TWI843512B - 一種甲基奧瑞他汀e中間體的製備及純化方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供了一種甲基奧瑞他汀E中間體的製備及純化方法，該方法步驟少，操作簡便，原料價廉易得且安全性高，純化方法簡單，純化後產物純度極高，並且本發明提供的方法收率可高達95%，不僅提高生產過程的安全性，更是十分顯著的提高產品的收率，降低了後續生產成本，適於工業化推廣。
Description
本發明涉及化合物合成方法領域，具體涉及一種甲基奧瑞他汀E化合物(即MMAE)中間體的製備及純化方法。
MMAE (Monomethyl Auristantin E，也稱甲基奧瑞他汀E)，是一種奧瑞他汀類的全合成衍生物，其能通過抑制微管蛋白聚合而起到有效的有絲分裂抑制作用，目前已廣泛用做細胞毒性成分(即藥物部分)用來合成抗體藥物偶聯物(Antibody drug conjugate，簡稱ADC)以治療癌症。
目前，MMAE較為通用的製備路線如下所示，其中步驟1中涉及的化合物b為製備MMAE過程中主要的中間體。
。
然而，目前現行的化合物b製備方法存在製備產品純度低或是收率低或雜質殘留數量較多等問題。如公開號為CN105968038A的中國專利公開了一種二肽類化合物鹽酸鹽(即化合物b)的製備方法，其路線為：
。
該專利在說明書第7頁的實施例8中公開了這樣一種製備及純化方法：將化合物A採用鹽酸法脫除Boc保護基後，依次加入甲基叔丁基醚、二氧六環、甲基叔丁基醚後，得到化合物b的粗品，之後再用四氫呋喃和庚烷進行純化，得到純化後的化合物b，其純度為99.6%，但是收率僅為82.3%。除此之外，該方法中涉及的二氧六環極易氧化，氧化後容易發生爆炸，為安全生產帶來很多危險因素。
為了解決上述問題，本發明提供了一種新的甲基奧瑞他汀E中間體的製備及純化方法，通過採用有機試劑減壓濃縮除雜的方式製備得到了高純低雜的甲基奧瑞他汀E中間體。
具體的，本發明製備的甲基奧瑞他汀E中間體的結構如式(I)所示(即上述化合物b，又稱式(I)化合物，下同)：
。
所述的製備及純化方法的製備路線為：
。
所述的R為氨基保護基團，所述的製備及純化方法包括如下步驟：
A. 將化合物1採用鹽酸法脫除氨基保護基R；
B. 待步驟A反應結束後，向步驟A的反應液中加入適量第一有機溶劑，減壓濃縮，得濃縮物a；
C. 向步驟B所得的濃縮物a中加入適量第二有機溶劑，減壓濃縮，得濃縮物b；
D. 對濃縮物b進一步進行純化。
其中，可以理解的是，R可以是所有可以通過鹽酸法脫除氨基保護的氨基保護基團。在一些優選的實施例中，所述的氨基保護基團R為Boc保護基、Cbz保護基、Tfa保護基、Tos保護基、Trt保護基、或DMB保護基，即所述的氨基保護基團R的結構可以非限制性的選自：
、
、
、
、
、
。
所述的第一有機溶劑選自乙腈、無水乙醇、甲醇。
所述的第二有機溶劑選自乙腈、無水乙醇、甲醇。
在一些具體的實施例中，所述的化合物1可以選自以下結構：
| (化合物1-1)、 | |
| (化合物1-2)、 | |
| (化合物1-3)、 | |
| (化合物1-4)、 | |
| (化合物1-5)、 | |
| (化合物1-6)。 |
在一些更具體的實施例中，所述的化合物1的結構為：
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在一些優選的實施例中，所述的步驟D進一步包括步驟D1，所述的步驟D1包括：向步驟C中所得到的濃縮物b中加入適量第三有機溶劑，攪拌溶解，得溶解液c；所述的第三有機溶劑選自甲醇或無水乙醇。
在另一些優選的實施例中，所述的步驟D進一步包括步驟D2，所述步驟D2在所述步驟D1之後進行，所述步驟D2包括：向步驟D1所得到的溶解液c中加入適量第四有機溶劑，過濾，取濾餅，乾燥後即為式(I)所示化合物；所述的第四有機溶劑選自正己烷或甲基叔丁基醚。
在一些優選的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟B中所述的第一有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4~15。在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟B中所述的第一有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4或1：5或1：6或1：7或1：8或1：9或1：10或1：11或1：12或1：13或1：14或1：15在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟B中所述的第一有機溶劑的重量體積比也可以是上述1：4~15範圍中的其他比例。
在一些優選的實施例中，步驟B中所述的減壓濃縮溫度為20-40℃。在一些具體的實施例中，步驟B中所述的減壓濃縮溫度為20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、或40℃；在另一些具體的實施例中，步驟B中所述的減壓濃縮溫度為20-40℃範圍內的其他溫度。
在一些優選的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟C中所述的第二有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4~15。在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟C中所述的第二有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14或者1：15；在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟C中所述的第二有機溶劑的重量體積比也可以是上述所述範圍中的其他比例。
在一些優選的實施例中，步驟C中所述的減壓濃縮溫度為20-40℃。在一些具體的實施例中，步驟C中所述的減壓濃縮溫度為20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃或者40℃；在一些具體的實施例中，步驟C中所述的減壓濃縮溫度還可以為20-40℃範圍內的其他溫度。
在一些優選的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D1中所述的第三有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：2~8。在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D1中所述的第三有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7或者1：8；在另一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D1中所述的第三有機溶劑的重量體積比可以是上述所述範圍中的其他比例。
在一些優選的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D2中所述的第四有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：10~50。在一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D2中所述的第四有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：10、1：15、1：20、1：25、1：30、1：35、1：40、1：45或者1：50；在另一些具體的實施例中，步驟A中所述的化合物1和步驟D2中所述的第四有機溶劑的重量體積比(g/ml)還可以為範圍內的其他比例，如1：11、1：12、1：13、1：14、1：16、1：17、1：18、1：19、1：21......等。
在一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑、第二有機溶劑、第三有機溶劑、第四有機溶劑可以為如下的組合：
| 組合 | 第一有機溶劑 | 第二有機溶劑 | 第三有機溶劑 | 第四有機溶劑 |
| 組合1 | 乙腈 | 乙腈 | 無水乙醇 | 正己烷 |
| 組合2 | 乙腈 | 乙腈 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合3 | 乙腈 | 乙腈 | 甲醇 | 正己烷 |
| 組合4 | 乙腈 | 乙腈 | 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合5 | 乙腈 | 無水乙醇 | 無水乙醇 | 正己烷 |
| 組合6 | 乙腈 | 無水乙醇 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合7 | 乙腈 | 無水乙醇 | 甲醇 | 正己烷 |
| 組合8 | 乙腈 | 無水乙醇 | 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合9 | 乙腈 | 甲醇 | 無水乙醇 | 正己烷 |
| 組合10 | 乙腈 | 甲醇 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合11 | 乙腈 | 甲醇 | 甲醇 | 正己烷 |
| 組合12 | 乙腈 | 甲醇 | 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
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| 組合14 | 無水乙醇 | 乙腈 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合15 | 無水乙醇 | 乙腈 | 甲醇 | 正己烷 |
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| 組合25 | 甲醇 | 乙腈 | 無水乙醇 | 正己烷 |
| 組合26 | 甲醇 | 乙腈 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
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| 組合28 | 甲醇 | 乙腈 | 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合29 | 甲醇 | 無水乙醇 | 無水乙醇 | 正己烷 |
| 組合30 | 甲醇 | 無水乙醇 | 無水乙醇 | 甲基叔丁基醚 |
| 組合31 | 甲醇 | 無水乙醇 | 甲醇 | 正己烷 |
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| 組合35 | 甲醇 | 甲醇 | 甲醇 | 正己烷 |
| 組合36 | 甲醇 | 甲醇 | 甲醇 | 甲基叔丁基醚 |
在一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為乙腈，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為無水乙醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為乙腈，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為無水乙醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為無水乙醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為正己烷。
在另一些具體的實施例中，所述的第一有機溶劑為甲醇，所述的第二有機溶劑為甲醇，所述的第三有機溶劑為甲醇，所述的第四有機溶劑為甲基叔丁基醚。
在一些優選的實施例中，步驟A中所述的鹽酸法脫除氨基保護基R的非限制性示例為：將化合物1溶於適量有機溶劑中(如二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃等)，之後加入HCl和有機溶劑(如乙酸乙酯、乙醇等)或水以一定濃度配成的鹽酸溶液(其中鹽酸溶液的濃度可以為20%~38%，如20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%等)，10-30℃反應，其中化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：1~5(如1：1、1：2、1：3、1：4、1：5或範圍內的其他比例)。
在一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液為由濃鹽酸與乙醇配成的溶液；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液為由濃鹽酸與水配成的溶液。
在一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為25%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為26%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為27%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為28%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為29%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為30%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為31%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為32%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為33%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為34%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為35%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為36%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為37%；在另一些具體的實施例中，所述的鹽酸溶液的濃度為38%。
在一些具體的實施例中，所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：2；在另一些具體的實施例中，所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：3；在另一些具體的實施例中，所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：4；在另一些具體的實施例中，所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：5。
在一些更具體的實施例中，步驟A中所述的鹽酸法脫除氨基保護基R的步驟為將化合物1溶於適量二氯甲烷中，加入濃度為30%的氯化氫乙醇溶液，10-30℃反應，其中所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：3。
在另一些更具體的實施例中，步驟A中所述的鹽酸法脫除氨基保護基R的步驟為將化合物1溶於適量二氯甲烷中，加入濃度為30%的氯化氫水溶液，10-30℃反應，其中所述的化合物1和鹽酸溶液的重量體積比(g/ml)為1：3。
本發明提供的甲基奧瑞他汀E中間體的製備及純化方法，合成方法中的步驟少，操作簡便，原料價廉易得且安全性高，純化方法簡單，純化後產物純度極高(可高達91%以上)，並且本發明提供的方法收率可高達95%，通過採用乙腈、無水乙醇或甲醇等有機溶劑減壓帶乾反應產物，使得所製備產品中殘留雜質種類大幅減少。不僅提高生產過程的安全性，更是十分顯著的提高產品的收率及純度，降低了後續生產成本，適於工業化生產。
下面結合具體實施方式對本發明的技術方案作進一步非限制性的詳細說明。需要指出的是，下述實施例僅為說明本發明的技術構思及特點，其目的在於讓本領域技術人員能夠瞭解本發明的內容並據以實施，並不能以此限制本發明的保護範圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護範圍之內。
實施例1
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：將向三口瓶中加入500mg化合物1-1和二氯甲烷1.5ml攪至溶液澄清後，開始滴加30%氯化氫乙醇溶液1.5ml，控制在10-30℃區間反應2h。
之後向上述反應液中加入3ml乙腈攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
待濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入5ml乙腈，搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入1.5ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加7.5ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物403mg，收率為95%，純度為99.79%，最大單雜為0.14%(見圖1)。
實施例2
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：向三口瓶中加入800mg化合物1-1和4ml四氫呋喃攪至溶液澄清後，開始滴加25%氯化氫乙醇溶液4ml，控制在20-25℃區間反應2h。
之後向上述反應液中加入6.4ml無水乙醇攪勻後轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入6.4ml無水乙醇搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入4ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加20ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物642mg，收率為94.5%，純度為99.53%，最大單雜為0.30%(見圖2)。
實施例3
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：向三口瓶中加入600mg化合物1-1和3ml二甲基四氫呋喃攪至溶液澄清後，開始滴加36%氯化氫水溶液2.4ml，控制在15-20℃區間反應3h。
向反應液中加入6ml甲醇攪勻後轉入單口瓶，24-28℃水浴減壓濃縮。
濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入4.8ml乙腈搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入2.4ml甲醇攪拌溶解後緩慢滴加12ml正己烷，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，30~35℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物475mg，收率為93.2%，純度為99.43%，最大單雜為0.37%(見圖3)。
實施例4
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：向三口瓶中加入10.0g化合物1-1和60ml二氯甲烷攪至溶液澄清後，開始滴加25%氯化氫甲醇溶液40ml，15-20℃反應3h。
向反應液中加入100ml甲醇攪勻後轉入單口瓶中，26℃水浴減壓濃縮。
濃縮完畢後，向單口瓶中加入100ml甲醇搖勻後於26℃水浴繼續減壓濃縮至乾。再重複加入相同體積甲醇減壓蒸乾一次。
將上步得到的濃縮產物中加入30ml甲醇攪拌溶解後緩慢滴加150ml正己烷，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，30~35℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物8.0g，收率為94.2%，純度為99.62%，單雜為0.13%(見圖4)。
實施例5
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：將向三口瓶中加入500mg化合物1-1和二氯甲烷2ml攪至溶液澄清後，開始滴加32%氯化氫乙醇溶液1.5ml，控制在10-20℃區間反應3h。
之後向上述反應液中加入2ml乙腈攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
待濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入2ml乙腈，搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入1ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加5ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物386mg，收率為91%，純度為99.63%，最大單雜為0.16%(見圖5)。
實施例6
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：將向三口瓶中加入1g化合物1-1和四氫呋喃4ml攪至溶液澄清後，開始滴加27%氯化氫乙醇溶液4ml，控制在20-30℃區間反應2h。
之後向上述反應液中加入15ml乙腈攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
待濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入15ml乙腈，搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入8ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加50ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物789mg，收率為93%，純度為99.53%，最大單雜為0.17%(見圖6)。
實施例7
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：將向三口瓶中加入2g化合物1-1和四氫呋喃4ml攪至溶液澄清後，開始滴加36%氯化氫乙醇溶液4ml，控制在10-30℃區間反應2h。
之後向上述反應液中加入14ml甲醇攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
待濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入14ml甲醇，搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物中加入8ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加20ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物1561mg，收率為92%，純度為99.32%，最大單雜為0.23%(見圖7)。
對照例1
向三口瓶中加入5.0g化合物1-1和10ml二氯甲烷攪至溶液澄清後，開始滴加25 %氯化氫乙醇溶液20ml，15-20℃反應1 h。
將反應液倒入0~5℃的80ml正己烷中攪拌，析出油狀物。倒掉上清液，真空拉乾至重量不再變化。即得式(I)所示的化合物3.81g，收率為89.8%，純度為94.6%，最大單雜為1.40%(見圖 8)
對照例2
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：向三口瓶中加入100mg化合物1-1和二氯甲烷0.5ml攪至溶液澄清後，開始滴加32%氯化氫乙醇溶液0.5ml，控制在20-30℃區間反應1h。
之後向上述反應液中加入0.5ml乙腈攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮至乾。
將上步得到的濃縮產物加入0.5ml無水乙醇攪拌溶解後緩慢滴加5ml甲基叔丁基醚，瓶內析出大量白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物71mg，收率為74%，純度為99.54%，最大單雜為0.13%(見圖9)。
對照例3
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：向三口瓶中加入1g化合物1-1和6ml二氯甲烷攪至溶液澄清後，開始滴加27%氯化氫乙醇溶液4ml，15-20℃反應3h。
向反應液中加入10ml 1,4-二氧六環攪勻後轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
濃縮完畢後，向單口瓶中加入10ml 1,4-二氧六環搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
向上步得到的濃縮產物中加入5ml甲醇攪拌溶解後緩慢滴加15ml甲基叔丁基醚，瓶內析出白色固體，析出固體較少，抽濾取濾餅，30~35℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物0.5g，收率為58.9%，純度為99.57%，最大單雜為0.19%(見圖10)。
對照例4
將化合物1-1採用鹽酸法脫除Boc保護基，本實施例涉及的具體步驟為：將向三口瓶中加入600mg化合物1-1和二氯甲烷2.4ml攪至溶液澄清後，開始滴加30%氯化氫乙醇溶液1.8ml，控制在10-20℃區間反應3h。
之後向上述反應液中加入3ml乙腈攪勻後，轉入單口瓶中，24-28℃水浴減壓濃縮。
待濃縮完畢後，再次向單口瓶中加入3ml乙腈，搖勻後於24-28℃水浴繼續減壓濃縮至乾。
向上步得到的濃縮產物中加入3ml二氯甲烷攪拌溶解後緩慢滴加6ml正庚烷，瓶內析出白色固體，抽濾取濾餅，20~30℃真空乾燥不少於12h至重量不再變化，即得式(I)所示的化合物342mg，收率為67.1%，純度為99.02%，最大單雜為0.35%(見圖11)。
| 實施例 | 收率 | 純度 | 單雜 |
| 實施例1 | 95.00% | 99.79% | 0.14% |
| 實施例2 | 94.50% | 99.53% | 0.30% |
| 實施例3 | 93.20% | 99.43% | 0.37% |
| 實施例4 | 94.20% | 99.62% | 0.13% |
| 實施例5 | 91.00% | 99.63% | 0.16% |
| 實施例6 | 93.00% | 99.53% | 0.17% |
| 實施例7 | 92.00% | 99.32% | 0.23% |
| 對照例1 | 89.80% | 94.60% | 1.40% |
| 對照例2 | 74.00% | 99.54% | 0.13% |
| 對照例3 | 58.90% | 99.57% | 0.19% |
| 對照例4 | 67.10% | 99.02% | 0.35% |
經對比，本發明提供的甲基奧瑞他汀E中間體的製備及純化方法，合成方法中的步驟少，操作簡便，原料價廉易得且安全性高，純化方法簡單，純化後產物純度極高，高達91%以上，並且本發明提供的方法收率可高達95%，通過採用乙腈、無水乙醇或甲醇等有機溶劑減壓帶乾反應產物，使得所製備產品中殘留雜質種類大幅減少。不僅提高了生產過程的安全性，更是十分顯著的提高了產品的收率及純度，降低了後續生產成本，適於工業化生產。
本發明已通過各個具體實施例作了舉例說明。但是，本領域普通技術人員能夠理解，本發明並不限於各個具體實施方式，普通技術人員在本發明的範圍內可以作出各種改動或變型，並且在本說明書中各處提及的各個技術特徵可以相互組合，而仍不背離本發明的精神和範圍。這樣的改動和變型均在本發明的範圍之內。
無
圖1為通過實施例1製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖2為通過實施例2製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖3為通過實施例3製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖4為通過實施例4製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖5為通過實施例5製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖6為通過實施例6製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖7為通過實施例7製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖8為通過對照例1製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖9為通過對照例2製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖10為通過對照例3製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
圖11為通過對照例4製備方法製備的式(I)所示的化合物的色譜圖。
無。
Claims (11)
- 一種甲基奧瑞他汀E中間體的製備及純化方法，所述的甲基奧瑞他汀E中間體的結構如式(I)所示： 所述的製備及純化方法的製備路線為： 所述的R為氨基保護基團，其特徵在於，所述的製備及純化方法包括如下步驟： A. 將化合物1採用鹽酸法脫除氨基保護基R； B. 待步驟A反應結束後，向步驟A的反應液中加入適量第一有機溶劑，減壓濃縮，得濃縮物a： C. 向步驟B所得的濃縮物a中加入適量第二有機溶劑，減壓濃縮，得濃縮物b； D. 對濃縮物b進一步進行純化； 其中： 所述的氨基保護基團R為Boc保護基、Cbz保護基、Tfa保護基、Tos保護基、Trt保護基、或DMB保護基； 所述的第一有機溶劑選自乙腈、甲醇或無水乙醇； 所述的第二有機溶劑選自乙腈、甲醇或無水乙醇。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，所述步驟D進一步包括步驟D1，所述的步驟D1包括：向步驟C中所得到的濃縮物b中加入適量第三有機溶劑，攪拌溶解，得溶解液c；所述的第三有機溶劑選自甲醇或無水乙醇。
- 如請求項2所述的製備及純化方法，其特徵在於，所述步驟D進一步包括步驟D2，所述步驟D2在所述步驟D1之後進行，所述步驟D2包括：向步驟D1所得到的溶解液c中加入適量第四有機溶劑，過濾，取濾餅，乾燥後即為式(I)所示化合物；所述的第四有機溶劑選自正己烷或甲基叔丁基醚。
- 如請求項1至3中任一項所述的製備及純化方法，其特徵在於，所述的化合物1選自如下結構：
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟A中所述的化合物1和步驟B中所述的第一有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4~15。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟B中所述的減壓濃縮溫度為20-40℃之間。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟A中所述的化合物1和步驟C中所述的第二有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：4~15。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟C中所述的減壓濃縮溫度為20-40℃。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟A中所述的化合物1和步驟D1中所述的第三有機溶劑的重量體積比(g/ml)為1：2~8。
- 如請求項1所述的製備及純化方法，其特徵在於，步驟A中所述的化合物1和步驟D2中所述的第四有機溶劑的重量體積比為(g/ml)為1：10~50。
- 一種乙腈、甲醇或無水乙醇在製備甲基奧瑞他汀E中間體中去除反應雜質的應用，所述的甲基奧瑞他汀E中間體的結構如式(I)所示： 所述的製備路線為： 所述的R為氨基保護基團，所述的去除反應雜質是指使用乙腈、無水乙醇或甲醇針對上述製備路線的產物進行減壓濃縮從而去除反應產物中的雜質。
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