), 6,46 (1Н), 6,86 (2Н), 7,33 (1Н), 7,55 (2Н), 7,75 (1Н), 7,85 (1Н), 810 (1), 8,29 (1Н), 8,71 (1Н) ррт.
Приклад 355 4-16-КЗ-хлорфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фо /Фо
Ве зм 7 -- НМ БІ Й ре ве ух ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З3-хлоранілін, з одержанням після обробки та очистки 15,4 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,80 (1), 5,88 (1Н), 6,64 (1Н), 6,92 (1Н), 7,27 (1Н), 7,36 (1Н), 7,71 (1Н), 7,58 (1Н), 7,83 (1Н), 7,93 (1Н), 7,95 (1Н), 8,28 (1Н), 9,15 (1Н) ррт.
Приклад 356
М-циклопропіл-4-16-(2,4-дифторфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фо Фе вити -0-к низи
Кк Ф он й он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2,4-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 5,0 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,28 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,14 (2Н), 4,680 (ІН), 6,06 (1Н), 6,54 (1Н), 7,04 (1Н), 7,27 (1Н), 7,30 (1), 7,78 (1Н), 7,79 (1Н), 7,94 (1Н), 7,99 (1Н), 8,25 (1Н), 8,48 (1Н) ррт.
Приклад 357
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-2-іламіно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он /Фо /Фо вм / -09И-х ни см / ух х р» ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи піридин-2-амін, з одержанням після обробки та очистки 10,1 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,39 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,80 (1Н), 6,27 (1Н), 6,60 (1Н), 6,91 (1Н), 7,36 (1Н), 7,69 (1Н), 7,80 (1Н), 7,86 (1Н), 8,01 (1Н), 8,08 (1Н), 8,23 (1Н), 8,31 (1Н), 9,48 (1Н) ррт.
Приклад 358
М-циклопропіл-4-/6-((4-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
Ве Ш » З, ой й он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 20,1 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 5,79 (1), 7,11 (2Н), 7,28 (1Н), 7,35 (1Н), 7,65 (2Н), 7,77 (1Н), 7,84 (1Н), 8,04 (1Н), 8,29 (1Н), 8,98 (1Н) ррт.
Приклад 359
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-3-іламіно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фе вити Й -0-к ню зни
З р и р ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи піридин-2-амін, з одержанням після обробки та очистки 12,6 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,19 (6Н), 2,39 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 4,82 (ІН), 5,91 (1Н), 6,66 (1Н), 7,28 (1Н), 7,34 (1Н), 7,78 (1Н), 7,81 (1Н), 8,06 (1Н), 8,11 (1Н), 8,13 (1Н), 8,31 (1Н), 8,80 (1Н), 9,13 (1Н) ррт.
Приклад 360
М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он ве" / п"-к вм" /
Е о | о 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-4-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 43,2 мг (48 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,39 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,24 (2Н), 4,72 (1Н), 6,29 (ІН), 6,97 (1Н), 7,00 (1Н), 7,14 (1Н), 7,25 (1Н), 7,52 (1Н), 7,57 (1Н), 7,64 (1Н), 7,93 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 361
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно |-6-(3- ізопропоксифенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ге) он
Фе /Фо ве" / -090 о7зм" / р ОО в) ї А Ге) і 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-ізопропоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 33,3 мг (37 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,15 (6Н), 1,20 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,76 (1Н), 3,27 (2Н), 4,58 (1Н), 4,74 (1Н), 6,14 (1Н), 6,73-6,83 (ЗН), 6,96 (1Н), 7,15 (1Н), 7,30 (1Н), 7,70 (1Н), 7,80 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 362
М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
ДЮОо-До вм / вм / ов | ой 75 мг (15бмкмоль) 4-6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-4-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 30,3 мг (34 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,66 (2Н), 2,19 (ЗН), 2,40 (ЗН), 2,64 (2Н), 2,80 (1Н), 3,55 (2Н), 6,23 (1Н), 7,01 (1Н), 7,15 (1Н), 7,26 (1Н), 7,53 (1Н), 7,57 (1Н), 7,64 (1Н), 7,66 (1Н), 7,94 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 363 4-(6-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он у/Фе дня вм" / ша зм / сі р в р он о й 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи
Ід-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|боронова кислота з одержанням після обробки та очистки 22,5 мг (26 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,33 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,31 (2Н), 4,64 (2Н), 4,73 (1Н), 5,32 (1Н), 6,42 (1Н), 7,00 (1Н), 7,32 (1Н), 7,43 (1Н), 7,51 (1Н), 7,65 (1Н), 7,91 (1Н), 7,95 (1Н), 8,00 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Приклад 364 4-(6-(4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|-8-(3,3,З-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
І І бе У
МН МН
Фе Ф9 вм" / шо зм / ух сі ух он ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 1, використовуючи
Ід-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 15,6 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 2,33 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,79 (1Н), 3,61 (2Н), 4,64 (2Н), 5,35 (1Н), 6,37 (1Н), 7,32 (1Н), 7,43 (1Н), 7,57 (1Н), 7,65 (1Н), 7,68 (1Н), 7,91 (1Н), 7,94 (1Н), 8,01 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Приклад 365
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іламіно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Фо /Фо вити Й -0-к ню зи с
Р зм ре ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи піридин-4-амін, з одержанням після обробки та очистки 10,7 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,67 (2Н), 1,18 (6Н), 2,40 (ЗН), 2,82 (1Н), 3,18 (2Н), 4,81 (1Н), 5,95 (1Н), 6,77 (1Н), 7,38 (1Н), 7,59 (2Н), 7,81 (1Н), 7,83 (1Н), 8,06 (1Н), 8,27-8,35 (ЗН), 9,45 (ІН) ррт.
Приклад 366
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((б-метоксипіридин-
З-іл)ламіно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он с ст ве / п"5ох ним" / 7 ре чи р о ї ра Ге) Й 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 27 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,15 (2Н), 3,79 зо (ЗН), 4,680 (1Н), 5,683 (1Н), 6,55 (1Н), 6,77 (1Н), 7,30 (1), 7,76 (1Н), 7,77 (1Н), 7,92 (1Н), 8,09 (1Н), 8,28 (1Н), 8,45 (1Н), 8,82 (1Н) ррт.
Приклад 367
М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і щі
У У
МН МН
ДЮ 0-Х вити ню зм
Е
А І тео ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-фтор-5-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 18,7 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 2,23 (ЗН), 2,28 (2Н), 2,68 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,48 (2Н), 6,10 (1Н), 6,79 (1Н), 7,09 (1Н), 7,24-7,32 (2Н), 7,78 (1Н), 7,87 (1Н), 7,90 (1Н), 7,94 (1Н), 8,25 (1Н), 8,47 (1Н) ррт.
Приклад 368 4-(6-аніліно-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-
М-циклопропіл-2-метилбензамід
Ї І
У У
МН МН
УФ Фе вити -о- низки і » ОД ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи анілін, з одержанням після обробки та очистки 21,1 мг (26 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,38 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 5,84 (1), 6,90 (1Н), 7,23-7,31 (ЗН), 7,34 (1Н), 7,66 (2Н), 7,78 (1Н), 7,84 (1Н), 8,12 (1Н), 8,30 (1Н), 8,96 (1Н) ррт.
Приклад 369
М-циклопропіл-4-16-((2-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід щі ЕЇ
У У
МН МН дю О- уд
Ве зм / ню зм /
Е іх р ад ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 12,0 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,32 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,80 (1Н), 3,49 (2Н), 6,14 (1), 7,00 (1Н), 7,14 (1Н), 7,23 (1Н), 7,26-7,34 (2Н), 7,79 (1Н), 7,81 (1Н), 8,02 (1Н), 8,17 (1Н), 8,27 (1Н), 8,57 (1Н) ррт.
Приклад 370
М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2 -В|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід і і
РУ У
МН МН
ДЮ
Ве зм / ню зм /
І ото ух о й ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи (2-амінофеніл)метанол, з одержанням після обробки та очистки 5,2 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 2,25 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,78 (1Н), 3,50 (2Н), 4,55 (2Н), 5,30 (1Н), 5,94 (1Н), 7,05 (1Н), 7,18-7,29 (ЗН), 7,38 (1Н), 7,77-7,687 (ЗН), 8,01 (1Н), 8,07 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 371
М-циклопропіл-4-76-|(3-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід щі І
У У
МН МН с с вм" / - ним" / р дх р ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3-фтор-5-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 20,2 мг (23 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 2,25 (ЗН), 2,35 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 5,82 (1Н), 6,53 (1Н), 7,05 (1Н), 7,29-7,39 (2Н), 7,54 (1Н), 7,77 (1Н), 7,87 (1Н), 7,98 (1Н), 8,30 (1Н), 9,12 (1Н) ррт.
Приклад 372 4-16-К4-хлор-3-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід і І
У У
МН МН со с
Ве зм / п-о- ню зм / р Я о й с ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-хлор-3-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 16,9 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,50 (2Н), 5,81 (1), 7,26 (1Н), 7,35 (1Н), 7,39 (1Н), 7,44 (1Н), 7,77 (1Н), 7,80 (1Н), 7,95 (1Н), 7,98 (1Н), 8,91 (1Н), 9,36 (1Н) ррт.
Приклад 373
М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-Б|пір идазин-3-іл)-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
Фе чн Фо вити ню зму р г р он й он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3,4-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 11,9 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,50 (2Н), 5,79 (1), 7,22 (1Н), 7,28-7,39 (ЗН), 7,77 (1Н), 7,81 (1Н), 7,91 (1Н), 8,00 (1Н), 8,30 (1Н), 9,20 (1Н) ррт.
Приклад 374 4-(6-К4-хлорфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН пра 4 д я ой с ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-хлоранілін, з одержанням після обробки та очистки 14,3 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,67 (2Н), 2,38 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 5,82 (ІН), 7,30 (2Н), 7,33 (1Н), 7,38 (1Н), 7,68 (2Н), 7,78 (1Н), 7,84 (1Н), 8,02 (1Н), 8,30 (1Н), 9,12 (1Н) ррт.
Приклад 375
М-циклопропіл-4-/6-|(5-фтор- 2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід
Е Е
Е Е
У У
МН МН
ДЮ Ко
Ве зи и НМ зм Й р ода у ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-фтор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 6,6 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-авб): 0- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 2,24 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,63-2,85 (ЗН), 3,50 (2Н), 6.11 (1Н), 6,75(1Н), 7,19 (1Н), 7,24 (1Н), 7,29 (1Н), 7,78-7,86 (ЗН), 7,96-8,03 (2Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 376 4-16-К4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе се ДК вити ню зму
Е іх р Ов ой с ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-хлор-2-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 10,8 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,31 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,80 (1Н), 3,49 (2Н), 6,12 (1Н), 7,21 (1), 7,32 (1Н), 7,35 (1Н), 7,46 (1Н), 7,79 (1Н), 7,680 (1Н), 7,96 (1Н), 8,18 (1Н), 8,28 (1Н), 8,69 (1Н) ррт.
Приклад 377 4-16-Кб-хлор-2-метилфеніл)аміно|-8-(3,3,З-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе се ДК вити ню зму р вода ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-хлор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 9,7 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 2,24 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,70 (2Н), 2,78 (1Н), 3,50 (2Н), 6,06 (1Н), 7,00 (1Н), 7,21 (1Н), 7,26 (1Н), 7,29 (1Н), 7,683 (1Н), 7,89 (1Н), 7,91-7,95 (2Н), 8,04 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 378
М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-Б|пір идазин-3-іл)-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе /Фо вити - ню зму ух рещадх ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3,5-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 14,7 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 35,51 (2Н), 5,80 (1 Н), 6,69 (1Н), 7,31-7,38 (ЗН), 7,43 (1Н), 7,78 (1Н), 7,79 (1Н), 8,00 (1Н), 8,91 (1Н), 9,43 (1Н) ррт.
Приклад 379 4-(6-КЗ-хлорфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе се ДК вити ню зму р оо ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З3-хлоранілін, з одержанням після обробки та очистки 16,7 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,50 (2Н), 5,82 (1), 6,93 (1Н), 7,28 (1Н), 7,32-7,39 (2Н), 7,50 (1Н), 7,79 (1Н), 7,83 (1Н), 7,92 (1Н), 7,94 (1Н), 8,28 (1Н), 9,18 (1Н) ррт.
Приклад 380
М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-Б|пір идазин-3-іл)-2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе се ДК вити ню зму ве р Е р ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2,3-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 6,6 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,31 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,80 (1Н), 3,50 (2Н), 6,13 (1), 7,02 (1Н), 7,13 (1Н), 7,28 (1Н), 7,37 (1Н), 7,79 (1Н), 7,81 (1Н), 7,95 (1Н), 7,99 (1Н), 8,28 (1Н), 8,81 (1Н) ррт.
Приклад 381
М-циклопропіл-2-метил-4-16-ІЗ-(пропан-2-ілокси)фенокси|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і ЕЇ
У У
МН МН
УФ Фо вити и ом" / р ема д ой ак ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З-ізопропоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 4,8 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,21 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,76 (1Н), 3,58 (2Н), 4,58 (1Н), 6,09 (1Н), 6,75-6,84 (ЗН), 7,15 (1Н), 7,91 (1Н), 7,66 (1Н), 7,70 (1Н), 7,79 (1Н), 7,93 зо (ІН), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 382
М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Ге) он ве / -0-к ним / р да у ой й он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-3-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 16,5 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,18 (ЗН), 2,34 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,15 (2Н), 4,80 (1Н), 5,84 (1Н), 6,52 (1Н), 7,02 (1Н), 7,34 (1Н), 7,44-7,51 (2Н), 7,75 (1Н), 7,92 (1Н), 7,96 (1Н), 8,27 (1Н), 8,83 (1Н) ррт.
Приклад 383
М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Ге) он
Фе /Фо вити 0-х ню
Е іх р у еау ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-фтор-5-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 10,5 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,23 (ЗН), 2,28 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,15 (2Н), 4,79 (1Н), 6,13 (1Н), 6,52 (1Н), 6,79 (1Н), 7,09 (1Н), 7,27 (1Н), 7,78 (1Н), 7,86 (1Н), 7,88 (1Н), 7,95 (1Н), 8,25 (1Н), 8,42 (1Н) ррт.
Приклад 384
М-циклопропіл-4-76-(2-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе /Фо ве / 0-х ним /
Е іх р тощад ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 8,3 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,31 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,16 (2Н), 4,79 (1Н), 6,17 (1Н), 6,54 (1Н), 7,00 (1Н), 7,14 (1Н), 7,22 (1Н), 7,28 (1Н), 7,78 (1Н), 7,81 (1Н), 8,02 (1Н), 8,14 (1Н), 8,27 (1Н), 8,52 (1Н) ррт.
Приклад 385
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно1|-6-|(З-ізопропілфеніл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Ге) он веб / -90-к ним" / о й ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-ізопропіланілін, з одержанням після обробки та очистки 11,6 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,16 (6Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,74-2,87 (2Н), 3,15 (2Н), 4,79 (1Н), 5,89 (1Н), 6,51 (1Н), 6,79 (1Н), 7,18 (1Н), 7,26 (1Н), 7,32 (1Н), 7,68 (1Н), 7,76 (1 Н), 7,93 (1Н), 8,02 (1Н), 8,28 (1Н), 8,84 (1Н) ррт.
Приклад 386
М-циклопропіл-4-(6-Ц4-(2-гідроксиетил)феніл|аміно)-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-5|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід он ве й МН се сте у/Фо - -к ними /
Ве М іх р у Є
М о нн о н Фн 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-(4-амінофеніл)етанол з одержанням після обробки та очистки 10,6 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,38 (ЗН), 2,64 (2Н), 2,81 (1Н), 3,15 (2Н), 3,54 (2Н), 4,57 (1Н), 4,80 (1Н), 5,87 (1Н), 6,49 (1Н), 7,10 (2Н), 7,34 (1Н), 7,55 (2Н), 7,76 (1Н), 7,84 (1Н), 8,12 (1Н), 8,91 (1Н), 8,82 (1Н) ррт.
Приклад 387
М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
Фе /Фе вм / -о- вм /
ОД ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-2-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 35,3 мг (42 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 2,18 (ЗН), 2,27 (ЗН), 2,62 (2Н), 2,79 (1Н), 3,54 (2Н), 6,19 (1Н), 7,06 (1Н), 7,30-7,42 (2Н), 7,48 (1Н), 7,55 (1Н), 7,65 (1Н), 7,68 (1Н), 7,95 (1Н), 8,24
З0 (ІН) ррт.
Приклад 388
М-циклопропіл-4-16-((2-метоксифеніл)аміно1|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фе /Фо вий о | нм зи пе ой ой 200 мг (415 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 68,3 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): 0- 0,51 (2Н), 0,65 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,80 (1Н), 3,29 (ЗН), 3,49 (2Н), 6,28 (1Н), 6,87-7,05 (ЗН), 7,21 (1Н), 7,31 (1Н), 7,78 (1Н), 7,84 (1Н), 8,02 (1Н), 8,09 (1Н), 8,24-8,32 (2Н) ррт.
Приклад 389
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(2-(метиламіно)фенокси|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і і
У У
МН МН
СЮО- ДК вити рос" / ше ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-(метиламіно)фенол, з одержанням після обробки та очистки 35,1 мг (43 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,33 (ЗН), 2,46 (2Н), 2,80 (1Н), 3,25 (2Н), 3,29 (ЗН), 5,21 (1Н), 6,84 (1Н), 6,95 (1Н), 7,06 (1Н), 7,14 (1Н), 7,19 (1Н), 7,31 (1Н), 7,82 (1Н), 8,04 (1Н), 8,09 (1Н), 8,26 (1Н), 9,54 (1Н) ррт.
Приклад 390
М-циклопропіл-4-/6-(5-фтор- 2-метилфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фо Фе вий --ИО- ом / р с р ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-фтор-2-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 31,5 мг (38 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 2,10 (6Н), 2,69 (2Н), 2,76 (1Н), 3,60 (2Н), 6,16 (1), 7,07 (1Н), 7,13 (1Н), 7,18 (1Н), 7,37 (1Н), 7,60 (1Н), 7,69 (1Н), 7,72 (1Н), 7,93 (1Н), 8,21 (1Н)
З0 ррт.
Приклад 391
М-циклопропіл-4-76-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он у /Фо ве" / -0-к ом" / р ода ой ой 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-фтор-2-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 29,4 мг (54 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,46 (2Н), 0,73 (2Н), 1,17 (6Н), 2,10 (6Н), 2,76 (1Н), 3,28 (2Н), 4,76 (1Н), 6,20 (1Н), 6,98 (1Н), 7,06 (1Н), 7,13 (1Н), 7,17 (1Н), 7,36 (1Н), 7,61 (1Н), 7,71 (1Н), 7,92 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 392 4-(6-Ц4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід
І І
У У
МН МН вит онов / он с он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (5-хлор-2-сульфанілфеніл)метанол, з одержанням після обробки та очистки 49,0 мг (55 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 2,19 (ЗН), 2,63 (2Н), 2,79 (1Н), 3,54 (2Н), 4,58 (2Н), 543 (1Н), 6,21 (1Н), 7,06 (1Н), 7,42 (1Н), 7,47 (1Н), 7,58-7,70 (4Н), 7,94 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 393 4-(6-Ц4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-|(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Ве Що » он 8 Що он а он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (5-хлор-2-сульфанілфеніл)метанол, з одержанням після обробки та очистки 57,0 мг (63 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,19 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,24 (2Н), 4,57 (2Н), 4,72 (1Н), 5,42 (1Н), 6,28 (1Н), 6-98 (1Н), 7,06 (1Н), 7,41 (1Н), 7,48 (1Н), 7,59 (1Н), 7,61 (1Н), 7,64 (1Н), 7,92 (1Н), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 394
М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фе вм / Ч8-х ним / р дх р ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3-фтор-5-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 9,7 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,24 (ЗН), 2,34 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,81 (1Н), 5,89 (1Н), 6,52 (1Н), 6,61 (1Н), 7,05 (1Н), 7,32 (1Н), 7,53 (1Н), 7,76 (1Н), 7,88 (1Н), 7,98 (1Н), 8,29 (1Н), 9,11 (1Н) ррт.
Приклад 395 4-(6-(2-амінофенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фо Фе вм / ша ом" /
НМ іх р Ох ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-амінофенол, з одержанням після обробки та очистки 25,6 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,47 (2Н), 0,63 (2Н), 2,13 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,76 (1Н), 3,58 (2Н), 4,92 (2Н), 6,08 (1Н), 6,58 (1Н), 6,79 (1Н), 6,97 (1Н), 7,03 (1), 7,13 (1Н), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,83 (1Н), 7,91 (1Н), 8,20 (1Н) ррт.
Приклад 396 4-(6-(2-аміно-4-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід (А) апа М-циклопропіл-4-16-(4-фтор- 2-гідроксифеніл)аміно |-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід (В) щі Е Е
У У У
МН МН МН
Фо Фо Фе вм / о ом" / т нм зм нм но іх ух подув: он й ой й ой
А в 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-аміно-5-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 14,8 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки А апа 12,6 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М5О-46) ої А: 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 2,15 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,77 (1Н), 3,58 (2Н), 5,27 (2Н), 6,08 (1Н), 6,34 (1Н), 6,55 (1Н), 7,03 (1Н), 7,15 (1Н), 7,60 (1Н), 7,67 (1Н), 7,83 (1Н), 7,92 (ІН), 8,22 (1Н) ррт.
1Н-ЯМР (0М5О-46) ої В: 6б- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 6,38 (1Н), 6,55 (1Н), 6,79 (1Н), 7,26 (1Н), 7,30 (1Н), 7,76 (1Н), 7,82 (1Н), 8,04 (1Н), 8,09 (1Н), 8,14 (ІН), 8,29 (1Н), 9,86 (1Н) ррт.
Приклад 397 4-(6-(2-хлор-3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фо Фе ве / -0- ним" / ве р ; р ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-хлор-3-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 6,0 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,17 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 4,83 (1), 5,95 (1Н), 6,68 (1Н), 7,28 (1Н), 7,35 (1Н), 7,40 (1Н), 7,76 (1Н), 7,81 (1Н), 7,95 (1Н), 7,99 (1Н), 8,91 (1Н), 9,51 (1Н) ррт.
Приклад 398
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно1|-6-|(З-метокси-2- метилфеніл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он
Фо Фе ве / -0- ним" / ух зе ух ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-метокси-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 16,7 мг (20 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,18 (6Н), 2,06 (ЗН), 2,21 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,15 (2Н), 3,77 (ЗН), 4,81 (1Н), 5,97 (1Н), 6,40 (1Н), 6,73 (1Н), 7,13 (1Н), 7,18 (1Н), 7,24 (1Н), 7,79 (2Н), 8,01 (2Н), 8,22 (1Н) ррт.
Приклад 399
М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,З-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Ге) он
Фе Фе нм тм" / Ч-0 нм" / є р ве р ой ой
МГ (76 мкмоль)
М-циклопропіл-4-16-((2-метоксифеніл)аміно1|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридази н-3-іл/-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 388, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 14,7 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,80 (1Н), 3,48 (2Н), 6,28 (1 Н), 6,73-6,88 (ЗН), 7,17 (1Н), 7,30 (1Н), 7,77 (1Н), 7,83 (1Н), 7,91 (1Н), 8,10 (1Н), 8,18 (1Н), 8,28 (1Н), 9,80 (1Н) ррт.
Приклад 400
М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фе Фе
Ве зм / -- НМ зм ЇЙ р тоад он й он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-3З-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 20,3 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,33 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 3,67 (ЗН), 4,680 (1Н), 5,85 (1Н), 6,57 (1Н), 7,08 (1Н), 7,23 (1Н), 7,28 (1Н), 7,33 (1Н), 7,75(1Н), 7,86 (1Н), 7,99 (1Н), 8,27 (1Н), 8,91 (1Н) ррт.
Приклад 401 4-16-(4-хлор-3-фторфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноЇ імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-"М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фе Фо
Ве зм / -- НМ зм Й р А ой щі о й 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 305, використовуючи 4-хлор-3-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 5,6 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,82 (1Н), 3,17 (2Н), 4,81 (ІН), 5,91 (1Н), 6,69 (1Н), 7,28 (1Н), 7,35 (1Н), 7,41 (1), 7,76 (1Н), 7,81 (1Н), 7,95 (1Н), 7,99 (1Н), 8,31 (1Н), 9,41 (1Н) ррт.
Приклад 402
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-метоксифеніл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фо фе ве / ню / о і я ОВ ой ой мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 59,7 мг (35 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,17 (2Н), 3,84 (ЗН), 4,78 (1Н), 6,29 (1Н), 6,43 (1Н), 6,88-6,96 (2Н), 7,00 (1Н), 7,91 (1Н), 7,77 (1Н), 7,84 (1Н), 7,92 (1Н), 8,09 (1Н), 8,25 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 403
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе /Ф5
Ве зм / --аоК»0К5 НМ зм Й я дв о й ой 150 мг (327 мкмоль) 4-16-бром-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 44,4 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,67 (2Н), 1,18 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,15 (2Н), 3,66 (ЗН), 4,80 (1Н), 5,88 (1Н), 6,48 (1Н), 6,55 (1Н), 7,16 (1Н), 7,20-7,28 (2Н), 7,32 (1Н), 7,77 (1Н), 7,86 (1Н), 8,08 (1Н), 8,29 (1Н), 8,90 (1Н) ррт.
Приклад 404 4-6-(5-хлор-2-метилфеніл)аміно1-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-"М-циклопропіл-2-метилбензамід он он /Фо /Фо
Ве зм / Ч-0-к НМ зим / шо од: ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-хлор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 6,2 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,19 (6Н), 2,23 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,17 (2Н), 4,82 (1Н), 6,10 (1Н), 6,52 (1Н), 6,99 (1Н), 7,20 (1Н), 7,26 (1Н), 7,82 (1Н), 7,88-7,96 (ЗН), 8,01 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 405 4-16-К2-хлор-4-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он ве / -0-к ним" / сі р о р ой й он
Зо 75 мг (164 мкмоль) 4-/6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-хлор-4-фторанілін, з одержанням після обробки та очистки 7,3 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 1,18 (6Н), 2,24 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,17 (2Н), 4,80 (1), 5,72 (1Н), 6,09 (1Н), 6,53 (1Н), 7,23 (1Н), 7,49 (1Н), 7,76 (1Н), 7,79 (1Н), 7,90 (1Н), 7,92 (1Н), 8,23 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 406
М-циклопропіл-4-16-|(б-фторпіридин-3-іл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|імідазо|1, 2-В|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он со с
Ве зм / -У-8У-5Зк НМ з / я МА зим он й он 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи б-фторпіридин-3-амін, з одержанням після обробки та очистки 9,9 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 4,80 (1Н), 5,687 (1Н), 6,67 (1Н), 7,10 (1Н), 7,34 (1Н), 7,76 (1Н), 7,78 (1Н), 8,00 (1Н), 8,16 (1Н), 8,29 (1Н), 8,50 (1Н), 9,17 (1Н) ррт.
Приклад 407 4-(6--(циклопентиламіно)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазої1,2-БІ піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он й й
Фо Фе вм / 5-5 ним / в, о р» ой ой 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи циклопентанамін з одержанням після обробки та очистки 10,8 мг (20 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 1,43-1,72 (6Н), 1,97 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,06 (2Н), 3,99 (1Н), 4,76 (1Н), 5,61 (1Н), 6,17 (1Н), 6,37 (1Н), 7,29 (1Н), 7,72 (1Н), 7,99 (1Н), 8,17 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 408 4-(6-(циклопент-3-ен-1-іламіно)-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он ве / -05-к ними" / р о р он ой 100 мг (218 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо(1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи циклопент-3-ен-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 12,8 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М50-а6): 6б- 0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,25 (1Н), 2,28 (1Н), 2,34 (ЗН), 2,73-2,83 (ЗН), 3,07 (2Н), 4,32 (1Н), 4,76 (1Н), 5,61 (1Н), 5,73 (2Н), 6,21 (1Н), 6,57 (1Н), 7,931 (1Н), 7,73 (1Н), 8,02 (1Н), 8,13 (1Н), 8,25 (1Н) ррт.
Приклад 409
М-циклопропіл-4-/6-((З-етенілфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе /Фе ве / -0--к ним" / і р ДЮ р оті | о 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-виніланілін, з одержанням після обробки та очистки 28,0 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,34 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,16 (2Н), 4,81 (1Н), 5,18 (1Н), 5,67 (1Н), 5,89 (1Н), 6,56 (1Н), 6,64 (1Н), 7,03 (1Н), 7,24 (1Н), 7,91 (1Н), 7,62 (1Н), 7,63 (1Н), 7,77 (1Н), 7,91 (1Н), 8,01 (1Н), 8,29 (1Н), 8,94 (1Н) ррт.
Приклад 410
М-циклопропіл-4-76-((б-фторпіридин-3-іл)окси|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе Фо вм / -0ЬО520О--к об / во
І у»: он й о й 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи б-фторпіридин-3-ол, з одержанням після обробки та очистки 4,1 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 1,17 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,28 (2Н), 4,75 (1Н), 6,24 (1Н), 7,07 (1Н), 7,17 (1Н), 7,32 (1Н), 7,61 (1), 7,68 (1Н), 7,92 (1Н), 8,03 (1Н), 8,23 (1Н),
Ю (825(1Н)ррт.
Приклад 411 5-((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл/|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-6б-ілюкси)нікотинамід он он
Фо Фо вм / пк ом / р бе р
НМУ ик, М он о о й 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-гідроксинікотинамід, з одержанням після обробки та очистки 22,0 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,17 (6Н), 2,09 (ЗН), 2,76 (1Н), 3,13 (2Н), 4,75 (1), 6,27 (1Н), 7,10 (1Н), 7,13 (1Н), 7,61 (1Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н), 7,92 (1Н), 8,17-68,22 (ЗН), 8,72 (1Н), 8,96 (1Н) ррт.
Приклад 412
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піразин-2-ілсульфаніл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Фо /Фе ве" / 0-0 вм" / р ля ух о й ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи піразин-2-тіол, з одержанням після обробки та очистки 17,5 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 2,23 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,25 (2Н), 4,71 (1Н), 6,48 (1Н), 7,16 (1Н), 7,19 (1Н), 7,66 (1Н), 7,71 (1Н), 7,97 (1Н), 8,25 (1Н), 8,58 (1Н), 8,61 (1Н), 8,83 (1Н) ррт.
Приклад 413
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метил-4Н-1,2,4- тріазол-3-іл)усульфаніліімідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он дю 00.00
Ве зм / 5 зм / р Мед - М ой ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-метил-4Н-1,2,4-тріазоле-3-тіол, з одержанням після обробки та очистки 17,5 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,14 (6Н), 2,28 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,25 (2Н), 3,61 (ЗН), 4,73 (1Н), 6,38 (1Н), 7,17 (1Н), 7,21 (1Н), 7,48 (1Н), 7,60 (1Н), 7,96 (1Н), 8,28 (1Н), 8,93 (1Н) ррт.
Приклад 414
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1 Н-піразол-5-ілокси) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-г-метилбензамід он он
Фо Фо весм' и / ЧУ-к ом" / р Ов ме о о 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 1Н-піразол-5-ол, з одержанням після обробки та очистки 5,5 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,25 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,26 (2Н), 4,75 (1Н), 6,13 (1Н), 6,16 (1Н), 6,98 (1Н), 7,23 (1Н), 7,73-7,80 (2Н), 7,91 (1Н), 7,93 (1Н), 8,26 (1Н), 12,45 (1Н) ррт.
Приклад 415
М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно1|-6-(5-метил-1 Н- піразол-З-іл)окси|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензамід он он до сх вм / 0-х ом" /
М й р "ад о й ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-метил-1Н-піразол-3-ол, з одержанням після обробки та очистки 6,3 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 1,15 (6Н), 2,23 (ЗН), 2,26 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,26 (2Н), 4,74 (1Н), 5,92 (1Н), 6,11 (1Н), 6,96 (1Н), 7,24 (1Н), 7,77 (1Н), 7,90 (1Н), 7,96 (1Н), 8,26 (1Н), 12,13 (1Н) ррт.
Приклад 416 4-16-(циклогексиламіно)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід он он
Фе /Фо ве / -0 ним" / і в од о й ой 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи циклогексанамін, з одержанням після обробки та очистки 7,8 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 1,11-1,42 (5Н), 1,15 (6Н), 1,60 (1Н), 1,73 (2Н), 2,03 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,79 (1Н), 3,06 (2Н), 3,56 (1Н), 4,77 (1Н), 5,61 (1Н), 6,17 (1Н), 6,25 (1Н), 7,28 (1), 7,72 (1Н), 7,95(1Н), 8,16 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Приклад 417 4-16-К2-аміно-4-фторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід пі в
У У
МН МН
Фо Фе ве / - вм /
Н.М іх р оо он й он
Зо 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-аміно-4-фторбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 23,7 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,48 (2Н), 0,65 (2Н), 2,24 (ЗН), 2,60 (2Н), 2,79 (1Н), 3,49 (2Н), 5,75 (2Н), 6,02 (1Н), 6,40 (1Н), 6,58 (1Н), 7,12 (1Н), 7,38 (1Н), 7,60 (1Н), 7,74 (1Н), 7,75 (1Н), 7,93 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 418
М-циклопропіл-4-/6-(2-метокси-3-(пропан-2-ілуфенокси|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід п пі
У Р
МН МН
ДЮ - ДК
Ве зм / | в) зм / (в у ТО В, о нн о н 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-ізопропіл-2-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 45 мг (48 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,45 (2Н), 0,63 (2Н), 1,16 (6Н), 2,06 (ЗН), 2,60-2,80 (ЗН), 3,17-3,26 (1), 3,60 (2Н), 3,71 (ЗН), 6,17 (1Н), 7,04-7,23 (4Н), 7,61 (1Н), 7,67 (1Н), 7,71 (1Н), 7,94 (1Н), 8,19 (1Н) ррт.
Приклад 419
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(4-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл)усульфаніл|-8-
І(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(/1,2-б|Іпіридазин-3-ілібензамід
Ї в
У У
МН МН
УФ /Фе вм" / шо в" / р ке шадх - М ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-метил-4Н-1,2,4-тріазоле-3-тіол, з одержанням після обробки та очистки 29,4 мг (35 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,28 (ЗН), 2,66 (2Н), 2,80 (1Н), 3,57 (2Н), 3,61 (ЗН), 6,35 (1Н), 7,20 (1Н), 7,46 (1Н), 7,59 (1Н), 7,84 (1Н), 7,96 (1Н), 8,27 (1Н), 8,93 (1Н) ррт.
Приклад 420
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піразин-2-ілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід пі І
У У
МН МН
КО - ДЕ
Ве зм и в зи Й ух Ов
М ой ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи піразин-2-тіол, з одержанням після обробки та очистки 28,6 мг (34 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 2,23 (ЗН), 2,64 (2Н), 2,79 (1Н), 3,57 (2Н), 6,43 (1Н), 7,18 (1Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н), 7,83 (1Н), 7,97 (1Н), 8,25 (1Н), 8,57-8,62 (2Н), 8,86 (1Н) ррт.
Приклад 421
М-циклопропіл-4-(6-Щ(1 85, 285)-2-гідроксициклогексил|окси)-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід он он /Фо Фо
Ве зм й -- о зим Й но і р Ом ой о й 50 мг (109 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи (1К5, 2К5)-циклогексан-1,2-діол, з одержанням після обробки та очистки 2,8 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,13 (6Н), 1,23-1,39 (4Н), 1,66 (2Н), 1,89 (1Н), 102,36 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,19 (2Н), 3,54 (1Н), 4,65 (1Н), 4,72 (1Н), 4,82 (1Н), 5,72 (1Н), 5,84 (1Н), 6,66 (1 Н), 7,33 (1Н), 7,687 (1Н), 7,91 (1Н), 8,08 (1Н), 8,29 (1Н) ррт.
Приклад 422
М-циклопропіл-4-76-((4-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
/Фе /Фе
Ве зм / -о- ню зм / у в у ой й он 100 мг (207 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-З-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 43,1 мг (38 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,33 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,81 (1Н), 3,49 (2Н), 3,67 (ЗН), 5,78 (1Н), 7,08 (1Н), 7,19-7,37 (4Н), 7,76 (1Н), 7,85 (1Н), 7,99 (1Н), 8,27 (1Н), 8,94 (1Н) ррт.
Приклад 423
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(З-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і і
У У
МН МН
/Фе /Фо
Ве зм / о- ню зм /
А р д ух 6) ї 6) ї 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи м-толуідин, з одержанням після обробки та очистки 14,5 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,35 (ЗН), 2,43-2,58 (2Н), 2,51 (ЗН), 2,61 (1Н), 2,92 (1), 3,59 (2Н), 5,64 (1Н), 5,78 (1Н), 5,91 (1Н), 6,25 (1Н), 6,89 (1Н), 7,22 (1Н), 7,35 (1Н), 7,40 (1Н), 7,65 (1Н), 7,90 (1Н), 7,92 (1Н) ррт.
Приклад 424
М-циклопропіл-4-/6-|(З-фтор-4-метоксифеніл)аміно|-8-((3,3,3-
трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і і
У У
МН МН
ДЮ 0-0 КО
Ве зм / ню зм / р оо дх он 79 он 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З3-фтор-4-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 21,0 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,64 (2Н), 0,90 (2Н), 2,44-2,60 (2Н), 2,51 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,59 (2Н), 3,89 (ЗН), 5,55 (1Н), 5,78 (1Н), 5,94 (1Н), 6,20 (1Н), 6,92 (1Н), 7,06 (1Н), 7,41 (1Н), 7,55 (1Н), 7,64 (1Н), 7,83 (1Н), 7,92 (1Н) ррт.
Приклад 425
М-циклопропіл-4-16-((4-метоксифеніл)аміно1|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
)Фе /Фо
Ве зм / о- ню зм /
Я я (ФА о Й раз, Ге! Й 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-Б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 17,8 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,43-2,60 (2Н), 2,51 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,57 (2Н), 3,82 (ЗН), 5,56 (1Н), 5,77 (1Н), 5,91 (1Н), 6,10 (1Н), 6,91 (2Н), 7,35-7,42 (ЗН), 7,64 (1Н), 7,83 (1Н), 7,98 (ІН) ррт.
Приклад 426
М-циклопропіл-4-16-((З-метокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і ЕЇ
У Р
МН МН с с ве / - ним" / ух ве ух ой ой 150 мг (311 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-метокси-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 21,3 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,62 (2Н), 0,89 (2Н), 2,20 (ЗН), 2,47 (ЗН), 2,50 (2Н), 2,92 (1Н), 3,55 (2Н), 3,87 (ЗН), 5,63 (1Н), 5,81 (1Н), 5,89 (1Н), 6,00 (1Н), 6,72 (1Н), 7,16-7,25 (2Н), 7,36 (1Н), 7,65 (1Н), 7,84 (1Н); 7,93 (1Н) ррт.
Приклад 427
М-циклопропіл-4-(6-(Ц4-(2-гідроксиетил)феніл|аміно)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід
Е
Е Е са У
МН МН ко о з. --е2 нити
Ве М р
Є х о о н Фн 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2-(4-амінофеніл)етанол, з одержанням після обробки та очистки 9,2 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 2,38 (ЗН), 2,58-2,77 (4Н), 2,82 (1Н), 3,41-3,59 (4Н), 4,59 (1Н), 5,682 (1Н), 7,11 (2Н), 7,24 (1Н), 7,34 (1Н), 7,56 (2Н), 7,77 (1Н), 7,83 (1Н), 8,12 (1Н), 8,32 (1Н), 8,86 (1Н) ррт.
Приклад 428
М-циклопропіл-4-76-((4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фо Фе вм" / шия ним" / іх р оре: ой й ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-3-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 11,9 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 2,25 (ЗН), 2,42-2,56 (2Н), 2,48 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,53 (2Н), 5,57 (1Н), 5,87 (1Н), 5,99 (1Н), 6,39 (1Н), 6,95 (1Н), 7,21-7,34 (2Н), 7,36 (1Н), 7,62 (1Н), 7,85 (1Н), 7,87 (1Н) ррт.
Приклад 429
М-циклопропіл-4-16-((б-метоксипіридин-3-іл)аміно1|-8-((3,9,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід щі ЕЇ
У У
МН МН о: ще;
Ве зм / ню зм / і "У р г р о Й -9 Ге! Й 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи б-метоксипіридин-3-амін, з одержанням після обробки та очистки 8,7 мг (10 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,80 (1Н), 3,30 (ЗН), 3,49 (2Н), 5,77 (1Н), 6,78 (1Н), 7,25-7,35 (2Н), 7,77 (2Н), 7,93 (1Н), 8,09 (1Н), 8,29 (1Н), 8,46 (1Н), 8,86
З0 (ІН) ррт.
Приклад 430
М-циклопропіл-4-16-(5-метокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
ДЮ 0-0 ДК
Ве зм / ню зм / р оо д ой ой 150 мг (311 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-метокси-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 15,5 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,62 (2Н), 0,89 (2Н), 2,26 (ЗН), 2,48 (ЗН), 2,52 (2Н), 2,92 (1Н), 3,58 (2Н), 3,73 (ЗН), 5,65 (1Н), 5,79 (1Н), 5,89 (1Н), 5,96 (1Н), 6,62 (1Н), 7,14 (1Н), 7,31 (1Н), 7,38 (1Н), 7,66 (1 Н), 7,87 (1Н), 7,90 (1Н) ррт.
Приклад 431
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-гідроксифеніл) аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе Фе
Нм зм / -090--к ним / "С шо іх р р ой ой 40 МГ (80 мкмоль)
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-метоксифеніл)аміно|їмідазо(|1,2-5|піри дазин-3-іл)-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 402, перетворювали аналогічно Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 5,8 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,17 (6Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,17 (2Н), 4,76 (1Н), 6,28 (1Н), 6,40 (1Н), 6,71-6,89 (ЗН), 7,30 (1Н), 7,76 (1Н), 7,80-7,91 (2Н), 8,11 (1Н), 8,16 (1Н), 8,29 (1Н), 9,90 (1Н) ррт.
Приклад 432
М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Фо Фе ве / -0-к | Нм зм / (в іх р о ой й он 150 мг (327 мкмоль) 4-(6-бром-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-2-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 12,2 мг (6 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,32 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,15 (2Н), 3,84 (ЗН), 4,79 (1Н), 6,21 (1Н), 6,42 (1Н), 6,72 (1Н), 6,96 (1Н), 7,30 (1Н), 7,76 (1Н), 7,82 (1Н), 7,91 (1Н), 8,01 (1), 8,10 (1Н), 8,27 (1Н) ррт.
Приклад 433
М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(З-(пропан-2-іл)уфеніл|аміно)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)бензамід і і
У У
МН МН
Ве зм / ню зм / ой | ой 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи З-ізопропіланілін, з одержанням після обробки та очистки 22,8 мг (26 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,50 (2Н), 0,66 (2Н), 1,16 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,49-2,88 (4Н), 3,49 (2Н), 5,84 (1Н), 6,79 (1Н), 7,19 (1Н), 7,23-7,29 (2Н), 7,33 (1Н), 7,70 (1Н), 7,77 (1Н), 7,92 (1Н), 8,02 (1Н), 8,29(1Н), 8,88 (1Н) ррт.
Приклад 434
М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-8-((2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід он он
Ве зм / он ни зм / ой он 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи (2-амінофеніл)метанол, з одержанням після обробки та очистки 2,0 мг (2 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,49 (2Н), 0,64 (2Н), 1,18 (6Н), 2,26 (ЗН), 2,78 (1Н), 3,18 (2Н), 4,54 (2Н), 4,80 (1Н), 5,35 (1Н), 5,96 (1Н), 6,46 (1Н), 7,03 (1Н), 7,24 (2Н), 7,36 (1Н), 7,77-7,91 (ЗН), 8,02 (1Н), 8,06 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Приклад 435 4-(6-П4-(2-аміноетил)феніл|аміно)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід он ве т ча
МН М се ся се /Фи й з ММ ---з НМ
Ві М іх р й у
М о нн о нн мн, 75 мг (164 мкмоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-(2-аміноетил)анілін, з одержанням після обробки та очистки 11 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,18 (6Н), 2,38 (ЗН), 2,59-2,65 (2Н), 2,74-2,85 (ЗН), 3,15 (2Н), 4,82 (1Н), 5,88 (1Н), 6,51 (1), 7,10 (2Н), 7,34 (1Н), 7,58 (2Н), 7,76 (1Н), 7,84 (1Н), зо 8,12 (1Н), 8,32 (1Н), 8,87 (1Н) ррт.
Приклад 436
М-циклопропіл-4-/6-|(б-фторпіридин-З-іл)окси1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід і і
У У
МН МН
Фе ее ДК вм / ом" / о р ша. ой й он 200 мг (415 мкмоль) 4-(6-бром-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи б-фторпіридин-3-ол, з одержанням після обробки та очистки 4,8 мг (2 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-авб): 0- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 2,13 (ЗН), 2,60-2,80 (ЗН), 3,61 (2Н), 6,19 (1Н), 7,17 (1Н), 7,32 (1Н), 7,60 (1Н), 7,67 (1Н), 7,77 (1Н), 7,93 (1Н), 8,04 (1Н), 8,22 (1Н), 8,26 (1Н) ррт.
Приклад 437
М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
ДЮОо- ДК вм / оз / р рова о Й -9 Ге! Й 400 мг (829 мкмоль) 4-16-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-4-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 194 мг (41 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): 0- 0,46 (2Н), 0,64 (2Н), 2,08 (ЗН), 2,60-2,80 (ЗН), 3,60 (2Н), 3,78 (ЗН), 6,16 (1Н), 6,84 (1Н), 7,06 (1Н), 7,15 (1Н), 7,33 (1Н), 7,61 (1Н), 7,67-7,74 (2Н), 7,94 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Приклад 438
М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід щі і
У У
МН МН
ДЮ - ДК вм / о7зм / ух юю Ов о Н ра Го! М 400 мг (854 мкмоль) 4-/6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 438а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-4-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 219 мг (46 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,53 (2Н), 0,66 (2Н), 2,69 (2Н), 2,79 (1Н), 3,60 (2Н), 3,81 (ЗН), 6,17 (1Н), 6,85 (1Н), 7,08 (1Н), 7,34 (1Н), 7,65 (2Н), 7,74 (1Н), 7,89 (2Н), 8,01 (1Н), 8,40 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 43ва 4-16-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропілбензамід ве ц РУ
У МН о М ки - у/Фе Ве М
Ве з р ой 1,50 г (3,45 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-Б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 2470, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи І4-(циклопропілкарбамоїл)феніл|боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 1,05 г (65 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 439
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-3-іламіно)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід і Ї
У У
МН МН
Фо Фе вм / -о- нм" / с
М
? г о нн о н 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи піридин-3-амін, з одержанням після обробки та очистки 15,5 мг (19 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,38 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,51 (2Н), 5,84 (1), 7,29 (1Н), 7,34 (1Н), 7,38 (1Н), 7,79 (1Н), 7,80 (1Н), 8,06 (1Н), 8,10-8,16 (2Н), 8,32 (1Н), 8,80 (1Н), 9,18 (1Н) ррт.
Приклад 440
М-циклопропіл-4-16-|(б-фторпіридин-3-іл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід п щі
У У
МН МН
ДОК
Ве зм у Нм зи Й
Ф
М г Е г о нн о нн 75 мг (156 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи б-фторпіридин-3-амін, з одержанням після обробки та очистки 25,5 мг (30 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,37 (ЗН), 2,68 (2Н), 2,81 (1Н), 3,50 (2Н), 5,80 (1), 7,12 (1Н), 7,34 (1Н), 7,39 (1Н), 7,76-7,80 (2Н), 8,00 (1Н), 8,16 (1Н), 8,91 (1Н), 8,51 (1Н), 9,21 (ІН) ррт.
Приклад 441
М-циклопропіл-4-/6-(2-гідрокси-3-(пропан-2-ілуфенокси|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід і ЕЇ
У У
МН МН
СЮ 0-0 о зм Й о зи Й
Бе зо ой ой 32 МГ (56 мкмоль)
М-циклопропіл-4-16-(2-метокси-3-(пропан-2-ілуфенокси)|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|іїмідазо|1,2 -В|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 418, перетворювали аналогічно Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 8,2 мг (25 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-аб): б- 0,46 (2Н), 0,62 (2Н), 1,07 (6Н), 2,05 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,75 (1Н), 3,04 (ІН), 3,60 (2Н), 6,14 (1Н), 6,76 (1Н), 6,82 (1Н), 7,03-7,09 (2Н), 7,56 (1Н), 7,62 (1Н), 7,77 (1Н), 7,93 (1Н), 8,19 (1Н), 9,37 (1Н) ррт.
Приклад 442
М-циклопропіл-4-16-|((4-фтор-3-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
ЕЇ ЕІ
У У
МН МН
Фе Фе нем" / о- нм м" / бе р Що. р й он й он 33 МГ (61 мкмоль) М-циклопропіл-4-(6-(4-фтор-
З-метоксифеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 422, перетворювали аналогічно
Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 9,3 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,67 (2Н), 2,81 (1Н), 3,47 (2Н), 5,78 (1Н), 7,00 (1Н), 7,05 (1Н), 7,20-7,27 (2Н), 7,33 (1Н), 7,78 (1Н), 7,87 (1Н), 8,06 (1Н), 8,28 (1Н), 8,79 (1Н), 9,71 (1Н) ррт.
Приклад 443
М-циклопропіл-4-16-|((5-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
СЮ - ДК ни зм / ню зм / б» В о) її 6) її 10,5 МГ (19 мкмоль)
М-циклопропіл-4-16-((5-метокси-2-метилфеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|імідазої|1,2-Б піридазин-3-іл/-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 430, перетворювали аналогічно Прикладу 280, з одержанням після обробки та очистки 2,0 мг (20 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,47 (2Н), 0,64 (2Н), 2,11 (ЗН), 2,24 (ЗН), 2,69 (2Н), 2,77 (1Н), 3,48 (2Н), 5,94 (1Н), 6,42 (1Н), 6,95 (1Н), 7,10 (1Н), 7,16 (1Н), 7,20 (1Н), 7,65-7,95 (ЗН), 8,01 (1Н), 8,21 (1Н), 9,06 (1Н) ррт.
Приклад 444
М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-|((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)ібензамід (в) (в т, т,
Фе /Фо --
Ве зм / (о) зм /
Е
6) ї йо о Й 400 МГ (850 мкмоль) 4-(6-бром-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропілбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 444а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор-4-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 257 мг (54 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 0,53 (2Н), 0,66 (2Н), 1,22 (2Н), 1,62 (2Н), 1,94 (1Н), 2,80 (1Н), 3,17-3,32 (АН), 3,81 (ЗН), 3,84 (2Н), 6,12 (1Н), 6,84 (1Н), 7,07 (1Н), 7,34 (1Н), 7,64 (2Н), 7,74 (1Н), 107,89 (2Н), 7,98 (1Н), 8,39 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 444а 4-6-бром-8-Ктетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо(1,2-5І|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропілбензамід (в) щі МН
МН --- се
ЧИ, у/Фе Вг М
ФУ -
Ве М ! 5 р:
М о нн 1,20 Г (2,75 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазо|1,2-БІ піридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 444р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу а, використовуючи (|4-(циклопропілкарбамоїл)феніл боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 1,08 г (84 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 444р б-бром-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-амін (в)
Ве щі /Фе - МН
Фе; вм /Фе
І
Ве з
І
3,00 г (7,45 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоімідазо|(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уметанамін, з одержанням після обробки та очистки 2,81 г (81 95) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 445
М-циклопропіл-4-/6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-((тетрагідро-2Н-піран- 4-ілметил)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід о о
МН МН
/Фо /Фо -»
Ве зм / в) зм /
Е о ї йо о Й 400 МГ (826 мкмоль) 4-(6-бром-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 445а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2-фтор- 4-метоксифенол, з одержанням після обробки та очистки 295 мг (65 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 0,46 (2Н), 0,63 (2Н), 1,22 (2Н), 1,62 (2Н), 1,95 (1Н), 2,08 (ЗН), 2,77 (1), 3,19-3,27 (4Н), 3,77 (ЗН), 3,83 (2Н), 6,12 (1Н), 6,83 (1Н), 7,05 (1Н), 7,14 (1Н), 7,33 (1Н), 7,61 (1), 7,67-7,74 (2Н), 7,91 (1Н), 8,21 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 445а 4-(6-бром-8-|((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-
З-іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід (в щ МН
МН - з Фо у/Фе Ве зм
Ве зн р
І
М о нн 1,58 Г (3,62 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4440, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу ла, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/бензамід, з одержанням після обробки та очистки 1,05 г (57 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 446
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-|(З-гідроксифеніл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід он он
Фе Фе нм м" / шия нм м" / юЮ ух бе ух
І М М о нн о нн зо МГ (60 мкмоль)
М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл)аміно|їмідазо(1,2-5|піри дазин-3-іл)-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 403, перетворювали аналогічно Прикладу 280, з одержанням після обробки та очистки 9,60 мг (31 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 1,18 (6Н), 2,37 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,14 (2Н), 4,81 (1), 5,88 (1Н), 6,33 (1Н), 6,49 (1Н), 6,94 (1Н), 7,03 (1Н), 7,23 (1Н), 7,32 (1Н), 7,77 (1Н), 7,89 (1Н), зо 8,12 (1Н), 8,29 (1Н), 8,77 (1Н), 9,25 (1Н) ррт.
Приклад 447
М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
ІЧ і
МН МН
Фо /Ф вм / -х нм" м" /
Р ща (в) Е щі (в 75 мг (15їмкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 3,4-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 6,3 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 0,51 (2Н), 0,66 (2Н), 1,86 (2Н), 2,26-2,43 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,81 (1Н), 3,32-3,38 (2Н), 5,75 (1Н), 7,20-7,39 (4Н), 7,75 (1Н), 7,81 (1Н), 7,90 (1Н), 7,99 (1Н), 8,28 (1Н), 9,14 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 447а 4-6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміно|їмідазо|!1,2-5|Іпіридазин-3-іл)-
М-циклопропіл-2-метилбензамід ве вив і
МН
МН п"-х вики
Ве з
І у о 4,27 г (9,51 ммоль) 6-бром-3-йод-М-(4,4,4-трифторбутил)імідазо(1,2-вБ|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4470, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 1а, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід, з одержанням після обробки та очистки 2,37 г (50 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 447р б-бром-3-йод-М-(4,4 4-трифторбутил)імідазо|1,2-5|піридазин-8-амін ,
Ве й 28 й -ф --» МН
Вг М у/Фе
І
Ве з ! 3,96 г (9,83 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоімідазо(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 9бс, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1, використовуючи 4,4,4-трифторбутан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 3,43 г (74 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 448
М-циклопропіл-4-16-(5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил) аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід іч іч
МН МН
Фе Фе вм / Ч-0-к нм м" /
ЇХ
У о У о 75 мг (151 мкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-фтор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 10,5 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,89 (2Н), 2,00 (2Н), 2,20-2,33 (2Н), 2,30 (ЗН), 2,50 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,39 (2Н), 5,62 (1Н), 5,77 (1Н), 5,92 (1Н), 6,02 (1Н), 6,70 (1Н), 7,14 (1Н), 7,40 (1Н), 7,65 (1Н), 7,76 (1Н), 7,84 (1Н), 7,87 (1Н) ррт.
Приклад 449
М-циклопропіл-4-/6-|(З-фтор-
Б-метилфеніл)сульфаніл/|-8-(4,4,4-трифторбутил)аміно|їмідазо|!1,2-5|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід і ви
МН Ко ве / -Ь0к Е вм / нм? о М 75 мг (151 мкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-5-метилбензолтіол, з одержанням після обробки та очистки 44,6 мг (50 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 1,97 (2Н), 2,23 (2Н), 2,36 (ЗН), 2,41 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,38 (2Н), 5,79 (1Н), 5,87 (1Н), 5,91 (1Н), 6,96 (1Н), 7,17-7,29 (ЗН), 7,66 (1Н), 7,69 (1Н), 7,72 (1Н) ррт.
Приклад 450
М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е Е їх іч
МН МН
/Ф /Фо вм / ши нм м" / во
Е
У о У о 75 мг (151 мкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а,
перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 2,3-дифторанілін, з одержанням після обробки та очистки 10,6 мг (12 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,63 (2Н), 0,90 (2Н), 2,03 (2Н), 2,28 (2Н), 2,52 (ЗН), 2,93 (1Н), 3,43 (2Н), 5,64 (1Н), 5,75 (1Н), 5,91 (1Н), 6,40 (1Н), 6,81 (1Н), 7,03 (1Н), 7,40 (1Н), 7,66 (1Н), 7,78 (1Н), 7,98 (1Н), 8,07 (1Н) ррт.
Приклад 451 4-6-(5-хлор-2-метилфеніл)аміно|-8-К4,4 4-трифторбутил)аміноїЇїмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід іч іч
МН МН
Фо /Фо веб / - нм м" /
У
У о у о 75 мг (151 мкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 5-хлор-2-метиланілін, з одержанням після обробки та очистки 12,7 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,61 (2Н), 0,88 (2Н), 1,99 (2Н), 2,17-2,38 (2Н), 2,29 (ЗН), 2,48 (ЗН), 2,92 (1Н), 3,38 (2Н), 5,60 (1Н), 5,73 (1Н), 5,90 (1Н), 5,98 (1Н), 6,99 (1Н), 7,13 (1Н), 7,43 (1Н), 7,65 (1Н), 7,76 (1Н), 7,91 (1Н), 7,93 (1Н) ррт.
Приклад 452
М-циклопропіл-4-16-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-(4,4,4-трифторбутил)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід іч ,
МН Ко
Ве зм 7 --» Е о зи Й
Н нео о ХМ го Ь 75 мг (151 мкмоль) 4-(6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фтор-5-метилфенол, з одержанням після обробки та очистки 27,7 мг (32 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,60 (2Н), 0,88 (2Н), 2,04 (2Н), 2,28 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,37 (ЗН), 2,90 (1Н), 3,46 (2Н), 5,81-5,89 (ЗН), 6,7 7-6,687 (ЗН), 7,27 (1Н), 7,66 (1Н), 7,73 (1Н), 7,77 (1Н) ррт.
Приклад 453 4-(6--(циклопентиламіно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Е Е
Е Е
РУ о РУ мо МН де 4 ;щ и
У о У о
До розчину 90 МГ (153 МКМОЛЬ) трет-бутил (6-(циклопентиламіно)-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніліімідазо(1,2-б|піридазин-8- іл3,3,3-трифторпропіл)карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 453а, у 1 мл дихлорметан додавали 177 мкл трифтороцтової кислоти, та суміш перемішували протягом 2 годин при 23 "С. Суміш виливали у воду та екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу промивали розчином гідрокарбонату натрію та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 64,1 мг (82 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-46): б- 0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 1,44-1,72 (6Н), 1,90-2,05 (2Н), 2,34 (ЗН), 2,62 (2Н), 2,79 (1Н), 3,41 (2Н), 3,99 (1Н), 5,57 (1Н), 6,43 (1Н), 6,92 (1Н), 7,30 (1Н), 7,73 (1Н), 7,98 (1Н), 8,17 (1Н), 8,24 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 453За 4-(6--(циклопентиламіно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноїЇ|їмідазо|1,2-б|піридазин-
З-іл)уМ-циклопропіл-2-метилбензамід
Е
Е і РУ ок са ок мо мо Се
ЧИ,
Дня М --ь ню М /Ф, 5 їх ни М
І о бе 135 МГ (250 мкмоль) трет-бутил
Іб-(циклопентиламіно)-3-йодоімідазо(1,2-б|піридазин-8-іл)(3,3,3-трифторпропіл)карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4536, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу Та, використовуючи (|4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл| боронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 101 мг (65 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 4535 трет-бутил |б-(циклопентиламіно)-3-йодоімідазо(1,2-б|піридазин-8-іл|(3,3,3-трифторпропіл) карбамат
Е Е
Е Е а ох а ок мо мо дю тод
НМ з НМ з о о 197 МГ (405 мкмоль) трет-бутил
Іб-(циклопентиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)(3,3,3-трифторпропіл)карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 453с, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 9бс з одержанням після обробки та очистки 141 мг (58 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 453с трет-бутил |б-(циклопентиламіно)імідазо(1,2-б|піридазин-8-іл)|(3,3,3-трифторпропіл)укарбамат
Е
Е
І Ж У ок
У о мо ту 7 у/Фе 5. М / ню М вени ХУ 200 мг (489 мкмоль) трет-бутил (6-Бромімідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)(3,3,3-трифторпропіл) карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4534, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 305, використовуючи циклопентанамін, з одержанням після обробки та очистки 205 мг (101 9о) вказаної у заголовку сполуки, що містить певну кількість реагенту.
Проміжний Приклад 4534 трет-бутил (6-бромімідазо(|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)(3,3,3-трифторпропілукарбамат
Е Е
Е Е
РУ Ро
МН --- мо
Ве з Ве хуй
До розчину 1,88 Г (6,08 ммоль) б-бром-
М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 453е, у 7,0 мл тетрагідрофурану додавали 2,92 г ди-трет-бутил дикарбонату, 74,3 мг
М, М-диметилпіридин-4-аміну, та суміш нагрівали протягом 2 годин при 55 "С. Додавали етилацетат та органічну фазу промивали насичений розчином гідрокарбонату натрію та висушували над сульфатом натрію. Після фільтрування та видалення розчинника залишок очищали хроматографією з одержанням 2,15 г (82 9о) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 453е б-бром-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-5|піридазин-8-амін
Е
Е
Ве У ак -- жк МН
Фе, !
Ве М с б;
Ве зм 5,00 г (18,06 ммоль) 6,8-дибромімідазо(1,2-Б|Іпіридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 96ба, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 3,3,3-трифторпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 3,04 г (49 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
Приклад 454
М-циклопропіл-4-16-|((З-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
/Ф5 /Фе
НМ зм / -- - НМ зм / ве ве
У о У о 141 МГ (26 мкмоль) М-циклопропіл-4-16-|(З-метокси-2-метилфеніл) аміно!|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 426, перетворювали аналогічно Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 4,7 мг (33 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-авб): 0- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 2,04 (ЗН), 2,23 (ЗН), 2,60-2,82 (ЗН), 3,48 (2Н), 5,94 (1Н), 6,58 (1Н), 6,95 (1Н), 7,06-7,29 (ЗН), 7,79 (1Н), 7,81 (1Н), 7,93 (1Н), 8,03 (1Н), 8,22 (1Н), 9,24 (1Н) ррт.
Приклад 455 4-(6--(циклопентилокси)-8-І|(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-Б) піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід ве
Е ц і
У МН
МН Се
ЧТ, се --яв в) М (о; и, о
І о В 32 МГ (73 МКМОЛЬ) 6-(циклопентилокси)-3-йод-М-(3,3,3-трифторпропіл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 455а, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 1а, використовуючи
І4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|роронову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 17,4 мг (47 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,65 (2Н), 0,91 (2Н), 1,50-1,73 (6Н), 1,84 (2Н), 2,40 (2Н), 2,48 (ЗН), 2,94 (1), 4,08 (2Н), 4,82 (1Н), 5,26 (1Н), 5,93 (1Н), 7,10 (1Н), 7,13 (1Н), 7,40 (1Н), 7,45 (1Н), 7,64 (ІН) ррт.
Проміжний Приклад 455а б-(циклопентилокси)-3-йод-І-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін
ЕЇ Ї
У У
МН МН бе -- йх» се о зи о з о о 42 МГ (134 мкмоль) 6-(циклопентилокси)-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4550, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 9бс з одержанням після обробки та очистки 33 мг (56 965) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 455р б-(циклопентилокси)-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-амін
Е Е
Е Е а ок РУ мо МН по Зо де ге ге 361 мг (макс. 784 мкмоль) трет-бутил (|б-(циклопентилокси)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл (3,3,3-трифторпропіл)укарбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 455с, перетворювали аналогічно Прикладу 453 з одержанням після обробки та очистки 43 мг (17 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 455с трет-бутил |б-(циклопентилокси)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-ілІ|(3,3,3-трифторпропіл)укарбамат
Е
Е вок щі г
У (о; мо у/Фе ОМ Й ом
ВІ зи о
321 мг (784 мкмоль) трет-бутил (6-Бромімідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іл)(3,3,3-трифторпропіл) карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 4534, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 51, використовуючи циклопентанол, з одержанням після обробки 361 мг вказаної у заголовку сполуки, що містить вихідний матеріал та продукти, де карбонат було відщеплено.
Приклад 456
М-циклопропіл-4-16-|((5-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
І І
У У
МН МН
/Ф5 /Фо ню зм / --5 ню зм /
Ф 7 Ф "он
У о У о 10,5 МГ (19 мкмоль)
М-циклопропіл-4-76-((5-метокси-2-метилфеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|імідазої|1,2-Б піридазин-3-іл/-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 430, перетворювали аналогічно Прикладу 280 з одержанням після обробки та очистки 2,0 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-авб): 0- 0,48 (2Н), 0,64 (2Н), 2,21 (ЗН), 2,24 (ЗН), 2,60-2,83 (ЗН), 3,48 (2Н), 5,94 (1Н), 6,42 (1Н), 6,95 (1Н), 7,10 (1Н), 7,16 (1Н), 7,20 (1Н), 7,79-7,90 (ЗН), 8,01 (1Н), 8,21 (1Н), 9,06 (1Н) ррт.
Приклад 457
М-циклопропіл-4-76-((4-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-8-К4,4,4- трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід іч іч
МН МН
/Ф /Фо ве / Т-х ними" / 7 "у (в Е щі (в) 150 мг (З02мкмоль) 4-6-бром-8-(4,4,4-трифторбутил)аміно|їмідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 447а, перетворювали аналогічно Прикладу 305, використовуючи 4-фтор-2-метоксианілін, з одержанням після обробки та очистки 43,1 мг (24 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,65 (2Н), 0,91 (2Н), 2,02 (2Н), 2,28 (2Н), 2,54 (ЗН), 2,94 (1Н), 3,42 (2Н), 3,92 (ЗН), 5,58 (1Н), 5,66 (1Н), 5,93 (1Н), 6,63-6,71 (ЗН), 7,41 (1Н), 7,63 (1Н), 7,81 (1Н), 8,01 (1Н), 8,28 (1Н) ррт.
Приклад 458
М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-3-«(метилсульфаніл)фенокси)|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід он он
Ве зм / Ге) зм / во ї
У о У о 2,00 г (4,536 ммоль) 4-(6-бром-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 4,6 мг (0,2 95) вказаної у заголовку сполуки та 933 мг (42 95) вказаної у заголовку сполуки, описаної у Прикладі 92. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 0,50 (2Н), 0,67 (2Н), 1,21 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,52 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,33 (2Н), 4,78 (1Н), 6,27 (1Н), 7,05 (1Н), 7,17 (1Н), 7,26 (1Н), 7,28-7,34 (2Н), 7,64 (1Н), 7,70 (1Н), 7,95 (ІН), 8,23 (1Н) ррт.
Приклад 459 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-2-метил-М-(1-метилциклопропіл)бензамід
Е
Е еЕ Ії У
У
МН
МН днем ча з. 2-Й 5 М Й --» ОМ ом
Го Ю
Е о ни о но кох
Суміш, що містить 10,5 МГ (22 МКМОЛЬ) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 459а, 3,94 мг 1-ціааноциклопропанамінію хлориду, 12,6 МГ М-Кдиметиламіно)(ЗН-|(1,2,3|гріазоло
І4,5-В|Іпіридин-3-ілокси)метилен|-М-метилметанамінію гексафторфосфату, 4,06 мг М,
М-диметилпіридин-4-аміну та 0,5 мл М, М-диметилформаміду, перемішували при 23 "С протягом ночі. Розчинник видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 4,5 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): 6- 1,21 (2Н), 1,50 (2Н), 2,16 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,60 (2Н), 6,14 (1Н), 7,14 (2Н), 7,25 (2Н), 7,49 (1Н), 7,67-7,76 (2Н), 7,81 (1Н), 7,97 (1Н), 9,09 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 459а 4-(6-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензойна кислота р гаї
Р
МН
М МН саше ся о се ом --ке ЧИ, ом
Й Н є Ї
М Е
(в) М оон
Суміш, що містить 231,8 МГ (451 МКМОЛЬ)
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Прикладом 80, та 7,73 мл бромводневої кислоти нагрівали при 120 "С протягом 10 годин. Додавали воду, осад відфільтровували та очищали за допомогою хроматографії з одержанням 74 мг (24 9б5) вказаної у заголовку сполуки, яка містила приблизно 30 95 4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміно|мідазо|1,2-5|піридазин-3- іл)у-2-метилбензаміду.
Приклад 460 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-ілІі-М-(1-метоксициклопропіл)-2-метилбензамід
Е
Е
Що РУ
МН се са 2 КІ Й
С -
С Го
Го -
Е нео (в) но ех 10,5 МГ (22 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним
Прикладом 459а, перетворювали аналогічно Прикладу 459, використовуючи 1-метоксициклопропанамінію хлорид, з одержанням після обробки та очистки 10,7 мг (85 965) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-аб): б- 0,84 (2Н), 0,97 (2Н), 2,15 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,24 (ЗН), 3,60 (2Н), 6,13 (1), 7,09-7,16 (2Н), 7,21 (1Н), 7,25 (1Н), 7,49 (1Н), 7,67 (1Н), 7,71 (1Н), 7,78 (1Н), 7,94 (1Н), 9,04 (1Н) ррт.
Приклад 461 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-2-метил-М-(1-метилциклопропіл)бензамід
Е
Е еЕ Ії У
У
МН
МН днем са 2-8 з, .М й 5 Й --- ОМ ом ув д
Е (в) 10,5 МГ (22 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 459а, перетворювали аналогічно Прикладу 459, використовуючи 1-метилциклопропанамінію хлорид, з одержанням після обробки та очистки 12,0 мг (98 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 0,74 (2Н), 0,85 (2Н), 1,51 (ЗН), 2,31 (ЗН), 2,58 (2Н), 3,68 (2Н), 5,89 (1Н), 5,99 (1Н), 6,07 (1Н), 6,94-7,09 (ЗН), 7,23 (1Н), 7,39 (1Н), 7,61 (1Н), 7,73 (2Н) ррт.
Приклад 462 3-(З-аміно-1Н-індазол-б-іл)-6-(3-фторфенокси)-М-(3,3,3-трифторпропіл) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-амін ве
Е Й У
У МН
МН НО. дон Дн М а Дх 5-Й
ЇХ с м я я НМОМН. 7 Й от
Е в) М Е
Ве
ТІЇ м пк ме Мн,
42 МГ (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-ІМ-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 46б2а, перетворювали аналогічно Прикладу 101, використовуючи (4-ціано-3-фторфеніл)боронову кислоту, з одержанням 2-фтор-4-(6-(З-фтор-фенокси)-8-(3,3,3-трифтор-пропіламіно)-імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл|-бензонітрилу. Додавали 62 мкл (2 ммоль) гідразин гідрату, та суміш нагрівали при 80 С протягом ночі. Після обробки та очищення одержували 5,1 мг (11 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-1,14, МУУ виявлено - 472,4, ММУ розраховано - 471,4. ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-а6), б Ірріті- 2,65 (ЗН), 3,58 (ЗН), 5,32 (2Н), 6,06 (1Н), 7,00-7,21 (ЗН), 7,38 (1Н), 7,49 (1Н), 7,59 (1Н), 7,73 (1Н), 7,83 (1Н), 7,91 (1Н), 11,91 (1Н)
Проміжний Приклад 462а
З-бром-6-(3-фторфенокси)-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо|1,2-б|піридазин-8-амін в ці я я
МН МН дюн
Ве но Що он Е о і
Вг Ве 448,9 мг (1,16 ммоль) 3,6б-дибром-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 46260, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 105,7 мг (22 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб), 6 Іррті: 2,55-2,73 (2Н), 3,55 (2Н), 6,06 (1Н), 7,00-7,09 (2Н), 7,11-7,22 (1Н), 7,33-7,49 (1Н), 7,56 (1Н), 7,82 (ІН)
Проміжний Приклад 462р
З,6-дибром-М-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-8-амін
Е
Е
Тй М Е Е ваше тя Е
Фе, - і ше се
Вг М й й ММ
Ве СІ МН» ВОМ -/
Вг 3,00 г (8,43 ммоль) 3,6,8-трибромімідазо|(1,2-Б|піридазину, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 462с, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 16, використовуючи 3,3,3-трифторпропан-1-амінію хлорид, з одержанням після обробки та очистки 2,97 г (91 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-авб), б Ірртуі: 2,52-2,73 (2Н), 3,56 (2Н), 6,45 (1Н), 7,61 (1Н), 8,01 (тн)
Проміжний Приклад 462с 3,6,8-трибромімідазо|1,2-б|Іпіридазин
Ве Вг дом се
Ше, Ве і
Ве
До перемішаної суспензії 100,00 г (361,1 ммоль) 6,8-дибромімідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 9684, у 1,6 л оцтової кислоти додавали 69,2 г (433,3 ммоль) брому при кімнатній температурі, та суміш перемішували протягом години. Осад фільтрували, промивали водою та розчиняли у 10 л ОСМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували та випаровували з одержанням 81,99 г (64 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46), б (рртуі- 7,96 (1Н), 8,04 (1Н).
Приклад 463
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілубензамід в у о МН
МН де тот й . Е о М дю т»
Е (в) М А
Вг 42 МГ (100 мкмоль) 3-бром-6-(3-фторфенокси)-ІМ-(3,3,3-трифторпропіл)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-аміну, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 462а, перетворювали аналогічно Прикладу 101, використовуючи (4-(циклопропілкарбамоїл)фенілІборонову кислоту, з одержанням після обробки та очистки 2,9 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,31, МУУ виявлено - 500,5, ММУ розраховано - 499,5. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-а6), б (рртд|- 0,52 (2Н), 0,66 (2Н), 2,67 (2Н), 2,79 (1Н), 3,59 (2Н), 6,14 (1Н), 7,08-7,17 (2Н), 7,24 (1Н), 7,33-7,60 (2Н), 7,68 (1Н), 7,77 (1Н), 7,95(1Н), 8,01 (1Н), 8,40 (1Н).
Приклад 464
М-циклопропіл-4-/6-((5-фторпіридин-З-іл)окси1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід в Я я я
МН МН у 99 н Е що -
М о Мн МН їх Кк 48 мг (100 мкмоль) 4-(6-бром-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 5-фторпіридин-3-ол, з одержанням після обробки та очистки 8,1 мг (16 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-1,19, МУУ виявлено - 515,5, ММУ розраховано - 514,5. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріте 0,41-0,54 (2Н), 0,58-0,71 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,59-2,85 (ЗН), 3,61 (2Н), 6,21 (1Н), 7,17 (1Н), 7,61 (1Н), 7,70 (1Н), 7,81 (1Н), 7,93 (1Н), 7,95-8,06 (1Н), 8,22 (1Н), 8,46-8,63 (2Н)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній у прикладі 51, використовуючи відповідні феноли або аніліни (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
Прикл. Структура Дева Анапітичні дані 1125 Муу виявлено є
Її 8295 МУУ розраховано «
БІВ
Кі . . в 446-(2-аміне-5-фторфен | ЛЕ-ЯМР (300 че | скси)-8-((3.3.3-трифторп | МГУ ОМБО-а8),. « рр» ве я те | ропгдеміноїмідазог тт 043-051 (он), 058-068 рі ! маше ря І Іпіридазин-3- (2Н), 215 (ЗН); бвоава шу | ілі-М-циклопропіл-?-мет | (ЗН), 3,59 (28), 4,83 (2Н), ов | илбензамід во НА 6,748,89 ІН),
Щ | 885 (ІН), 7,03 ИН ТБ (ан) 781-770 (он), 7,84.
ЩШ (НІ; 792 (1), 22 ИН)
КТ х 1,36 МУУ виявлено х 521,6 МУУ розраховано - 50,6
НЯМ (600 в МГц МБО) » Трртіє вх М-цикпопропіл-2-матиль І 0480054 (2, 083-070
ВЕ 4-45-41523,А-тетрагідрохі ск Ж ж й шо (ОН), 1,78-1,82 (28), 279
ШІ оУ налін-8-ілоксиї-8-К3,5,3- І 458 вич 0 18Ну, 2-28 (48), 2,80 пишним трифторпропіліаміне|йме | о кое ет І (ІН), 3,12-3,20 (9), 3,61 пов дазої 2-віпіридазин)- Щ й ше
ВН М 2). 5,24 (ІН, бо КН). ку ілібензамід га бо ну 662 (18) 5 ОО
І ЯНУ 718 (НО, 7,60 (В,
Тта-т (НУ 78 ИН), 7.951183, 8.23 (18)
КТ - 119 МИ виявлена с 551,6 МУ розраховано -
БО
1НЯМе (800 в Мгц ОоМ5О-ав), є ррті: ве М-циклопропігьЯ(б-(вВяі й ! ірргві 07055 (2) 08607
З дрокси-З 4-дигідрохіналі" І і що М ку . . (НІ, 1882), 231 (ЗВ),
Кг нення три 487 шили | Щі 2,62 (2Н), 2,69 (2Н), 2,83 а фторпропіліаміноїімідаз: | І шо 2 | (НУ, Зла (2Н), 3,84 (2Н), ще 1 еі1,2-віпіридазин-З- І
ВК умі | | 572 (Нв НН), 874 ваш іп 2-метипбензамід | шо їх (189), 6,50-8,94 (1), 7
Ин 72? ИН), 7,в4 (Н).;
І 7,82 (ЯН), 796 (1Н) 825 (18), 9,29 (11) івотенй !
І ння и я ш--
КТ- 01 МИХ виявлено 583,5 ММ розраховано - 525 в ЗБЯМе (600 в М-циклопропіл-2-метил- | Мгц ОМ5О-а6), - Гррті: вн А-6-|(О-оксо- 047-051 (2. 054-065 лев г со 1,2-дигідрохінолін-Вілію | (2Н), 2,08 (3Н), 2,71-2,82 я ме ксир8-(3,3,Я-трифторіїр | (33, 3,66 (28), 625: (Н), ї що опіл)аміноїмідазог, 2-5) 18.55 (1). 7,08 (ІН), 728 р піридазиноЗ-ілібензамід (1). 7,54 (183. 7,57 (ІН),
Щ 782-755 (Ну Тав-т
ИН, 7,95 (18), 802 (1), вон)
Вт - 095 МУУ виявлено « 565,8 МУУ розраховано «
Й 5646 і 1ІН-ЯМР (300 вч М-циклопрогпіл-д-метил- | МГЦ ОМ5О-абь я Грртє ін 4-02 -метил-1ї Зате | 049-050 (2) 058-068 зво | г ие трагідроїзохіноліне-іте (28). 2,095 (3НуУ, 2528 (ЗН), 485 икод коди веди | Й
СОДУ 0 нинеаааярифторор 253 (9), 260281 (БН),
От но опіл)аміно|ймідазої 2-5 351 (2), 3,59 (2),
А піридазин-З-іл)ібензамід (18). 897-706 (29, 712 (ну ат724 (Ну
БА В? (а й НУ, 7.91 (ін), ВВ)
І З М-циклопропіл-2-метил- я Ж 4-(6-(3-метилфеноксимВ. | ВТ 1,42 МУ виявлено ато АК Ай 4(3,3.З-трифторпропіл)а | 510,5 МАМ розраховано - ! я міно|мідазе 1, 2-Юіпірида | 509,5 не У я зин-3-іпібензамід: їжа
Що | вт «1,34 ММ виявлено - ! 525,5 ММУУ розраховано - 525,5
ІНЯМЕ (400 кА М-циклопропільяЯва4-м | МГЦ ООМ5О-ЯБ), я Трртіє
Й й Це етоксифенокси)р8-(3558 І 03050 (НІ 060-088 471 шк; «трифторпропіл)аміноїйм (БО, 21 (ЗНО, 260-273 кві їдазої1,2-Б)піридазин-З- | (2Н), 9.77 (18), 3,592Н), ї ілі-2-метилбензамід 375 (ЗН), БО? (ін), 6,99 (дн 7,13-т.22 (зНі, (58-77 (НУ ТУ пе тісну нІ
Ікт- 1,46 МУУ виявлено 514,5 МУУ розраховано хз кі 1НяМе (400
ШІ Мециклопропіл-4-(в-(4-ф | Мго ОМеО-Я6) - (рт) й ск торфенокси)-8-Ц3.3,3-тр 047 (28), 0,63 (28), 2,13 се М тут в пофрторпропільаміноїміда | (ЗМ), бо ООН,
Ба. 3011 2-Б|піридазин-З- 273-282 ІН). 380 (2), ! на щй-ян іл-2-метиліензамід БО в А
То УЗ, (4), 7,80-7,70 (ан), 7т2 НУ У,92 ИН, вагоні
Прикл. | Структура Назва Аналітичні дані ! І ! й ї Мециклопропілья- Ва 7 се Кот торфенокси)- 8-3 3З-тр | КТ 5 11/38 МУМ виявлено - 473 воФе; | ифторпропіл)амінойміса 514,5 МУ розраховано т ро у в з зо 2-Віпіридазин-З- 513,5 соди но окт іпре-метилбензамід я, ! ї М-циклопропільо-метиле "Мн | І І ! ре пещих 448-42-метипфенокси)-й (КТ ех 1,40 ММ виявлено х т, ши 414 Мокоичциі 8.3, З.трифторпропіл)а 510,5 МУУ розраховано « сн, З мінокмідазо і а віпірида | 509,5 бе ; Й пе оичян - зин-З-ілібензамід їй в Моциклопроліп-4-164(3-
Е нн фтор- Й : ве Іще й КТ 2 1,35 МУМ виявлено то! : ше ве ни ок са й-метоксифенокси)в4(3 ! 475 Кк живій 5445 МУМ розраховано зх я «З, З-трифторпропіліамін в шо що 543,5 . в оіімідазоїг 2-5 тридазин І я -Зал)-2-метилбензамід.
ВТ «г 0,89 МУу виявлено хз зад МУ розраховано х н 553,5 шк 4-(8-Д4-(ацетипаміноїпір | ТЯМ (300
Же идин-З-іпфокси)-8-(3.3.3- | МГн МОВ), я Грр)є іт ре - г трифторпропіл)аміноїїмі | 0,44-0,55 (28), 0,60-0,65
М дит Вр и с Я горе
ІЙ мя дазоїї 2-Віпіридазин-3Я | (2Н), 2520-2527 (ЗН), 2.38 го «АМК с що і ву пр М-цИкпопромій-о-мети | (ЗН); 2,85-2,85 (ЗН). 369 о Х лбензамід | (2Н), 876 (ІН), 78 (1),
І | 784-793 23, 7955804 (2), 8,09 (1Н), 8,23-8,34 і ЗА), 836 1)
пи
Структура Назва Аналітичні дані
ВТ 2 198 МУМ виявлено т 525,5 МУУ розраховано - 528,5 ! в ав аміно-3-фторб 1Н:ЯМе У з -в-(2:аміно-3-фторфен о ,
Ще | Мгц ОМБОчів), - (рух вн окси)-8-3 3 З«трифторп й тк А Кк ; , 042-053 (2 05850695
ДОА ропілуіаміноймідазог і 2-8 | пи 47 АЖ жи ит Шо (2), 9,13 (ЗМІ, 2,59-2,85.
М М ня фпридазин-3- | Шо !
Мн, 23 й | (З), 3,50-3,86 (28), 498. пр іпрМеУциклопропіл-е-мет . і пен ну вл Ин, 653-663 а ипбаензамід
Ту (14). 6ез (Н), бот
ПН» 74 (н) тволвв, (НА Я,80 СН ТВ
Ин) в2? ин)
ЕТ 110 МУХ виявлено т
БІВ МУ розраховано - 528,5 в | | 1АЯМЕ (300 в. Мциклопропіл-4-8-Ца- ши й Мгу оМ5О-а6), оті ї фторе І тім ще зн | , , 049-052 (ЗМІ 0560. - в Ж м "Б-підвокеифеніл)аміноїВ8 о о НН сн ОН я 38), 25828 ! 478 Ки Ай -13,3,3-трифторпропілуа І ши ШОН шо щ (ЗНУ 3,49 3; 589 йо
Е мк міно|муазог я бнтрида 1 , І й
БУ бБ.Б-Б и (2) 689 че зин-З- ані щі ; ве й ло 0 (2),
І іп-а-метилбензамід ! і | і от6влт5 (Ну т Ну. от7,82 ИН 78? ИН ОВ
ЗИ ав (Ну Ботег ! ше
КТ 141 МУМ виявлено ся : 510,5 МУ розраховано
Е ! 509 ко ; І ке 1Н-ЯМР (360 і Мециклопропіл-2-метил-
КН с. | МГц МБО) « Трртіє нд. оо а бе-метипоеноксив пн шк м не шо 042-050 (2) 055067 479 Мови Й (353 -трифторпропіта | С. ! шо Й ни М Що ен) 28 (ЗМ) 231 (ЗН),
Сак мінонмідазої 1,5-віприда у ШО | 258-282 (3). 358 (9), но і щ зин-З-упбензамід і М о М ВВ (НІ, 15 ІЗ), 755
ШИ (28), 760-768 (2), 7,75 анутезинуваину й Що ет В 1,255 МУУ айявнено ш 529,5 МУУ розраховано -
БВ Б щі | ін-яме (300 в М-циклопропільйи-о-ЦЯ- | що , шк ! і МГ ОоМаО-ав), - Тррице "МВ Фтовр- пу с мок Щ АБО БА (2 060-071 т ве 2-гідроксифеніл)іаміної В |. ще І
І киян | (2Н); 253333, 2,67 (2) 480 м -КЗУ3,З-трифторпропіл)а Що ви и шо | 2,80 (1). 343-353 (2),
ТТ УА міномідазо 2 Біприда Що вжи а | 8,1 (НІ 6,535 663 (1),
КОМ й зин-3- пище Шк чу | | 6,67 (1Н), 718 (1Н), 7,30
М ілі-я-метилбензамід І І :
Її (НН 756 (14 778-785 (1), 790 (1), 7,98-8,14 (3) 828 СТ). ТОМ) ка КТ 0,84 МУУ виявлено - -- МуцикпопропіннЯяя ВЗ с і І 00001 512,5 МУУ розраховано - вн дроксипридин-а- аміно я й я саке ої1-8-4(3,3, З-трифторпроп Щ й
ЕЕ ше; вий ОЇ зв-яме (300 їй ях іпаміномідазої ер о. | щ
В З Мга ОоМБОНав) я роті: ще идазин-3- о, ее 047-056 (28У 062-071 ах іпра-метилоензамід ШИ й СИ їх ! (ен; 239 (3), 268 (28,
2,82 (НУ 345-356 (28), баб (1), 7,32-7,49 (21),
У -ТВБ (ЕН ВВ НІ, об ну вов (1), Ве (ну, вев(оН)
Приклад 482
М-циклопропіл-2-метил-4-16-(1-фенілетеніл)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-5|піри
Е г
Нт нм
КИ Фе
Вг Зм | й: зм Й вот Мо ву на нм? дазин-3-ілібензамід і»
До перемішаного розчину 24 МГ (50 мкмоль) 4-16-бром- 8-К(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)У-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 247а, у 1 мл ТНЕ краплями додавали 1,0 мл (0,5 ммоль) 0,5 М розчину бром(1-фенілетеніл)магнію у ТНЕ при кімнатній температурі. Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, суміш нагрівали при 50" та перемішували протягом ще З діб з одержанням після обробки та очистки 1,7 мг (5 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,36, МУУ виявлено - 506,5, ММУ розраховано - 505,5. 1ЛН-ЯМР (400 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріте 0,42-0,50 (2Н), 0,59-0,66 (2Н), 2,15 (ЗН), 2,61-2,71 (2Н), 2,77 (1Н), 3,60 (2Н), 5,74 (1Н), 5,99 (1Н), 6,36 (1Н), 7,16-7,20 (2Н), 7,34-7,45 (ЗН), 7,55 (2Н), 7,79-7,84 (1Н), 7,86 (1Н), 8,01 (1Н), 8,22 (1Н)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 482 використовуючи відповідні реагенти Грігнарда Ідані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
пинппини
Прики. з Структура Назва Анапітичи! дані о Вт 1,33 МУ ! | виявлена с
І 5425 МУ. і розраховано - 541,5
НЯМ. (400
Мгц оМмБО-а є Гб я рогу ні | 0,47-0,53(2НІ,
Е я ц ілнвчвЧЗер 0,62-0,69(2Н).
А виш і Мециклапропіл-я б ртор- небу те, 2.82 (ЗН), 2.64 я 4-метоксибензит-В- КЗ, 3, З-трифт 483 нина й (2) 2277-24 рон ерпропіл)аміно мідазої 3 2-01пври
Кщитон | ну 383 тк: іх З: сх : . у дазин-зпі-2-метилбензамід .
Лев (2). 3.76 ям ! щи ЦІ
М (ЗР). Зб (ен), 5,20 пн» то 12). 717-723
Пн). 7,3
СН, 747 (ІН), 7,93-7,98 (НУ во? ин
Ї прикл | ! | ! зд Структура Назва Анапітичні дані
Що | ІІ м виявлено во щоб мм! розраховано - 5255
ЯВ-ЯМР (400
Мга ОМ8О-о 8) рот одт-05З(2Н).
Ле 062-068 (28), ве М-циклопропіл-4-1843-фтор- 214-817 (ЗНУ, зва ці оч, 4-метилбензиг)8-(33З-трифтбр 231 0 (Ну
ТУ не пропіл)амінонмідазог! 2-Біпіридаз Фе (НУ, ж ин-з-іпр2-метилбензамід | 2.80 (1); 3,53
Бе Сну 389 (2НІ, во ан), 7.08:ні, 7.13 (НІ, 718-792 (ІН), 7.30 (В), 7.47 (143, 7.82-7,99
ІЗ), 827) ншш ш
Прикл | . :
Структура Назва. Аналітичні дані зд
ВТ Аа Му
Виявлено - 734 МУ розраховано - БІДА
ІН-ЯМР (400
МГУ ОМ5О-Я 6 я ТІррине ко 0,47-0,532Н), ше АВ Бромбентия 6ЧіЗ Я о.во-о;58 (НІ, че -5-3-Бромбензил)-8-3 три че фтовпропіліаміноімідано ні 0 ши се Вторпропігаміноїмідазої 152-61пі
Й Ж жи | й 258-270 (2), і й: в ридазин-З3- . я ще по метил 2,во (1н), 3,54 о з циклопрагіл- о метилпоензам м: НИ В (ну 43 дк Ід 7 (Ну 0824
З йно йо? (ИН) 71
СН, 7,36 (18), 7,3857,44 пн 453
БА В ин 00785 (зн), 8.27 (1Н)
Приклад 486
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у.2-метилбензамід
Е шк
Е оо сосу і дет еЕ де М
Е дра осо
ЗНМ Е он ще
До перемішаного розчину 96 МГ (200 мкмоль)
М-циклопропіл-4-(6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбе нзаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 486ба, у 2 мл ММР додавали 77,5 мг
(0,6 ммоль) З-аміно-1,1,1-трифторпропан-2-олу та 77,5 мг (0,6 ммоль) ОІРЕА, та суміш нагрівали при 160 С протягом 30 хв. у мікровильовій пічці. Після обробки та очистки одержували 10,5 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-1,23, МУМ виявлено - 530,5, ММУ розраховано - 529,5)
Проміжний Приклад 48ба
М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-б|піридазин-
З-іл|-2-метилбензамід 87 ого дея 0.20 Ог82 он де» оон Шк ШоШея,
Е ом Кк Кк ще ом х О585о о585о оон ото о ї Кк Кк о ї,
До перемішаного розчину 4,96 Г (11,06 ммоль)
М-циклопропіл-4-(6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбе нзаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 486р, у ОМЕ (250 мл) додавали 20,4 г (33,18 ммоль) оксону однією порцією при кімнатній температурі. Після реагування протягом 72 годин, додавали ще 30 г (55 ммоль) оксону та суміш нагрівали при 70 "С протягом години.
Екстракція сумішшю етилацетат / вода, фільтрування органічної фази крізь фільтр Ватмана та випаровування органічної фази, дала неочищений продукт (4,96 г, 93 95) який використовували без подальшої очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб), 6 Іррті- 0,44-0,50 (2Н), 0,64 (2Н), 2,73-2,82 (1Н), 3,65 (ЗН), 7,19-7,24 (2Н), 7,24-7,29 (1Н), 7,39-7,45 (1Н), 7,53-7,61 (2Н), 7,68 (1Н), 7,72 (1Н), 8,28 (1Н), 8,37 (тн)
Проміжний Приклад 486р
М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-
З-іл|-2-метилбензамід 87 ра 5
М й
Вг М ГХ 5 Й
С Е ом -- з їх Же он іх
МН Н
(в) М о у 8 Г (19,2 ммоль) 4-(б-бром-8-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-Б1 піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 486бс, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи З3-фторфенол, з одержанням після обробки та очистки 4,96 г (46 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-аб), 6 Іррті- 0,44-0,50 (2Н), 0,60-0,67 (2Н), 2,13 (ЗН), 2,65 (ЗН), 2,76 (1Н), 6,99 (1Н), 7,15-7,25 (ЗН), 7,37 (1Н), 7,49-7,56 (1Н), 7,65 (1Н), 7,73 (1Н), 8,06 (1Н), 8,24 зо (ІН)
Проміжний Приклад 486с 4-(б-бром-8-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-М-циклопропіл- 2-метилбензамід в ра дм не Уфа Й жд М щ Вг М уФфя ге -я - пі я О в
Вем | о 2-М
Ше 42,1 г (113,9 ммоль) 6-бром-3-йод-8-(метилсульфаніл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 486а, перетворювали аналогічно Прикладу Та, використовуючи М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл) 5 бензамід, з одержанням після обробки та очистки 17,78 г (34 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-аб), 6 (ррті-: 0,47-0,53 (2Н), 0,62-0,70 (2Н), 2,36 (4Н), 2,64 (ЗН), 2,81 (1Н), 7,19 (1Н), 7,40 (1Н), 7,86 (1Н), 7,90 (1Н), 8,12 (1Н), 8,91 (1Н)
Проміжний Приклад 486а б6-бром-3-йод-8-(метилсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин
Вг в7
Ве зе т ма" Ве ни ! !
До перемішаного розчину 51,2 г (146,8 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоіїмідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 96с, у ММР (450 мл) додавали 12,35 г (176,2 ммоль) метантіолату натрію однією порцією при 0" С. Після реагування протягом 15 хв., додавали 700 мл води та осад відфільтровували та висушували. Розтирання в порошок з етером, фільтрування та висушування в вакуумі дало 44,3 г (65 Фо) вказаної у заголовку сполуки 1Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-46), б (рртуі- 2,62 (4Н), 7,15 (1Н), 7,75 (1Н)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 486 використовуючи відповідний амін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше)|:
Структура Назна | Аналітичні дані гот, шо (вт ої МУ ди В (З:аміна-3- І
Кк іпуаміної-в-(3-фторір | виявлено в пий ока, оксопрогпзнаміноЇ б4Зевторрено її 4 жи ПО 4895 МУ еВ и ве сх ШЕ ИН кси)імідазої 1 2-віпридазин-з- йо ні що Є розраховано
Х ІА М-цикпопропіть2-метипбензам ней с 488,5 чук 5 м і ! а й і іа сн БТ: 088 МУ
ТЗ
! ро виявлено ох ще | ЩО 4896 МУ 3 | т М-цпиклопропіл-а-ІЗ-Почдиметила ! щі що мої івміноі-в(3чр розраховано ї шов мінозєтиліаміно м О-(Зрторовнок
АВТО | кити Пе 54886 т силмідазо 1,2-пюфИДазИиНнАЗЯЛІа»
А о іНяМР (400 й Метилбензамід не з- Мгн. МеО-
КО
/х бо роті: 0.45 (2Н) 063
Толя (ЗА), 215 (68); века ни 00275 и, 339 ! (2), 5 ОБ
ИН, 7.09-7,119 (ЯН), та ну 0748 ан тв п; 7.78 (Ну 7,90 п, во ин
С Твтеят ММ виявлено те МА ! розраховано х НВ на 1н-ЯМе (300
ЩЕ мгц ом8о-а совккотая 9 5 роті: "ун Мециклопрагіл я 83 рторфенок о42-051 (ЗНУ авв ще тп види метил. 1Н-піразол- ЗЧл)м с5ВОвВ он ие сви» ВЕ етилпіаміноНмідазої З, 2-віпіридази Й
Ж ск. | І 2143) 2,76 я веЗ4Алі »-метилоензамід и ї | инУ 00376 я (ЗНУ 445 2 НК 0овоо пн» вив (1), 708-726 (Ну, й ин, 00758 ипнУуУ 0766
ИН О0тові
ИН), 7.82 (ан), 73-80 аньквацин) і дт я ЛАМИ виявлено т 498,5 ММ) розраховано -897,5
Я1нН-ЯМе. (400
Ммга ом50-й й-х 6) Ірртіє я 043-050), ще М-циклопропів-4-6-(3-фторфено о5аовБ (2). я чи дід 23 (ЗН); 276 зво й І як й е (. у; кегх тА іразог а чаметипінн пн) я щ ре І ноїмідазогі 2-ВІпіридазино я. ен, вв
ЩЕ н)-2-метилбензамід Щ в З що (ну в 19 ше я НІ ота що (4), 7,23 (Ні, 752-751
Сн), 755 (2. тл5 (НУ, 75,87-7,95 (ан), 7о5-805 ан в он) вн шк кед «о й фа Шо ВТ 1,08 МУ,
М Мемикпопропіл-а-18-(3-фторфенок майя І о, виявлено
Ї ин си)-8-Ц13-(підроксиметил)охеван-з. 4лай ря пове а шо , й 5 88 Му р -іп|метип аміно нмузазо 1 2-Вілри о: | | що розраховано рея дазин-Зіпіь є мМетилбензамід неї 55175 ща
КТ 1,04 МУ виявлено (- 492,5 МУМ розраховано
АВ
ІН-ЯМЕР (300
Мгц оМеО-а бо роті: вн 039-051 (2), во Я Що куту 058-088 (2),
Шо КМ-циклопропіл-Яч (8-2, З-дигідрок | 2.14 (ЗЕ, 2,76 т, свя ши ие ПІ сипропіліаміно!-б-(3-фторефеноко (1); 3,39 481 а ропілу 1 б(3-фторф (1) дб и)імідазої 1,2-Ззпіридазин-З- (38), 3,73 щої ілуг-метилібензамід пн аю ша пн о«98 ї» ин о вов (1), 702-720 (З), 720737
НЕ 1-75 ану 7.86
ПН, 7.7В (п), 78 ни
Прикл. Структура Назва Аналітичні дані
ЩІ вт - 128 ММ виявлено сх 415,5 МА розраховано 1 475,5 1н-яЯМР (400
МгГа ом 65 Тротів сн,
Б 042:0,50 (НІ, ще . пав З-второ 080-0,67 (2),
І Чецикпопропіл-а В (Зарторфено Що Ш я то ще емноркі 24 (ЗН) 277
М Я ж-й кси)-8-((2-метоксиєтиліаміноїмід 495 | вот Що йнУ 0326 кв азої1,2-віпіридазинаа-
Ка І | (ЗНУ, З й іпр2-метилбензамід не о НЕ 353-358 м ні, во ну лова (300725
ИН 3-52 (ен). 7.66 ав тив
Ин, 7.82 нь) ме. с й
Неї і КІ
Щщ М-циклопропіп-4-І8-(ІЗ-(диметила КТ 126 МУ тк ие Кк міна)-3- виявдено о:
Те НИ он що 493 п и в оксопрегіліаміно ме (З-фрторфено 5150 МУХ
М ! ї ту ксиімідазої 1.2-Віпридазин-з-ілья | розрахована ря ва -метилбензамід - 51856
Як їх
Прикл. сСтвусура Назва "Аналітичні дані
Е, Е ! т
ІЙ | Вт 145 ММ
Гей "Меадиклопропітчя Вч Я Я дифтор щ д. м . іаміно)-8-(3-6 виявлено х джу дея, циклогексиліметиліаміно)-5-(3-9 де ЛЯ Й евтилі ББОя ММ пн торфеноксинмідазог,2-віпіридаз ой жкх | розраховано к ре ин-З-іпіе-метиловнзамід в м І - 545.6 з ї -Х
Те вт 7 ММ виявлена ш 488,5 МУУ розраховано 4875
Тщ-ЯМР (300
Мгц ОоМ85О-а 6). 5 (рртух
У 040-051 (НІ,
У о 58-0892Н). м и Мециклопропін-4-1843-фторфено | 0575-0891), ях на те ше й . Щ : 495 Я очи ксин а (охеган-з-іллеетиліамінойм 12513 (38, 2578
ШИ на ідазогі,2-вІніридазин-з- Ин), З 81 ха ! ! н пашк й | іп»2-метилбензамід (Ну, а я АХ - І вия сн» 463 2 Ну 00 биЗ (ну), 7о5-7,20 (зн, 7,25
Ну 7-7 Ва 18), 785 ин, 75 (1НУ, 785-756 (281 НІ
ЩІ пжш Е бан
Монн КМциклопропів-4-8-3-фторфено | БТ 1,03 МУ г шо кси ВН. | виявлено т
Жов а Й г: ши й ; 496 вет хори х тетразол-ючлметиламіно| | мідазо | 500,5 ММ і р П2-віпіридазин-З- розраховано не ув іт) -2-метипбанзамід 499,5
СД енд ше ян, ке «ки І КТ 097 МИ . Мциклопропіл-4-18-412(диметинла па: ние я | виявлено х
І Ки міно)-2-метиппропілтаміномач3- . 497 ВО бу жвУ о 1. І Щ 517 ММ
Лех Ффторфеноксимідазої 1,2 біпірид.
Ко | | розраховано р азин-З-іт-е-метипОензамід. ий «БІВ к- т 3 а
М
577 сн ск з «ДБН х о | | КТ -о99 М "вн Мациклопропіл-а- 16 З фторшенок реч А м | шо виявлено 1 пий сирна (а-метипочморфолінеЯяЯ | І 498 | вити щини зро 00 МИ ря пропіліаміноїїмідазої1,2-Біпіридаз 3 розраховано ще инеЗлІі-2-метипбензамід не ; т БВ я ві ї5 се хе, щ КТ 098 МУ щн Мециклопропіл-я-І16-(З-фторфенок як 00оддеекояМ, кн, Що орг виявлено - си)-8-12-(піперидин- 1-іпетиліамі 459 вия зак у в ШИ . 5У б МУ й нонмідазо 12 в|піридазине злі» а | розраховано
ДН метипбензамід що неї -528,6 ще з їх
Ям |. Ї ж щ шия ВТ «003 МУ) щ М-циклопропіл-я-(6--фторфенок ше: ши чу ши о РІ виявлено 0/5 г Іще о: си)-В-До-(мерфолін-я-ілетилідмі . БОй р юткдривуиноЙ З | | І 5, ММ ря нонмідазо 12-1піридазине яна: « й розраховано й метипбензамід:;
А
НЕ Х н 5306 ай у
Ге у шик, шк ще си, і . КТ 096 Муу щи Моциклопропіляй-І8-(3ифторфенок п ан ув-поча . віп) виявлено
Ї ше сир 8-2 (а-матилрірегахін-1-уует
Б Сх кор щи й 544,6 ММ ро итаміноймідазої 2 піридазин-
КО , І розраховано р Злі» -метилбензамід нЕ й в х БАЗ у Ме і
Мой
Н 1
М вн Й Кт 096 ММ ї М-циклопрогіл-а-16-(3-фторфенок з Се уа-йо ініропідин-і ітетинівн виявлано и Ки сир 8-П2-(піролідин-1-1лзетитатмін ве не вн що . 4 з156 МУ
Х-х онмідазо1,2-віліридазин- з іте- а | розраховано
АЙ метилбензамід
ЕВ д-Н --О 5 1 46 я М їх бот я ех шт Ї 7
ЩІ щ І | КТ 1,17 МА з Кециклопропіл-я-16- 3 фторфенок ї ув-ізіметитінет бамоїг) виявлено -- й до 0 дб синя 3-Гметиліметилкарбамоїй ! ваз 1 Й . | 68 ми в аміно)пропіліамівої мідазег і 2-811 б г розраховано 54 іридазин-Зчілі-2-метилбензамід
Е х 5456 пен й з
М р
Прикл. | Структура Ї Назва Аналітичні дані: пн и пи в щи Вк.
Як м. п вт - ло МУ! в 4-І18-42-ацетиламіно)етиліаміної- и обей, віз Ф у : М 2-ві виявлено ж й щи ни І: «Зарторфеноксимідазогі 2551пі Й І нн | | 5035 МУ з ридазин-а ілі М-циклопрогпіп-2-ме «З Й | розраховано й типбендамід І не | ЛЮ В ше гежИ їх
Щі ра пи
КІ ре
Як ! | ВТ я 101 МУ - М циклопропіл-4-16-43-фторфенок їн ув зчі тагдпрогіяі виявлено г ря ий ти си) а-413-(піперидин- т лупрапіліа !
БОБ ши: У, Що й 85436 0 МА сиве ока мінонмідазої і. 2-біпіридазиноЯяЯль | с ря І ! розраховано: й 2-метипбензамід Ш
КЕ «54
НЕ Я я с
З | вт - 0965 МУ чок М-цикнопропіл-а-В- 3 фвторфенох т 8-ї34 фолін-а-іл)ні й ї ниявпено - п плете, си)-вАД3-(морфоелін-4-1лп)пропіпіа ! ве СОС повин век ми) наве м мінонмідазо 1,2-БітридазинеЗ-(пі- р | розраховано « »-метипбензамід ря | х пад, ние у Що ай й
Її»
НТ .х: 0.98 МУ виявлено - 529 6 що розраховано х 528,6 ! ! 1н-яЯМР 1300
Мгц МБО 6 Трртів у 0,43-0,50 (2), що ОБО БТ (ЯН),
З 188(4Н), 178. зм М-циклопропіл-4-І6-3-фторвенок (гн) хі ! ие в сих ВАЗ (піролідин- з іл)пропітам 507 сот Й . | | | (ЗН); 28-25 вза тя іноімідазо!1.2-ріпіридазин-Злл|-г | ши
Ба | (НМ в, ха «метипбензамід у в (НЯ), За в НУ вої, е і - ин тов : шк
САН), 7.2З (1); 742-752
ИН 7 Ватт
ИН), ТВ (СТ), 782-792 (2), В 17-В п св, певно
І вт е 15 ММ "мн КМециклопропіл-4-16-(3-тореенок і се ни соми см син 8-ЦЗ-(метилоульфонігопропіл
БОВ ОО) вин Й ПИ вав му ! й у амінонмідазої 1,2-біпіридазин-з-іл ку | Щі | розраховано й 1 2-метилдензамід неї в шк 537,6 б
Ре о пдв
З ОВТ 2 МИХ мн АВ ДЗ ацетиламіно прапігамін х С ж ув-3-фторф рідної виявлєнО сх ! п сх оч фторфаеноксевімідазо| Тех 5ОВ Коко й ИЙ вій МУ ме а: М Бініридазин-з-іл1-М-циклопропіні-я ку і розраховано еще -метипбОензамід чих « В166
І Ко що їх
ВТ 1.26 ММ виявлено се 432,5 МУ розраховано -831,5
ІН-яЯМР (300
Мгц ОМС
Вб, БО Іротів дк ве 040-052 (НІ, вн, М-циклопропіл-4-(8-3-фрторфенок 055750,73 (ОН), 510 є я си» (метиламінонмідазай, 2-5) 220 (ЗНіу
М ж І шк не ве ридазин-Знт 2 метилоензамід 29:82 ПНІ,
М 2.90(3Н), 5558
НУ, йо (ЗН). 7,24 й), 741-7,55
ИН), 7,59-7,73 (2), 7,76
ИН 7.90 ана
Прикаи. Структура Назва Ії Аналітичні дані
М
У сан Мециклопропіл-4-ІВ-(З-вторфенок | ВТ я 110 МАУ то шк ст-8-о-И Н- | виявлено
ІН : їх у ж й . ;
БО | вот театразол-в-ітетиліаміноймідазої 5145 ММ ! ї Ще 1,2-0Іпіридазин-З-іл 2-метипбенз | розраховано лей 435 нен амід Т-в13,5 ал лк й
Бк К |. ще Вт е 128 МИ я рі ее 1 Мадиклопропіл-4-184(9,2-дифторе | виявлено сх о и тип)аміної-8-(3-Ффторфенокси)мід | АВ? В ММ ко азог1,2-вілівидазинз- і резраховано ще не Є іть2-метилбензамід і «815
Їх
НЇ наш :
Н Ї Н і 1 | ІвІ-089МУу., теми Муациклопропіл-4-8-ТА-Їдиметила й ра пеня, міна)бутиліамнов-(З-фторфено пи віз | ЛЯ До йЙ пиши й 5176 00 МУ ше а у |: ксимідазог ї2-Віпіридазин-3-та
ДК в | розраховане /
КА -метиповнзамід н й й х 516,65 х дн
КТ 2 1,06 МУУ
НЕ
! ше виявлено ст вв | | 505 МУ до Ск Мециклопропіл-я-46- 3-фторфено
ОЗ 2 зе х 5 ррозраховано ев, ВЕС коси) 8-22 2-трифторетиламіноїї Що
Бій ї їй сх М у І ї 2 ві : й - ач ожив мідазой 1. 2501піридазин-з» я | ЯНАЯМР (400 во їпу-2-метилбензамід о а-їв МГц рМ50-а о у
М 8) Ірртіє 043-051 (2),
Прикл. |Структура Назва МАнапітичні дані 0,59-0,69 (2), 2,14 (ЗН), 272-281 (1), 5.2О (НІ; 6.96
СН), 7,157 (НІ, 739 (НІ 754 й, 7,67
ПН) тА (1), 817 1), 8,25 (Ин) га
Ї КТ: 129 МУУ ге і М-циклопропіл-аб-3-бртороренок виявлено - пт сла ; ! й - ся 15 ї. | г й ? | си) Н-піразол-т-метиліамі |. 512,6 Му вл ати ! и ноамідазої 1,2-Віптридазин-з-ітіе- | розраховано
Ж | метиловензамід Зв на і і
Приклад 516
М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-2-(метилсульфоніл)етил|аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід св. ще /; З в й чн Е щ о -М Е М
УФ / Су С /
Вг М ж о зм їн щі но Е
Н
/й М Е н 9) ід о М й М 147 МГ (300 МКМОЛЬ) 4-(6-бром-8-Ц2-(метилсульфоніл)етил|аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 516ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 38 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КЕТ-1,14, МУМ виявлено - 542,6, ММ розраховано - 541,6
Проміжний Приклад 516ба 4-(6-бром-8-Ц2-(метилсульфоніл)етиліаміно)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)-
М-циклопропіл-2-метилбензамід о тв (в) о ї шк МН се се з ОМ (9) й
Вг М Н.М з ОМ
Вг М 6 - (в
Х-МН І (о) ХМ о у
До перемішаного розчину 1,12 Г (2,5 ммоль) 4-Іб-бром- 8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5160, у 15 мл ММР додавали 924 мг (7,5 ммоль) 2-(метилсульфоніл)етанамін та 1,94 г (15 ммоль) ОПІРЕА та суміш нагрівали при 160 "С протягом 4 годин у нагрівачі. Після обробки та без подальшої очистки одержували 1,18 г (96 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: ЕТ-0,95, МУМ виявлено - 493,4, ММ розраховано - 492,4
Проміжний Приклад 5165 4-(б-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-М-циклопропіл- 2-метилбензамід в7 0.1.
М
Фа о. о осв он ак ве зм / о Зо: оо Й с с Кк Вг М
Ж оо 0.20 87 с871 7 ЛОоН о тон оо ц о і Кк Кк о ї. 12 Г (28,8 ммоль) 4-(б6-бром-8-(метилсульфаніл)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 4860, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 486ба, з одержанням після обробки та очистки 8,61 г (59 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-0,98, МУМ виявлено - 450,4, ММ розраховано - 449,4
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній у прикладі 516, використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
ней
Я Мециклопропіл-й-(вч(5-
А кот фтор- ВТ ях ли? Ми му секеі 2-метилфенокой)-Ячо-(Ме | виявиєно - 538,8 ся, ч типсульфонігетитаміной | МУУ розраховано - : пак й мідазої 1,2-віпівидазин-3-ї | 5376 в лі-г-метипбензамід
ШИ | т вто - 133 ММ виявлено - 5546
МУМ розраховано - 5536 1н-яМР (300 най смт ОмМ5Ов
І сш Міциклопровійев(3» оте 04351 і. -е Ж фтор- ен). ово (зн) тв Що ее, 4-метоксифенокси)-8-012- | 912 (ЗН) 2 ин, й метилоульсфоніетимвамі 3,05 (ЗН), 349 (2, ! пе ноймідазог1,2-Біпіридазин | 373-381 (2Н), 3,84 же «В-іп|і-2метипбаензамід (ЗН), 6:13 ИН), 7.07 і т Сну 717 ИН), 7-2 Ну; 730
НУ тав-тва (2н),. 7,77 Ин), 782 ИН). в2огНІ
Прикл. "структура Назва
ВТ 42 ММ виявлено - 554,5
МУУ розраховано з
БЕЗ
1Н-ЯМе (500 се В Й а й | Мгц ОМБСнавЬ » 8 Мециклопропіляя- я» й Ірртіт 0 049-053 св о 4 М фтор. ї х у ет з 5 вчи | (2НУ, 0.660571. (28), и А Я 4-метоксифенокси)8-19-Ї Що лот 213 (зн 281 18
Е ко метипсульфонітети лам ЩЕ ї в | | З НІ 358 (2),
Ан нонмідаза! 2 бинвидазин ої ! і не а-й Й 3,52 (ОН), Вег5 (1Н), с: «Згн-2-метилбензамід; шо їх бе АК ИН), 71ач1НУ 7,38 (Ну, 765 (1) 7579
СНУ лев (ну, 826 в)
Приклад 520 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(3,4-дифторфенокси)імідазої|1,2-БІ 5 піридазин-3-іл)у"-М-циклопропіл-2-метилбензамід
МН не Мн,
МН т
МН
М
Оле Е де
М й І - М
Вг М Е Е о М но ше
Е
Н
2 о. )ч о. ій 78 мг (171 мкмоль) 4-38-(2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-Бромімідазо|(1,2-бБ|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 520а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 8 мг (8 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-0,97 МУМ виявлено - 507,5 МУМ розраховано - 506,5
Проміжний Приклад 520а 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-Бромімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-
М-циклопропіл-2-метилбензамід
Мн, оо т в МН - Й век Нам вбсм/ / й тя Е їх щі о. ій й 449 МГ (1 ммоль) 4-І(Іб-бром- 8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5166, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 516ба, використовуючи 2-метилпропан-1,2-діамін, з одержанням після обробки та очистки 395 мг (86 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-0,75, ММУМУ виявлено - 458,4, ММУ розраховано - 457,4. 1Н-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріт- 0,46-0,53 (2Н), 0,62-0,69 (2Н), 1,07 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,80 (1Н), 3,16 (2Н), 6,50 (1 Н), 7,36 (1Н), 7,85 (1Н), 7,91 (1Н), 7,93-7,96 (1Н), 8,29 (1Н)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 520, використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
Прикио |Структура Назва Аналітичні дані вт - 007 ММ виявлено з: БОБ
І ММ розраховано -Б5ОБО іш-ЯМе (300.
Мга МОМ 5О-06); не, ' роті»
Сн а-0-Цо-аміно-е-метилиропі 3 044-052 (9),
Се ре ліаміно|Ї-6-(4-хлорфеноксих 059-068 (Н),
І. І і І Ю; - ; вот ок 4 мідазої! 2-біпіридазин-3- 112 (в) 24 росі І: ї рі | ільМциклопропіл-о-метилб |З), 2577 ИН) н.с "в ї /ензамід 327 ЗНМ 8.20
Їх | ИНу Титов (зн) 734 що
ТАБЛ (НІ 7во-твв (Н), 7.74 ин, тво пнувозину ви ВТ ох 078 Му і виявлено 475,5
Н
МУУ розраховано нев, | - 4 не. ! ! їн-яМе (300
Кн 48 (2-аміно-2-метиларогії
Ж могу ОоМБО-ав), шт ОХ : аміноЇ-б-(піридин-З-ілокои й
М. ЗК до Й | , с. й ' Трооте 522 пи Зімідазо| 1,2-віпіридазин-З- о | Оизо85Оо (ОН),
Ж / пумецикпопропіл-?-метилб шо ная пво-овя ен), он | внзамід 8 Це | 114 (вн) 212 щі (ЗНУ 278 (Н)
І Е
330 (3). 627 ин тла ан 740 Ин), тв.
Що ИН» т75В-7ва (Ну тв (ИН),
ТВА ИН), та пн Ви ин 849 (ІН), ! 8.57 (1)
Приклад 523 4-І6-(4-хлорфенокси)-8-Ц2-(диметиламіно)етиліаміно)імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензамід ту пу
МН МН се СІ се веб" що , зм но Сі -- -
Ше ни
Що нН в) у 07 і 68 МГ (150 МКМОЛЬ) 4-(6-бром-8-2-(диметиламіно)етил|аміно)їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 523а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 4-хлорфенол, з одержанням після обробки та очистки 20 мг (27 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-0,97, ММУ виявлено - 506,0, ММУ розраховано - 505,0. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), б (рріті)- 0,47 (2Н), 0,59-0,68 (2Н), 2,12 (ЗН), 2,18 (6Н), 2,52 (2Н), 2,76 (1Н), 3,39 (2Н), 6,06 (1Н), 7,13-7,25 (2Н), 7,27-7,35 (2Н), 7,46-7,54 (2Н), 7,63 (1Н), 7,72 (1Н), 7,90 (1Н), 8,22 (1Н)
Проміжний Приклад 523За 4-(6-бром-8-Ц2-(диметиламіно)етил|аміно)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-3З-іл)-
М-циклопропіл-2-метилбензамід рі 02 ї в МН щ щ з М Я М й
Вг М стат Вг М ї н о. ци о. й їх їх 449 МГ (1 ммоль) 4-(б-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 51606, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 516ба, використовуючи М,
М-диметилетан-1,2-діамін, з одержанням після обробки та очистки 367 мг (80 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-0,70, МУМ виявлено - 458,4, МУМ розраховано - 457,4. 1Н-ЯМР (300 МГЦ, рм5090-аб), б Іррту- 0,50 (2Н), 0,65 (2Н), 2,17 (6Н), 2,35 (ЗН), 2,51 (2Н), 2,80 (1Н), 3,39 (2Н), 6,38 (1Н), 7,36 (1Н), 7,44-7,50 (1Н), 7,84 (1Н), 7,91 (1Н), 7,94 (1Н), 8,28 (ІН)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 523, використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|: вто - 074 Му св, Виявлено т 4725 ем
КІ МУУ розраховано є
М є М-циклопропіл-4-ІВ-Ч2-(димети 14715 що В ши ще ламінозетиліаміно»В-(піридин-а | НЯМ? (300
Ех хати терні і ; об зіпокси)імідазо І ,2-Біпіридазин- МГ ОМБОаву . НЕ З-і1|-2-метилбензамід рр 0 043-0,50: ши огні) 00859067 їе (ну 22 (В)
І 2,20 (БНО, 2,49-2,59 затв ин тиЗз вн), ! | тав ВМ 7 (ИН), 7-7
ВН» 768 (1Н) 7,ВО1Н),; 788-799 ану 82 ИН), 89541), 8557 (ІН)
Ак нд сх ке . с - ік Й їй в М-циклопропіл-ябЗ а дифтор | МЕ з 095 ММ го | й ї в: фенокси)-8-(2-(диметиламінозює і виявлено хх 507,5
Б іо! ше тп ше Що й дек титаміноймідазої1.2-Віпіридаз | МУМ розраховано - ще І н в ин-з- іл е-метилбензамід 596,5
І я АК шо
Їх
Приклад 526
М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-((1-метилпіперидин-4-іл)метилі аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід о
МН но дом сл
ОМ Й -- ІА. з М й : ни Е о М но Е Е
Е
Н
ЩІ: ЩІ: 90 МГ (181 мкмоль) 4-(6-бром-8-1(1-метилпіперидин-4-іл)уметиліаміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 526ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 16 мг (15 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ бО-М5: КТ-0,97,ММУ виявлено - 547,6, МУМ розраховано - 546,6. ТН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), б Іррт)- 0,41-0,52 (2Н), 0,58-0,69 (2Н), 1,20 (2Н), 1,67 (ЗН), 1,80 (2Н), 2,11 (6Н), 10. 2,67-2,82 (ЗН), 3,22 (2Н), 6,16 (1Н), 6,69-6,81 (1Н), 7,13 (1Н), 7,26-7,34 (2Н), 7,42 (1Н), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,79 (1Н), 7,92 (1Н), 8,22 (1Н).
Проміжний Приклад 526ба 4-(6-бром- 8-Ц1-метилпіперидин-4-іл)уметиліаміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбенз амід н 02 и зв
ВІ зм Й Он се - -клх6 -- як - Й - ВГ М
МН
(в)
І» ; Ї
М
449 МГ (1 ммоль) 4-(б-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-Б1 піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 516р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 516ба, використовуючи 1-(1-метилпіперидин-4-іл)уметанамін, з одержанням після обробки та очистки 460 мг (92 965) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-0,76, ММУУ виявлено - 498,5, ММУ розраховано - 497,5. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріт- 0,46-0,53 (2Н), 0,61-0,70 (2Н), 1,18 (2Н), 1,53-1,68 (ЗН), 1,75 (2Н), 2,08 (ЗН), 2,34 (ЗН), 2,63-2,76 (2Н), 2,80 (1Н), 3,18 (2Н), 6,38 (1Н), 7,36 (1Н), 7,84 (1Н), 7,87-7,98 (ЗН), 8,28 (ПН)
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 526 використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|: зо
Прик ;
Структура Назва Анапітичні дані лад
ЩО Вт я ол Ми виявлено 519,6 МУУ розраховано - 511,6 1Н-ЯМе (300
ЕМмМГа МОУ т. м Грргиіє 0,43-0,50(2Н), я ОБО (28). 1,211
М-циклопропіл-2-метил-а(а і ше кн І (2), 157 (З), 1.85 1, «ЦИ метипгнпериди нім . Га сь , І (2, 212 (ЗН), ЛА вуз а ш е ящи ч кй етипіаміномо-(ліридин-Зал Шо Що ста (3Н3. 270-281 (ЗН),
М бкси)мідазо(2-біпіридази 0000. І х й Щ й З (2) Ви ІН), ва НА ілібензамід я понти з об ТЗ в Я Ну
ТБ 75-72 ОН) тв тк ни Я ЗИ ТЯ 77-83 нь 790
ПНУ 815-853 (ТТН),
ВАВ ВИН)
Приклад 528
М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-(метиламіно)імідазо|1,2-Б) піридазин-3-іл|-2-метилбензамід
МН
Е Мн
М у/Фе і Фу веб" - М
Ом -- ж
Тно Е у Е о МН АХ Ч і» я 80 МГ (200 мкмоль) 4-Іб-бром- 8-(метиламіно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 528а, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 18 мг (14 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-1,27, МУМ виявлено - 450,5, МУМ розраховано - 449.
Проміжний Приклад 528а 4-(б-бром-8-(метиламіно)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл- 2-метилбензамід
(в)
Од Мн
Фе Фе - Й веб" / веб
МАН й
Н
/Л 1123 МГ (2,5 ммоль) 4-(б6-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-Б піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 516р, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 516ба, використовуючи метанамін з одержанням після обробки та очистки 1000 мг (100 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: ЕТ-1,08, МУМ виявлено - 401,3, МУ розраховано - 400,3.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 528, використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше):
І Прякл. | Стрисура Наже 00000000 |Анапітичнідан і во І Ї | і я ін й щі чех М-циклопропіл-4-(О-(Х,
ПИ Я що ! в ин а4дифторфеноксина КТ ох 127 Му
У: ВИ пе метиламіно)мідазої!, | виявлено х 450,5 МУУ неї АХ в 2-ВІпіридазинз ілі М ) розраховано х 449,5 а М етипбензамід
ІПрикют Структура Назза Аналиячні дані
І Б Кциклопропіл-4-185(5-
Се, фтор- ож олвци й 2 Є уві ВТ 8 1: Му ! ше і -метилфенокси)-в(м І
БО зу, м виявлено - 448,5 МУ
Ма етиламіно)їмідазога- Й не . І розраховано - 445,5 і ой Віпіридазин: Злі 2-мет м і !
Її» илдензамід
ВТ я 097 ММ виявлено - 443,5 МУМ возраховано х 4428
ТЕЯМе щ00
Мгц ОМ5Оо-а6б) о» пав (рриуе 0,51-0,56 (2Н). яко М-циклопропіл-2-мети | | Що
Ї з С ОБО 70 (24), 756 пс нний п-я-8-(метиламінеояЯ ще
Ї А о І 33, 2,81 (ЗН 2,83
Мод, рве 2-(метиламіно)феноко " їх ще п ИН) зга (38, 516 неї, "мщімідазогі ее овштіридаз шо о х ин-Згіпібензамід ї2 695 (2). 715-723 2), 7,33 (1Н), 7,85 ну, об ану) 8? пн) тую М-циклопропіл-4 (Б-(2
І з Іош «дроксифениіметитль ВТ 5 001951 МИ
Голи дин І І
Гі їй й, х. ЗаміноїВ-(метипаміно) | виявлено х 443,5 МУ 5 | ОН Я ши Що ли імідазо Ме б|іпіридази | розраховано - 442,5
НЕ ря нії. ! їх іта-метилпбензамід
Прикл. |Структураз Назва | Аналітичні дені
Ще 7 не
Бонн п г шк, М "НИКА 9 пр 9 пі 46 Ї ц5
Кот -«фторпіридин-Зіюоюю | ВТО 1050 М 533 Є У и|-8-іметипаміноїміда | виявлено х 433,5 МА:
ЩІ Як К т " зогі,2-віпіридазин-З- | розраховано т 435,5 а Х іпуо-метилбензамід лис | тя
З т М-циклопропіл-4-16-(8- вв р нд 0231 рт фтор. т ДИ : анна нн | | КТ его зї-4 0 МУ
І: і А. 4-метоксифенокси)-в-( 54 Ї не; шо виявлено х 402,5 МУУ кож метипамінонмідазоїі, ще І Щі розраховано х 461,5. ше 2-віпіридазинЗалі- ом їх етипбензамід
ВТ ох 123 МИ виявлено х- 402,5 М розраховано - 461,5 т1Н-яЯМе 00
МГ МБ, о» : Шк М-циклопрогіл-4-46-43- ) рр: 0,44-0,50(2Н), сени шк ШИ ай а фтор- ОвІ-ов7 (28), 22
К я ди М
От Й 4-метоксифеноксиме- | (38) 274-281 (1), 535 КЗ п па
Ж метипаміноймідазої, 290 (38), 3,84 (ЗН), іх МАЙ х
ТОЙ віпіридазин-зільосм | Б! (ІН), 703-708 їх етилбензамід ан. ля ан), тая (Ну. 725
ОН, 781 (Ну 765 инУ й (нн), 789
ОН) во (тн)
Приклад 536
М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-Д2-(морфолін-4-іл)етил|аміно) імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід
977 9773 ві ва
МН Е МН
Фе --СОК
М Й Й
Вг М не, о ми
Е
Н Н в) І Ге) І 100 МГ (200 мкмоль) 4-(6-бром-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 53ба, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, з одержанням після обробки та очистки 25 мг (21 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: АТ-0,93, МУМ виявлено - 549,6, МУМ розраховано - 548,6. ЛН-ЯМР (400 МГЦ, рм50-ав6), 6 (рріте- 0,44-0,50 (2Н), 0,60-0,67 (2Н), 2,11 (ЗН), 2,46 (4Н), 2,61 (2Н), 2,77 (1Н), 3,46 (2Н), 3,57 (4Н), 6,17 (1Н), 7,14 (1Н), 7,27-7,34 (2Н), 7,39-7,46 (2Н), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,93 (1Н), 8,11 (1Н), 8,23 (ІН)
Проміжний Приклад 53ба 4-(6-бром-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етиліІаміно)імідазо(1,2-бБ|піридазин-3-іл)-
М-циклопропіл-2-метилбензамід о б ше в
Фе МН - М Фо вм т й о --ж У їх я ви о МН ій ї ще 1123 МГ (2,5 ммоль) 4-І(Іб-бром- 8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5166, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 516ба, використовуючи 2-(морфолін-4-іл)уетанамін, з одержанням після обробки та очистки 1360 мг (108 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: ВТ-0,74, МУМ виявлено - 500,4, МУМ розраховано - 499,4.
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній наприклад 536 використовуючи відповідний фенол або анілін (дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС Спосіб А, доки не зазначено інше|:
вт-0,95 МУ виявлено - 545,6 МУ розраховано - 544,6 1Н-ЯМР о (300 МГц,
Ф. рм5901-а6), б ї (ррті- 0,44-0,51
Е МН (2Н), 0,60-0,67
Фо М-циклопропіл-4-(6-(5-фтор- (2н), 2,11 (6Н), ва 2-метилфенокси)-8- 2,40-2,49 (4Н), 537 ом" / Цег-(морфолін-4-іл)етил|аміно)мідазо | 2,59 (2Н), 2,77
Сн П,2-5|Іпіридазин- (1 Н), 3,38-3,49
Й 3-іл|-2-метилбензамід (2н), 3,53-3,60 нс (4Н), 6,09 (1Н), з н 7,06 (1Н), о М 7,11-7,20 (2Н), 7,27 (1Н), 7,32-7,39 (1Н), 7,58-7,64 (1Н), 7,71 (1Н), 7,91 (1), 8,20 (ІН) (в) вк мн . вт-0,85 МУ р. М М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(2-(мети виявлено - щ ламіно)фенокси)|-8- 5А? в ММ 538 об ми" Це-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо оз аховано - но (1,2-бІпіридазин-З-іл) Б в
СН бензамід ' н.с Н
ЩІ вт-0,81 МУ виявлено - 542,6 МУ розраховано - 541,6 1ІН-ЯМР
С (300 МГЦ, не СОСІЗ), б (ррті-
І" М-циклопропіл-4-(6-((2-гідроксифеніл) 0,70 (2Н), 0,89 он К й (2Н), 2,38 (7Н),
С /Фе (метил)аміно1|-8- 2,52 (2Н), 2,98 539 ми" Це-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо (ЗН) З 30 (2н) вн, П,2-В|Іпіридазин-3-іл)- 37 ( 4) Боб не і 2-метилбензамід (1Н), 5,92 (1Н),
КІ 6,42 (1Н),
М 6,89-6,99 (1Н), 7,10 (2Н), 7,22 (ЗН), 7,65 (1Н), 7,78 (1Н), 7,90 (тн)
Структура (в) в
Е МН
Е р. М М-циклопропіл-4-І6-(3,4-дифторфено вт-0,94 МУ
Ф кси)-8- виявлено - 540 ом Це-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо 549,6 МУУ
П,2-В|Іпіридазин- розраховано -
З-іл|-2-метилбензамід 548,6 нс н
М
ЩІ втТ-1,06 МУ виявлено - 532,6 МУ розраховано - 531,6 ІН-ЯМР (в; (300 МГц,
Ф. рм5о-а6), б ї (ррті- 0,44-0,52
Е МН (2Н), 0,59-0,68 с р М М-циклопропіл-4-(6-((5-фторпіридин- (2Н), 2,14 (ЗН), щ З-іл)окси|-8- 2,39-2,44 (АН),
БА с ль Ц2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо | 2,58 (2Н),
П,2-ЩІпіридазин-3- 2,73-2,81 (1Н), іл)у-2-метилбензамід 3,45 (2Н), не 3,51-3,59 (4Н), з і 6,14 (1Н), 7,17 о М (1Н), 7,41 (1Н), 7,59-7,64 (1Н), 7,70 (1Н), 7,91 (1Н), 7,98 (1Н), 8,22 (1Н), 8,50 (1Н), 8,54 (ІН)
Приклад 542 трет-бутил 3-І(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-8-іліаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилат ; и
М ї ї МН
МН
Фо те х ММ ко ом
Е ом
Н М іч щі
До перемішаного розчину 10 МГ (21 МКМОЛЬ) 4-8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(3-фторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 542а, у 1 мл ОСЕ додавали 1, мг (42 мкмоль) формальдегід, 44 мг (204 мкмоль) натрію
Ігіацетоксибогопуагіде апа 24 мкл (411 мкмоль) НОАс при кімнатній температурі. Через 72 години суміш обробляли та очищали з одержанням 2 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-0,93, МУУ виявлено - 501,6, ММУ розраховано - 500,6. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріт- 0,43-0,50 (2Н), 0,59-0,67 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,30 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,15 (ЗН), 3,40 (2Н), 3,51 (2Н), 6,08 (1Н), 7,07-7,19 (2Н), 7,24 (1Н), 7,47 (1Н), 7,66 (1Н), 7,76 (1Н), 7,82 (1Н), 7,91 (ІН), 8,18-8,26 (2Н)
Проміжний Приклад 542а трет-бутил 3-І(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-8-іліаміно)метил|азетидин-1-карбосилат ох ,0 т М
М ї т МН
МН се ЇХ /Ффя /
ДК 00-х
Е ом
Н М о І й ід
До перемішаного розчину 43 МГ (74 МКМОЛЬ) трет-бутил 3-(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-8- іл)яаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5426, у З мл ОСМ додавали 1 мл ТРЕА та дві краплі води при кімнатній температурі. Через 1 годину суміш обробляли з одержанням 34 мг (93 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: ЕТ-0,82, МУМ виявлено - 487,5, МММ розраховано - 486,5.
Проміжний Приклад 5425 трет-бутил-3-(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси) імідазо|1,2-б|піридазин-8-іліаміно)метил|азетидин-1-карбосилат в) в) 5
НАМ " о.150 с то " и ло
К; м ше об" / ра о ій у
М в) го Ь 192 МГ (400 МКМОЛЬ)
М-циклопропіл-4-(6-(3-фторфенокси)-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбе нзаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 48ба, перетворювали аналогічно
Прикладу 486, використовуючи трет-бутил 3-(амінометил)азетидин-1-карбосилат, з одержанням після обробки та очистки 43 мг (18 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: АТ-1,36, МУМ виявлено - 587,7, МУМ розраховано - 586,7.
Приклад 543
М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-((1-метилазетидин-3-іл)метилі аміно)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід
Н М
М ї ї МН
МН
ДМ со
ЇХ ЧА - ЕЕ обл
Е ом
Е
Е
Н М о У й ід 10 МГ (21 мкмоль) 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(2,3-дифторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у"М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 543а, перетворювали аналогічно Прикладу 542, з одержанням після обробки та очистки 0,8 мг (6 9) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: ВТ-0,94, ММУ виявлено - 519,6, МУМ розраховано - 518,6.
Проміжний Приклад 543За 4-8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(-2,3-дифторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-
З-іл)уМ-циклопропіл-2-метилбензамід 2.29 ц й Е МН
Е МН Е со що с: Ко і у пк зм о м'ї ом н
Н ХМ
97 у (в) іх 120 МГ (200 мкмоль) трет-бутил 3-(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(2,3-дифторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-8- іл)іаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 5436, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 542а, з одержанням після обробки та очистки 13 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-0,92, ММУУ виявлено - 505,5, ММУ розраховано - 504,5. 1ЛН-ЯМР (400 МГЦ, рм50-ав6), 6 Іррте 0,44-0,50 (2Н), 0,60-0,68 (2Н), 2,11 (ЗН), 2,72-2,81 (1Н), 3,08-3,18 (1Н), 3,59 (2Н), 3,66-3,74 (2Н), 3,91 (2Н), 6,26 (1Н), 6,74 (2Н), 6,93 (1Н), 7,14 (1Н), 7,26-7,34 (1Н), 7,43 (1Н), 7,59 (1Н), 7,67 (1Н), 7,94 (1Н), 7,99 (1Н), 8,21 (1Н)
Проміжний Приклад 543р трет-бутил-3-(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфенілі/|-6-(2,3- дифторфенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8-іліаміно)метилі|азетидин-1-карбосилат
Яви о-ио їй ЩЕ
МН Е І дО еД- СК
ОМ / Зк - й
ВМ тро Е обсм"
Е
Н Н
5, А, 195 МГ (200 мкмоль) трет-бутил 3-((6-бром- 3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-З-метилфеніліімідазо |(1,2-5|Іпіридазин-8-іліаміно)метилІ|азетидин- 1-карбосилату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 543с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, та продукт використовували без обробки на наступній стадії.
ОРІ С-М5: КТ-0,1,37, МУУ виявлено - 605,7, МУ розраховано - 605,7.
Проміжний Приклад 543с трет-бутил 3-((6-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніліімідазо|(1,2-б|Іпіридазин-8- іл)яаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилат мив
М
0.0 НМ (
Фе МН - Й
Вг м" де - М -- як М ни М Вгм пр о. У 1348 МГ (3 ммоль) 4-(б-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 516ба, перетворювали аналогічно Прикладу 516, з одержанням після обробки та очистки 1,67 г (100 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КЕТ-1,28, МУМ виявлено - 556,5, МММ розраховано - 555,5
Приклад 544 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-((5-фторпіридин-3-іл)іокси|імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід в); в); те !
М
М їй йо Е МН
Е МН
" щцоше» -х а.
М 5 МИ бот / таз
Н
Н ХМ
І о у в); ій
МГ (8 мкмоль) трет-бутил 3-(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл) -6-К5-фторпіридин-З3-іл)окси|імідазо|1,2-В|Іпіридазин-8-іляіаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 544а, перетворювали аналогічно Проміжному 5 Прикладу 542а, з одержанням після обробки та очистки 3,7 мг (99 95) вказаної у заголовку сполуки.
КТ-0,80, ММУ виявлено - 488,5, МУМ розраховано - 487,5. ІН-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-46), б
Іррті- 0,43-0,51 (2Н), 0,59-0,69 (2Н), 2,15 (ЗН), 2,77 (1Н), 3,17 (1Н), 3,59 (2Н), 3,73-3,85 (2Н), 3,92-4,04 (2Н), 6,21-6,26 (1Н), 7,17 (1Н), 7,64 (1Н), 7,70 (1Н), 7,73 (1Н), 7,92-8,01 (2Н), 8,20 (1Н), 8,33 (1Н), 8,39 (1Н), 8,55 (1Н).
Проміжний Приклад 544а трет-бутил 3-І(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(5-фторпіридин-З-іл)окси імідазо|1,2-б|піридазин-8-іліаміно)метил|азетидин-1-карбосилат
До) оо ри ми ій і
МН Е Е МН о й і - що шин о вес" м. | Мал он
Н р
ЩІ: ях 111 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-(6-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-З-метилфеніл) імідазо|1,2-б|піридазин-8-іліаміно)думетиліазетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 543с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи
Б-фторпіридин-3-ол, з одержанням після обробки та очистки 5 мг (4 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: ЕТ-1,25, МУМ виявлено - 588,7, МММ розраховано - 587,7.
Приклад 545 4-8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(5-фтор-2-метилфенокси)імідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2-метилбензамід
Зоо в); в); мне !
М
М ї ї Е МН
Е МН де» М Я - М й
ОМ й ши (6) М в); М
Н х-К / о у о ід 120 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-(3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-З-метилфеніл|-6-(5-фтор- 2-метилфенокси)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-8-ілліаміно)метилІ|азетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 545а, перетворювали аналогічно Проміжному 5 Прикладу 542а, з одержанням після обробки та очистки 13 мг (13 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ С-М5: КТ-0,94 МУМ виявлено - 501,6 МУМ розраховано - 500,6
Проміжний Приклад 545а трет-бутил 3-І(((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(5-фтор-2-метилфенокси) імідазо|1,2-б|піридазин-8-іліаміно)уметиліазетидин-карбосилат в ре м м с Е Е Є де де ем веб / - т зм і он ом
Н Н ще "Х 111 мг (200 мкмоль) трет-бутил 3-(6-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-З-метилфеніл) імідазо|1,2-б|піридазин-8-іліаміно)думетиліазетидин-1-карбосилату, який одержували згідно з
Проміжним Прикладом 543с, перетворювали аналогічно Прикладу 51, використовуючи 2,3-дифторфенол, та продукт використовували без обробки на наступній стадії.
ОРІ С-М5: КТ-0,1,43, МУУ виявлено - 601,7, МУ розраховано - 600,7.
Приклад 546 4-і8-К(З-амінопропіл)аміно|-6-(З-фторфенокси)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід рй о кн щі і МН
МН М
8 -- їх де Фе
ЇЙ Е ос" /
Е йсзостю" п
Н 2-К (в) о й ід 23 МГ (40 мкмоль) трет-бутил
І3-(3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3З-фторфенокси)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-8- іл)іаміно)пропілц|карбамату, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 546а, перетворювали аналогічно Проміжному Прикладу 542а з одержанням після обробки та очистки 7 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-0,94, ММУМУ виявлено - 475,5, ММУ розраховано - 474,5. 1ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріте 0,43-0,51 (2Н), 0,59-0,68 (2Н), 1,81-1,97 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,76 (1Н), 2,87 (2Н), 3,41 (2Н), 6,14 (1Н), 7,08-7,19 (4Н), 7,19-7,28 (1Н), 7,49 (1Н), 7,60-7,73 (ЗН), 7,73-7,82 (2Н), 7,93 (1Н), 8,21 (1Н)
Проміжний Приклад 546ба
М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід о ще оо і 8
М МН
-ЩО -
ЇХ уфя / Хо в Фе
Е (6) М ри - М й о МН МЕ о ше я
Мн, 7 МН Н (в)
М в 67 МГ (140 мкмоль) М-циклопропіл-4-І6-(З-фторфенокси)-8-(метилсульфоніл) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 486ба, перетворювали аналогічно Прикладу 486, з одержанням після обробки та очистки 23 мг (29 Фо) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: ЕТ-1,38, МУМ виявлено - 575,7, МММ розраховано - 574,7.
Приклад 547 3-(13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-ілламіно)пропан-1-сульфонова кислота ї 9
Ще о-5-ОН
МН Е З
-8К -- /Фе д у ФУ
І: | о зм ни й но Е н н о у о ія 101 мг (200 мкмоль) 3-((16-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-З-метилфеніліімідазо
П,2-ВІпіридазин-8-ілліаміно)пропан-1-сульфонової кислоти, яку одержували згідно з Проміжним
Прикладом 547а, перетворювали аналогічно Прикладу 51 з одержанням після обробки та очистки 12 мг (9 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КТ-0,98, МУУ виявлено - 540,6, ММУ розраховано - 539,6. 1Н-ЯМР (300 МГЦ, рм50-ав6), 6 Ірртіе 0,40-0,54 (2Н), 0,58-0,70 (2Н), 1,81-1,99 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,49-2,62 (2Н), 2,77 (ІН), 3,46 (2Н), 6,29 (1Н), 7,11-7,21 (ЗН), 7,27 (1Н), 7,42-7,55 (1Н), 7,64 (2Н), 7,74 (2Н), 8,11 (1Н), 8,22 (1Н)
Проміжний Приклад 547а 3-(16-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніліімідазо|1,2-б|піридазин- 8-іліаміно)пропан-1-сульфонова кислота (в о-5-ОН 02. і 5 МН
Фе Фе з М Й в) й
Ве М Ха Ве зм я в ХХ МН, он
Н
М Н
(в) М 97 у
До перемішаного розчину 41 мг (300 мкмоль) З-амінопропан-1-сульфонової кислоти у 2 мл
ОМ5О додавали 24 мг (600 мкмоль) гідриду натрію при кімнатній температурі. Через 30 хв., додавали 90 МГ (200 мкмоль) 4-(б6-бром-8-(метилсульфоніл)імідазої|1,2-Б піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 516Б, з одержанням після перемішування протягом 2 годин неочищеної вказаної в заголовку сполуки, яку використовували після випаровування розчинника без подальшої обробки.
ОРІ С-М5: ЕТ-0,82, МУМ виявлено - 509,4, ММ розраховано - 508,4.
Приклад 548 2-(13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфенокси)імідазо
П,2-В|Іпіридазин-8-ілліаміно)етансульфонова кислота
ЗОЗ г 2 ов 0-8 но 1 но ї
МН Е МН се С Фо а М - й
Вг М о м їн щі но Е
Н
07 у о ї, 99 мг о (200 мкмоль) 2-(6-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніліімідазо
П,2-ВІпіридазин-8-іляіаміно)етансульфонової кислоти, яку одержували згідно з Проміжним
Прикладом 548а, перетворювали аналогічно Прикладу 51 з одержанням після обробки та очистки 9 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-0,97, ММУМУ виявлено - 526,6, ММУ розраховано - 525,6. 1ЛН-ЯМР (400 МГЦ, рм50-аб6), 6 (рріте 0,44-0,54 (2Н), 0,59-0,70 (2Н), 2,14 (ЗН), 2,71-2,84 (ЗН), 3,59 (2Н), 6,22 (1Н), 7,09-7,21 (4Н), 7,27 (1Н), 7,49 (1Н), 7,61-7,67 (1Н), 7,73 (2Н), 8,12 (1Н), 8,23 (ІН)
Проміжний Приклад 548а 2-(6-бром-3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніліімідазо|1,2-б|піридазин- 8-іліаміно)етансульфонова кислота о / 09. ю
З МН
Фе Фе
М й ГФ) й
ВМ хх вбосм 5 МН й ще ше 2 -- -ж он н - у о7 ій 89 МГ (200 МКМОЛЬ) 4-(б-бром-8-(метилсульфоніл)імідазо|1,2-Б1 піридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним
Прикладом 5160, перетворювали аналогічно Прикладу 547а з одержанням неочищеної вказаної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без подальшої очистки.
ОРІ С-М5: ЕТ-0,84, МУМ виявлено - 495,4, ММ розраховано - 494 4.
Приклад 549
М-(1-ціаноциклопропіл)-4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|пір идазин-3-іл)-2-метилбензамід
Е
Е еЕ Ії У
У
МН
МН - М
У 2-8 зу, .М й 5 М й --ь ОМ ом ув д
Е о ни о 10,5 мг (22 мкмоль) 4-16-(З-фторфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 459а, перетворювали аналогічно Прикладу 459, використовуючи 1-ціаноциклопропанамінію хлорид, з одержанням після обробки та очистки 4,5 мг (36 95) вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (0М50-ав6): 6- 1,21 (2Н), 1,50 (2Н), 2,16 (ЗН), 2,61-2,76 (2Н), 3,60 (2Н), 6,14 (1Н), 7,14 (2Н), 7,25 (2Н), 7,49 (1Н), 7,66-7,76 (2Н), 7,81 (1Н), 7,97 (1Н), 9,09 (1Н) ррт.
Приклад 550 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід (А) та 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у.2-метилбензойна кислота (В)
Е
У У
МН
М МН МН о) с о о --- І Й що г. Й ом ом
Й М в Ф в Ф (в) іх он, о7Тон
А в
Суміш, що містить 50 МГ (97 МКМОЛЬ)
М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензаміду та 0,5 мл бромводневої кислоти, нагрівали при 120 "С протягом 10 хв. при мікрохвильовому опроміненні. Додавали воду, осад відфільтровували та очищали за допомогою хроматографії з одержанням 30,0 мг (62 95) вказаної у заголовку сполуки А та 4,1 мг (9 Фо) вказаної у заголовку сполуки В. 1Н-ЯМР (0М50-а6) А: 6- 2,20 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 7,13 (2Н), 7,22-7,30 (ЗН), 7,48 (1Н), 7,60-7,78 (АН), 7,93 (1Н) ррт. 1Н-ЯМР (0М5О-46) В: 6- 2,35 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,59 (2Н), 6,15 (1Н), 7,14 (2Н), 7,26 (1Н), 7,49 (1 Н), 7,64-7,77 (ЗН), 7,82 (1Н), 7,99 (1Н), 8,20 (1Н) ррт.
Приклад 551 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-М, 2-диметилбензамід г в.
У У
МН МН
/Ф Фе о зм у - » о зи Й д до. оон о
Суміш, що містить 30 мг (63 мкмоль) 4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з
Прикладом 550, 2,94 мг метанамін, 36,1 мг М-Кдиметиламіно)(ЗН-(1,2,3|)гріазолої|4,5-Б піридин-3-ілокси)метилен|-М-метилметанамінію гексафторфосфату, 11,6 МГ М,
М-диметилпіридин-4-аміну та 1,5 мл М, М-диметилформаміду, перемішували при 23 "С протягом ночі. Розчинник видаляли та залишок очищали хроматографією з одержанням 30,0 мг (92 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-авб): 6- 2,16 (ЗН), 2,49-2,76 (2Н), 2,69 (ЗН), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 7,13 (2Н), 7,20 (1Н), 7,25 (1Н), 7,48 (1Н), 7,63-7,74 (2Н), 7,76 (1Н), 7,93 (1Н), 8,08 (1Н) ррт.
Приклад 552
М-етил-4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)-2-метилбензамід і в.
У У
МН МН
Фе Фо оббний Й - вх ом Й г дю оон си 30 мг (63 мкмоль) 4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550, перетворювали аналогічно Прикладу 2, використовуючи етанамін з одержанням після обробки та очистки 29,7 мг (89 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-аб): б- 1,06 (ЗН), 2,16 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,19 (2Н), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 7,13 (2Н), 7,19 (1Н), 7,25 (1Н), 7,48 (1Н), 7,64-7,74 (2Н), 7,76 (1Н), 7,93 (1Н), 8,15 (1Н) ррт.
Приклад 553 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл/-М-ізопропіл-2-метилбензамід
Е в. Й
Ре
МН МН й ек) се з. .М-Й --- оз об д Е Ч оон (в) Х- 30 МГ (63 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550, перетворювали аналогічно Прикладу 2, використовуючи пропан-2-амін, з одержанням після обробки та очистки 13,4 мг (39 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50-а6): б- 1,09 (6Н), 2,14 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,60 (2Н), 3,99 (1Н), 6,13 (1Н), 7,08-7,19 (ЗН), 7,26 (1Н), 7,48 (1Н), 7,66 (1Н), 7,72 (1Н), 7,77 (1Н), 7,92 (1Н), 8,03 (1Н) ррт.
Приклад 554 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл/-2-метил-М-(3,3,3-трифторпропіл)бензамід
Е
Е
Її У
У МН
МН се о 2 2, ,М ї
Д-т ом у ще /є Е АР
Е ой о7Тон 11,8 МГ (25 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550, перетворювали аналогічно Прикладу 2, використовуючи 3,3,3-трифторпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 12,0 мг (83 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 2,34 (ЗН), 2,41-2,65 (4Н), 3,69 (4Н), 5,90 (1Н), 5,97 (2Н), 6,94-7,08 (ЗН), 7,28 (1Н), 7,39 (1Н), 7,65 (1Н), 7,75 (1Н), 7,77 (1Н) ррт.
Приклад 555 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл)у.-2-метил-М-(2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід в. і У
У МН
МН се 2-2 з ММ /Фи / - о М є д
Е о" оон а;
Е ї Е 11,8 МГ (25 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550, перетворювали аналогічно Прикладу 552, використовуючи 2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 12,5 мг (82 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 2,34 (ЗН), 2,50-2,65 (2Н), 3,69 (2Н), 4,16 (2Н), 5,91 (1Н), 5,96 (2Н), 6,93-7,08 (ЗН), 7,32 (1Н), 7,40 (1Н), 7,67 (1Н), 7,76 (1Н), 7,80 (1Н) ррт.
Приклад 556
М-(2,2-дифторетил)-4-16-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно) імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
Е
Е Й са
Е і и
МН ДМ се /Фи й 5 І-Й --к ом ом ю я ще я,
Е обТон о - 11,8 МГ (25 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550, перетворювали аналогічно Прикладу 551, використовуючи 2,2-дифтопентанамін, з одержанням після обробки та очистки 13,4 мг (93 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): б- 2,35 (ЗН), 2,58 (2Н), 3,69 (2Н), 3,82 (2Н), 5,90 (1Н), 5,93-6,02 (2Н), 5,99 (1Н) 6,95-7,08 (ЗН), 7,33 (1Н), 7,40 (1Н), 7,66 (1Н), 7,76 (1Н), 7,79 (1Н) ррт.
Приклад 557 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІ піридазин-3-іл/-М-ізобутил-2-метилбензамід
Е
Е й са
Е у .
МН се хх МИ -- ом ом ве ев, о он - 11,8 МГ (25 мкмоль) 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-іл)у-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Прикладом 550 перетворювали аналогічно Прикладу 551, використовуючи 2-метилпропан-1-амін, з одержанням після обробки та очистки 12,8 мг (96 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (СОСІЗ): 6- 0,99 (6Н), 1,89 (1Н), 2,35 (ЗН), 2,58 (2Н), 3,28 (2Н), 3,68 (2Н), 5,74 (1Н), 5,89 (1Н), 5,97 (1Н), 6,92-7,08 (ЗН), 7,30 (1Н), 7,39 (1Н), 7,64 (1Н), 7,74 (1Н), 7,76 (1Н) ррт.
Приклад 558 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-БІ піридазин-3-ілІі-М, 2-диметилбензамід щі і
У РУ
МН чн оз оз о о Н
СІ о7Тон СІ о М 25 МГ (5їмкмоль) 4-16-(4-хлорфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 556а, перетворювали аналогічно Прикладу 551, з одержанням після обробки та очистки 11,1 мг (43 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-авб): 6- 2,15 (ЗН), 2,61-2,75 (2Н), 2,70 (ЗН), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 7,21 (1Н), 7,32 (2Н), 7,51 (2Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н), 7,74 (1Н), 7,93 (1Н), 8,09 (1Н) ррт.
Проміжний Приклад 55ва 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у2-метилбензойна кислота
Е
Е Е
У Рь
Е
МН
М МН уФ / се о -» х ММ ом у М о щі о М с обтон
Суміш, що містить 00 МГ (566 МКМОЛЬ) 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензаміду та 13,4 мл бромводневої кислоти, нагрівали при 1207 протягом 2,5 діб. Додавали воду, осад відфільтровували з одержанням неочищеної вказаної в заголовку сполуки, яку використовували без подальшої очистки.
Приклад 559 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2-БІ піридазин-3-іл)у-М-етил-2-метилбензамід
Е Е
Е Е
У У
МН чн
Фо у обі о о о М
СІ он СІ о ше
МГ (51 МКМОЛЬ) 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 55ва, перетворювали аналогічно Прикладу 2, використовуючи етанамін, з одержанням після обробки та очистки 10,4 мг (37 95) вказаної у заголовку сполуки. 25 1Н-ЯМР (0М5О-авб): 0- 1,07 (ЗН), 2,14 (ЗН), 2,62-2,75 (2Н), 3,20 (2Н), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 7,20 (1Н), 7,32 (2Н), 7,51 (2Н), 7,64 (1Н), 7,69 (1Н), 7,74 (1Н), 7,93 (1Н), 8,15 (1Н) ррт.
Приклад 560 4-(6-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо
П,2-5Іпіридазин-3-ілІі-М, 2-диметилбензамід
Зо8 г г.
У Р
МН МН
Фо Фо о Би Й -- о з 7
Е . Кк Ф
Н он о он он Го) М 12,8 мг (26 мкмоль) 4-16-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо
П,2-ЩІпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 560а, перетворювали аналогічно Прикладу 551, з одержанням після обробки та очистки 5,6 мг (43 Фо) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М50О-авб): 6- 2,15 (ЗН), 2,61-2,79 (2Н), 2,70 (ЗН), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 6,64 (1Н), 6,73 (1Н), 7,13-7,25 (2Н), 7,58-7,70 (2Н), 7,75 (1Н), 7,93 (ІН), 8,09 (1Н), 9,87 (1Н) ррт.
Приклад 560ба 4-(6-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-Б1 піридазин-3-ілу-2-метилбензойна кислота
Е
Р щі
РУ
МН
М МН фія / се о -- з ММ
Е | ом
Е
М 9 (в) - (6) І» он о он 75 мг (13в8мкмоль) М-циклопропіл-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензаміду, перетворювали аналогічно Проміжному
Прикладу 558а, з одержанням після обробки 76,6 мг вказаної у заголовку сполуки з чистотою 85 95, яку використовували без подальшої очистки.
Приклад 561
М-етил-4-16-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід
І у
У У
МН МН фе Фе оз 65207 оз
Е Го Ф
Н он оон он о Кч 12,8 МГ (26 МКМОЛЬ) 4-16-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл) аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-2-метилбензойної кислоти, яку одержували згідно з
Проміжним Прикладом 56б0а, перетворювали аналогічно Прикладу 551, використовуючи етанамін, з одержанням після обробки та очистки 9,6 мг (713 95) вказаної у заголовку сполуки. 1Н-ЯМР (0М5О-46): б- 1,07 (ЗН), 2,15 (ЗН), 2,68 (2Н), 3,20 (2Н), 3,60 (2Н), 6,13 (1Н), 6,64 (1), 6,74 (1Н), 7,14-7,23 (2Н), 7,60-7,70 (2Н), 7,75 (1Н), 7,92 (1Н), 8,16 (1Н), 9,86 (1Н) ррт.
Приклад 562 4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо
П,2-5Іпіридазин-3-іл|-М, 2-диметилбензамід
(в) 077
С в
І МН се се вет / об ( сн, ІФ СН»
Е
(в) но й Ме сн,
До перемішаного розчину 48 мг (1200 мкмоль) гідриду натрію у 1,2 мл ОМ5О додавали 156 мг (1200 мкмоль) 3,4-дифторфенолу однією порцією при кімнатній температурі. Через годину, 95 мг (200 мкмоль) 4-(6-бром-8-Це-(морфолін-4-іл/уетиліаміно)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М, 2- диметилбензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 562а, у 1 мл ЮОМ5О додавали, та суміш нагрівали протягом 8 годин при 140 "С у мікровильовій пічці. Після обробки та очистки одержували 7,42 мг (7 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-0,82, МУУ виявлено - 523,5, ММУ розраховано - 522,5. ЛН-ЯМР (300 МГЦ, рм50-а6), 6 (рріте 2,16 (ЗН), 2,45-2,47 (ЗН), 2,59 (2Н), 2,67-2,75 (4Н), 3,44 (2Н), 3,53-3,60 (4Н), 6,07 (1Н), 7,12-7,19 (1Н), 7,22 (1Н), 7,91 (1Н), 7,47-7,60 (2Н), 7,66 (1Н), 7,74 (1Н), 7,91 (1Н), 8,09 (Н).
Проміжний Приклад 562а 4-(6-бром-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етил|іаміно)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-3З-іл)-
М, 2-диметилбензамід (в)
С
Ве І до Ве зн ( сн, (в) ни сн,
До перемішаного розчину 2,01 г (5 ммоль) 6,8-дибром-3-йодоімідазо|1,2-б|Іпіридазину, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 96бс, у ММР (15 мл) додавали 1,94 г (15 ммоль)
ОСІРЕА та 1,30 г (10 ммоль) 2-(морфолін-4-іл)уетанаміну однією порцією при кімнатній температурі. Після нагрівання протягом 2 годин при 70 "С, додавали 100 мл ОСМ та суміш промивали водою (3 х 100 мл). Органічну фазу висушували над сульфатом натрію та випаровували з одержанням коричневої твердої речовини, яку використовували без подальшої очистки на наступній стадії. До перемішаного розчину залишеної твердої речовини у 20 мл ТНЕ додавали 1,16 г (6 ммоль) |З-метил-4-(метилкарбамоїл/уфеніл|Іборонової кислоти, яку одержували згідно з Проміжним Прикладом 56260, 15 мл водного розчину карбонату калію (15 ммоль, 1М), 816 мг Ра(арроСі» (1 ммоль), та суміш нагрівали протягом 41 годин при 70 "С, з одержанням після обробки та очистки 2,35 г (99 95) вказаної у заголовку сполуки.
ОРІ О-М5: КЕТ-0,71, МУУ виявлено - 474,4, ММУ розраховано - 473,4. 1ЛН-ЯМР (400 МГЦ, рм50-а6), б (ррті- 2,37 (ЗН), 2,42 (АН), 2,54 (2Н), 2,73 (ЗН), 3,26 (2Н), 3,49-3,59 (АН), 6,42 (1Н), 7,40 (2Н), 7,56-7,63 (1Н), 7,86 (1Н), 7,92 (1Н), 7,96 (1Н), 8,18 (ІН)
Проміжний Приклад 562р
ІЗ-метил-4-(метилкарбамоїл)феніл|боронова кислота 6) у о
М -Жх с ще т он
До перемішаного розчину 20,22 г (67 ммоль) М-циклопропіл-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-даоксаборолан-2-іл/бензаміду у ацетоні (300 мл) додавали 43,08 г (201 ммоль) натрію періодату, 134 мл ацетату (134 ммоль, 1М у воді), та суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі та 2 годин при 40 "С. Додавали 4 М НСЇІ (32 мл) та органічну фазу видаляли у вакуумі. Суміш екстрагували етилацетатом, та органічну фазу промивали водою, висушували та видаляли у вакуумі з одержанням 14,59 г (94,2 95), вказаної у заголовку сполуки.
1Н-ЯМР (400 МГу, ОМ5О-аб6), 6 Іррту- 0,44-0,52 (2Н), 0,59-0,67 (2Н), 2,26 (ЗН), 2,78 (1Н), 7,18 (1 Н), 7,53-7,61 (2Н), 8,01 (2Н), 8,19 (1Н).
Наступні приклади сполук одержували аналогічно процедурі, описаній вище у Прикладі 562, використовуючи відповідну проміжну сполуку та відповідний фенол І|дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС
Спосіб А, доки не зазначено інше):
п рики. Структура пазва і: ше КТ хо оо
НИ , І ба М.2-диметил-4-46-02- МУ
ІК ле метилфенокои)-8-12» виявлено - ре яй те (морфолінй» БО, МУ і шко МН ій х хо "іліетипівміномідазої!,2. І розраховано
Моя Сех І | і ів. її С сн, «Віпридазинуд- - ОО В да іпібензамід Її нк
СЕ, нн вн |. ння ра г ит, «ва. вто отв ї м метоксифенокси)й-2- | МУ дя і вд Й че (морфолін-Я- виявлено се ом ре ілуетилівміноумідазом.2 51765 00 ММ. стю «б Ж тт . - й їЇ ї щи ому | -вітридазин-З-п ім 2- розраховано
ЕЕ М ся не диметипбензамід 5 що св й і и 44642-фтор-а- КТ о 08 нн метоксифенокси)8-2- Му вве шо. (морфолін-Я» виявлено --
В І ох «и й . о . . Я
АН й іп)етиліаміномідазоЇ1,2 535,5 МУ,
Е. Ве рий 7 х : ; ї й Ус ря -Віптіридазин-З-17л1-М,9- розраховано
Ма х с в жо диметипбензамід к- БА св, ни сне
Ше Ав5-фтор-о- МІ хо 0,84 м мн метилфенокси» 8-12. М вв шо. | (морфолін-ї» виявлено 5 щи гожю сл; ці є іп)етиліамінонмідазої 1,2 | 51956 ММ
Но, пол й З й т. и ши нн ие, -Віпіридазин-З-іяЯрМ- 00) розраховано зате Щея й в ка диматипбензамід х 515.8 ч.
Г. ! св.
Прикп,. Структура Назва Д|Ананітичюдані я лівіЗА- дто- о . вв дифторфенокси)-8- ММ вві ЕІ Ст . Ктетрагідро-оНі-піран-Я- | виявлено -- ним ра іпметил)аміноїмідазоїі, 508,5 ММ
Хе свн, 2-Біпюидазин-З-іл).М» | розраховано й диметилбензамід - 5078 сн нини питнинши ря
МИХ
! виявлено аа МУ. розраховано -к 4858 1Н-яМе: (300
Мгц ОоМ8о-. 46). Гротів бу тлялдо щи М. е-диметип-4-1О-(2- (З); 85 тав метилпфенокси)-В- НУ 186.
ОМ, Ї Цтетрапдро-оН-піран-й- | 2,03 (8),
БВ) оо ілметиламінсімідазої, 2,50. (вн) сп, ! Ян ів плуаміно мідної ; й ій 1).
Мо ен, 2-біпіридазин-З- 2,88 (ЗН), що ілібензамід 322 (Ну. шв, заз ен) вон), 743 а, таБто3
НУ 0728. 728 ИН), 783 (В) 7,51-7 85 ні 785 ши що | ПН | Т.в5
ИйнНуУ 0 воБ) сн й тт А А 02020200 Щ в с с А-- З-фтовсренокси)-я- «нн (5-(З3крторф ) Му
Ї се я | Ктетрапідро-еН-піран-ї- !
ОО | ши о виявлено хі 568 а юметитаміно мілазогі. | і х. 400,5. МИ ! м з БпрдидазинеЗАЛЬМО- ня | розраховано м и диметилбензамід
Аа -488 5 вк св, ох, і и з р д-(в-(4- КТ А 15 1. як Й см, що метоксифенокои)-8- МУУ в ші Со Цтетрандро-2Н-піранеї- виявлено сі ! не іпметиліаміноїмідазої!, 150285 МУ (й ще Фн, 2 в|придазин-З- ть її розраховано це ча диметилбензамід - 5016 сн, еле пи | |! ЩІ
Е | га 4 / ї зе 4-85 2-фтор-а- ВТ о-19 сн, "вв метоксифенокоси)-в- МУУ
Олек, НИ : . ке ! | ОО У Ктетрайдро-ені-піран-Я: виявлена - 71 иа ! у іпметип)аміноійміназої, 5206 МУ ! й М й В ї х. щен, 2-вівіридазин-З-їлі-М2- | розраховано в дуиметилобензамід І 5196 но сн,
Структура Назва Аналітичні дані по . Щ ще ; | ! ни 4-БАбртора вт хх 124
Кк дн метилфенаокси)-8- МУУ во т ве, Ітетрапдро-2іЧ-пібан-Я- | виявлено ся во р: но іпметиптаміноймідазоїі, | 5046 ММ шен, 2-Віпридазин-З-ЬьМа- розраховано у що диметилбензамід - ВО сн, й 4-55 3-фтор-я- КЕ с- Й с. км метоксифеноксиЯ- МУУ !
Коля й ит ; . - вуз т ї цій тем Цтетрагідро-2Н-піран-ї- | Виявлено сх їй вх со СМ й й : вон З іпметиліамінонмідазоїі, | 520,6 МУУ ши тон, 2-Віпіридазин-3-ій»М.2- | розраховано ї : ча диметилбензамід 56 не сн
І га і мин ши
ДИ а4-(6Б-(34- ! Я ще Щі й й в вто 1,29 лин дифторфенокси) В»
З Му пу ЦЗ 33» що Во у як , 05 Ор вийВленНа ох 574 ОО ІЙ Му трифторпропіп)аміної|їмі ше ше вовя М
От Ї дазог,2-Біпіридазин-3- : се | розраховано
ІМ а- І
Ей І | 505,4
Кк диметилбензамід
КТ хо 129 сю МУ
ОМ ! І не що 4-53 бторфенокси) Я | виявлено о: й І, (3,33- 4885 М кош О.В, й трифторпропіл)аміноїЇмі | розраховано
ТБ г ще зе я, фтор Ро ) 1 розр бать дазо!і,2-Б|Іпіридазин-3- | -487,8; що ілдчма» 1ІН-ЯМР. (300
БЖ диметипбензамід; Мги ОМ5Оо- і 46), Іррачре 2.16 ІЗНІ,
Прикл. Структура Назва | дкалітичні дані 2,59-2.76 (ВНУ ЗБ
Зб ООН), віз ин. 13 (2), 720 (у, 7.85 Ну 743-753 (НУ 07,84. 7.74 ен ств ИН: 7,83 п вовино і і | тен, бок 446-2-атор-і- ве пит | БТ в ов пт метоксифениоком)-В»
Її Ії; Щі МУМ в ше ЦЗ Й 57а сан зи трифторпропітаміної мі пИяЕЛего Й «Кщя о Зв вів МУМ киш Ї дазо!1,2-віпіридазин-3- сн МН | | розраховано ім ах І и - 517,8
ЩЕ диметипізензамід. п ;
ДИ Автор ше ! ШИ сив ВТ 182 у метипфенокси)-8- їз М св, зу 3.3, 3- М 577 яр трифторпропіл)аміної мі пи : дор дк І ! 02,5 МУЄ
Її Ї даза|і ие віпридазин-З-
ВН | розваховано ! імя» й
Е . - БО а ше диметилбензамід
Прикп.. (стркура Назва. за а- в 3-фтор-а-
МОНА щі ! | . ВТ о- 0125
Шок метоксифенокои)В- , «Щ. | МУУ рі 3,33. 78 Бетон Фф спдаміноїмі | виявлено - веж и СИ ВИ: трифторпропіаміномі ! и ше; Ш Бі85 ММ (8 ! дазо 1,2-ріпіридазин-З-
ОМ, сеї розраховано ' і М2-
Ед . й . - 1 То ї - диметилоензамід
Ше Й І . і. АВ я» ВТ 117 і Ше с і вок Км дифторетиліаміноїЇ-в- МУУ
ОО Тех ; м І С КЕ (3 4- виявлено ох ку ! воля ці х й й: дифторфенокси)кндазої | 5744 Му ц ди 1,2-віпіридазин-з-ілі- розраховано о чи М. 2-диметипбензамід х 4734
БТ - 116
МИ виявдено лаб Ми розраховано -4855
Бек | ТН-ЯМР (300 ! Й 48-22»
І сн МН І єю Мгц МО.
Зк А м дифторетил)аміноїв-(2- пи ни а о, 46) з (роту: ще ад Я Ффтор-а-
БНО тати І 210 (З),
Е ма метоксифеноксимідазо х р 1 з рі З у 2.7о (3,
ПАН г Дпірвидазин-озіу
Б я | Й . 378 (ЗН). дом М.2-диметилбензамід й ся; Зб (ЗНУ 5.23 (ПН), 832 ПН, 584 ИН) т05 т т ИН тв пн а а п соня
Прика. РСтруктура Назва Аналітичні дані 78в2 и в, 770-т78 и О007987 что 0808 і ! (Но
І
ШИ! ! | ст.
Ге і | Вже 4 ке і 448-023. ча | ММ ск | дифтерфенокси)-8-((2-
БВ їн ф | метоксиетиламіноїїмід. ші алтю ту метоксиститаміноміда є м р | Ше 4685 МУХ ота йон і зо11,2-Біпіридазин-зяїлу» но Й мн Ав Щ | і розрахонано о хх | М.едиметилбензамід й ще ! ох ав75 ни Й ! сеТАу
ВТтоя о ИВ
МУХ
Ї | виявпено - ! | 468,5 МУ ! | розваховано і «ВВ сн | | Ї, З во чн-ЯМе (400 ще | 4446-34 | Мч МБО- об, дифторенои)вн обу (вот
Я й - ;
Ба вл метоксиєтилуаміноїміда 2,16 (ЗНУ,
У : г ТУ зогі,2-в)тіридазин-зіль 1270 ЗН), в Що | М 2-диметилоензамід 327 ОН),
Кк том
Тов, зва (ен),
І зва зво
Ін виб ану ти тла (аву 722 (йН) 78 ИН
Прикл, |Структура | Назва ! 7,50-7 50 (НУ 00766 ин 075
В, 7-2
ПН), 8.09 пн) сн, ! «4842» вто В ін метоксиєтиліамінсьв- МУ ! ятки,
ДАНУ; ї2- виявлено -
БАЗ нку щ ня Ж й метилфеноксинмідазої! 3 445,5 МУМ и ни 2-віпіридазин-3-і1М,2- | розраховано ща 2 диметилбензамід х 4аБ Б ! БМ сн, сн. гезщ вто 116 я ав ефтор-а: Му : ЧУ пийте матоксифенокси)-8-(2- шві ! І щи виявлено 5 іЗ84 за ж метоксиетиліамінетіміда
А . ав мм аз Є Ж. | зог1,2-бІпіридазинЗ-ія- ї жк мій ИН | розраховано
Т жд М. ждиметипбензамід що
Я єн, вм 419,5 сн, см,
Ще | ДТо- 100 кн а65рторих мм дея метипфенаксивВ- (а
Ї Ок. ши виявлено ге 58 ау метоксиетиліаміноїміда пк А її | й о равав 0 МУ ут ох ож ї 3011,2-Віпіридазин-З-іл- ц як хі г й | розраховано коакя зо | М, 2-диметилоеєнзамід
Не х 463,5 сн,
ІПрики. Структура Назва Аналітичні дані св о.
І й | КТ От чан 446-(3-фтор-і М йти метоксифенокси)- 8-2»
ИН; ШИ виявлено сх 56 алу метоксиетиліаміноїміда |.
А їх Що Щ «в05 00 М
ФО а зо 2віпіридазинедчуя
Ай хе 7 , | розраховано ший хе М2-диметипрензамід бе затв " сн, з
Му виявлено - 432,3 МА розраховано - 451,5 14-ЯМР (400 імп ОМВО- ав). з Їротіє св. 214 (Н) й зва 789 (38). "ун ай що зи 28 ско, метоксиєтил)аміноЇб-
ОС мідазої 2 (ну за
І. 587 Гана еноксимідазої 1,2-
ПИШИ ря й зіньМ (2ну 353. ша: як. піридазинез ілі Ме» Що Й п шш й й 359 (ОН), х. диметилбензамід ще? вв 00 ИН) с і ! яп 78 00 а, 7-78 (НМ 738) (ПН), 71. 7А8 (о Н 7657 ИН), 1.75 ИН,
І ! 7.81 ИН ява (ІН)
ї алла ! - їх - аз НТ 088
Ка | дифторфенокси)-8-Д2- | МУ де бат М,
ІК й й (морфолін-4- виявлено (с:
БВ от | що ра Ж іп)етиліаміно мідазоЇ12 0 557,6 МА т У бесв . І | ! ви ШИ «Віпіридазин-з М. розраховано й но То етил-д-метипбензамід - 53658
У. по ат кн ще
Ї Метип-?-метил-а-|Б-(2- КТ з 088 ще метилфенокси)- 8-12» МУ ді кит ї Н й не К т. и і не
Зоо (морфолін-Я» вивалено сх
Ва дб пи но. УК й-х іпієтиліаміноймідазої1,2 | 5156 0 МУ
С ше сне «піридазин-з- розраховано
Ме І І ня 5 іпрензамід -5146 не 7 ве М-етийча84(- ВУ х ОВ83 ї. ій метоксифенокси)-8ч12- | МУМ для и М я пи рі г - - . - оо їморфалін-я- виянлено сх 590 ше що ще и а- ілетиліаміноїмідазог,? | 531,6 00 МУ т 4 е-сн, ші: . сжу тая й і
Б ну 7 «піридазинЗ- тих розраховано
Н ши й о ен, в й метипбензамід «5308 й і ке : нн шин
Прика, Структура
БТ - ОВ)
МУ виявлено - 5лає Ми розраховано
Її «вав В ням (300 . Мч оМБОо- або рр 1.96 (ЗНУ. 310 8, ск и и я о М-етил-4-іб-2- фтор 259 (Ну
К. метоксифенокси)-в4О ВЛА Я
Сл | (морфолін-я- | внз
БВ Й й Що й іпіетиліаміноммідазой 2 | Но з53.
І Й се фіпридазин-Зільо- 050 (НУ б ст. о метипбвензамід 377 (ЗН), ; що бло Но 854 (ИН) в.87-8 88
Ин); 7,05 мот?
ИН Ото 732 Ин, 7,82 (ПН); 77? Ну 78 ОО Нх вану
Прики: Структура Назва Аналітичні дані а і щ М. т Ї М-єтип-4-16-45-фтор-е- КТ х 089 ій метилфенокси»8-ДЦо- МУ
Ех шу й Й (морфолін-4- виввпена х 52 аби . вн й ще ве р ігуетиліаміномідазог1:2 1 53356 ММ
Сави ся й щ. - й і їх, - св, «Виівидазин-зеіліе- розраховано ! я" метилпбензамід тв не дто- оо
Му виявлена
Б ММ розраховано « 500,6 1н-яМе. (400
МГц оМ5О- с | аб). з роті»
С о тоб ОЗ Н
Ол М'етигьо-метип-а-(Ва» "вн що 214 (3) : (морфолін-Я- І ей . 258 2)
М си іпзети п аміно|-в- 53 аби | о З (4Н), ок. й-х фенексиїмідазоЇ1,2- г У сн заз (Н)
Ко як Еітридазин-З- т Зео | 5 (5), я 1пубензамід ! !
Щ 6,05 (Ну. йо тато ану 7,26 (БІ), 1-75 ен 7.66
Я), 7,75 ! Ин), 7.50 (8 віз
НІ
Прикл. Струкува 0000000 | Назва 0 дналітичнідані
ВТ жо 128
ММ виявлено 522 0 МУ
Ї розраховано - БІВ 1нЯМе (300
Мгц МБО» абь о рот 107. (ЗНУ
Як | 11,32 ва 44643А- (ну що
Ж, дифторфенокси)-8- (2), 1,86 й р ілметитаміноїймідазаг!, в (ЗЕ вч Хі сть 2-віпіридазин- віл ьме | 314-3,5
Е о о бтил-д-метилбензамід /(БН)., 383 пе! | (НА 8509 ину Ой. 723 2), 748-750
НУ 78 тав и 758-777 ню 7,90 си, вив ин
КТ зх лаб
МУХ виявпено - 486,5 ММ розраховано - 856 1Н-яМе (400
МГц ОМ5О- 45). я Ірртіє 106 (ЗІ), 7 З 115-129 т Мевтил-2-меатил-д-(6- (4н), 1:82 ну м фенокси-8-(Ктетрагідро- | (2Н), 1,85- г вич 2Н-пірач-а- шо 2.00 пн о ту Й іпметип)вміноімідавої. Ба (3). щ й я т, 2-Віпіридазин-З» 315-329 дк ілібензамід (44), 383 я (2Н), 507 и 00 ив ато? (З) та1- ! 7а (28, 7278 оно (в), тво
ГИ 85,10- овивИн)
Іприкл. Структура Назва Анапітичні дані не ше ї М-етил-гметил-а-іб42 | ВТ оо 0129 хе м метипфенокси)-В- | МУУ сни В ; Е о. ков | об | Ктетрапдоо-еМ-пнроаноЯя- | виявлено - нетийн, р іпметиптаміногмідазоїї, | 8008 МУ і: ни . о ей Ху ть Т.2-вБінридазин-З- розраховано що ілібензамід Ї «аа ! ще 6 г с т | М-етип-4-45-4- ВГ - 1,22 о і я Ї метоксифенокси)-В» МУ оаь : гав : о р. 5 й ї Ктетрапдоо-еН-піран-Я- | виявлено - ве гени МИ І дяк й ; жк іпметип)іаміноймідазої!, | 516565 МУУ
ОЗ С ев, ко, ск ця я що 2-Віпіридазин-ЗяЯя)-2- розраховано лу ! х - бен г метилбензамід - 515,6 у не шщкя
Я
Бий | і т | Меетил-а- в (2 втора- КГ ото тий
Ми метоксифенокси м В- МУ раці че, . . . й - ков я я Й | Цтетрагідро-еНіпіран-Яя- і вмявлено -
ОК д- (пметитамінсімідазоїі, 5346 МУ
М ей й С Ж. її , Щ ня !
Клей я- Сн, | 2-щтридазиноЯ ть розраховано
Її -к . о св; ні 9 я І -5З3В ще
ШЕШКИЦАКХ А АЄШ 4 221
Т | М-етиляа в (5-фтор-а- ВТ жо 13 їм метилофенокси|-В- | Му ще й у, Ктетрагідро-2Н-піран-4- | Виявлено нехи жк | ілметипіамінезімідазої, 5186 МУ ! А, й- сов 2-іпридазин-я-пі-я- / розраховано що? метипбензамід | - Б17,6 - сш. ;
КТ 1,25
Му ! | виявпено ох 5345 МУУ розраховано і -5336 чїн-яЯМР (400 мг доМ5О- ен аб) Тротіє ше | 407 вну й І Меетил-ячОч(З ртор-а- 115429
МА метоксифенокси)-8- | І ав І. ри (2; 1.82 80000000 тетраедр тлтеаня нуля
І й-д івметил)амінетмідазої,
Сея одипіридазин Зі. ен) ЖЕ ще - К. Біпіридазин-З-ілУ (зн) зв. о св, С 2 метипбензамід | зв НІ о | 3,78-3.83 (НУ, зва (З); БОБ
ИН о 709 Ну 718-725 (28) 00780 (ІН), 7 Вр. 789 (2Н),
Прихп, Структура | Назва Днапітичні дані
Що пп та бат тав Он, ! виБИиН)
Асн. :
Щ бунт М-етил-2-метип-4-(6-02- тон 136 і г метилфенокси)-В- МУ в! Ар вон Ка.3,8- |виявлено я я С ве трифтерпропіпзаміноїїмі | 4955 ММ. як дазогі 2-ВіпридазиноЗ- | розраховано и ібензамід | -497,5 ! пн ІІІ писк
МУ виявлено - вза ММ розраховано - 5315 !
ТАМ (300
ОК Мгц оМ5О- не що М-етилей 8-2 -фтор-а- що " 5 метоксифенокст)-8- | ов ій
Е ур 44. їов он) бо ва Б сіло пропіл)аміноїнмі лю сн), пе ня торпропі/ те : Я ів " азот 2 іридазле. | 7-9 Сн) ! Г | 3.734324
Е с іпр-е-метипбензамід | (ну зві еНЮоози? (З), 6/6 пн Б/В (НН), 76 рану ти? (Ну, 7 а
ПН), 7558.
Структура Назва Анапітичні дані
І 7,65 Ну; 788 ПН), 7.7. НУ т, (ИН); ви5ИиН) -ШВ, ом ! і ш ! не фен М-етил-а-8-і5-фтор-е- ВТ - 1,37
І г метипфенокси)В- МАЛЕ
Тв а т ((3.8,3- виявлено - сли Нм м СИ с !
І - Яку трифторпропіл)іамино|мі | 516,5 ММ ; А дазог1,2-біпіридазиноЗ- розраховано то іт-е-метипбензамід - БІБ вт е 132
МУМ виявлено сх 532, ММ : розраховано -5315
ОМ, я к я о. ін І Т1Н-ЯяМе (500 ши жан М-етил-а-(6-(3-ртора- неї | мг оМ8О-
З метоксифенокси)-В- от 96), « Тротіє
Б 59; КЕ / КО.5, я. и у: 604 що й че шк т ще 507 (ЗН), ні ни чн, трифторпропіліаміноїі мі
Нд й р М | 213 (3Н).
Е «МН азої1,2-віпіридазин-я- що дазогявию с 2ві-ота
Ко ітр-е-метилбензамід
І в (Ну 3,29 (2), 3,58 (ЯН), З яА ань 6.09 ин, то 799 (ИН), 717-720
Прикл. Структура Назва (Авагітичнідані ши! (ИН, ТЯ
ИН
73 ин), 7,63-768 (ни от7в пн, тез
Ин вив)
Гаю
Й НИ Твоє оз
МУУ виявлено 500,5 МАЛ розраховано
І «99,5
ЯІН-ЯМР. (300
І мМгя ОМ8О- ве ав), є фрпіє ій І аівао- тов (Ну
Ж М дифторетиламіної-6-(2- 2 вн, бий Фрі ши зл (Ну
БОБ -х Що Що 377 сн, т З ки сн, метоксифенокси мідазо з вв пн) т хо Г2-Б)піридазин- 3-1 М св, нн, етил-?-метипбензамід Бк Нх не ба пн 7.06 (1),
ОЙ 00; тва ану 7,58-7,65
НУ 0789. (тля сн, тав ан,
ВІ ИН)
Прика. |Структура Назва Аналітичні: дані
ЕК
1 я - що ач ВТ хо 1228
Тв дифторетилламіно-Я45- 1 ММ во 7 ву Ффтор-- виявлено - с щи р н й | я ни: НИ ШИ метипфенокси)мідазор! | 484,5 МУ
СЯ й 2 Віпіридазин-З-іл- розраховано що етип-2-метипбанзамід - 483,5 о сн, в.
КТ хо 1,54 тМн 48-43 ! !
КБ дик, Ж м ож ММ? не и ав дифторфенокси)-8-н2- ек, ох УВІ й | | виявлено со 507 а метоксиєтилуаміної їміда я ше 42 МУ
Хо и-вц зо11,2-Біпіридазин-З-ілі- м 1 розраховано ері М-етил-2-Метилбензамід но - 481,5 не і
Щ сн, | пи т в. ; М 448-2-фтор-я вгоя сн, "Ян -етил-446(2-фтор-я» і ра Й пиїчк, ду М . МУу
Ка Ї т ту метоксифенокси) я» с. к, Хот що Виявлена -
ВО. п метоксиєтиліамінопйміда ші й р. | «45 ММ; і еов. зо 1.2: ВІпіридазин-в-іль 7 В | розраховано ев 2-метиловнзамід нм х 483,5 у і зе ай як, ВТ - 127 ю т МД !
Е ї зн М-етил-а в 5-фтороя виявлено - с М, метикфенокси)-в-н- 478,5 МмуУу
Уч ж ІЙ во | й й по м метоксиєтитаміноїйміда з розраховано /
З С н : і я зо11,2-віпіридазин-Я-іл)» | 4775 ре 2-метилвбензамід 1НАЯМе (300 не у Є: Мгц оМ5о- 48). я Іротів
Наступні Проміжні Приклади готували аналогічно процедурі, описаній вище у Прикладі 562а, використовуючи відповідний амін та відповідну боронову кислоту дані РХ-МС, такі як час утримування (КТ у хв.) або масовий пік, що спостерігали, збирали використовуючи РХ-МС
Спосіб А, доки не зазначено інше):
Пром.
Стрисура Назва Аналітичні дані
Прика.
КТ хо би
МУ виявлено їх
АтАд МУМ розраховано і -а73А ! 1н-яМе. (300
МГ, ом8о- 7 Я Оз роті: ко Й 237 (Н
С 4(6-бром-84(2- Й і чн 242 (4Н), як їх «морфолін-Я- - ще во 6 Пе АХ щк і ; у й Є 2 2.5а (2Н), а ооек УМ ілретигтамноимдаво ге . вити | . 3 мо 273 (ЗН), рах «пЯиіркдазин-З-іл)-Ме-
Коен, ітвид ) 328 (он), йо чаш диметипбензамід І !
Яка 349-359 ни сн (4). 842
СНУ; 74 (2). 7,565- ! 7,53 и, т.е ИН, 792 ИН, 796 (ІН),
ВН) вто г 109 і й ! ще МУ
Г ач 5'бром-8 тетрагідро- | виявлено ох
Ж
! ин о 2Н-піран-й- зщоа ММ
Ох шо і І зата Ма іпметил)іаміноїмідазо!!, І розраховано. т 2-Віпіридазин-3И-М2- | хаБВА ши св - . ! ,
К диметипіензамід ТНУЯМе (300 ик ; не Мгц оМ5О- сн; аб, - Трртіє
Структура Назва Аналітичні дані
Прикл. !
І ІІІ й Я, бува (НУ ВЗ 188 ИН),
З (ЗН), 2,89-2,78 (ЗНУ зи ! 3,27 (НН), за (23, 842 (НІ, та 00 пн 7.86 (НН), 785800 (ЗНУ, 818 ан шк ши ши
АТО ВО
МУ виявлено (- 457,3 ММ розраховано г. 2 455,3 ча | 446-Бром-В4((3, 3,3» ням (400. яке, трифторпропіл)аміноїмі | МГц «МБО. з/4а вк дазог і 2-Витридазин-я- 96) - рр: ит ілум о: 237 (ну не й диметилоензамід 2,59-9,71 ан (2ну 273 (З), 3.59 (2), баб (Ну та ий таб
СН, 7.85.
І пром, ! | .
Структура Назва Аналітичні дані
Прика. тва (Ну 7,87 (ИН), вл17 Ин)
Її х 1703
МУ
: виявлена - 425,3 МУХ розраховано шара
ТНеЯМР: (400
Бі Е Мгц МО» тк | ав), « Ірртів
І 446 бром-В(2,2- Щі ее, й вміної 28 (3
СооАвоожиЙ дифторетиліавміної Міда і вва вин 273 (ЗВ). дж Зо 2-Віпіридазин-з-ігу» І я 325 (В). во М. 2-диметиловнзамід Шк у з85Б 2), їх Ти, ! сно 62, тА ав, ти ОН), 7,52 (ІН), 7,57-8,03 ен вії ав)
Структура Назва Аналітичні дані
Прика.
КТ я оо
ММ виявлено - 4593 МУ розраховано - 418,3 їн-яМе. (300 сн, Мгц оМБО-
Шо 46), "рр ре й 4-16-бром-8-(о- 237 (ан),
У в Кф метоксистиліаміноїміда | 2:73 (3),
Й Ех з011,2-вІпіридазин-з-іль. | 3,25 (З),
Ми ем, М,2-диметилбензамід 353 (ЯН), ото 8; (ну т тА ИН т Ин) 7,86 Сн, 7,89-7,94
МН 0785 ину 0 вив
ПН ши | | НТ отв с | МУ о І виявлено 2 м 44(6-бром-8-(2» зва МУ б ееМ, (морфолін-4- розраховано
Ба висі іліетиліамнноммідазоїі1,2 | з 4878
СУ 2н, -віпівидазинеЗ-Їп)- М» 1нАяЯМе 1400 іо етип-?-мМетилоензамід Мгц МБО. й | ав), - (ротіє що 108-112 шо (З). 237
Пром, Ш НИ | Т | Що
Структура Назва Аналітичні дані (ЗНУ 242. (4Н), 2,58 (НУ ЗИ в- 388) 3,43 СН), 352-358 (ЯН), ба ин їз (ЩН 787 ин ОВ (1), 7,81 п), 7.55 ин ва? сн) в | БТ ох м?
МУМ виявлено сх 4734 М розраховано й Ш Е «4724
С. 448-бром-8-Ктетрагідро- ТЯМ во чн МГ; ОоМ8О- сйкоем, 2Н-піран-а- Й й 5ВИЗ що я іпметитаміно| мідазої, 25 сові» І
У сим 2-Іпіридазин-З-іп іч» рай 72 су (ЗНУ 0 ев етил--е-метипбензамід | й
РИ Не (2. - | 158 он) 1895 1, 2,37 ета
З 18-3,25 (ВНУ 38 (2нН) 842
У
Структура Назва Аналітичні дані
Прикв.
НУ 07ав и о0лв5
ПУ 0788 ! 7.98 (ЗН), 8.22 (В)
БТ жо 125
МУ
! виявлено о: яті МА розраховано - 4703 1Н-ЯМе (400 ! й Мгц оМ5О-
Ж
От 98) я (роті що 4-(6-бром-84(3,3,3- ки
Й ф сламіноїм 1,08 (ЗНО, вся трифторпропіліаміноїїмі Й
Дой ати 237 (ВН) бота Вб дазо/1,2-ріпіридазин-З- ! . свя 2,56 (Ну,
Мк іпуМетилоо- ШИ
Мо | | 818-326 і Я метилоензамід ! 7 "нн (2); 359
Ще (СНУ 846 ай. (х 7.85 ну 0 тв 7.56 (ен 758, вин)
Пром:
Структура Чазва Аналітичні дані
Прикл. : 1 КТ - 10
МИ виявлено щ- 4393 МУУ розраховано
І - ДЗЗ
ІН-ЯМР. (300 пи мг оМ8О- "кн й ї | 96) я Тррті: штам, 4-8-бром-8-(2,2- шок. | І Т69 їЗНу вин дифторетиліаміноїїміда оба | а зо 2-оді щи й гЗНІ,
СиЬ ЩА: І Зог1.2-о|піридазин-з-ілі- ди см, ПО зиваов хе | Меетип-2-мМетипбензамід |... що (ЗНМ Зв че сну вет, й. то) йНМ о 786 (У 07во- 7,55 ПН) 1799 (2Н) 823 1) вто 109 ! Му ще | виявлено - сн | 4338 0 М
А М 1 4ч5-бром-8-е- розраховано со сая ши метоксиєтиптуаміносйміда | - 4323 рота Вот і: ; : ! а І зог1,2-01піридазинез-іт» | 1Н-ЯМР (300 а Ж; М-етип-2-метипбензамід МГц ОМВО», не 98). з (роті: й ! не 1,09 (З), а (ЗН), 318-327
Пром; і
Структура Назва Аналітичні дані
Прихл. ан), заз
І К
3,58 ЇБН). 543 ЧІ тва (ну тво Ину 7,88 ча 783 ін) тав в), ! ща ИН) !
Проміжний Приклад 5826
І4-(етилкарбамоїл)-3-метилфеніл|боронова кислота (в) о; м» Ї
Н МТУ о. --я Н ; в в) Її он 17,72 г (61,27 ммоль) М-етил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-даоксаборолан-2- іл)бензаміду, який одержували згідно з Проміжним Прикладом 582с, перетворювали аналогічно
Проміжному Прикладу 5626 з одержанням після обробки та очистки 8,75 г (70 95) вказаної у заголовку сполуки.
Проміжний Приклад 582с
М-етил-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-даоксаборолан-2-іл)бензамід (в) (в) се ель
Н осв - - - Ов
До перемішаного розчину 15 г (57 ммоль) 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- даоксаборолан-2-іл)/убензойної кислоти у ММР (20 мл) додавали 85,84 мл (171,68 ммоль) етиламіну та 72,8 мл 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксиду (114,45 ммоль, 2М у ТНЕ), та суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі з одержанням після обробки та очистки 16,00 г (96,7 95) вказаної у заголовку сполуки.
Фармацевтичні композиції сполук винаходу
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або кілька сполук даного винаходу. Ці композиції можна використовувати для досягнення бажаного ефекту при введенні пацієнту, який цього потребує. Пацієнтом, для цілей уього винаходу, є ссавець, включаючи людину, що потребує лікування певного стану або захворювання. Тому, даний винахід включає фармацевтичні композиції, що складються з фармацевтично прийнятного носія та фармацевтично ефективної кількості сполуки або її солі даного винаходу. Фармацевтично прийнятним носієм бажано є носій, що є відносно нетоксичним та нешкідливим для пацєнта, в концентрації, що щзабезпечує ефективну активність акитвного інгредієнта, таким чином будь-які побічні ефекти, віднесені на рахунок носія, не погіршують корисний вплив активного інгредієнта.
Фармацевтично ефективна кількість сполуки бажано є кількістю, що забезпечує результат або впливає на певний стан, що лікують. Сполуки даного винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими у галузі, використовуючи будь-яку звичайну ефективну дозовану форму, включаючи дозовані форми з миттєвим, уповільненим та синхронізованим вивільненням, оральні, парентеральні, місцеві, назальні, офтальмологічні, оптичні, сублінгвальні, ректальні, вагінальні, тощо.
Для орального введення, сполуки можуть буит формовані у тверді та рідкі дозовані форми, такі як капсули, пілюлі, таблетки, пастилки, лозенджери, розплави, порошки, розчини, суспензії або емульсії, та можуть бути одержані за відомими у галузі способами для виготовлення фармацевтичних композицій. Тверді дозовані форми можуть бути представлені капсулою звичайного твердого- або мякого-желатинового типу, яка містить, наприклад, поверхнево- активні речовини, лубриканти, та інертні наповнювачі, такі як лактоза, цукроза, фосфат кальцію, та кукурудзяний крохмаль.
У іншому варіанті втілення, сполуки цього винаходу можуть бути таблетовані зі звичайними очновами для таблеток, таким як лактоза, цукроза та кукурудзяний крохмаль у комбінації із зв'язувальними речовинами, такими як акація, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючі агенти, що допомогають розпаду та розчиненню табюлетки після введення, такі як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль, та гуарова смола, трагакантова смола, акація; лубриканти, що покращують грануляційний потік таблетки та запобігають адгезії матеріалу таблетки до поверхні барвників таблетки та пуансону, наприклад тальк, стеаринова кислота або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвники, фарбники, та ароматизатори, такі як перцева м'ята, олія гаультерії або вишневий ароматизатор, для покращення екстетичних властивостей таблетки та зробити їх більш прийнятними для пацієнта.
Прийнятні ексціпієнти для застосування у оральних рідких дозованих формах включають дифосфат кальцію, та розчинники, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт, та поліетиленові спирти, з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево активної речовини, суспендувального агента або емульсифікатора. Інші різноманітні матеріали можуть бути наявними як покриття або іншим чином модифікувати фізичну форму дозованої одиниці.
Напирклад, таблетки, пілюлі або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або обома.
Дисперсні порошки та гранули є придатними для одержання водної суспензії. Вони забезпечують активним інгредієнтом у домішку з диспергувальним або зволожуючим агентом, суспенгдувальним агентом та одним або кількома консервантами. Придатні диспергувальні або зволожуючі агенти наведені вище. Також можуть бути наявні додаткові ексціпієнти, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники описані вище.
Фармацевтичні композиції цього винаходу також можуть бути у формі емульсії олія-у-воді.
Олійна фаза можу бути представлена рослинною олією, такою як рідкий парафін або сумішшю рослинних олій. Придатні емульгатори включають (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова смола, (2) природні фосфатиди, такі як сої та лецитин, (3) естери або часткові естери, що походять від ангідридів жирних кислот та гекситолу, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації вказаних частичних естерів з етилен оксидом, наприклад, поліоксиетилен сорбітан моноолеатом. Емульсії також можуть містити підсолоджувачі та ароматизатори.
Олійні суспензії можуть бути формовані шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, такій як, наприклад, арахісове масло, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити згущувач, такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Суспензії також можуть містити один або кілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоату; один або кілька барвників; один або кілька ароматизаторів; та один або кілька підсолодувачів, таких як цукроза або сахарин.
Сиропи та еліксири формулюють з підсолоджувачами, такими як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбітол або цукроза. Такі композиції також можуть містити пом'якшувач та консервант, такий як метил та пропіл парабени, та ароматизатори та барвники.
Сполуки цього винаходу також можуть бути введені парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоочно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтерперітоніально, як ін'єктивні дози сполуки у бажано фізіологічно прийнятному розчиннику з фармацевтичним носієм, який може бути представленим сетрильною рідиною або сумішшю рідин, таких як вода, сольовий розчин, водний розчин декстрози та зв'язані цукрові розчини, спирт, такий як етанол, ізопропанол або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліеєтиленгліколь, кеталі гліцерину, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, етери, такі як полі(етиленгліколь) 400, олія, жирна кислота, естер жирної кислоти або, гліцерид жирної кислоти або гліцерид ацетильованої жирної кислоти, з або без додавання фармацевтично прийнятної поверхнево- активної речовини, такої як мило або детергент, суспендувальний агент, такий як пектин,
карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або карбоксиметилцелюлоза або емульгатор та інші фармацевтичні допоміжні речовини.
Приклади олій, що можна використовувати у паретеральних лікарських формах цього винаходу включають нафту, олії тваринного, рослинного або штучного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, петролатум та мінеральна олія. Придатні жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту. Придатні естери жирних кислот включають, наприклад, етилолеат та ізопропіл міристат. Придатні мила включають солі лужного металу та жирної кислоти, аммонію та триетаноламіну, та придатні детергенти включають катіонні детергенти, наприклад, диметил діалкіл аммонію галіди, -алкіл-піридин галіди, та алкіламін ацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл, арил, та олефін сульфонати, алкіл, олефін, етер, та сульфати моногліцериду, та сульфосукцинати; не-іонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та співполімери полі(оксиетилен-оксипропілен)ів або етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати, та 2-алкілімідазолін четвертинні солі амонію, а також суміші.
Парентеральні композиції цього винаходу зазвичай містять від приблизно 0,595 до приблизно 25 мас. 95 активного інгредієнта у розчині. Консерванти та буфери також переважно можуть бути використані. Для мінімізування або уникнення подразнення місця введення, такі композиції можуть містити не-іонні поверхнево-активгі речовини з гідрофільним-ліпофільним балансом (НІВ) бажано від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в таких композиціях бажано знаходиться в діапазоні від приблизно 5 95 до приблизно 15 мас. 95. Поверхнево-активна речовина може бути окремим компонентом з вищевказаним
НІВ або може бути сумішшю двох або кількох компонентів з бажаним НІ В.
Приклади поверхнево-активних речовини, що використовують в парентеральних композиціях, включають клас естерів поліетилен сорбітану та жирних кислот, наприклад, сорбітан моноолеат та високомолекулярні адукти етиленоксиду з гідрофобною базою, утворені конденсуванням пропіленоксиду з пропіленгліколем.
Фармацевтичні композиції можуть знаходитись у формі стерильної ін'єктивної водної суспензії. Такі суспензії можуть формовані за способами, з використанням диспергувальних або зволожуючих агентів та суспендувальних агентів, таких як, наприклад, натрію карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, альгінат натрію, полівинілпіролідон, трагакантова смола та акацієва смола; диспергувальних або зволожуючих агентів, які можуть бути фосфатидами природного походження, такими як лецитин, продукт конденсування алкіленоксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксиетилен стеарат, продукт конденсування етиленоксиду аліфатичним спиртом з довгим ланцюгом, наприклад, гептадека-етилееоксицетанол, продукт конденсування етиленоксиду з частковим естером жирної кислоти та гекситолу, такий як поліоксиетилен сорбітол моноолеат, або продукт конденсування етиленоксиду з частковим естером жирної кислоти та ангідриду гекситолу, наприклад, поліоксиетилен сорбітан моноолеат.
Стерильна ін'єктивна форма може також бути стерильним ін'єктивним розчином або суспензією у нетоксичному парентерально прийнятному розбавнику або розчиннику.
Розбавники та розчинники, що застосовують, включають, наприклад, воду, розчин Рінгера, ізотонічні розчини хлориду натрію та ізотонічні розчини глюкози. Окрім цього, стерильні зв'язані олії зазвичай застосовують як розчинники або суспендувальне середовище. Для цієї мети застосовують будь-яку суміш, зв'язану олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди.
Окрім цього, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, застосовують для виготовленя ін'єктивних форм.
Композиція винаходу також може бути введена у формі супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції одержують шляхом змішування лікарського засобу з придатним не-подразнюючим ексціпієнтом, який є твердим при звичайній температурі, проте є рідким при ректальній температурі, та тому буде танути в прямій кишці з вивільненням лікарського засобу. Такі матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколь.
Інші композиція, що застосовують у способах даного винаходу, включає пристрої для трансдермальної доставки ("пластирі"). Такі трансдермальні пластирі використовують для забезпечення безперервної або періодичної інфузії сполуки даного винаходу у контрольованій кількості. Структура та застосування трансдермальних пластирі в для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими в галузі (дивитись, наприклад, патент США Мо. 5,023,252, виданий 11 червня 1991, включений в даному документі за допомогою посилань).
Такі пластирі можуть бути створені для безперевної, пульсуючої доставки або доставки за потребою фармацевтичних агентів.
Композиції з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають відомі у галузі ліпосомні композиції, полімерні мікросфери та полімерні гелеві композиції.
Може бути бажаним або необхідним вводити фармацевтичну композицію пацієнту за допомогою механічного засобу для доставки. Конструкції та застосування механічного засобу для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими в галузі. Безпосередні техніки для, наприклад, введення лікарського засобу безпосередньо в мозок зазвичай включають установку катетера для доставки лікарського засобу у шлуночкову систему пацієнта для проходження гемато-енцефалічного бар'єру. Одна з таких систем доставки, що імплантують, які використовують для транспортування агентів до певних анатомічних ділянок тіла, описана у патенті США 5,011,472, опублікованій 30 квітня 1991.
Композиції винаходу також можуть містити інші звичайні фармацевтично прийнятні змішувані інгредієнти, зазвичай це носії або розбавники, у разі потреби або за бажанням.
Можна використовувати звичайні процедури для одержання таких композицій у відповідних дозованих формах. Такі інгредієнти та процедури включають описані у наступних посиланнях, кожна з яких є включеною в даному документі за допомогою посилань: РомеїЇ, М.РЕ. еї аї., "Сотрепаїшт ої Ехсірієпів 7тог Рагепівга! Еоптиіайопв" РОА дошгпаї ої Рнаптасешіса! бсієпсе 8
Тесппоїосду 1998, 52(5), 238-311; ЗпісКІієу, В.С "Рагепієгта! Еоптиіайопе ої Зтаї! Моїіесше ТПнегарешісв МагкКеїєвд іп Ше Опіїєд 5іагез (1999)-Рап-1" РОА уоштаї ої Рнаптасешіса! Зсієпсе 8
Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349; апа Мета, 5. єї аї., "Ехсірієпіз апа ТНнеїг Ове іп Іпіесіаріе
Ргодисів" РОА дошгпаї ої Рнаптасеціїйса! Зсієпсе 5 Тесппоіоду 1997, 51(4), 166-171.
Зазвичай використовувані фармацевтичні інгредієнти, що використовують для створення композицій для певного шляху введення включають: підкислювачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: оцтова кислота, лимонна кислота, фумарола кислота, хлорводнева кислота, азотна кислота); підлуговувачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: розчин аміаку, карбонат амонію, диетаноламін, моноетаноламін, гідроксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: порошкоподібна целюлоза та активоване вугілля); аерозольні пропеленти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: діоксид вуглецю, ССІ2Е2, Б2СІС-ССІЕ2 та ССІЕЗ) повітря заміщуючи агенти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: азот та аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: бензойна кислота, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, натрію бензоат); протимікробні консерванти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, бензиловий спирт, цетилпіридинію хлорид, хлорбутанол, фенол, фенілетиловий спирт, феніл-ртуті нітрат та тимерозал); антиоксиданти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: аскорбінова кислота, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, фосфорноватиста кислота, монотіогліцерин, пропіл галат, натрію аскорбат, натрію бісульфіт, натрію формальдегід сульфоксилат, натрію метабісульфіт); зв'язувальні матеріали (приклади включають, проте не обмежуються наступними: блок- полімери, природна та штучна гума, поліакрилати, поліуретани, сполуки кремнію, полісилоксани та співполімери бутадієна та стиролу); буферні агенти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: калію метафосфат, дикалію фосфат, натрію ацетат, безводний цитрат натрію та натрію цитрат дигідрат) носії (приклади включають, проте не обмежуються наступними: сироп акації, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяна олія, мінеральна олія, арахісова олія, кунжутна олія, бактеріостатична ін'єкція хлориду натрію та бактеріостатична вода для ін'єкцій) хелатуючі агенти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: едетат динатрію та едетова кислота) барвники (приклади включають, проте не обмежуються наступними: ЕОЗС Кеа Мо. 3, ЕрасС
Веа Мо. 20, ЕОаС МеПом Мо. 6, рас Війе Мо. 2, 080 Стееп Мо. 5, 08 Огапдє Мо. 5, 080 Вей
Мо. 8, карамельний та оксид заліза червоний); (610) освітлювачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: бентоніт);
емульгатори (приклади включають, проте не обмежуються наступними: акація, цетомакрогол, цетиловий спирт, гліцерил моностеарат, лецитин, сорбітан моноолеат, поліоксиетилен 50 моностеарат); герметизатори (приклади включають, проте не обмежуються наступними: желатин та целюлози ацетат фталат) ароматизатори (приклади включають, проте не обмежуються наступними: анісова олія, олія кориці, какао, ментол, апельсинова олія, оля перцевої м'яти та ванілін); змочувачі (приклади включають, опроте не обмежуються наступними: гліцерин, пропіленгліколь та сорбітол); агенти для розтирання (приклади включають, проте не обмежуються наступними: мінеральна олія та гліцерин); олії (приклади включають, проте не обмежуються наступними: арахісове масло, мінеральна олія, оливкова олія, арахісова олія, кунжутна олія та рослинна олія); основи-мазі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: ланолін, гідрофільні мазі, поліетиленгліколева мазь, петролатум, гідрофільний петролатум, біла мазь, жовта мазь, та мазь на основі трояндової води); покращувачі пенетрації (трансдермальна доставка) (приклади включають, проте не обмежуються наступними: моногідрокси або полігідрокси спирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні естери, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, незамінні олії, похідні фосфатидилу, кефалін, терпени, аміди, етери, кетони та сечовини) платифікатори (приклади включають, проте не обмежуються наступними: діетил фталат та гліцерин); розчинники (приклади включають, проте не обмежуються наступними: етанол, кукурудзяна олія, бавовняна олія, гліцерин, ізопропанол, мінеральна олія, олеїнову кислоту, арахісова олія, очищали вода, вода для ін'єкцій, стерильна вода для ін'єкцій та стерильна вода для промивання); загусники (приклади включають, проте не обмежуються наступними: цетиловий спирт, цетилові естери воску, мікрокристалічний віс, парафін, стеариловий спирт, білий віск та жовтий віск); основи для супозиторіїв (приклади включають, проте не обмежуються наступними: масло какао та поліетиленгліколі (суміші); поверхнево-активні речовини (приклади включають, проте не обмежуються наступними: бензалконію хлорид, нонксинол 10, окстоксинол 9, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію та сорбітан моно-пальмітат); суспендувальні агенти (приклади включають, проте не обмежуються наступними: агар, бентоніт, карбомери, карбоксиметилцелюлоза натрію, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, каолін, метилцелюлоза, трагакант та вігум); підсолоджувачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: аспартам, декстроза, гліцерин, манітол, пропіленгліколь, сахарин натрію, сорбітол та цукроза); агенти проти злипання таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: стеарат магнію та тальк); зв'язувальні агенти таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: акація, альгінова кислота, карбоксиметилцелюлоза натрію, стискуваний цукор, етилцелюлоза, желатин, рідка глюкоза, метилцелюлоза, не-кросзшитий полівинілпіролідон та попередньо желатинізований крохмаль); розчинники для таблеток і капсул (приклади включають, проте не обмежуються наступними: двоосновний фосфат кальцію, каолін, лактоза, манітол, мікрокристалічна целюлоза, порошкоподібна целюлоза, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, натрію фосфат, сорбітол та крохмаль); покривні агенти для таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: рідка глюкоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, целюлози ацетат фталат та шелак); ексціпієнти таблеток при пряміому стисканні (приклади включають, проте не обмежуються наступними: двоосновний фосфат кальцію); дезінтегранти таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: альгінова кислота, карбоксиметилцелюлоза кальцію, мікрокристалічна целюлоза, полакрилін калію, крос- зшитий полівинілпіролідон, альгінат натрію, натрію крохмаль гліколат та крохмаль);
глід анти таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: колоїдний кремнезем, кукурудзяний крохмаль та тальк); лубриканти таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: кальцію стеарат, магнію стеарат, мінеральна олія, стеаринова кислота та стеарат цинку); агенти, що надають матовості таблетці/капсулі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: діоксид титану); полірувальні агенти таблеток (приклади включають, проте не обмежуються наступними: віск карнауба та білий віск); згущувачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: бджолиний віск, цетиловий спирт та парафін); агенти тонічності (приклади включають, проте не обмежуються наступними: декстроза та хлорид натрію); агенти, що збільшують в'язкість (приклади включають, проте не обмежуються наступними: альгінова кислота, бентоніт, карбомери, карбоксиметилцелюлоза натрію, метилцелюлоза, полівинілпіролідон, альгінат натрію та трагакант); та зволожувачі (приклади включають, проте не обмежуються наступними: гептадекаєтилен оксицетанол, лецитини, сорбітол моноолеат, поліоксиетилен сорбітол моноолеат, та поліоксиетилен стеарат).
Фармацевтичні композиції даного винаходу описані наступним чином:
Стерильний ІМ Розчин: 5 мг/мл розчину бажаної сполуки цього винаходу одержують, використовуючи стерильну воду для ін'єкцій, та рН встановлювали у разі потреби. Розчин розводили для введення до 1 - 2 мг/мл стерильною 5 95 декстрозою, та вводили як ІМ інфузію протягом приблизно 60 хв.
Ліофілізований порошок для ІМ введення: стерильну композицію одержують з (ї) 100 - 1000 мг бажаної сполуки цього винаходу як ліофілізований порошок, (ії) 32- 327 мг/мл цитрату натрію, та (ії) 300 - 3000 мг Декстрану 40. Композицію відновлювали стерильним сольовим розчином для ін'єкцій або 5 95 декстрозою до концентрації 10-20 мг/мл, яку потім розводили сольовим розчином або 5 95 декстрозою до 0,2 - 0,4 мг/мл, та вводили або ІМ таблетку або ІМ вливання протягом 15 - 60 хв.
Внутрішньом'язова суспензія: наступний розчин або суспензію одержували для внутрішньом'язової ін'єкції: 50 мг/мл бажаної вода-нерозчинної сполки винаходу 5 мг/мл натрію карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТМ/ЕЕМ 80 9 мг/мл хлориду натрію 9 мг/мл бензилового спирту
Капсули з твердою оболонкою: Значну кількість капсул одержували шляхом наповнення стандартної галантинової капсули, що складається з двох частин, де кожна капсула містила 100 мг порошкоподібного активного інгредієнта, 150 мг лактози, 50 мг целюлози та 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: Суміш активного інгредієнта у засвоюваній олії, такій як соєва олія, бавовняна олія або оливкова олія, одержували та ін'єктували за допомогою поршневого насосу у розплавлений желатин з одержанням м'якої желатинової капсули, що містила 100 мг активного інгредієнта. Капсули промивали та висушували. Активний інгредієнт розчиняли у суміші поліетиленгліколь, гліцерин та сорбітом, з одержанням водо-змішуваної медичної суміші.
Таблетки: Значну кількість таблеток одержували за звичайними способами, таким чином що дозована одиниця містила 100 мг активного інгредієнта, 0,2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю, та 98,8 мг лактози.
Відповідні водне та не-водне покриття наносили для покращення смакових якостей, зовнішньої форми та стабільності або затримки всмоктування.
Таблетки/капсули з миттєвим вивільненням: представлені твердими оральними дозованими формами, одержаними за стандартними та новими способами. Ці форми приймають орально без води для миттєвого розчинення та доставки лікарського засобу. Активний інгредієнт змішують у рідині, яка містить такі інгредієнти як цукор, желатин, пектин та підсолоджувачі. Ці рідини отверджують у тверді таблетки або капсули шляхом заморожування-висушування та екстракції твердого стану. Сполуки лікарського засобу пресують з в'язкопружними та термопластичними цурками та полімерами шипучих компонентів для одержання пористих матриць, спрямованих на миттєве вивільнення без потреби у воді.
Комбіноване лікування
Сполуки цього винаходу можна вводити як окремий фармацевтичний агент або у комбінації з одним або кількома іншими фармацевтичними агентами, де комбінація не викликає неприйнятних побічних ефектів. Даний винахід також стосується таких комбінацій Наприклад, сполуки цього винаходу можна комбінувати з відомими анти-гапер-проліферативними або іншими агентами, тощо, а також з домішками та їх комбінаціями. Агенти іншого призначення включають, проте не обмежуються наступними: анти-ангіогенні агенти, інгібітори мітозу, алкілувальні агенти, анти-меаболіти, ДНК-інтеркалюючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоїзомерази, модифікатори біологічної відповіді або анти-гормони.
Додатковим фармацевтичним агентом може бути афінітор, алдеслейкін, алендронова кислота, альфаферон, алітретіноїн, алопуринол, алоприм, алокси, алтретамін, аміноглутетімід, аміфостин, амбрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид миш'яку, аромазин, 5-азацитидин, азатіоприн, ВСО або тайс ВСО, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрію фосфат, бексаротен, блеоміцин сульфат, броксурідин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатина, казодекс, цефезон, целмолейкін, церубідин, хлорамбуцил, цисплатина, кладрибін, клодронова кислота, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактіноміцин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денілейкін дифтитокс, депо-медрол, деслорелін, дексразоксан, діетилстилбестрол, дифлукан, доцетаксель, доксифлурідин, доксорубіцин, дронабінол, ЮМУ-166НС, елігард, елітек, еленс, еменд, епірубіцин, епоетин альфа, епоген, ептаплатина, ергамізол, естрас, естрадіол, естрамустин фосфату натрію, етиніл естрадіол, етіол, етидронова кислота, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, фліграстим, флоксурідин, флуконазол, флударабін, 5-фтордеоксиурідин монофосфат, 5-фторурацил (5-3), флуоксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фулвестрант, гамагард, гемцитабін, гемтузумаб, глівек, гліадель, госерелін, гранісетрон НС, гістрелін, гікамтин, гідрокортон, еритро-гідроксиноніладенін, гідроксисечовина, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон альфа-2А, інтерферон альфа-2В, інтерферон альфа-п!, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета, інтерферон гама-їа, інтерлейкін-2, інтрон А, іреса, ірінотекан, кітрил, лапатиніб, лентінан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролід, лейпролід ацетат, левамізол, кальцієва сіль левофолінової кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, менест, б6-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвікс, мілтефозин, міноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, Модренал,
Міоцет, недаплатина, неуласта, неумега, неупоген, нілутамід, нолвадекс, МЗС-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон НСЇ, орапред, оксаліплатина, паклітаксел, педіапред, пегаспаргас,
Пегасіс, пентостатин, піцибаніл, пілокарпін НОСІ, пірарубіцин, плікаміцин, порфімер натрію, преднімустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтітрексед, КОЕА 119, ребіф, ренію-186 етидронат, рітуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сізофіран, собузоксан, солу-медрол, спарфософа кислота, терапія стовбурних клітин, стрептозоцин, стронцію-89 хлорид, сунітиніб, сінтроїд, тамоксифен, тамсулозин, тазонермін, тастолактон, таксотер, тецелейкін, темозоломід, теніпозид, тестостерону пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепа, тіротропін, тилудронова кислота, топотекан, тореміфен, тозітумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексал, триметилмеламін, триметрексат, триптореліну ацетат, триптореліну памоат, ОЕТ, уридин, валрубіцин, веснарінон, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін, вірулізин, зінекард, зіностатин стімаламер, зофран, АВІ-007, аколбіфен, актимун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азоприсніл, атаместан, атразентан, сорафеніб (ВАМ 43-9006), авастин, ССІ-779, СОС-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерон ацетат, лецитабін, ОМ-101, доксорубіцин-МТС, азиИ!м, дутастерид, едотекарин, ефлорнітин, ексатекан, фенретинід, гістамін дигідрохлорид, амплантант гістрелін гідрогель, гольмій-166 ЮОТМР, ібандронова кислота, інтерферон гама, інтрон-РЕС, іксабепілон, гемоціанін лімфи равлика, І -651582, ланреотид, лазофоксифен, лібра, лонафарніб, міпроксифен, мінодронат, М5-209, ліпосомний МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-ТС5, озідем, паклітаксель поліглутамат, памідронат динатрію, РМ-401, 05-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, нарпірнас, 13-цис -ретиноєва кислота, сатраплатина, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, тімозин альфа 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, ТІ К-286, тореміфен, Тгап5МІО-107В, валсподар, вапреотид, ваталаніб, вертепорфін, вінфлунін, 2-100, золендронова кислота або їх комбінації.
Необов'язкові анти-гіпер-проліферативні агенти, що додають до композиції включають, (610) проте не обмежуються наступними: сполуки наведені при хіміотерапії раку у 11-у виданні Мегск
Іпаєех, (1996), що є включеною у даному документі за допомогою посилань, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатина, кармустин, хлорамбуцил, цисплатина, коласпас, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактіноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, епотілон, похідна епотілону, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин та віндезин.
Інші анти-гіпер-проліферативні агенти, придатні для застосування з композицією винаходу включають, проте не обмежуються наступними: сполуки, що використовують при лікуванні непластичних захворювань у боодтап апа Сітап' Те РПаптасоїодіса! Вазіб5 ої Тнегарешісв (Міпій Еайіоп), едйог Моїїпой еї аї., рибі. Бу МесСтгам/-НІЇЇ, раде5 1225-1287, (1996), що є включеною у даному документі за допомогою посилань, такі як аміноглутетимід, І -аспарагіназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстілбестрол, 2",2'-дифтордеоксицитидин, доцетаксель, еритрогідроксиноніл аденін, етиніл естрадіол, 5-фтордеоксиуридин,
Б-фтордеоксиуридин монофосфат, флударабін фосфат, флуоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерон капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксель, пентосатин, М-фосфоноацетил-і! -аспартат (РАГА), плікаміцин, семустин, теніпозид, тестостерон пропіонат, тіотепа, триметилмеламін, урідин та вінорелбін.
Інші анти-гіпер-проліферативні агенти, придатні для застосування з композицією винаходу включають, проте не обмежуються наступними: інші агенти проти раку, такі як епотілон та його похідні, ірінотекан, ралоксифен та топотекан.
Сполуки винаходу також може бути введені у комбінації білюовими лікарськими засобами.
Такі білкові лікарські засоби, придатні для лікування раку або інших ангіогенних розладів та для застосування з композиціями винаходу, включають, проте не обмежуються наступними: інтерферон (наприклад, інтерферон альфа, бета або гамма) супраагоністичні моноклональні антитіла, Туебінген, вакница з ТКР-1 протеїном, Колостринін, анти-РАР антитіло, УН-16, гемтузумаб, інфліксимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денілейкін дифтитокс, рітуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, мекасермін, мекасермін рінфабат, опрелвекін, наталізумаб, гпМВі,
МЕЕБЕ-СР14-20-2767-Р, АВТ-828, ЕгтВ2-специфічний імунотоксин, 50М-35, МТ-103, рінфабат,
А5-1402, В43-геністеїн, радіоїмунотерапевтичні засоби на основі І/-19, АС-9301, ММ-ЕБО-1 вакцина, ІМС-1С11, СТ-322, птОС10, «(«т)САР, МОВАБ-009, авіскумін, МОХ-1307, Нег!-2 вакцина,
АРС-8024, МОаВ-НТМЕ, т/пНІ,3, І2М-311, Ендостатин, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 5О2М-40, пертузумаб, ЕМО-273063, І19-1/-2 конденсований протеїн, РЕХ-321, СМТО-328,
МОХх-214, тігапотид, САТ-3888, лабетузумаб, альфа-частинки-випромініючий радіоїзотоп-зв'язаний лінтузумаб, ЕМ-1421, НурегАсшще вакцина, тукотузумаб цельмолейкін, галіксимаб, НРМУ-16-Е7, дамеїїп - рак простати, дамеїйпй - меланома, МУ-Е5О-1 вакцина, ЕСЕ вакцина, СУТ-004-Ме(О0БбОо10, УМТ1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекін бесудотокс, МУХ-с5250, Албуферон, афліберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, ефунгумаб або 1311-СИТМТ-1/8В. Моноклональні антитіла, придатні як білкові терапевтичні лікарські засоби, включають, проте не обмежуються наступними: муромонаб-СОЗ, абциксимаб, едреколамаб, даклізумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ібритумомаб, цетуксимаб, бевіцузумаб, ефалізумаб, адалімумаб, омалізумаб, муромомаб-СОЗ, рітуксимаб, даклізумаб, трастузумаб, палівізумаб, базиліксімаб, та інфліксімаб.
Сполуки винаходу також можна комбінувати з біологічними терапевтичними агентами, такими як антитіла (наприклад, авастин, рітуксан, ербіткс, герцептин) або рекомбінантні протеїни.
Сполуки винаходу також можна комбінувати з антиангіогенними агентами, такими як, наприклад, авастин, акситиніб, ЮАБТ, рецентин, сорафеніб або сунитиніб. Комбінації з інгібіторами протеасом або інгібіторами ттоОК, або анти-гормонами, або інгібіторами стероїдного метаболічного ферменту також є можливими.
Зазвичай, застосування цитотоксичних та/або цитостатичних агентів у комбінації з сполукою або композицією даного винаходу дає: (1) кращу ефективність по зниженню росту пухлини або навіть знищення пухлини, у порівнянні з окремим введенням кожного агента, (2) введення меншої кількості хіміотерапевтичних агентів, (3) забезпечення хіміотерапевтичним лікуванням, що добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, у порівнянні з введенням окремого хіміотерапевтичного агента та іншої комбінованої терапії, (610) (4) забезпечення лікуванням ширшого спектру різних типів раку у ссавців, особливо людини,
(5) підвищення рівня відповіді серед пацієнтів, (б) збільшення часу виживання серед пацієнтів, у порівнянні із стандартною хіміотерапією, (7) уповільнення росту пухлини, та/або (8) показує щонайменш такі ж гарні результати щодо ефективності та толерантності як при введенні вказаних агентів по однині, у порівнянні з відомими випадками, де застосування комбінації інших агентів мало антагоністичний вплив.
Способи сенсибілізації клітин до опромінення
У даному варіанті втілення даного винаходу, сполуку даного винаходу використовують для сенсибілізації клітини до опромінення. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед опроміненням робить клітину більш чутливою до пошкодження ДНК та клітинної загибелі, ніж при відсутності такої обробки сполукою винаходу. У одному аспекті, клітину обробляють щонайменше однією сполукою винаходу.
Таким чином, даний винахід також стосується способу знищення клітини, де в клітину вводили одну або кілька сполук винаходу у комбінації з стандартною променевою терапією.
Даний винахід також стосується способу сенсибілізації клітини до клітинної загибелі, де клітину обробляють однією або кількома сполуками винаходу, перед обробкою клітини що приводить до клітинної загибелі. У одному аспекті, після того як клітину обробляють однією або кількома сполуками винаходу, клітину обробляють щонайменше однією сполукою або щонайменше одним способом, або їх комбінацією, для пошкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або знищення клітини.
У одному варіанті втілення, клітину вбивають шляхом обробки клітини щонайменше одним
ДНК пошкоджувальним агентом. Тобто, після обробки клітини однією або кількома сполуками винаходу з метою сенсибілізації клітини до клітинної загибелі, клітину обробляють щонайменше одним ДНК пошкоджувальним агентом для загибелі клітини. ДНК пошкоджуючі агенти, придатні у даному винаході включають, проте не обмежуються наступними: хіміотерапевтичні агенти (наприклад, цисплатина), іонізуюча радіація (рентгенівські промені, Уф-опромінення), канцерогенні агенти, та мутагенні агенти.
У іншому варіанті втілення, клітину вбивають шляхом обробки клітини щонайменше одним способом для пошкодження ДНК. Такі способи включають, проте не обмежуються наступними, активація клітинного сигнального шляху, що приводить до пошкодження ДНК, коли шлях є активованим, інгібування клітинного сигнального шляху, що приводить до пошкодження ДНК, коли шлях є інгібованим, та викликання біохімічної зміни в клітині, де зміни призводять до пошкодження ДНК. Шлях відновлення ДНК може бути інгібованим багатьма шляхами, таким чином запобігаючи відновленню пошкоджень ДНК та аномальному накопиченню пошкоджень
ДНК у клітині.
У одному аспекті винаходу, сполуку винаходу вводили в клітину перед опроміненням або іншим пошкоджуючим впливом на ДНК клітини. У іншому аспекті винаходу, сполуку винаходу вводили в клітину одночасно з опроміненням або іншим пошкоджуючим впливом на ДНК клітини. У іншому аспекті винаходу, сполуку винаходу вводили в клітину відразу ж після початку опромінення або іншого пошкоджуючого впливу на ДНК клітини.
У іншому аспекті, клітина знаходиться іп мійго. У іншому варіанті втілення, клітина знаходиться іп мімо.
Як зазначено вище, сполуки даного винаходу неочікувано показали ефективне інгібування
Мре-1 та тому можуть використовуватись для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації та/"або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей або хвороб, опосередкованих неконтрольованим ростом клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферації та/(або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей, опосередкованих Мр5-1, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, тверді пухлини, та/або їх метастази, наприклад, лейкемія та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не-дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри, та саркоми, та/або їх метастази.
Відповідно до іншого аспекту таким чином, даний винахід включає сполуку загальної формули І!, або стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, зокрема, її фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш, як описано та визначено у даному документі, для (610) застосування у лікуванні або профілактиці захворювання, як вказано вище.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки загальної формули |, описаної вище, або її стереоізомеру, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату, або її солі, зокрема, її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, для профілактики або лікування захворювання.
Інший аспект даного винаходу стосується застосування сполуки загальної формули І, описаної вище, для одержання фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання.
Захворювання, на які посилались в двох попередніх параграфах, є захворюваннями неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей або хвороб, опосередкованих неконтрольованим ростом клітин, проліферації та/або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферація та/або виживання, невідповідні клітинні імунні відповіді або невідповідні клітинні запальні відповіді, опосередковані Мр5-1, наприклад, гематологічні пухлини, тверді пухлини, та/або їх метастази, наприклад, лейкемія та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не-дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи, пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри, та саркоми та/або їх метастази.
Термін "невідповідна" в контексті даного винаходу, зокрема в контексті "невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей", як використано у даному документі, бажано означає відповідь меншу або більшу за нормальну, та яка пов'язана з, відповідає за або призводить до патології вказаного захворювання.
Бажано, застосування в лікуванні або профілактиці захворювань, де захворюваннями є гематологічні пухлини, тверді пухлини та/або їх метастази.
Спосіб лікування гіпер-проліферативних розладів
Даний винахід стосується способу застосування сполуки даного винаходу та її композицій для лікування гіпер-проліферативних розладів у ссавців. Сполуки можна використовувати для інгібування, блокування, зменшення, зниження, тощо, клітинної проліферації та/або поділу клітин, та/або викликання апоптозу. Цей спосіб включає введення ссавцю, який цього потребує, включаючи людину, певної кількості сполуки цього винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або естеру; що є ефективними для лікування розладу. Гіпер-проліферативні розлади включають, проте не обмежуються, наприклад, наступними: псоріаз, келоїдоз, та інші гіперплазії, що уражують шкіру, доброякісна гіперплазія простати (ВРН), тверді пухлини, такі як рак грудини, дихальних шляхів, мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шеї, щитоподібної залози, паращитоподібної залози та їх відділені метастази. Ці захворювання також включають лімфоми, саркоми та лейкемію.
Приклади раку грудини включають, проте не обмежуються наступними: інвазивна протокова карцинома, інвазивна часточкова карцинома, протокова карцинома іп 5йи, та часточкова карцинома іп зйи.
Приклади раку дихальних шляхів включають, проте не обмежуються наступними дрібноклітинна та не-дрібноклітинна карцинома легень, а також бронхіальна аденома та плевро легенева бластома.
Приклади раку мозку включають, проте не обмежуються наступними: стовбур мозку та гіпофтальмічна гліома, церебелярна та мозкова астроцитома, медулобластома, епендимома, а також нейроектодермальна та шишкоподібна пухлина.
Пухлини чоловічих статевих органів включають, проте не обмежуються наступними: рак простати та яєчок. Пухлини жіночих статевих органів включають, проте не обмежуються наступними: внутрішньо маточний рак, церві кальний рак, рак яєчників, вагінальний рак та рак вульви, а також саркома матки.
Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, проте не обмежуються наступними: анальний рак, рак товстого кишечнику, коло ректальний рак, рак стравоходу, рак жовчного міхура, рак шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкого кишечнику, рак слинних залоз. Пухлини сечових шляхів включають, проте не обмежуються наступними: рак сечового міхура, пеніса, нирок, ниркової миски, сечоводу, уретральний рак та папілярний рак нирок людини.
Рак очей включає, проте не обмежується наступними: внутрішньоочна меланома та (610) ретінобластома.
Приклади раку печінки включають, проте не обмежуються наступними: печінково-клітинна карцинома (карцинома клітин печінки з або без фіброламлярного варіанту), холангіокарцинома (карцинома внутрішньо печінкових жовчних протоків), та змішана печінково-клітинна холангіокарцинома.
Рак шкіри включає, проте не обмежується наступними: карцинома сквамозних клітин, саркома Капоші, злоякісна меланома, рак клітин Меркеля та не-меланомний рак шкіри.
Рак голови та шиї включає, проте не обмежується наступними: рак гортані, гіпофарінгеальний рак, носоглотковий рак, орофарінгеальний рак, рак губ та ротової порожнини та сквамозних клітин.
Лімфоми включають, проте не обмежуються наступними: АІЮОб-повязана лімфома, не-Ходжскінська лімфома, шкіряна Т-клітинна лімфома, лімфома Буркіта, хвороба Ходжскінса, та лімфома центральної нервової системи.
Саркоми включають, проте не обмежуються наступними: саркома мяких тканин, остеосаркома, злоякісна фіброзна гістіоцитома, лімфосаркома та рабдоміосаркома.
Лейкемія включає, проте не обмежується наступними: гостра мієлоїдна лейкемія, гостра лімфобластична лейкемія, хронічна лімфоцитна лейкемія, хронічна мієлогенна лейкемія, та лейкемія волосяних лусочок.
Ці розлади було добре охарактеризовані на людині, проте також існують з подібною етіологією у інших ссавців, та можуть лікуватись шляхом введення фармацевтичних композицій даного винаходу.
Термін "лікування" або "обробка" як зазначено в даному документі, використовують умовно, наприклад, для управління або догляду пацієнта з метою боротьби, пом'якшення, зменшення, полегшення, покращення стану, тощо, захворювання або розладу, такого як карцинома.
Способи лікування розладів кінази
Даний винахід також стосується способів лікування розладів, пов'язаних з аберантною мітогенною зовнішньо клітинною активністю кінази, включаючи, проте не обмежуючись наступними: серцевий напад, серцева недостатність, гепатомегалія, кардіомегалія, діабет, хвороба Альцгеймера, муковісцидоз, симптоми відторгнення ксенотрансплантанту, септичний шок або астма.
Ефективна кількість сполуки даного винаходу використовується для лікування таких розладів, включаючи захворювання (наприклад, рак), описані у розділі передумови винаходу вище. Однак, такі види раку та інші захворювання можна лікувати сполуками даного винаходу, не зважаючи на механізм дії та/або взаємозв'язок між кіназою та розладом.
Фраза "аберантна кіназна активність"? або "аберантна тирозинкіназна активність, " включають будь-яку аномальну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептид.
Приклади такої абератної активності, включають, проте не обмежуються наступними, надекспресія гена або поліпептиду; ампліфікація гена; мутації, що забезпечують конститутивно-активну або гіперактивну кіназну активність; генні мутації, делеції, заміщення, додавання, тощо.
Даний винахід також стосується способів інгібування активності кінази, особливо мітогенної зовнішньоклітинної кінази, які включають введення ефективної кількості сполуки даного винаходу, включаючи її солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, пролікарські форми (наприклад: естери), та її діастереоіїзомерні форми. Кіназну активність інгібують в клітинах (наприклад, іп міїго) або в клітинах ссавців, особливо людини, яка цього потребує.
Способи лікування ангіогенних розладів
Даний винахід також стосується способів лікування розладів та захворювань, пов'язаних з надлишковим та/або аномальним ангіогенезом.
Неприйнятна та ектопічна експресія ангіогенеза може бути шкідливою для організму. Існує певна кількість патологічних станів, пов'язаних з ростом чужорідних кров'яних судин. Вони включають, наприклад, діабетичну ретінопатію, ішемічну оклюзію вени сітківки, та ретинопатію передчасного розвитку ІАіейо еї а. Мем/ Епоі. У. Мей. 1994, 331, 1480; Реег еї аї. І ар. Іпмеві. 1995, 72, 638), м'язова дегенерація, пов'язана з віком (|АМО; з5еєе, І оре? еї а. Іпмевзі. Оріпіа!тої.
Міб5. Зсі. 1996, 37, 855), неоваскулярна глаукома, псоріаз, ретролентальна фіброплазія, ангіофіброма, запалення, ревматоїдний артрит (КА), рестеноз, рестеноз в стенті, ре стеноз судинного трансплантату, тощо. Окрім цього, підвищене кровопостачання до пов'язаних з раком та непластичним тканин, прискорює ріст, що призводить до швидкого збільшення пухлини та метастазів. Більш того, ріст нових кров'яних та лімфатичних судин в пухлині забезпечує шлях відходу для чужорідних клітин, що збільшує метастази та поширює рак. Таким чином, сполуки даного винаходу використовують для лікування та/або запобігання будь-яких вищевказаних (610) розладів ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування та/або зниження швидкості утворення кров'яних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження, тощо, проліферації ендотеліальних клітин або інших клітин, що приймають участь у ангіогенезі, а також використовуючи клітинну загибель або апоптоз таких типів клітин.
Дозування та введення
На основі стандартних лабораторних технік для оцінки сполук, придатних для лікування гіпер-проліферативних розладів та ангіогенних розладів, за допомогою стандартних тестів на токсичність та стандартних фармакологічних досліджень для визначення лікування вищевказаних станів у ссавців, та шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих лікарських засобів, що використовують для лікування цих захворювань, ефективні дозування сполуки цього винаходу легко визначити для лікування кожного потрібного стану. Кількість активного інгредієнта, що вводять для лікування одного з вказаних станів, може значно різнитись залежно від певної сполуки та використаної дозованої форми, шляху введення, часу лікування, віку та статі пацієнта, та природи та важності стану, що лікують.
Загальна кількість активного інгредієнта, що вводять, зазвичай знаходиться в діапазоні від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, та бажано від приблизно 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Графік дозувань зазвичай знаходиться в діапазоні від 1 до З разів на добу до одного разу на кожні чотири тижні. Окрім цього, "канікули від ліків" коли пацієнту не вводять ліки протягом певного часу, можуть корисно вплинути на загальний баланс між фармакологічним ефектом та терпимістю. Одна доза може містити від приблизно 0,5 мг до приблизно 1500 мг активного інгредієнта, та може бути введена один або кілька разів на добу або менше ніж один раз на добу. Середня добова доза для ін'єкцій, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та інфузій бажано становить 0,01-200 мг/кг загальної маси тіла. Середня добова ректальна доза бажано становить 0,01-200 мг/кг загальної маси тіла. Середня добова вагінальна доза бажано становить 0,01-200 мг/кг загальної маси тіла. Середня добова місцева доза бажано становить 0,1-200 мг від 1 до 4 разів на добу. Трансдермальна концентрація бажано становить потрібну для того, щоб підтримувати добову дозу на рівні 0,01-200 мг/кг. Середня добова доза для інгаляції бажано становить 0,01-100 мг/кг загальної маси тіла.
Звісно конкретний початковий та подальший режими дозувань визначають для кожного пацієнта окремо, та залежать від природи та важкості стану за визначенням лікаря, активності конкретної застосованої сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості екскреції лікарського засобу, комбінації лікарських засобів, тощо. Бажаний шлях лікування та кількість дозувань сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або естеру або композиції визначається спеціалістом, використовуючи стандартні тести.
Бажано, захворюваннями вказаного способу є гематологічні пухлини, тверда пухлина та/або їх метастази.
Сполуки даного винаходу використовують зокрема у лікуванні або запобіганні, тобто, профілактиці росту пухлини та метастазів, особливо твердих пухлин всіх показань та стадій з або без попереднього лікування росту пухлини.
Способи тестування певних фармакологічних або фармацевтичних властивостей є добре відомими фахівця у галузі.
Приклади тест експериментів, описані у даному документі, слугують для ілюстрації даного винаходу, та винахід не обмежуються наведеними приклади.
Біологічний аналіз: аналіз проліферації
Культивовані клітини пухлини (МСЕ7, людські клітини гормон-залежної карциноми молочної залози, АТОС НТВ22; МСІ-Н460, людські клітини не-дрібноклітинної карциноми легень, АТОС
НТВв-177; БО 145, людські клітини гормон-залежної карциноми простати, АТСС НТВ-81;
Не а-МаТи, людські клітини цервікальної карциноми, ЕРО-СтрнН, Ветпіп; Не а-МаТи-АОВ, людські клітини цервікальної карциноми, резистентної до лікарських засобів, ЕРО-СтрбнН, Вепііп; людські клітини цервікальної карциноми Не а, АТСС СС -2; В16Е10 клітини меланоми миші,
АТОСС СВІ -6475) сіяли з щільністю 5000 клітин/лунку (МСЕ7, БО145, Неї а-Мати-АОН), 3000 клітин/лунку (МСІ-Н460О, Неї а-МаТи, Не а) або 1000 клітин/лунку (В16Е10) у 96б-лунковий мікротитр планшет у 200 мкл їх відповідного ростового середовища, доповненого 10 95 сироваткою ембріона теля. Через 24 години, клітини одного планшету (нульовий планшет) забарвлювали кристалічним фіолетовим (дивитись нижче), у той час як середовище інших планшет заміняли свіжим культуральним середовищем (200 мкл), куди додавали тест сполуки у різних концентраціях (0 мкМ, а також у діапазоні 0,01-30 мкМ; кінцева концентрація розчинника диметил сульфоксиду становила 0,5 95). Клітини інкубували протягом 4 діб в присутності тест сполук. Проліферацію клітин визначали забарвленням клітин кристалічним фіолетовим: клітини (610) фіксували шляхом додавання 20 мкл/точка заміру 11 95 розчину глутарового альдегіду протягом
15 хв. при кімнатній температурі. Після трьох циклів промивання фіксованих клітин водою, планшети висушували при кімнатній температурі. Клітини забарвлювали шляхом додавання 100 мкл/точка заміру 0,1 95 розчину кристалічного фіолетового (рН 3,0). Після трьох циклів промивання забарвлені клітини водою, планшети висушували при кімнатній температурі.
Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точка заміру 10 9о розчину оцтової кислоти.
Оптичну густину вимірювали шляхом фотометрії при довжині хвилі 595 нм. Зміну кількості клітин, у процентах, розраховували шляхом нормалізації виміряних значень до значень оптичної густини нульового планшету (-0 95) та оптичної густини необроблених (0 мкм) клітин (-100 95). Значення ІС5О визначали за допомогою 4 параметрів, використовуючи власне програмне забезпечення компанії.
Аналіз Мр5-1 кінази
Людська кіназа Мр5-1 фосфорилює біотинільований пептидний субстрат. Виявлення фосфорильованого продукту здійснюють за допомогою резонансного переносу енергії флуоресценції з часовим розділом (ТК-ЕКЕТ) від міченого європієм анти-фосфо-серин/гтреонін антитіла як донора до стрептовідину, міченого крос-зв'язаним алофікоціаніном (5А-ХІ еп), як акцептора. Сполуки тестували на інгібування кіназної активності.
Використовували М-термінальну 55Т-мічену людську непроцесовану рекомбінантну Мр5-1 кіназу (виробництва Іпмігодеп, Карлсрує, Германія, Мо РУ4071). Як субстрат для кіназної реакції використовували біотинільований пептид з амінокислотною послідовністю РУ/ЮОРОБАВІТЕЇЇ С (С-кінець у амідній формі, виробництва Віозупіпап сІтЬнН, Берлін).
Для аналізу 50 нл 100-раз концентрованого розчину тест сполуки у ОМ5О додавали піпеткою у чорний 384-лунковий мікротитр планшет з маленьким об'ємом (Сгеїпег Віо-Опе,
Егпіскеппайзеп, Германія), 2 мкл розчину Мр5-1 у буфері для аналізу |додавали 0,1 мМ натрію-орто-ванадат, 10 мМ Мосі», 2 мМ ОТТ, 25 мМ Нерез рн 7,7, 0,05 95 В5А, 0,001 95 РіІшгопіс
Е-127| та суміш інкубували протягом 15 хв. при 22 "С для попереднього зв'язування тест сполук з Мро5-1, перед початком кіназної реакції. Потім кіназну реакцію починали шляхом додавання З мкл розчину 16,7 аденозин-три-фосфату (АТР, 16,7 мкМ -» кінцева конц. у 5 мкл аналізуємого об'єму становила 10 мкМ) та пептидного субстрату (1,67 мкМ -» кінцева конц. у 5 мкл аналізуємого об'єму становила 1 мкМ) у аналізуючий буфер, та отриману суміш інкубували протягом 60 хв. при 22 "С. Концентрацію Мр5-1 в аналізі корегували відносно активності ферментативного лоту та підбирали потрібну, щоб отримати аналізи в лінійному діапазоні, звичайні концентрації ферменту дорівнювали приблизно 1 нм (кінцева конц. у 5 мкл аналізуємого об'єму). Реакцію зупиняли додаванням З мкл розчину НТЕЕ детекторних реагентів (100 мМ Нерез рн 7,4, 0,1 95 ВБА, 40 мМ ЕОТА, 140 нМ зігеріамідін-ХІ епі (Ж 61251 ХІ В, Ра. Сів
Віоіїп(егпайопа!, Магсоцшіе, Франція|, 1,5 нМ анти-фосфо(зЗег/ТПг)-європій-антитіло |ЖА0О180,
РекіпЕІтег Г А5, Водааи-Уйдезпеїт, Германія|.
Отриману суміш інкубували годину при 22 "С для зв'язування фосфорильованого пептиду з анти-фосфо(Зег/Тпг)-європій-антитілом. Потім кількість фосфорильованого субстрату розраховували за допомогою резонансного переносу енергії флуоресценції з міченого європієм анти-фосфо(зЗег/Тпг) антитіла до стрептавідин-ХіІ епі. Тому, флуоресцентне випромінення при 620 нм та 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали у Мієулих ТЕ-ЕКЕТ рідері (РегкіпЕІтег
ІА5, Воддаий-Уйдезпеійт, Германія). "Контроль-кореговане нормалізоване співвідношення" (міеулих специфічне зчитування, подібне до традиційного співвідношення випромінювань при 665 нм та при 622 нм, де взаємні шуми контролю та донору європію віднімали з сигналу при 665 нм перед розрахунком співвідношення) брали як одиницю виміру кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітора - 0 95 інгібування, всі інші компоненти аналізу без ферменту - 10095 інгібування). Тест сполуки досліджували на однаковому мікротитр-планшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні 20 мкМ-1 нМ (20 мкм, 6,7 мкМ, 2,2 мкМ, 0,74 мкМ, 0,25 мкМ, 82 НМ, 27 НМ, 9,2 нМ, 3,1 нМ та 1 нМ, серії розведень готували з 100-раз конц. маточного розчину серіями розведень 1:3) з повтором для кожної концентрації та значення ІС5О рахували за 4 параметрами, використовуючи власне програмне забезпечення.
Неочікувано виявили, що на інгібіторну активність сполуки загальної формули | має позитивний вплив присутність КУ, який означає арил-Х або гетероарил-Х групу.
Тому, сполуки загальної формули І, вище, де КЗ означає арил-Х або гетероарил-Х групу, є бажаними.
Таблиця 1 2 805 | г 332 пава
ЕВ ЕС хв ва ім ж с ни С СК в 273 | КО Ти кл ги (2! 37 | Є ке
Таблиця 1 (продовження)
Приклад ТМ! | "Приклад Їмрві
ПоБОІНМІ | | сво тям
МА БО | іт? аа пен ни ние нин стяттят нн (МВ 12 | ТВА («07 рух тт кофаяттння стат о В--н- Я -- т 4. '- - - - -- -к« 52 32 ! 773В (38 ен нн, -ЙТХ-- 4: «Ч-И---
ВЗ ти 74. «07 кри поши ЕТ У 54 78 | (75 іх і 55 2 | 78 (507
Б «10 77 «07
Мія т Я |, лини пон 57 аа | (78 102 г58 20,5 | 78 07 (59 325 | 80 02 птн шо: піді тт кАААТЯНтЯ я КБ-В- 5ю5 5 | «5 тт во 102 | гв1 02 ов іо | ів 03 : панна в Се т я (вА 02 | ВЗА 02 титр ння рутин (бів оз : вав 98 ен нн Пн ен б2А 02 | "ва оз в2в 5 | "В 02 53 і«0 | і 86 в ва ож | ів? 02 помннннннн зиннн вин нн 65 07 ! /88 га : повин поши ПИ оон семи (ве 02 "Во в 87 о 90 05 щ чн НИ нн чн а «о | га 05 (во ло | 82 02 рен ня пози Кеннет фе 70 оз | 93 03 шини и наш и ви мая ! ! Н | і і ; :
КО я
Таблиця 1 (продовження)
Приклад |Мрв! | (Приклад |Мреї пеБоМ Дювотнмі 7 Тв3 -- дя як
ЕН бе | ие сани лини Коси свя 48 БЕЗ | 494 ат :
ЕЙ Тв яю а бот ав 002о ШИ о гав | 128 ат І
Моз чо 8800 сВЕ лю ва ртов СЕ 132 КИ
КАШ Е СИ Ми КЕ ХНН ля то кан шн рам
ПСИ ЕТ 136 То вро кю 300020 | 135 дм ер вв кшшЕх лш нини В с пл нини С ваз ЩІ 144 023
Пен вч
Таблиця 1 (продовження)
Приклад Море! | "Приютад Мр : ! і . | ; . псБоІнМ| С ПСБОІНМІ (147 22 | 172 08 148 15 173 од 149 22 174 «би тво КИ 475 кА Й ві КЕ | ітвявво С 152 33 | 77 82 тва (36 | 178 о тва (25о | 179 ВМО 38 | (1во змо
Н 1 156 гві | /181 395,9 в? (12,0 | р1во м
Пенн плини пси ти сист нин 1 148 | 184 1010 180 веж вом й (181 652 | І186 взво 2 гвя, 8? 49, 183 305 | 1в8 м 154 63 189 г 185 в | тео Твою ве 53 | І тет 200000. 167 23 я2 000215 188 оз | 493 ла
Ге Гол | 194 28
Го 07 | 1195 32 17 ов 1196 27 І
Таблиця 1 (продовження) ренти нт
Приклад | Мові | | Прикпад | Мреї
ШИ сБОїнМІ. | | | ісБогнМІ рт рткння зер рони 187 «1,0 г225 (в? ренти у мин ЗОВ ОО 168 28 гав из 199 ва (227 02 "200 М (228 Іов :201 3 | 299 2.6 ши шин о 202 15 (230 12 гроз 14 (231 14,3 оо «1 232 (то ! пен нини НИ ин ше
Г 208 ї727 | 233 1 і ша вшииннн "зов 82 234 ів !
Кент вне ре В Я (207 село (235 82 208 20 (236 Гм "209 08 237 вв ' мо 89 нн С опи вин помити или пан г Ба (239 885 2 «то | (го 18 23 «10 | мА М 214 о дів 34 215 7 (а 37 (ча 10 | :243 рехе т за | гад б їв 037 | 245 07 , гу а ім ! І зав ов (229 Ім ! 1247 117
Інна ям ум пуття яму фронтит тити тм тут - 22 48 зав в
Мн ння (222 (2 | 249 02 223 02 (25 Газ пет Ден (224 (хо 15 |02
Таблиця 1 (продовження) орні рент
Приклад "Мр! | "Приклад Мр певогнМІ ; СБОНМІ зва 02 вв 10 (253 оз сте чав
Готінєттчнняятх т-2Ш2--- рони поши вм они кож (255 02 2ві оз
Є Їс2 | 282 Я (257 4 04 283 10,3 ' рити нити ї т 2Ба 02 зва од : (259 оз | 285 4 зво 02 | (286 (оА ання нини І нн вони пені
Гові | 05 | 287 03 ! 2 0 : : щей :
ОЦ ана вом (283 |за Й (289 (02 4 свя 20 280 оз вет ї -- и я « х фен пеки а (285 | 08 | зв ов пес пози Бони во
ЕД они НИ зи сна (2вв Кене | Г294А іо
ЖМЖ- - Є - --я5 -4 -- - 4-5 1 6 о 2 Ці нн нн нн нн нн нн
КЗ Тоз | 2848102
Си ВА дя 000 доми пори по. лини лиш 5 272 ще | 29бА |05 пика ння ренттенуттютреттттяття 23105 | | гвєв 4 0,5 274 ре ав 02 нн ол он вн 275 54 | (297 гом 276 (ол | еВА «о 2т7 І вав вм
ТВА М 299 ва
Таблиця 1 (продовження) об (8 С Сх У
Оз01 02 (324 оз І
Диня рин - ЯМУ
В0а оз | 325 го фитнтнннннняя хллхлиллділтххчххххчххичанх ЕБ----Т
ЗОЗА м | (326 8 ккккккиккккикакккачкна чи паяння р-н мя зов 02 | (897 оз ! нн нин сей
ЗА хо зав оз ання нини Бетинненн В Я "зрив 01 329 «п /305 06 | 33002 зов Тов ЕН ЕК: В 307 05 | 332 | 288
Гзов о 333 вв ан п оон по нн "Зоо М М -З3а Зоо
І 4 зиінчнигц.. | Бен Є ТЛ Я
Зо м | 335 зв
З ог | 335 а 312 02 | 337 38 кн он у ин 313 01 | "338 в3а за 02 | 339 959
Зв оз | З4о 33
Б--7--- екю
ЗІ во. за! (106
М? 74 | 342 (во те (643 343143 : (319 КРОНИ за 00930 зга за | зав (Зо І
КН об | зав 16 302 708 | (заї ви нн Кох. -- «2 « Л А А -
ЗБВ
Таблиця 7 (продовження) пкт нн і зав 15 г зво пом 349 04 ! зві (ов ел нив кни зни оно Н рути сплять --7 о | 382 72 зво аз | "зв оз свв упр року рун "353 04 | «зва 4 ванн не лоине Поока нА, яв | | із85 | Ї вон ож, віх ень ни /з55 08 : За в ваш вв машин 356 96 | (387 оз 5, 04д 88 од поминннноннн Мети ння (58 | бл 389 (и
ЕЕ | зом
Гете нення повин он (360 (08 | зв Кен вва тя
За г03 і | ЗО. А ї да я ет -36 ! 02 і ! За 1-3 ї воля зва 02 рих фен пф пошли зав а | 395 Гоа зв ЩЕ | (зов ве "зав Гол 396 оз розви коннннни ПО нн нн 389 Іо | (897 10 рт тет Е- 9 4; « 2 - 2 - 2 5 -2 - -х
Г370 (вл 38 04 пон нн ета 87 (92 | 399 гом І неннлмнннннни повинно гори І 372 02 400 за 373 02 401 то (374 Го3 | 402 за пишне рун поки
Сон сти ни сни СН я Гв; | ие
СЛИВ м вини млн (377 (0.3 405 02 378 02 г406 04 37 (02 | 409 07
Таблиця 1 (продовження)
Баш ва в 82000 дав -х 418 12 | ава оз лися 452. -ї8
І ге 459.04 43 (би | 466 48 432 48 | 487 18 иа зо шен зво
Таблиця 1 (продовження) сис ши то 03000016 ви ле ва | 5о8 а шви все с І ши или НИ 483.01 | 52 о лиш не С Й СС м сли ьслиш кни сни МИ са мон 4802 щ вів ви о нти и с СХ
Ел зл ва 3 СОШЕНИ
КИ Сст и СИ СУ ВИН
Си ни С ЕЕ о море
БОЇ гом | /53О ов вева вим
Таблиця 1 (продоаження)
БМ (ол вва 0 ов 8535 (би | сББІ 02 '838 оз | в? 0,2 вк 03 вка 01070
Які ше | : код ; ння нн Є дню взВ Год | гББА в 53а ба | вв ва рми кн пари (540 Го | 558 їх : ва 04 | 557 22 "ваз (ви | 558 оз фони ет пон пи ваз 00002 Ї ве ов "Бай па | 5850 гом мин рен ропи УЧИ гБаБ Іо 4 вв Гое мм ж т ши ни нини нин 1547 | 02 | : І : пон ен не
БАВ (07 вав (02 зв2
Таблиця 1
Приклад |Мреї Пришадо Мреї
ІсБО НМ) | ПСО НМІ
Ел У 597 чи ям "580 «10 |/606 МЕ
БВ РЕК 807 ше
БІ 00695000 еВ ех ТИ
У вищенаведеній таблиці, Мі - не тестували
Аналіз контрольної точки зборки веретена
Контрольна точка зборки веретена розподілу забезпечує вірну сегрегацію хромосом протягом мітозу. При входженні в мітоз, хромосоми починають конденсуватись, що супроводжується фосфорилюванням гістону НЗ на серині 10. Дефосфорилювання гістону НЗ на серині 10 починається в анафазі та закнічується на початку телофази. Відповідно, фосфорилювання гістону НЗ на серині 10 можна використовувати як маркер клітин у стані мітозу. Нокодазол є сполукою, що дестабілізує мікротрубочки. Таким чином, нокодазол перешкоджає динаміці мікротрубочок та мобілізує контрольну точку зборки веретена розподілу.
Клітини затримуються в мітозі на переході С2/М та проявляють фосфорильований гістон НЗ на серині 10. Інгібування контрольної точки зборки веретена розподілу інгібіторами Мр5-1 відміняє блокування мітозу в присутності нокодазолу, та клітини завершують мітоз передчасно. Така зміна виявляється зменшенням клітин з фосфорильованим гістоном НЗ на серині 10. Таке зменшення використовують як маркер для визначення здатності сполуки даного винаходу викликати збій мітозу.
Культивовані клітини людської клітинної лінії цервікального раку НеГа (АТСС СС -2) сіяли з щільністю 2500 клітин/лунку у 384-лунковий мікротитр-планшет у 20 мкл середовища Дульбеко (м./о. фенол червоний, м./0. піруват натрію, (м.) 1000 мг/мл глюкози, (м.) піридоксин) доповненого 1 95 (0./0.) глутаміном, 1 9о (0./0.) пеніциліном, 1 9о (0./0.) стрептоміцином та 10 95 (0./0.) сироваткою ембріона теля. Після інкубування протягом ночі при 37 "С, до клітин додавали 10 мкл/лунку нокодазолу при кінцевій концентрації 0,1 мкг/мл. Через 24 години інкубування, клітини зупиняли на фазі клітинного циклу (32/М. Тест сполуки, розчинені у диметил сульфоксиді (ОМ50О), додавали в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0,005 мкМ - 10 мкМ; кінцева концентрація розчинника ОМ5О становила 0,5 95 (0./0.)). Клітини інкубували протягом 4 годин при 37 "С в присутності тест сполук. Після цього, клітини фіксували у 4 95 (0.70. параформальдегіді у фосфатному забуференому сольовому розчині (РВ5) при 4 "С протягом ночі, потім просочували у 0,1 905 (0./0.) Топ ХТМ 100 у РВ5 при кімнатній температурі протягом 20 хв. та блокували у 0,5 95 (0./0.) альбуміні сироватки теля (В5А) у РВЗ при кімнатній температурі протягом 15 хв. Після промивання РВ5, 20 мкл/лунку розчину антитіла (анти-фосфо-гістон НЗ клон ЗНІ10, РІТС; Ореїаїе, Са 16-222; розведення 1:200) додавали до клітин, які інкубували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього, клітини промивали РВ5 та 20 мкл/лунку розчину барвника НОЕСН5Т 33342 (5 мкг/мл) додавали до клітин, та клітини інкубували 12 хв. при кімнатній температурі в темноті. Клітини промивали двічі
РВ5, потім додавали РВ5 та зберігали при 4 "С до початку аналізів. Зображення отримували на рідері Регкіп ЕІтег ОРЕКАТМ Ніднп-Сопіепі Апаїубіє геадег. Зображення аналізували програмним забезпеченням для аналізу зображень МеїаХрге5з55 ТМ виробництва Моїіесшіаг демісе5, з використанням модулю клітинного циклу. У цьому аналізі вимірювали обидві мітки
НОЕСН5ТТ 33342 та фосфорильований гістон НЗ на серині 10. НОЕСН5Т 33342 мітки ДНК використовували для рахунку кількості клітин. Забарвлення фосфорильованого гістону НЗ на серині 10 визначає кількість мітотичних клітин. Інгібування Мр5-1 зменшує кількість мітотичних клітини в присутності нокодазолу, вказуючи на невірний хід мітозу. Необроблені дані аналізу додатково аналізували за допомогою логістичного регресивного аналізу з чотирма параметрами для визначення значень ІС50 для кожної тест сполуки.
Для фахівця у галузі аналізи для інших Мр5 кіназ можна здійснювати аналогічно, використовуючи відповідні реагенти.
Таким чином, сполуки даного винаходу ефективно інгібують одну або кілька Мро5-1 кіназ та тому є придатними для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту клітин, проліферації та/"або виживання, невідповідних клітинних імунних відповідей або невідповідних клітинних запальних відповідей, зокрема, де неконтрольований ріст клітин, проліферація та/або виживання, невідповідні клітинні імунні відповіді або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковані Мр5-1, більш зокрема, де захворювання неконтрольованого росту клітин, проліферації та/або виживання, невідповідні клітинні імунні відповіді або невідповідні клітинні запальні відповіді означають гематологічні пухлини, тверді пухлини та/або їх метастази, наприклад, лейкемію та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови та шиї, включаючи пухлини мозку та метастази мозку, пухлини грудної клітки, включаючи не-дрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози та інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура та простати, пухлини шкіри, та саркоми, та/або їх метастази.
Дослідження іп мйго метаболічної стабільності в гепатоцитах пацюків (включаючи розрахунок печінкового іп мімо очищення крові (СІ)
Гепатоцити пацюків Нап УмМмізїаг ізолювали за допомогою 2-стадійної перфузії. Після перфузії, печінку обережно видаляли з пацюка: відкривали капсулу печінки та гепатоцити обережно витрушували в чашку Петрі з крижаним УУМЕ. Отриману суспензію клітин фільтрували крізь стерильну марлю у 50 мл пробірки Таісоп та центрифугували при 50 х д (610) протягом З хв. при кімнатній температурі. Осадок з клітинами ресуспендували у 30 мл М/МЕ та центрифугували з Регсоїб грантом двічі при 100 х 494. Гепатоцити промивали знову середовищем Вільямса Е (УМММЕ) та ресуспендували у середовище, яке містить 595 ЕС5.
Життєздатність клітин визначали за допомогою витиснення трипанового синього.
Для дослідження метаболічної стабільності печінки клітини розподіляли у М/МЕ, що містило 5 956 ЕС5 у скляних колбах з щільністю 1,0 х 106 життєздатних клітин/мл. Тест сполуку додавали до кінцевої концентрації 1 мкМ. Протягом інкубації, суспензію гепатоцитів постійно перемішували та брали аліквоти на 2, 8, 16, 30, 45 та 90 хвилині, до яких відразу ж додавали рівну кількість холодного метанолу. Зразки заморожували при -20" С протягом ночі, після чого центрифугували протягом 15 хв. при 3000 об./хв. та суперанатант аналізували системою Адіїепі 1200 НР'Г С з виявленням РХМС/МС.
Період напів-життя тест сполуки визначали з графіку концентрація-час. З періоду напів- життя розраховували внутрішній кліренс, разом з додатковими параметрами печінкового потоку крові, кількість печінкових клітини іп мімо та іп міго. Розраховували печінковий іп мімо кліренс крові (СІ) та максимальну оральну біодоступність (Гтах). Використовували значення наступних параметрів: печінковий потік крові- 4,2 л/годину/кг пацюка; питому масу печінки - 32 г/кг маси тіла пацюка; клітини печінки іп мімо- 1,1 х 108 клітин/г печінки, клітини печінки іп міго - 0,5 х 106/мл.
Неочікувано виявили, що на метаболічну стабільність сполуки загальної формули позитивно впливає наявність щонайменше однієї з груп 2? та Вс, яка не є атомом водню.
Наприклад, заміна атому водню для Кс або 2"? метилом підвищує метаболічну стабільність на 700 95 (Таблиця 2а) або 177 95 (Таблиця 25), відповідно.
Тому, у бажаному варіанті втілення, Ка, В", дис та ля означають, незалежно один від одного, водень або атом галогену, або -СМ, С:-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-, гало-Сі-Св-алкіл, гало-Сі-Св-алкокси-, Неа(Вев)М-С1-Св-алкіл, НО-С1-Св-алкіл, МО-С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкокси-С1-Св- алкіл, гало-С1-Св-алкокси-С1-Св-алкіл-; за умови, що щонайменше одна з груп БК"? та Кс не є атомом водню.
Таблиця 28: Таблиця 20: п і Бах | й я Етах риклад Структура | Члрикпад труктува Ще
СОЩ | | ва ни ОО нншш чи
Е
КЕ, І | :
Е ї Ї | С це ши ШИ Ку ! рас дл кое у ре, 463 І ЩЕ; | | аа г | ; во ( й і і ви 22 з ее (З ши | Та ке ! несво: БШІ | о Мб
Ше | ше: ше | | - ! | у :
Е ше
І І і шо | ' | кн
НОШИИ ся рай ва Ї во ефе; яд, ак шити ре ве | оби ві зу З о
Мк | ! ї ся ри : А-кн і ; | 6 ев о іх | ! ж ця
НИКИ ПОН НИК ННЯ НАОННННН ПОХН вон МАК
Неочікувано виявили, що на метаболічну стабільність сполуки загальної формули позитивно впливає наявність щонайменше групи В» (Таблиці За, ЗБ та Зс). Наприклад, заміна
4-тетрагідропіранілу для К? (сполука Прикладу 323) на 1,1,1-трифторетил (сполука Прикладу 80) підвищує метаболічну стабільність на 81 95 (Таблиця За).
Таблиця За ее Поетеса ке ТЕ ЕЕ ЕЕ ее з. «полин - п р пет
Й | й Етах Й є | Етах ! риклад Структура | ! Шіриклад (Структура Ї І і | руктур (че | | | рукту ви й ще: | шо ШІ що | в ше р | не дн | | у. | !
М ж | | щи 333 т БОЮ те ще вий й З | МК 40 п Щ ! | | чех | : я : 4 | | | у, но ! | | | их іх | | и н пи по п по Й пон пон нання м ши ше
Б нини Овни
Н ЧЕ Е в дк Шк і і вки в ин ме а я ж
Сови тм Ве Вб | зу 89 є | | | ше
Їкчях А ! ше | вили ' у ше ше ше | ше ші шк шшишишшшшшни . Е 5.
Мн і ст си 92 і Фе »
А, ий 48
Я пшишшша!
Таблиця Зб таблиця Зо р ри рт
Й що Етах ши тах
Приклад Структура | Приклад Структура ' !
Те) ! Се нн ши чн ше пенеттттнння яті щи Е ї і : Ве | | вах : о 1 : і С рев | Х оби ойбоею я чи і в16 ТЕ | 390 й
СКУ 89 | дини вв
Кожна Роли т | Н
Хо АХ й Х я : й з-В | ши обкхгу ! ої | Е | не нн нн ни я оон І ша і т | "МН "Мн | | го і і 56 І обои заї | і
ДЮ во Ку я ! ск ви йо М і. а: шт тка! й і Е ср ! | ій Я Хо і
Хо пн ан і
С : Тв! ; -к Й ; ! дл х |! їх ї р
Е «КЕ сна -х 538 Ст»
М зок ре 57 ув, ві їн
Неочікувано виявили, що на метаболічну стабільність сполуки загальної формули позитивно впливає наявність К-.
Наприклад, заміна циклопропілу для КК? заміщеним циклопропілом, таким як 1- метилциклопропіл, підвищує метаболічну стабільність на 34 95 (Таблиця 4).
Таблиця 4 "Приклад Етах
Структура 5
Ге! ак сови
Зо ой ве ї о як: ; ко не? їх роОж б са 481 До о ра. 75 шия: НИ
ВО й чик то
Її»
Неочікувано виявили, що на метаболічну стабільність сполуки загальної формули позитивно впливає наявність К?.
Наприклад, заміна циклопропілу для К2 нециклічним алкілом, значно підвищує метаболічну стабільність.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука загальної формули І: в? ні шт Дод к М А де: А означає ра ра Н Ге Ж Ж рай У М АД ра 4 дес її 4 НМ» 2 де або й й: ;, або ррла вла й о й В: У ії, рес -зи до НМ. 2 ве НМ е або в де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; 2 означає -С(-О)М(Н)В: або -С(-5)М(Н) В, або групу, вибрану з: бт-8Екх то М- руль Гн ін | ще а М ї І шк ші що Шк ще че в? Ко в? в? в? їх х Н д- МН Жемно З і у МОМ МН ХК ТМ мн МИ ін -Ж рах М / у дм МАК в їх | в? в? | - | х | в? де " вказує на місце приєднання вказаних груп до молекули; В? означає атом водню або Сі-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкіл, Неа(Ве)М-С-Св-алкіл, НО-С.1-Св- алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкоксі-Сі--Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкоксі-Сі--Св-алкіл, С2-Св- алкеніл-, Сго-Св-алкініл- або Сз-Св-циклоалкіл-; де вказаний Сз-Св-циклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по-різному, 1, 2, З або 4 групами, вибраними з наступних: галоген, - ОН, -СМ, Сі-Св-алкіл, Сі--Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкіл-; ВЗ означає арил-хХ- або гетероарил-х-; де вказаний арил-Х- або гетероарил-хХ- є необов'язково заміщеним, ідентично або по-різному, 1, 2, 3, 4 або 5 В"-групами; Вл: означає водень; В означає водень; одна з груп В? та Д"с означає атом водню, у той час як інша означає групу, вибрану з: галоген-, -СМ, -ОН, Сі-Св-алкілу- та Сі-Св-алкокси-; В» означає атом водню або С:-Св-алкіл, -«СНг)п-С2-Св-алкеніл, -«(СНег)п-С2-Св-алкініл, -(СіНг)т-Сз- Св-циклоалкіл, -(СНг)т-(3-7--ленний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-С1-Св- алкіл, галоген-С1-Св-алкіл, Неа(Неь)М-С1-Св-алкіл, НО-С.:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, Сі-Св-алкоксі- Сі-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, С2-Св-алкеніл-, С«-Св-циклоалкеніл-, Со-Св-алкініл-, арил- або гетероарил-; де вказані С1-Св- алкіл, -«СНг)п-С2-Св-алкеніл, -«СНег)п-С2-Св-алкініл, -«СНг)т-Сз-Св-циклоалкіл, -«(СНг)т-(3-7-членний гетероциклоалкіл), арил-Сі-Св-алкіл, гетероарил-Сі-Св-алкіл, галоген-С1-Св-алкіл, Неа(Нев)М-С1- Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -Сі-Св-алкіл-СМ, С--Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1- Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, С4-Св-циклоалкеніл-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеними, ідентично або по-різному, 1, 2, З або 4 ВЗ-групами; ВУ, Вба, деь.Дбс означають, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Св-алкіл, НО-С1-Св- алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, Со-Св-алкеніл-, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, арил- С1-Св-алкіл- або гетероарил-С:-Св-алкіл-; В" означає водень або атом галогену, або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, галоген-С1-Св- алкіл, Неа(Нев)М-С1-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1- Св-алкіл, Сг2-Св-алкеніл, 3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С(-0)Н5, - С(-О)М(Н)АВа, -С(-О)М(Неа)Веь, -С(-0)0-Н5, -М(Нба)не», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нег)С(-О)Не, - М(Н)С(-ОМ(НВа)Нев, -М(Нег)О(-О)М(Нба)Нев, -М(Н)С(-О)ОНе, -М(Нег)О(-0)ОНе, -Ж(Н)Б(-О)Н, - М(Нбс)5(-0)Н8, -М(Н)Б(-О0)2Н?, -М(Нег)В(-0)2Нб, -М-5(-О)(Нба)ВЯ», -ОНе, -О(0-0)НЄ, (- О(С-О)М(Нта)Ве», -О(0-0)ОНе, -58Я, -5(-0)85, -5(-0О)3М(Н)ВЯ, -5(-0)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)2Н85, - 5(-О2М(Н)Ве, -5(-0)2М(892)ВЄ? або -5(-0)(-М 852);де вказані Сі-Св-алкокси-, арил- або гетероарил- є необов'язково заміщеними, ідентично або по- різному, 1, 2 або 3 Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, -С(/-0)0-НЄ або -ОН- групами; або, коли дві В'-групи знаходяться в орто-положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані дві В'-групи разом утворюють місток: "Я(сСнНгго "о(СснНаУО", "МН(С(-О)МН", де " означає місце приєднання вказаного арильного або гетероарильного кільця; ВУ? означає водень або атом галогену, або -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкіл, Веа(Веь)М-Сі-Св-алкіл, НО-С.1-Св-алкіл, С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, галоген-С1і-Св-алкоксі-С1-Св- алкіл, Со-Св-алкеніл-, З3-7--ленний гетероциклоалкіл, арил-, гетероарил-, -С0(-0)Н6б - С(-О)М(Н)АВа, -С(-О)М(Неа)Веь, -С(-0)0-Н5, -М(Нба)не», -МО», -М(Н)С(-О)Не, -М(Нег)С(-О)Не, - М(Н)С(-ОМ(НВа)Нев, -М(Нег)О(-О)М(Нба)Нев, -М(Н)С(-О)ОНе, -М(Нег)О(-0)ОНе, -Ж(Н)Б(-О)Н, - М(Н5С)5(-О)НЯ, -М(Н)Б(-О0)2Н5, -М(Нбг)Б(-0)2Н6, -М-5(-0О)(Нба)ВЯ», -ОН8Я, -О(0-0)Н6, /(- О(С-О)М(Нта)Ве», -О(0-0)ОНе, -58Я, -5(-0)85, -5(-0О)3М(Н)ВЯ, -5(-0)М(НЯ)АеЬ, -5(-0)2Н85, - 5(-О2М(Н)Ве, -5(-0)2М(892)Ве», -5(-0(-МАе2)ВЄ або -5(50)2-(3-7-членний гетероциклоалкіл); де вказаний 3-7--ленний гетероциклоалкіл- або гетероарил- є необов'язково заміщеним, ідентично або по-різному, 1, 2, З або 4 С/-Св-алкілами-; т означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; п означає ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; Х означає 5(-О)р, О, МАЄ, СВбаВе» або С-Сінбадеь; р означає ціле число 0, 1 або 2; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.2. Сполука за п. 1, де В? вибирають з групи, яка складається з наступних: Сі-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкіл, Неа(Ве»)М-С1-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, -С1-Св-алкіл-СМ, С1-Св- алкоксі-С1-Св-алкіл, галоген-С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл-, Со-Св-алкініл-; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де В? означає атом водню або С.і-Св-алкіл, галоген-Сі-Св-алкіл, НО-С:-Св-алкіл, Сз-Св-циклоалкіл, 3-7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил-; вказані Сі-Св-алкіл, галоген-Сі--Св-алкіл, НО-Сі-Св-алкіл, Сз-Свє-циклоалкіл, 3-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, гетероарил- є необов'язково заміщеними, ідентично або по-різному, 1, 2, З або 4 В8-групами; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де В" означає атом галогену або НО-, -СМ, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-алкіл, галоген-С1-Св-алкіл, НО-С-- Св-алкіл, НеаМ-Сі-Св-алкіл, Сг2-Св-алкеніл, 3-7/-членний гетероциклоалкіл, -С(-0О)М(Н)НЯа, - М(Вба)Ве», -«М(Н)С(-О) А? або -585; де вказаний Сі-Св-алкокси- або 3-7--ленний гетероциклоалкіл- є необов'язково заміщеним, ідентично або по-різному, 1, 2 або 3 Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, - С(-0)0О-НЄ або -ОН-групами; або, коли дві Н'-групи знаходяться в орто-положенні одна до одної на арильному або гетероарильному кільці, вказані дві В'-групи разом утворюють місток: «бну«СНггмМн"У, "Сн нМ(Ве)СНнг", "С(Н)-С(Н)-С(-0)-М(НУ, де " означає точку приєднання до вказаного арильного або гетероарильного кільця; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де ВУ, Вба, де та Дес означають, незалежно один від одного, атом водню або Сі-Св-алкіл-; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.6. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, що складається з наступних сполук: М-циклопропіл-4-16-((2-метоксифеніл)сульфанілі)|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, (85)-М-циклопропіл-2-метил-4-І8-(4-метилморфолін-2-іл)уметил|аміно)-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|рензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-гідроксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метоксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- 10) БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-гідроксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((4-гідрокси-3-метилфеніл)сульфаніл/|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-3-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фторфеніл)сульфаніл/|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-гідроксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-метоксифеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксіїмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-ї16-фенокси-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензамід, 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-фторфеніл)сульфаніліімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(3-ціанофенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-р|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, (85)-М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфініл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфоніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід, 4-(6-(3з-хлорфенокси)-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метоксифеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(З-фтор-5-метилфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-(З-фтор-5-метилфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-10) циклопропіл-2-метилбензамід,4-(6-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(-2,3-дифторфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-(2-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-ізопропілфеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїЇ|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3,5-диметилфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-метилфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(хінолін-5-ілоксі)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(хінолін-6-ілоксі)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(хінолін-6-ілокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(хінолін-5-ілокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-З3-ілоксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-З3-ілокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3- іл)бензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-18-(2-метилпропіл)аміно|-6-(фенілсульфоніл)імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3-іл)бензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-76-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфоніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-«(фенілсульфаніл)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((З-фторфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2,6-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(2-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(З-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-метоксифеніл)сульфаніл)|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(|(1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|((З-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно |-6-(4- (трифторметил)феніл|сульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-феноксіїмідазо|1,2-р|піридазин-3- іл)бензолкарботіоамід, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин- З-ілібензолкарботіоамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-«(фенілсульфаніл)імідазо|1,2-(610) БІпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід,М-циклопропіл-4-16-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілібензолкарботіоамід, М-циклопропіл-2-метил-4-(6-Ц4-«трифторметил)феніл|сульфаніл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)бензамід,М-циклопропіл-4-16-(2,5-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3,4-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((4-фторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-(4-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3,4-дифторфенокси)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2,5-дифторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-ізопропоксифеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(4-ізопропоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-(-2,3-дифторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноїЇ|їмідазо|(1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-5-метилфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3,4-дифторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ|їмідазо|(1,2-б|піридазин-З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-тієнілсульфаніл)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(3,5-дифторфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((б-метилпіридин-З-іл)оксі|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піримідин-5-ілоксі)імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(3-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метокси-феніл)сульфаніліімідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-|(З-ізопропілфеніл)сульфаніліімідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-2-ілоксі)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-І3-(2-гідрокси-2-метилпропокси)фенокси)|-8-((2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((2-гідроксіетил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-(2-гідроксіетил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-10) метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-(2-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-р|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(З-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-|(тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-716-(2-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/6-(фенілсульфаніл)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-|(З-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піридин-З3-ілокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4- ілметил)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід, М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)сульфаніл|-8-Ктетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-716-(4-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин- З-іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід,4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(-2,3-дифторфенокси)-8-|(тетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілметил)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-( | (цис/транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-1(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-ілуметиліІаміно)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл|-Я-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(4-фторфенокси)-8-4|(цис/транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл|метил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-ІВ-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметил|аміно)-6-(4- фторфеноксі)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((цис)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил)аміно)-6-(піридин- З-ілоксі)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|бензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-І8-Хтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|Іметил)аміно)-6-(піридин-З3-ілоксі)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл|бензамід, М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметилі|аміно)-6-(піридин-3- ілоксі)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-ІВ-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметил|аміно)-6-(2- фторфеноксі)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-4|(цис/транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл|метил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-ІВ-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметил|аміно)-6-(3- фторфеноксі)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)сульфаніл)|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(8-((1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметилІ|аміно)-6-|(3- фторфеніл)сульфаніліімідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)уметил|аміно)-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((цис)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|метил)аміно)-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|рензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-І8-Хтранс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл|Іметил)аміно)-6- (фенілсульфаніл)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|рензамід, М-циклопропіл-4-(6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-4 (цис)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-(610) іл|метил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-(6-((3-фторфеніл)сульфаніл|-8-С (транс)-1-оксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4- іл|метил)аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,4-(6-аніліно-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метилфеніл)аміно|імідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-К4-хлорфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-р|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((1-метилпіперидин-4-іл)метиліІаміно)мідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І8-/Т3-(диметиламіно)пропіл|аміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(метилсульфоніл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-іл|-2-метилбензамід, 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|(1,2-р|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-феноксіїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-М-циклопропіл-2- метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4Н-1,2,4-триазол-3- ілсульфаніл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у.2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((4-метил-1Н-імідазол-2- іл)усульфаніліімідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1 Н-імідазол-2-ілсульфаніл)імідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-1Н-піразол-5- іл)оксі|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-(піперазин-1-ілуфеноксі|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)оксі|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, трет-бутил-4-(4-(13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іліюкси)феніл|піперазин-1-карбосилат, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/16-(3-фторфенокси)-8-((3-гідрокси-3-метилбутил)аміно|їмідазо|!1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І8-4(1,1-діоксидотетрагідротіофен-З3-іл)уметилі|аміно)-6-(3- фторфеноксі)імідазо(1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-(тетрагідрофуран-З3-ілметил)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(Щ((1-метил-5-оксопіролідин-3-іл)уметилІаміно)мідазо(|1,2-БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(8-1(3,3-дифторциклобутил)метилі|аміно)-6-(3З-фторфеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-ілоксі)імідазо|!1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-ілсульфаніл)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-2-ілсульфаніл)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-ї8-К2-ціаноетил)аміно|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-10) метилбензамід,4-16-К4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(5-метокси-2- метилфеніл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3-фтор-4-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метоксифеніл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-КЗ-хлорфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо(1,2-р|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-(2,4-дифторфеніл)аміно|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-2-іламіно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-3-іламіно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(З-ізопропоксифеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((2-фтор-4-метилфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-4-іламіно)імідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((б-метоксипіридин-3- ілламіно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,4-(6-аніліно-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(2-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-К4-хлор-3-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-К4-хлорфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-К4-хлор-2-фторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-16-Кб-хлор-2-метилфеніл)аміно|-8-(3,3,З-трифторпропіл)аміно|їмідазо|/1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((3,5-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-КЗ-хлорфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-10) БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-16-ІЗ-(пропан-2-ілокси)фенокси|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((2-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(2-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-|(З-ізопропілфеніл)аміно|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-Ц4-(2-гідроксіетил)феніл|аміно)-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-((3-фтор-2-метилфеніл)сульфаніл|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((2-метоксифеніл)аміно1|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(2-(метиламіно)фенокси|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-16-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-|((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-Ц4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід,4-(6-Ц4-хлор-2-(гідроксиметил)феніл|сульфаніл)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3-фтор-5-метилфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(2-амінофенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід, 4-(6-(2-аміно-4-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-2-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,4-(6-(2-хлор-3-фторфенокси)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміноїЇ|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метокси-2- метилфеніл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((2-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-3-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, 4-16-К4-хлор-3-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-р|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-метоксифеніл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-метоксифеніл)аміно|імідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-К5-хлор-2-метилфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, 4-16-К2-хлор-4-фторфеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|(б-фторпіридин-3-іл)аміно|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-|((З-етенілфеніл)аміно|-8-К(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((б-фторпіридин-З-іл)окси|-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 5-((3-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл/|-8-К2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазої|1,2-(610) БІпіридазин-6б-ілюкси)нікотинамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(піразин-2-ілсульфаніл)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3- іл)усульфаніліімідазо|1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(1 Н-піразол-5-ілоксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(5-метил-1Н-піразол-3- іл)оксі|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, 4-16-К2-аміно-4-фторфеніл)сульфаніл|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)"М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(2-метокси-3-(пропан-2-ілуфенокси|-8-(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)усульфаніл|-8-К3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-16-(піразин-2-ілсульфаніл)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-3-метоксифеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(З-метилфеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((3-фтор-4-метоксифеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-метоксифеніл)аміно1|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-((З-метокси-2-метилфеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-Ц4-(2-гідроксіетил)феніл|аміно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((4-фтор-3-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|(б-метоксипіридин-3-іл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((5-метокси-2-метилфеніл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-/8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-(2-гідроксифеніл)аміної|їмідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-8-К2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-Ц2-(гідроксиметил)феніл|аміно)-8-((2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-Ц4-(2-аміноетил)феніл|аміно)-8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміної|їмідазо|1,2-р|Іпіридазин-3- іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((б-фторпіридин-З-іл)окси)|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|(б-фторпіридин-3-іл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(2-гідрокси-3-(пропан-2-ілуфенокси|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-3-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|(5-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-|((тетрагідро-2Н-піран-4- ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміно|-6-((З-гідроксифеніл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((3,4-дифторфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-10) БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-(5-фтор-2-метилфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил)аміноїїмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(3-фтор-5-метилфеніл)сульфаніл|-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-16-(2,3-дифторфеніл)аміно|-8-К4,4,4-трифторбутил)аміної|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-6-(5-хлор-2-метилфеніл)аміно|-8-К4,4 4-трифторбутил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(3-фтор-5-метилфенокси)-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|імідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6--(циклопентиламіно)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇїмідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-|(З-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,4-(6--(циклопентилокси)-8-І(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-|(5-гідрокси-2-метилфеніл)аміно|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(4-фтор-2-метоксифеніл)аміно|-8-(4,4,4-трифторбутил)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(2-фтор-3-«(метилсульфаніл)фенокси)|-8-К(2-гідрокси-2- метилпропіл)аміно|мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, 4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метил-М-(1- метилциклопропіл)бензамід,4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-(1- метоксициклопропіл)-2-метилбензамід, М-(1-ціаноциклопропіл)-4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((5-фторпіридин-З-іл)окси)|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-(2-аміно-5-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(1,2,3,4-тетрагідрохінолін-8-ілокси)-8-|(3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід,М-циклопропіл-4-/6-(8-гідрокси-3,4-дигідрохінолін-1(2Н)-іл)-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл/у.2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(2-оксо-1,2-дигідрохінолін-в-іл)окси|-8-((3,3,3- трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(2-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-5-іл)окси|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілібензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(З-метилфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-(4-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(2-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(2-метилфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-76-(3З-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-(6-((4-(ацетиламіно)піридин-3-іл|окси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)-М-циклопропіл-2-метилбензамід,4-(6-(2-аміно-3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-((2-фтор-б-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-16-(4-метилфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-10) БІпіридазин-3-ілбензамід,М-циклопропіл-4-/6-((4-фтор-2-гідроксифеніл)аміно|-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-|(З-гідроксипіридин-4-іл)аміно1|-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-16-(1-фенілетеніл)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілбензамід, М-циклопропіл-4-16-(3-фтор-4-метоксибензил)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо(1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-(3-фтор-4-метилбензил)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-(3-бромбензил)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-М-циклопропіл- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-ІВ-Ц2-(диметиламіно)етиліІаміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|---метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((1-метил-1 Н-піразол-з-іл)метилі|аміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-(01 Н-піразол-3-ілметил)аміно|їмідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)у-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((3-(гідроксиметил)оксетан-3-іл|метил)аміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/8-((2,3-дигідроксипропіл)аміно|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)у- 2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-І8-/Т3-(диметиламіно)-3-оксопропіл|Іаміно)-6-(З-фторфеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І8--(4,4-дифторциклогексил)метиліаміно)-6-(З-фторфеноксі)імідазої|1,2-БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфеноксі)-8-Коксетан-3з-ілметил)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід,М-циклопропіл-4-/6-(3-фторфенокси)-8-((1 Н-тетразол-5-ілметил)аміної|їмідазо|(1,2-р|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-ІВ-Ц2-(диметиламіно)-2-метилпропіл|аміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-метил-2-(морфолін-4-іл)пропіл|аміно)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(піперидин-1-іл)етиліІаміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)уетил|аміно)мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3- іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(4-метилпіперазин-1-іл)етиліаміно)мідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(піролідин-1-іл)етил|аміно)імідазо|1,2-р|піридазин-3- іл|---метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((3- Іметил(метилкарбамоїл)аміно|пропіл)аміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-2-метилбензамід, 4-І(8-(2-(ацетиламіно)етил|аміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М-циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((3-(піперидин-1-іл)пропіл|аміно)імідазо|1,2-б|піридазин- З-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(3-(морфолін-4-іл)пропіл|аміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|---метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(3-(піролідин-1-іл)пропіл|аміно)імідазо|1,2-р|піридазин-3- іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((3-(метилсульфоніл)пропіл|аміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, 4-І8-ПЗ-(ацетиламіно)пропіл|аміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-іл|-М-10) циклопропіл-2-метилбензамід,З8о0М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-(метиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-з3-іл|-2- метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(1 Н-тетразол-5-іл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|піридазин- З-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-18-(2,2-дифторетил)аміно|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-(8-Ч4-«(диметиламіно)бутил|аміно)-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-76-(3-фторфенокси)-8-(2,2,2-трифторетил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-Ц2-(1 Н-піразол-1-іл)етил|аміно)їімідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-Ц2-(метилсульфоніл)етилі|аміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(Ц2-(метилсульфоніл)етиліаміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-ДПЦ2-(метилсульфоніл)етиліаміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-ДПЦ2-(метилсульфоніл)етиліаміно)імідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(3,4-дифторфеноксі)імідазо|(1,2-р|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(4-хлорфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,4-і8-К2-аміно-2-метилпропіл)аміно|-6-(піридин-З3-ілоксі)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-Ц2-(диметиламіно)етиліІаміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-іл|-М- циклопропіл-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-ІВ-Ц2-(диметиламіно)етиліІаміно)-6-(піридин-3-ілоксі)імідазо|1,2-р|піридазин-3-іл|---метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-Ц2-(диметиламіно)етиліаміно)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-((1-метилпіперидин-4-ілуметиліаміно)імідазо(|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-2-метил-4-І8-((1-метилпіперидин-4-іл)уметилі|аміно)-6-(піридин-3- ілоксі)імідазо!1,2-б|Іпіридазин-3-іл|бензамід,М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси) -8-(метиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-(метиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл(|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(метиламіно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-2- метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-/8-(метиламіно)-6-(2-(метиламіно)феноксі|імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензамід,М-циклопропіл-4-/6-((2-гідроксифеніл)(метил)аміно|-8-(метиламіно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-16-((5-фторпіридин-3-іл)окси|-8-(метиламіно)імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3-іл)-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(метиламіно)імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(метиламіно)імідазо(|1,2-б|піридазин-3-іл|-2- метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-ПЦ2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-П2-(морфолін-4-іл)уетилІаміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-2-метил-4-(6-(2-(метиламіно)фенокси|-8-Т2-(морфолін-4- іл)етиліаміно)імідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)бензамід, М-циклопропіл-4-(6-((2-гідроксифеніл)(метил)аміно|-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо|1,2-10) БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-ПЦ2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазої|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-(6-((5-фторпіридин-3-іл)окси|-8-Т2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-циклопропіл-4-І6-(3-фторфенокси)-8-((1-метилазетидин-3-іл)метиліІаміно)мідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл- 2-метилбензамід, М-циклопропіл-4-І6-(2,3-дифторфенокси)-8-((1-метилазетидин-3-іл)метиліаміно)мідазо|1,2-БІпіридазин-3-іл|-2-метилбензамід, 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(-2,3-дифторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-і8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(5-фторпіридин-З-іл)оксі|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід,4-8-Казетидин-3-ілметил)аміно|-6-(5-фтор-2-метилфеноксі)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М- циклопропіл-2-метилбензамід, 4-і8-КЗ-амінопропіл)аміно|-6-(З-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-циклопропіл-2- метилбензамід, 3-(13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-8-іл)іаміно)упропан-1-сульфонова кислота, 2-(13-(4-(циклопропілкарбамоїл)-3-метилфеніл|-6-(3-фторфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-8- іліаміно)етансульфонова кислота, М-(1-ціаноциклопропіл)-4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід, 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, М-етил-4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо!1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, 4-16-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-М-ізопропіл-2- метилбензамід, 4-(6-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метил-М- (3,3,3-трифторпропіл)бензамід,4-(6-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2-метил-М- (2,2,3,3,3-пентафторпропіл)бензамід, М-(2,2-дифторетил)-4-16-(3-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|!1,2-б|Іпіридазин- З-іл).2-метилбензамід, (6-(З-фторфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміноЇ|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-ізобутил-2-метилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(4-хлорфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-М-етил-2- метилбензамід,4-(6-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, М-етил-4-(16-(2-фтор-4-гідроксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-р|Іпіридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, 4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)мідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М,2-диметилбензамід, М,2-диметил-4-(6-(2-метилфенокси)-8-ПЦ2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3- іл|Сензамід, 4-(6-(4-метоксифенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етилІаміно)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл|-М,2- диметилбензамід,4-І6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-П2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-З-іл|- М,2-диметилбензамід, 4-І6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-ПЦ2-(морфолін-4-іл)етилІаміно)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл|-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(3,4-дифторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у-10) М,2-диметилбензамід,М,2-диметил-4-(6-(2-метилфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-ілібензамід, 4-(6-(3-фторфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід,4-(6-(4-метоксифенокси)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо(1,2-б|піридазин-3-іл)у- М,2-диметилбензамід, 4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|/1,2-б|піридазин- З-іл)-М,2-диметилбензамід, 4-16-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-"М,2-диметилбензамід, 4-16-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|/1,2-б|піридазин- З-іл)-М,2-диметилбензамід, 4-16-(3,4-дифторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід,4-(6-(3-фторфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-І((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2-диметилбензамід, 4-(6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-і8-К2,2-дифторетил)аміно|-6-(3,4-дифторфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід,4-і8-К2,2-дифторетил)аміно|-6-(2-фтор-4-метоксифеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-16-(2,3-дифторфенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(3,4-дифторфенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|імідазо|1,2-р|Іпіридазин-3-іл)-М,2-диметилбензамід, 4-і8-К2-метоксіетил)аміно|-6-(2-метилфеноксі)імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід,4-16-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|імідазо|1,2-б|піридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-(6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М,2- диметилбензамід, 4-8-(2-метоксіетил)аміно|-6-феноксіїмідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М 2-диметилбензамід,4-І6-(3,4-дифторфенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етилІаміно)імідазо|(1,2-б|піридазин-3-іл|-М-етил-2- метилбензамід, М-етил-2-метил-4-(6-(2-метилфенокси)-8-Т2-(морфолін-4-іл)етил|аміно)імідазо|1,2-б|піридазин- З-іл|Щсензамід, М-етил-4-(6-(4-метоксифенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)уетил|аміно)імідазо|(1,2-б|піридазин-3-ілІ|-2-метилбензамід, М-етил-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-2-(морфолін-4-іл)етиліаміно)мідазо(1,2-б|піридазин- З-іл|-2-метилбензамід, М-етил-4-(6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-Ц2-(морфолін-4-іл)етилІаміно)мідазо|1,2-р|Іпіридазин-3- іл|---метилбензамід,М-етил-2-метил-4-(8-П2-(морфолін-4-іл)етилІаміно)-6-феноксіїмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензамід, 4-(6-(3,4-дифторфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|імідазо(1,2-б|Іпіридазин-3-іл)у- М-етил-2-метилбензамід, М-етил-2-метил-4-(6-(2-метилфенокси)-8-((тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо(|1,2-БІпіридазин-3-ілібензамід, М-етил-4-(6-(4-метоксифенокси)-8-|(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин- З-іл).2-метилбензамід, М-етил-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід,М-етил-4-(6-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміно|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-етил-4-(6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)аміної|їмідазо|1,2- БІпіридазин-3-іл)-2-метилбензамід, М-етил-2-метил-4-(6-(2-метилфенокси)-8-(3,3,3-трифторпропіл)аміної|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)бензамід, М-етил-4-(6-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, М-етил-4-16-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, М-етил-4-(16-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-((3,3,3-трифторпропіл)аміно|їмідазо|1,2-б|піридазин-3- іл)у-2-метилбензамід, 4-і8-К2,2-дифторетил)аміно|-6-(2-фтор-4-метоксифеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-етил-2- метилбензамід, 4-і8-К2,2-дифторетил)аміно|-6-(5-фтор-2-метилфеноксі)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-М-етил-2- метилбензамід, 4-(6-(3,4-дифторфенокси)-8-К2-метоксіетил)аміно|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-ілу-М-етил-2- метилбензамід, М-етил-4-16-(2-фтор-4-метоксифенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|імідазо|1,2-р|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід, М-етил-4-16-(5-фтор-2-метилфенокси)-8-(2-метоксіетил)аміної|їмідазо|1,2-б|Іпіридазин-3-іл)-2- метилбензамід, М-етил-4-(6-(3-фтор-4-метоксифенокси)-8-(2-метоксіетил)аміно|імідазо|1,2-р|піридазин-3-іл)-2- метилбензамід, або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, або їх суміш.7. Фармацевтична комбінація, яка містить: - одну або кілька сполук за будь-яким з пп. 1-6, або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват, або її сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш; та - один або кілька агентів, вибраних з наступних: таксан, такий як Доцетаксель, Паклітаксель або Таксол; епотилон, такий як Іксабепілон, Патупілон або Сагопілон; Мітоксантрон; Преднізолон; Дексаметазон; Естрамустин; Вінбластин; Вінкристин; Доксорубіцин; Адріаміцин; Ідарубіцин; Даунорубіцин; Блеоміцин; Етопозид; Циклофосфамід; Іфосфамід; Прокарбазин; Мелфалан; 5- Фторурацил; Капецитабін; Флударабін; Цитарабін; Ага-С; 2-Хлор-2'-деоксіаденозин; Тіогуанін; антиандроген, такий як Флутамід, Ципротерону ацетат або Бікалутамід; Бортезоміб; похідна платини, така як Цисплатин або Карбоплатин; Хлорамбуцил; Метотрексат та Ритуксимаб.8. Сполука загальної формули Іа: в? Нео дн /Фе в: щи А ;ЇІа де ВЗ та ІВ: є такими, як визначено для сполуки загальної формули І у будь-якому з пп. 1-6, та А" означає ра Ге 45) ра 4 Ас де 7 означає точку приєднання вказаної групи до молекули; На, В», Дис та В'ЯЯ є такими, як визначено для сполуки загальної формули І у будь-якому з пп. 1-6, та 7" означає групу, вибрану 3: -ФК(-ФООН, -С(-5)0ОН, -С(-0)0-(С1-Св-алкіл) або -С(-5)0-(С1-Св-алкіл).9. Сполука загальної формули ІМ:їй не 2 МН в М Ам де А та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули І у будь-якому з пп. 1-6, та ВУ означає відхідну групу.10. Сполука загальної формули МІЇ: о! Дт Кк М Ам де А та В: є такими, як визначено для сполуки загальної формули І у будь-якому з пп. 1-6, та СУ означає необов'язково захищену МНе-групу або відхідну групу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10176134 | 2010-09-10 | ||
| PCT/EP2011/065368 WO2012032031A1 (en) | 2010-09-10 | 2011-09-06 | Substituted imidazopyridazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA109553C2 true UA109553C2 (xx) | 2015-09-10 |
Family
ID=54772479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201304489A UA109553C2 (xx) | 2010-09-10 | 2011-06-09 | Заміщені імідазопіридазини |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA109553C2 (uk) |
-
2011
- 2011-06-09 UA UAA201304489A patent/UA109553C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5824050B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン類 | |
| JP5944497B2 (ja) | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン | |
| JP6174583B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP6174586B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン | |
| JP6121991B2 (ja) | Ｍｋｎｋ１キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP6073868B2 (ja) | 置換アミノイミダゾピリダジン | |
| JP6147761B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| EP2694500B1 (en) | Substituted imidazopyridines and intermediates thereof | |
| WO2012080230A1 (en) | 6 substituted imidazopyrazines for use as mps-1 and tkk inhibitors in the treatment of hyperproliferative disorders | |
| JP6001049B2 (ja) | Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類 | |
| JP2016506943A (ja) | Ｍｋｎｋ−１キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類 | |
| JP2016511252A (ja) | 置換イミダゾピリダジン | |
| JP6166289B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン | |
| JP2018500344A (ja) | ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン | |
| UA109553C2 (xx) | Заміщені імідазопіридазини | |
| TW201336849A (zh) | 經取代咪唑并嗒□ |