TWI836872B - 含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明之一實施型態提供一種使用操作容易之通用添加劑與簡便之製造方法抑制了類緣物之生成的穩定之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽（fesoterodine fumarate）製劑的製造方法。根據本發明之一實施型態，可提供一種含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，其包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素與潤滑劑乾式造粒而獲得造粒物一事。並且，根據本發明之一實施型態，可提供一種含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，其包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而壓錠一事，其中弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑分別做成乾燥粉末而混合。
Description
本發明之一實施型態係關於含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽（fesoterodine fumarate）製劑的製造方法。
異丁酸-2-[(1R)-3-(二異丙基胺基)-1-苯基丙基]-4-(羥基甲基)苯酯的反丁烯二酸氫鹽（以下稱為弗斯特羅定反丁烯二酸鹽。）係過動性膀胱的治療劑。弗斯特羅定反丁烯二酸鹽已知在多溼或高溫等嚴峻的環境條件下會分解。（專利文獻1）。
於是，專利文獻1揭露了包含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽及作為穩定劑之特定之多元醇類的醫藥組成物以及作為其製造方法的溼式造粒法，記載了表現優異之穩定性。
然而，溼式造粒法由於在造粒之前工序進行結合液之製備等加水操作，於造粒後需要將造粒物乾燥之工序，故相比於乾式造粒法或直接壓縮法，製造工序複雜，製造成本亦變高。並且，在專利文獻1使用之木糖醇或山梨醇等多元醇系穩定劑難謂價廉，木糖醇由於表現潮解性，故於操作亦需要注意。由於此種理由，要求開發能夠以更加簡便之製造方法製造之包含表現優異之穩定性之弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的醫藥組成物。
『專利文獻』
《專利文獻1》日本專利第4743321號公報
本發明之一實施型態之課題之一在於提供使用操作容易之通用添加劑與簡便之製造方法抑制了類緣物之生成的穩定之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法。
根據本發明之一實施型態，可提供一種含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，其包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素與潤滑劑乾式造粒而獲得造粒物一事。
造粒物亦可包含蔗糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯作為潤滑劑。
亦可將所獲得之造粒物、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而壓錠。
亦可包含甘油脂肪酸酯作為與造粒物混合之潤滑劑。
亦可更包含滑石作為與造粒物混合之潤滑劑。
根據本發明之一實施型態，可提供一種含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，其包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而壓錠一事，其中弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑分別做成乾燥粉末而混合。
亦可包含滑石及甘油脂肪酸酯作為潤滑劑。
根據本發明之一實施型態，可提供使用操作容易之通用添加劑與簡便之製造方法抑制了類緣物之生成的穩定之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法。
以下說明本發明相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法。此外，本發明之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法並非受以下所揭示之實施型態及實施例之記載內容限定解釋者。
在專利文獻1所記載之醫藥組成物中使用了木糖醇作為穩定劑，但木糖醇已知係表現潮解性的添加劑。是故，本發明人等使用不表現潮解性的其他糖醇，對於透過專利文獻1所記載之溼式造粒法製造的含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑研究了穩定性。其結果，看到顯著的類緣物之增加。因此，在採用了溼式造粒法的專利文獻1所記載之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中，揭示了作為穩定劑的木糖醇係必須的構成成分。
並且，專利文獻1之第8表記載了在木糖醇之存在下透過直接壓縮法製造之錠劑的穩定性結果，第9表記載了透過乾式造粒法製造之錠劑的穩定性結果。然而，在任一方法中，皆表現出水解物及總分解產物較透過溼式造粒法製造之錠劑還要增加。
因此，專利文獻1之記載默示在使用係為更加簡便之製造方法之直接壓縮法或乾式造粒法的製造方法中，難以獲得穩定之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
然而，本發明人等發現藉由將乾式造粒法或直接壓縮法應用於使用操作容易之通用添加劑的特定之處方，可獲得穩定之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。乾式造粒法或直接壓縮法由於相比於溼式造粒法，製造工序數少，能夠以低成本製造，故乾式造粒法或直接壓縮法可謂更加簡便之製造方法。
［乾式造粒法］
本實施型態相關之以乾式造粒法為手段之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素與潤滑劑乾式造粒而獲得造粒物一事。造粒物可使用輥壓緊機來製造。此外，本實施型態所使用之乳糖可為無水物，亦可為水合物。
在一實施型態中，含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑可為每1錠包含4 mg或8 mg之弗斯特羅定反丁烯二酸鹽，但並非受限於此等者。可在可獲得治療效果的範圍中變更弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的含量。
在一實施型態中，造粒物所包含之乳糖的含量亦可為相對於造粒物100質量%為55質量%～85質量%之範圍。
在一實施型態中，造粒物所包含之結晶纖維素的含量亦可為相對於造粒物100質量%為5質量%～35質量%之範圍。
可選擇蔗糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯作為乾式造粒時添加的潤滑劑。亦即，所獲得之造粒物可包含蔗糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯作為潤滑劑。在本實施型態中，蔗糖脂肪酸酯與甘油脂肪酸酯幾乎不會對在含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中的水解物之量或總類緣物量帶來影響。並且，在一實施型態中，造粒物所包含之潤滑劑的含量亦可為相對於造粒物100質量%為0.6質量%～2.5質量%之範圍。
並且，在一實施型態中，可在乾式造粒時進一步添加聚乙烯醇。
藉由將所獲得之造粒物、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而壓錠，可製造本實施型態相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。此外，若為在本發明獲得之造粒物，則壓錠工序為乾式壓錠法、溼式壓錠法之任一者皆可。此外，本實施型態所使用之乳糖可為無水物，亦可為水合物。
本實施型態相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑包含甘油脂肪酸酯作為與造粒物混合之潤滑劑。在一實施型態中，含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑亦可更包含滑石作為與造粒物混合之潤滑劑。
本實施型態相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑可組合使用高黏度之羥丙甲纖維素（以下亦稱為HPMC。）與低黏度之HPMC作為與造粒物混合之HPMC。所謂高黏度之HPMC，表示在約2質量%之水溶液下於22℃下的標稱黏度（透過烏氏黏度計來量測）為約70,000 mPa·s～約150,000 mPa·s的HPMC，良佳為約100,000 mPa·s、100,000±20,000 mPa·s。可使用例如Dow Chemical的METHOCEL（註冊商標）K15M或METHOCEL（註冊商標）K100M作為此種高黏度之HPMC。並且，所謂低黏度之HPMC，表示在約2質量%之水溶液下於22℃下的標稱黏度為約3,000 mPa·s～約20,000 mPa·s的HPMC，良佳為約4,000 mPa·s、4,000 mPa·s±1,000 mPa·s。可使用例如Dow Chemical的METHOCEL（註冊商標）E4M或METHOCEL（註冊商標）K4M作為此種低黏度之HPMC。
在本實施型態中，藉由使用乾式造粒法來製造含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽粒子，可抑制弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的水解物量之增加或總類緣物量之增加。
［直接壓縮法］
在一實施型態中，可透過直接壓縮法來製造抑制了弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的水解物量之增加或總類緣物量之增加的含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
本實施型態相關之以直接壓縮法為手段之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而以通常使用之壓錠機壓縮成形（壓錠）。在本實施型態中，弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑分別做成乾燥粉末而混合。亦即，在混合工序中不使用各種溶媒。此外，本實施型態所使用之乳糖可為無水物，亦可為水合物。
在一實施型態中，含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑可為每1錠包含4 mg或8 mg之弗斯特羅定反丁烯二酸鹽，但並非受限於此等者。可在可獲得治療效果的範圍中變更弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的含量。
在一實施型態中，包含滑石及甘油脂肪酸酯作為潤滑劑。
本實施型態相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑由於可組合使用於上已述之高黏度之HPMC與低黏度之HPMC作為羥丙甲纖維素，故省略詳細之說明。
在本實施型態中，藉由使用直接壓縮法來製造含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽粒子，可抑制弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的水解物量之增加或總類緣物量之增加。
［膜衣錠］
在一實施型態中，本實施型態相關之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑亦可做成對透過乾式造粒法或直接壓縮法獲得之裸錠施加膜衣的膜衣錠。
作為包衣於含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的薄膜，可應用通用之薄膜組成物。於薄膜組成物中可包含聚合物、塑化劑、著色劑、乳白劑及／或填充劑。並且，亦可包含微量之風味劑、界面活性劑及石蠟。薄膜組成物中所包含之聚合物可使用纖維素醚類等纖維素衍生物、丙烯酸聚合物類及共聚物類。亦可使用聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇及石蠟狀之材料。
作為纖維素醚類，可使用選自由羥乙纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素及甲基纖維素而成之群組之添加劑。作為丙烯酸聚合物，可包含具有多樣之官能基的合成聚合物。亦可更修飾合成聚合物以提高潤脹性。並且，亦可與水溶性纖維素醚類及澱粉類等材料組合。
作為塑化劑，可使用多元醇類（甘油、丙二醇、聚乙二醇類）、有機酯類（酞酸酯類、鹼性二丁基乙酸酯（basic dibutyl acetate）、檸檬酸酯類、三乙酸甘油酯）、油／甘油酯類（蓖麻油、乙醯化一甘油酯類、分餾椰子油）。
作為著色劑／乳白劑，可使用有機染料及其沉澱色料、無機著色料、天然著色料，亦可將各材料以規定之比率組合。
藉由將薄膜組成物做成使用了各種溶媒（水、醇、酮、酯、氯烴）的分散液或懸浮液而以霧狀噴塗於裸錠，可製造膜衣錠。
［穩定性的評價］
在本說明書中，穩定性的評價藉由使用了液相層析法之弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的水解物及總類緣物之定量分析來進行。透過面積百分率法，將在層析圖上獲得之弗斯特羅定反丁烯二酸鹽及源自弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的類緣物之各成分的尖峰面積之總和定為100，自尖峰面積的比算出源自弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的總類緣物量（%）。並且，將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽及源自弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的類緣物之各成分的尖峰面積之總和定為100，自弗斯特羅定反丁烯二酸鹽的水解物之尖峰面積的比算出水解物量（%）。
『實施例』
［實施例1］
透過直接壓縮法來製造含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑作為實施例1。將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽4 g、乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）74.75 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K100M）60 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K4M）12 g、滑石（富士滑石股份有限公司）4.25 g、甘油脂肪酸酯（Compritol 888 ATO，GATTEFOSSE）5 g在塑膠袋混合，使用壓錠機（菊水製作所股份有限公司，VELA5），以重量成為320 mg之方式壓錠，獲得實施例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例2］
透過乾式造粒來製造含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑作為實施例2。加入弗斯特羅定反丁烯二酸鹽8 g、無水乳糖（DFE Pharma，SuperTab 21AN）57 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）13.7g、聚乙烯醇（三菱化學股份有限公司，EG-05PW）0.8 g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE，Compritol 888 ATO）0.5 g並混合之後，使用輥壓緊機（TF-MINI，Freund Corporation），在輥壓100 kgf／cm
2下進行乾式造粒，獲得乾式造粒物。
在將所獲得之造粒物以22號篩整粒之後，將乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）78 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K100M）120 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K4M）24 g、滑石（富士滑石股份有限公司）8.5g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE，Compritol 888 ATO）9.5 g在塑膠袋混合，使用壓錠機（菊水製作所股份有限公司，VELA5），以重量成為320 mg之方式壓錠，獲得實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［比較例1］
透過溼式造粒法來製造含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑作為比較例1。將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽8 g、無水乳糖（DFE Pharma，SuperTab 21AN）57 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）13.7 g、聚乙烯醇（三菱化學股份有限公司，EG-05PW）0.8 g放入至研缽並混合。之後，加入純化水5 g，進行攪拌捏揉。
將所獲得之造粒物乾燥並以22號篩整粒之後，將乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）78 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K100M）120 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical METHOCEL（註冊商標）K4M）24 g、滑石（富士滑石股份有限公司）8.5 g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE、Compritol 888 ATO）10 g在塑膠袋混合，使用壓錠機（菊水製作所股份有限公司，VELA5），以重量成為320 mg之方式壓錠，獲得比較例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［參考例1］
遵循專利文獻1所記載之方法，透過溼式造粒法來製造包含木糖醇的含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑作為參考例1。將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽 8g、木糖醇（Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.，木糖醇P）72 g放入至研缽並混合。之後，加入純化水5 g，進行攪拌捏揉。
將所獲得之造粒物乾燥並以22號篩整粒之後，將乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）77.5 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K100M）120 g、羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K4M）24 g、滑石（富士滑石股份有限公司）8.5 g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE，Compritol 888 ATO）10 g在塑膠袋混合，使用壓錠機（菊水製作所股份有限公司，VELA5），以重量成為320 mg之方式壓錠，獲得參考例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［比較例2］
除了將糖醇自木糖醇變更為D-甘露醇（Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.，甘露醇P）以外，透過與參考例1之製造方法相同的方法，獲得比較例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［比較例3］
除了將糖醇自木糖醇變更為新戊四醇（B Food Science Co., Ltd.，新戊四醇100M）以外，透過與參考例1之製造方法相同的方法，獲得比較例3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［穩定性的評價］
將實施例1～2、參考例1及比較例1～3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑在60℃之密封條件下儲存2週。對於剛製造及儲存後之各含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑評價穩定性。透過「使用CORTECSC18，直徑3.0×150 mm、2.7 μm，將10 mM磷酸鹽緩衝液（pH 3.0）及甲醇定為移動相，使用了光電二極體陣列偵測器（量測波長：220 nm）」的液相層析法，量測總類緣物量與水解物量。量測結果揭示於表1。
『表1』
| 實施例1 | 實施例2 | 比較例1 | 比較例2 | 比較例3 | 參考例1 | |
| 初始 | 0.05/0.16 | 0.08/0.38 | 1.56/3.19 | 1.28/1.98 | 1.34/2.01 | 0.05/0.16 |
| 儲存後 | 8.35/17.16 | 6.76/14.80 | 13.33/35.12 | 14.39/40.41 | 16.16/46.00 | 8.75/19.60 |
在表1中各欄之左邊之值表示水解物量，右邊之值表示總類緣物量。由表1之結果可明白使用直接壓縮法製造之實施例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑以及使用乾式造粒法製造之實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，表現與參考例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑同等的穩定性。另一方面，在將木糖醇變更為D-甘露醇而透過溼式造粒法來製造之比較例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑及將木糖醇變更為新戊四醇而透過溼式造粒法來製造之比較例3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中，看到水解物量及總類緣物量的顯著之增加。並且，即使係與實施例2相同的處方，在透過溼式造粒來製造之比較例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中，亦看到水解物量及總類緣物量的顯著之增加。
［實施例3］
作為實施例3，除了將乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）74.75 g變更為無水乳糖（DFE Pharma，SuperTab 21AN）54.25 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）22.5 g並將羥丙甲纖維素（Dow Chemical，METHOCEL（註冊商標）K4M）變更為10 g以外，透過與實施例1之製造方法相同的方法，獲得實施例3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例4］
加入弗斯特羅定反丁烯二酸鹽8 g、乳糖水合物（Pharmatose 200M，DMV）45 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）25 g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE，Compritol 888 ATO）2.0 g並混合之後，使用輥壓緊機（TF-MINI，Freund Corporation），在輥壓100 kgf／cm
2下進行乾式造粒，獲得乾式造粒物作為實施例4。
使用所獲得之造粒物，透過與實施例2相同的製造方法，獲得實施例4之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例5］
加入弗斯特羅定反丁烯二酸鹽8 g、無水乳糖（DFE Pharma，SuperTab 21AN）45 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）25 g、甘油脂肪酸酯（GATTEFOSSE，Compritol 888 ATO）2.0 g並混合之後，使用輥壓緊機（TF-MINI，Freund Corporation），在輥壓100 kgf／cm
2下進行乾式造粒，獲得乾式造粒物作為實施例5。
在將所獲得之造粒物以22號篩整粒之後，除了將乳糖水合物（75%）／結晶纖維素（25%）（MEGGLE，MICROCELAC（註冊商標）100M）78 g變更為無水乳糖（DFE Pharma，SuperTab 21AN）58 g、結晶纖維素（旭化成股份有限公司，CEOLUS（註冊商標）PH-102）20 g以外，透過與實施例2相同的製造方法，獲得實施例5之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例6］
除了將無水乳糖變更為66.7 g並將結晶纖維素變更為4 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例6之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例7］
除了不添加聚乙烯醇並將無水乳糖變更為57.8 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例7之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例8］
除了不添加聚乙烯醇、將無水乳糖變更為46.5 g並將結晶纖維素變更為25 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例8之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例9］
除了不添加聚乙烯醇、將無水乳糖變更為57.3 g並將甘油脂肪酸酯變更為1.0 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例9之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例10］
除了不添加聚乙烯醇、將無水乳糖變更為56.3 g並將甘油脂肪酸酯變更為2.0 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例10之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例11］
除了不添加聚乙烯醇、將無水乳糖變更為45 g、將結晶纖維素變更為25 g並將甘油脂肪酸酯變更為2.0 g以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例11之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［實施例12］
除了將甘油脂肪酸酯變更為蔗糖脂肪酸酯以外，透過與實施例2之製造方法相同的方法，獲得實施例12之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑。
［穩定性的評價］
將實施例1～12之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑在60℃之密封條件下儲存2週。對於剛製造及儲存後之各含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑透過於上已述之方法評價穩定性。量測結果揭示於表2及表3。
『表2』
| 實施例1 | 實施例3 | 實施例2 | 實施例4 | 實施例5 | |
| 初始 | 0.05/0.16 | 0.04/0.11 | 0.08/0.38 | 0.06/0.15 | 0.06/0.14 |
| 儲存後 | 8.35/17.16 | 5.61/12.82 | 6.76/14.80 | 5.79/13.99 | 5.53/12.96 |
在表2中各欄之左邊之值表示水解物量，右邊之值表示總類緣物量。在以直接壓縮法製造的情況下，相對於包含乳糖水合物的實施例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，於變更為無水乳糖的實施例3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中亦表現穩定性，茲事已明朗。並且，包含無水乳糖的實施例3之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，表現較參考例1及實施例1之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑還要高的穩定性，茲事已明朗。
在使用乾式造粒法的情況下，相對於在造粒物中包含無水乳糖的實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，於在造粒物中包含乳糖水合物的實施例4之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中亦表現同等的穩定性，茲事已明朗。並且，相對於在造粒物之外部包含乳糖水合物的實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，於在造粒物之外部包含無水乳糖的實施例5之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中亦表現同等的穩定性，茲事已明朗。
因此，揭示了在使用直接壓縮法或乾式造粒法的情況下，乳糖可為無水物，亦可為水合物。
『表3』
| 實施例2 | 實施例6 | 實施例7 | 實施例8 | |
| 初始 | 0.08/0.38 | 0.10/0.32 | 0.10/0.30 | 0.11/0.32 |
| 儲存後 | 6.76/14.80 | 6.70/14.71 | 6.66/14.52 | 6.69/14.78 |
| 實施例9 | 實施例10 | 實施例11 | 實施例12 | |
| 初始 | 0.08/0.30 | 0.09/0.30 | 0.11/0.31 | 0.09/0.35 |
| 儲存後 | 6.71/14.72 | 6.74/14.68 | 6.86/14.82 | 6.51/15.03 |
在表3中各欄之左邊之值表示水解物量，右邊之值表示總類緣物量。相對於實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，將無水乳糖增量並將結晶纖維素減量的實施例6之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，表現與實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑同等的穩定性，茲事已明朗。並且，在包含聚乙烯醇的實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑與不含聚乙烯醇的實施例7之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑中，表現同等的穩定性，茲事已明朗。相對於實施例7之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，將無水乳糖減量並將結晶纖維素增量的實施例8之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，表現與實施例7之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑同等的穩定性，茲事已明朗。
由相對於實施例8之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，甘油脂肪酸酯之含量為2倍的實施例9之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑、甘油脂肪酸酯之含量為4倍的實施例10之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的穩定性之結果，可明白即使變更甘油脂肪酸酯之含量，亦幾乎不會影響水解物量及總類緣物量，表現同等的穩定性。相對於實施例10之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，將無水乳糖減量並將結晶纖維素增量的實施例11之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑，表現與實施例10之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑同等的穩定性，茲事已明朗。將甘油脂肪酸酯變更為蔗糖脂肪酸酯的實施例12之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑表現與實施例2之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑同等的穩定性，茲事已明朗。
無
無。
無。
Claims (2)
- 一種含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽(fesoterodine fumarate)製劑的製造方法，其包含將弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、無水乳糖、結晶纖維素、羥丙甲纖維素與潤滑劑混合而壓錠一事，其中前述弗斯特羅定反丁烯二酸鹽、前述無水乳糖、前述結晶纖維素、前述羥丙甲纖維素與前述潤滑劑分別做成乾燥粉末而混合。
- 如請求項1所述之含弗斯特羅定反丁烯二酸鹽製劑的製造方法，其中包含滑石及甘油脂肪酸酯作為前述潤滑劑。
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