TWM550302U - 生物裝置 - Google Patents

Description

生物裝置

本新型是有關於一種生物裝置，特別是指一種包含一個可用於供一個包含有多數個目標物的生物流體流通，並捕捉該等目標物的捕捉器的生物裝置。

台灣專利公告第539051號揭露一種生物微粒捕捉與擷取系統，包含一個捕捉裝置及一個擷取裝置。其中，該捕捉裝置包括一個基板，及一個設在該基板上的絕緣層，該絕緣層具有形成有多個導流凹槽的頂表面以及多個定義出該等導流凹槽的槽底面，且在該絕緣層之頂表面以及該等槽底面上形成有多個微孔。將該捕捉裝置應用於一個含有多個目標生物微粒之液態檢體時，該捕捉裝置上的每一個微孔可容置單一個目標生物微粒。

然而，此專利案中揭露的捕捉裝置在應用於捕捉微生物細胞、人體循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)時，需以塗佈有抗體的擷取裝置與目標生物微粒產生作用並結合，才能將目標生物微粒取出，易因該擷取裝置的施力不當使目標生物微粒表面或整體受損，或因結合力不佳而擷取失敗，而不利於後續的觀察、分析與再實驗。

因此，本新型的目的，即在提供一種可供包含有多個目標物的生物流體流通，且可用以捕捉該等目標物，並有利於快速而便利地將被捕捉的目標物完整取出，以進行後續處理的生物裝置。

於是，本新型生物裝置，包含一個捕捉器，該捕捉器包括一個基板單元及一個捕捉單元。

該基板單元界定出一個供一個包含有多數個目標物的生物流體流通的流道。

該捕捉單元具有設於該流道內且自該基板單元延伸的多數個突出件，及數層分別設置在該等突出件的表面的捕捉層，用於與該生物流體的該等目標物產生作用而限制住該等目標物移動。每一突出件的表面形成有多數個孔洞。

本新型的功效在於：透過該等突出件表面形成的該等孔洞，使得該等突出件結構強度減弱，而在捕捉該等目標物後，易於以外力直接將該等突出件破壞，以利將該等被捕捉的目標物隨該等突出件自該基板單元脫離，供後續處理或分析使用。

參閱圖1、圖2及圖4，本新型生物裝置的一個第一實施例包含一個捕捉器1、一個電極單元2、一個分離器5，及一個訊號量測模組3。

參閱圖1、圖2及圖3，該捕捉器1應用於捕捉一個生物流體中的多數個目標物6。該生物流體例如但不限於來自動物或植物體的液態檢體，諸如動物之血液、淋巴液、尿液、唾液檢體，或植物之組織萃取液等；該等目標物6例如但不限於特定之細胞、微生物或蛋白質，諸如人體內之循環腫瘤細胞(circulating tumor cells, CTC)、胎兒的核紅血球細胞(fetal nucleated red blood cells, FNRBC)、胎兒滋養層(trophoblast)細胞、病毒、細菌或抗原等。該捕捉器1包括一個基板單元11、一個捕捉單元12，及一個導流單元13。

該基板單元11具有一個第一基板111，以及一個連接於該第一基板111的頂面的第二基板112，該第一基板111與該第二基板112共同界定出一個供該生物流體流通的流道10，且該流道10具有一個形成於該第一基板111的頂面的凹槽101、一個形成於該第二基板112的底面且與位於該第一基板111的頂面的該凹槽101相連通的導流槽102。該第一基板111與第二基板112可為相同材質或不同材質。該第一基板111及該第二基板112的材質例如但不限於半導體材料或生物相容性材料等。該半導體材料例如但不限於矽(silicon)。該生物相容性材料例如但不限於聚二甲基矽氧烷(Polydimethylsiloxane, PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate, PMMA)，或聚碳酸酯(Polycarbonate, PC)等。在該第一實施例中，該第一基板111為一個矽晶圓(silicon wafer)，且該第二基板112為聚二甲基矽氧烷所製成。

該捕捉單元12包括設置於該流道10的凹槽101內且自該第一基板111延伸的多數個突出件121，以及數層分別設置於該等突出件121的表面的捕捉層123。該等突出件121呈陣列分布且大致呈柱狀，且每一個突出件121的表面具有一個自該第一基板111延伸的圍繞面部120，及一個連接該圍繞面部120的周緣且供各自的捕捉層123設置的基面部130，且該等突出件121的表面形成有多數個分布於該圍繞面部120及該基面部130的孔洞122。該等孔洞122之尺寸介於500 pm至50 nm間。每一個突出件121之寬度為2 μm以下，且深寬比值為5以上。由於該等孔洞122的存在，使得該等突出件121的機械強度相較於無孔洞的突出件的機械強度來的弱，而易於以外力破壞該等突出件121而使該等突出件121自該第一基板111脫離。為使該等突出件121更易於自該第一基板111脫離，較佳地，每一個突出件121具有30%至50%的孔隙率。較佳地，該等突出件121具有200至800m ²/cm ³的比表面積(Specific Surface area)。透過該等突出件121的高比表面積設計，能使該等突出件121在帶有電荷的目標物6接近時，更能夠被誘導出與該目標物6所帶電荷電性相反之感應電荷而聚集於該等突出件121之表面，進而使該捕捉單元12能更有效地吸引並限制該等目標物6移動。該等突出件121與該第一基板111可以是同一材質或不同材質，亦可以使用單一材質之原料製成。在該第一實施例中，該等突出件121與該第一基板111的材質同為矽。該捕捉層123可與流經該流道10的生物流體中的該等目標物6產生作用並進一步限制住其移動，使該等目標物6因附著於該捕捉層123上而被捕捉。該捕捉層123包含用來與該等目標物6產生作用的對應物質。該對應物質依據所要捕捉的目標物6的種類或特性進行選擇。該對應物質例如但不限於特定抗體、抗原、胜肽或蛋白質分子等。較佳地，該對應物質選擇能與該等目標物6間產生專一性鍵結(specific binding)者。為使該等目標物6更易於被該捕捉層123限制住移動，可使該等目標物6先和能與該捕捉層123作用的特定物質結合，舉例來說，使該等目標物6先和帶有生物素(biotin)的抗體結合，而該捕捉層123中的對應物質則可選擇可專一性結合生物素的鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin)。

該捕捉單元12的製法包含以下步驟：第一，在一個矽晶圓的頂表面塗佈一層光阻層，且使該光阻層進行光微影製程(photolithography)，形成一層圖案層，該圖案層包含複數個間隔排列且使部分矽晶圓裸露的穿孔；第二，在該圖案層上濺鍍(supptering)一層銀原子層；第三，將該圖案層及位於該圖案層上的銀原子層移除，而留下位於該圖案層的穿孔內的銀原子層；第四，以留下的銀原子層作為催化層，搭配包含氫氟酸(hydrofluoric acid)與雙氧水的蝕刻液對在留下的銀原子層下方的該矽晶圓進行侵蝕(etching)，而產生縱向延伸的槽且在相鄰的該等槽間形成形狀概呈長柱型的該等突出件121，並同時於每一突出件121的圍繞面部120上形成多數個孔洞122；第五，去除留下的銀原子層；第六，對每一突出件121的基面部130進行矽烷化處理(silylation)，並將用來與該等目標物6產生作用的對應物質塗佈於該等突出件121的基面部130上，而在該等突出件121的基面部130上分別形成數層捕捉層123。該等突出件121的寬度由該等穿孔間的間距所定義。該等突出件121的長度由侵蝕時間與蝕刻液濃度所定義。值得說明的是，當延長侵蝕時間，則可能使該蝕刻液侵蝕該等突出件121的基面部130，而在該基面部130上亦形成多數個孔洞122，繼而使設置在該基面部130上的該等捕捉層123的表面積相較於設置在無孔洞的基面部130上的該等捕捉層123的表面積更大，因此能使該等捕捉層123與該等目標物6間的接觸面積得以提升，並且能進一步提高該等突出件121的比表面積，聚集更多感應電荷，而有更好的捕捉效果。該捕捉單元12的製法不以上述為限。利用該製法，可使得製成的該等突出件121呈陣列狀整齊地排列，並均勻分布於位於該第一基板111的凹槽101內（如圖7所示），使得該捕捉單元12與該生物流體接觸的面積得以提升，並達到良好的捕捉效率。

該導流單元13包括間隔地設置於該流道10的導流槽102內且自該第二基板112延伸的多個導流件131。該等導流件131沿著該導流槽102的一個長度方向間隔地排列，且每一個導流件131的形狀概呈人字形，並共同配合呈一魚骨狀排列，用以有效地對流經該流道10的該生物流體產生擾流效應(Turbulence effect)，並避免流經該流道10的生物流體內產生層流(laminar flow)現象。

該電極單元2包括一個設於該第一基板111的底面的第一電極21，以及一個設於該第二基板112的頂面的第二電極22。為使該等目標物6朝向該捕捉器1的捕捉單元12的該等捕捉層123聚集且減少非目標物沉積於該等捕捉層123上，於該生物流體流經該捕捉器1的基板單元11之該流道10時，對第一電極21與該第二電極22交替施以電壓，可使該捕捉器1在一個捕捉模式與一個非捕捉模式間切換。在該捕捉模式時，使該第一電極21與該第二電極22間產生一強度不均勻的電場，並在該生物流體內發生介電泳現象(dielectrophoresis)，使得該生物流體內之該等目標物6與非目標物受介電泳力吸引，而朝向位於該第一基板111的該凹槽101內的該捕捉單元12的該等捕捉層123移動，使位於該等突出件121的基面部130的該等捕捉層123與該等目標物6作用，而使該等目標物6之移動受限制而被捕捉於該等捕捉層123上，如圖7所示。在該非捕捉模式時，使該第一電極21與該第二電極22間產生一與該捕捉模式相反之不均勻電場，而使該生物流體內非目標物受反向的介電泳力吸引，而朝向位於該第二基板112的導流槽102內移動，而該等目標物6則因為與該等捕捉層123間的作用而持續附著於該捕捉層123上。經過反覆多次切換以後，即可將該等目標物6富集於該等捕捉層123上。在本新型中，該電壓交替切換的頻率可依據該等目標物6的粒徑大小進行調整，以使得該等目標物6有充足的時間可以與該等捕捉層123作用，而有效地富集於該等捕捉層123上。在本實施例的一個變化態樣中，為使該等目標物6朝向該捕捉器1的捕捉單元12的該等捕捉層123聚集，該電極單元2的第二電極22非為必要，且透過供電至該第一電極21，使得該第一基板111及該等捕捉單元12受外加電場影響而電極化(electric polarization)，並進而產生電偶極矩(electric dipole moment)吸引該生物流體10內帶電荷的該等目標物6，使得該等目標物6被捕捉於該等捕捉層123上。

該訊號量測模組3包括設置於該基板單元11的第一基板111上且分別沿著該流道10兩側延伸的一個第一金屬導體31及一個第二金屬導體33，以及一個電連接該第一金屬導體31及該第二金屬導體33的訊號量測器32。該第一金屬導體31具有兩相反的訊號量測端311。該第二金屬導體33具有兩相反的訊號量測端331。首先，於該生物裝置未應用於該生物流體時，透過該訊號量測器32，經由對該第一金屬導體31的其中一個訊號量測端311及該第二金屬導體33的其中一個訊號量測端331提供一量測訊號，並接收來自該第一金屬導體31的另一個訊號量測端311及該第二金屬導體33的另一個訊號量測端331輸出的回饋訊號，並以該回饋訊號作為背景訊號資料。接著，於該生物裝置應用於該生物流體後，重複上述過程，並接收來自該第一金屬導體31及該第二金屬導體33的該等訊號量測端311、331的回饋訊號，且以該回饋訊號作為變化訊號資料。將該變化訊號資料扣除該背景訊號資料，獲得一實質訊號資料，同時對被捕捉的該等目標物6進行免疫螢光染色(immunofluorescence staining)，佐以螢光顯微鏡(fluorescence microscope)觀察獲得該等目標物6的數量與種類。結合實質訊號資料與該等目標物6的數量與種類，建立資料庫。當使用該生物裝置的捕捉器1捕捉該等目標物6後，可透過此訊號量測模組3對捕捉有該等目標物6的捕捉器1進行量測而獲得變化訊號資料，並將該變化訊號資料比對該資料庫，即可精準並快速地對被捕捉的該等目標物6進行分析與計數，而不須再耗費時間與成本以免疫染色進行分析與計數。在該第一實施例中，該訊號量測器32是一個向量網路分析儀(vector network analyzer, VNA)，並且以差動訊號(differential signaling)作為量測訊號。

參閱圖4，該分離器5包括一個用以將該捕捉單元12的該等突出件121震斷，而使該等突出件121與該基板單元11分離的震盪單元51。在該第一實施例中，該震盪單元51是一個超音波震盪池。由於該等突出件121上具有該等孔洞122，使得該等突出件121結構上的機械強度較弱，因而容易藉由外力超音波震盪而破壞其結構，進而使其自該基板單元11脫離。

參閱圖1及圖4，將本新型生物裝置應用於該生物流體時，該生物流體沿著該基板單元11界定出的流道10流通，該導流單元13能使得流經該流道10的該生物流體均勻流動，以提升該生物流體內的該等目標物6與該捕捉單元12接觸的機率；同時，交替供給至電極單元2之電壓，使得該捕捉器1多次切換於捕捉模式與非捕捉模式之間，使得該等目標物6被該捕捉單元12的該等捕捉層123捕捉並富集於該等捕捉層123上；繼而利用該訊號量測模組3，對於該捕捉器1傳輸量測訊號，並收集由該捕捉器1回饋的訊號，以利使用該回饋訊號對於該等被捕捉的目標物6進行後續的分析與計數；最後，將附著有該等目標物6的多個突出件121與該第一基板111置於該分離器5的超音波震盪池內予以震盪，使得該等被捕捉的目標物6隨著該等突出件121自該第一基板111分離，以便進行後續處理或分析。

值得注意的是，本新型生物裝置之捕捉器1之流道10並不限於該第一實施例中呈直線型之單一流道10的態樣，而亦可以設計成具有多個流道10，或將流道10設計成連續彎曲之形狀來增加流道10之長度，俾以提升捕捉效率。

參閱圖5，在本新型的一個第二實施例中，該捕捉器1包括一個界定出複數個流道10的基板單元11及複數個分別設置於該等流道10的捕捉單元12。

參閱圖6，在本新型的一個變化態樣中，還包括一個位於該分離器5上游的切割器4，用以對該基板單元11進行切割，擷取出附著有該等目標物6的部分基板單元11，以避免其餘部分的基板單元11以及殘留的非目標物在超音波震盪池內產生不需要的碎片或雜質，汙染欲收集的該等目標物6，並隨後再利用該分離器5，使該等突出件121與該基板單元11分離。該切割器4例如但不限於UV雷射切割器。

綜上所述，本新型生物裝置藉由形成於該捕捉單元12的該等突出件121上的該等孔洞122，能使得該等突出件121之機械強度減弱，因而在使用該捕捉器1捕捉該等目標物6後，能輕易地以分離器5將該等突出件121連同被捕捉的該等目標物6一併自該基板單元11分離；此外，利用該訊號量測模組3，能對於該捕捉器1進行訊號量測，以利對被捕捉在該捕捉器1內的該等目標物6進行分析與計數，故確實能達成本新型的目的。

惟以上所述者，僅為本新型之實施例而已，當不能以此限定本新型實施之範圍，凡是依本新型申請專利範圍及專利說明書內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本新型專利涵蓋之範圍內。

1‧‧‧捕捉器
10‧‧‧流道
101‧‧‧凹槽
102‧‧‧導流槽
11‧‧‧基板單元
111‧‧‧第一基板
112‧‧‧第二基板
12‧‧‧捕捉單元
121‧‧‧突出件
122‧‧‧孔洞
123‧‧‧捕捉層
120‧‧‧圍繞面部
130‧‧‧基面部
13‧‧‧導流單元
131‧‧‧導流件
2‧‧‧電極單元
21‧‧‧第一電極
22‧‧‧第二電極
3‧‧‧訊號量測模組
31‧‧‧第一金屬導體
311‧‧‧訊號量測端
32‧‧‧訊號量測器
33‧‧‧第二金屬導體
331‧‧‧訊號量測端
4‧‧‧切割器
5‧‧‧分離器
51‧‧‧震盪單元
6‧‧‧目標物

本新型之其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 　圖1是一個立體示意圖，說明本新型生物裝置的一個第一實施例的一個捕捉器、一個電極單元與一個訊號量測模組的配置方式； 　圖2是一個不完整的剖視圖，用來輔助說明圖1； 　圖3是一個局部剖視放大圖，說明該第一實施例的一個捕捉器的一個捕捉單元； 　圖4是一個示意圖，說明將已捕捉到目標物的該第一實施例的該捕捉器置於一個震盪單元內予以震盪，以使該捕捉器中的多數個突出件被震斷而自一個基板單元脫離； 　圖5是一個立體示意圖，說明本新型生物裝置的一個第二實施例的一個捕捉器及一個電極單元； 　圖6是一個示意圖，說明本新型生物裝置的一個變化態樣中還包含一個切割器，並用以對該變化態樣的一個基板單元進行切割；及 　圖7是一個以掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope)所擷取的俯視照片，說明該第一實施例的一捕捉單元捕捉一個目標物的狀態。

111‧‧‧第一基板

123‧‧‧捕捉層

12‧‧‧捕捉單元

120‧‧‧圍繞面部

121‧‧‧突出件

130‧‧‧基面部

122‧‧‧孔洞

6‧‧‧目標物

Claims (12)

1. 一種生物裝置，包含： 一個捕捉器，包括 一個基板單元，界定出一個供一個包含有多數個目標物的生物流體流通的流道；及 一個捕捉單元，具有 多數個突出件，設於該流道內且自該基板單元延伸，且每一突出件的表面形成有多數個孔洞，及 多數個捕捉層，分別設置在該等突出件的表面，且用於與該生物流體的該等目標物產生作用而限制住該等目標物移動。
2. 如請求項1所述的生物裝置，其中，該等突出件能夠被誘導而具有感應電荷。
3. 如請求項1所述的生物裝置，其中，該等突出件呈陣列分佈。
4. 如請求項1所述的生物裝置，其中，每一個突出件的表面具有一個自該基板單元延伸的圍繞面部，及一個連接該圍繞面部的周緣且供各自的捕捉層設置的基面部。
5. 如請求項1所述的生物裝置，其中，每一個突出件的該等孔洞的尺寸範圍為500 pm至50 nm。
6. 如請求項1所述的生物裝置，還包含一個電極單元，該電極單元具有一個設於該基板單元的第一電極。
7. 如請求項6所述的生物裝置，其中，該基板單元具有一個供該第一電極設置的第一基板，以及一個連接於該第一基板且與該第一基板共同界定出該流道的第二基板，且該流道具有一個形成於該第一基板的表面且供該捕捉單元容置的凹槽。
8. 如請求項7所述的生物裝置，其中，該電極單元還具有一個設於該基板單元的第二基板的第二電極。
9. 如請求項1所述的生物裝置，還包含一分離器，用以將該捕捉單元自該基板單元分離。
10. 如請求項9所述的生物裝置，其中，該分離器包括一用來將該捕捉單元的該等突出件震斷而與該基板單元分離的震盪單元。
11. 如請求項1及8中任一項所述的生物裝置，還包含一訊號量測模組，該訊號量測模組包括一個訊號量測器以及設在該捕捉器的基板單元上且被該流道隔開並沿著該流道延伸的一個第一金屬導體及一個第二金屬導體，該第一金屬導體及該第二金屬導體中每一個具有兩個相反設置且用來電連接於該訊號量測器的訊號量測端，該訊號量測器用來對該捕捉器傳輸量測訊號，並接收該量測訊號通過該捕捉器後轉變的回饋訊號，用以進行分析與計數，以判斷位於該捕捉器內的目標物的數量與種類。
12. 一種生物裝置，包含： 一個捕捉器，包括 一個基板單元，界定出複數個供一個包含有多數個目標物的生物流體流通的流道；及 複數個捕捉單元，分別設置於該等流道，且每一個捕捉單元具有 多數個突出件，設於各自的流道內且自該基板單元延伸，且每一突出件的表面形成有多數個孔洞，及 多數個捕捉層，分別設置在該等突出件的表面，且用於與該生物流體的該等目標物產生作用而限制住該等目標物移動。