TWI832594B - 骨填補用組合物 - Google Patents
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Abstract
一種骨填補用組合物，用以解決習知骨填補用組合物必須以注射器才能夠施予於骨缺損處的問題。該骨填補用組合物係包含：一骨填補基質，包含以重量百分比計為85~98%的一鹼性磷酸鈣鹽粉末、1~10%的一高分子及1~5%的一交聯劑；及一調和液，包含以重量百分比計為90~97%的水、1~5%的一磷酸鹽及1~5%的可溶於水之化合物。
Description
本發明係關於一種骨填補用組合物，尤其是一種可撓性骨填補用組合物。
當骨骼由於外科手術、外來應力之撞擊或腫瘤清除等原因而造成骨缺損時，係可以利用習用骨填補用組合物來進行暫時性的填補，且在後續骨骼的癒合過程中，該習用骨填補用組合物會逐漸被人體吸收，並且被新生骨所取代。
舉例而言，該習用骨填補用組合物可以包含一鈣磷系骨水泥(calcium phosphate cement，簡稱為CPC)及一調和液，在將該鈣磷系骨水泥與該調和液混合之後，該鈣磷系骨水泥中的鈣離子(calcium ion)即會跟該調和液中的磷酸根離子(phosphate ion)反應而產生羥基磷灰石(Ca5(PO4)3，hydroxyapatite，簡稱為HA)，因而由具有流動性的泥狀骨填補物逐漸硬化成符合骨缺損型態的塊狀骨填補物。
然而，該習用骨填補用組合物在使用時，通常是由醫者選擇合適的時間點，取該鈣磷系骨水泥及該調和液均勻攪拌混合之後，再一併注入一注射器，才能夠藉由該注射器的注射頭，以將該泥狀骨填補物施予骨缺損處，在使用上仍有不便。
有鑒於此，確實仍需要提供一種骨填補用組合物。
為解決上述問題，本發明的目的是提供一種骨填補用組合物，係可以供醫者以手(或非注射器的其他手術器具)施予骨缺損處者。
本發明全文所記載的元件及構件使用「一」或「一個」之量詞，僅是為了方便使用且提供本發明範圍的通常意義；於本發明中應被解讀為包括一個或至少一個，且單一的概念也包括複數的情況，除非其明顯意指其他意思。
本發明的骨填補用組合物，可以包含：一骨填補基質，包含以重量百分比計為85~98%的一鹼性磷酸鈣鹽粉末、1~10%的一高分子及1~5%的一交聯劑；及一調和液，包含以重量百分比計為90~97%的水、1~5%的磷酸鹽及1~5%的可溶於水之酸性化合物，該磷酸鹽用以產生磷酸根離子，以和該鹼性磷酸鈣粉末所提供的鈣離子進行反應。
據此，本發明的骨填補用組合物，藉由與該調和劑的混合，使該骨填補基質可以形成一黏土狀骨填補物，在該骨填補基質與該調和劑混合之後的10~30分鐘之內，該黏土狀骨填補物係可以受一作用力而被任意重複塑形；而在與該調和劑混合30分鐘之後，該骨填補用組合物即會逐漸硬化而形成不可重覆塑形的骨架狀骨填補物，因此醫者可以將該骨填補基質與該調和液混合，以獲得該骨填補用組合物之後，即能夠以手(或非注射器的其他手術器具)將該黏土狀骨填補物填補於一骨缺損處，並靜待該黏土狀骨填補物逐漸硬化而形成與該骨缺損處具有相似外型的骨架狀骨填補物，達成提升手術便利性的功效。
本發明的骨填補用組合物，其中，該骨填補基質與該調和液的體積比可以介於1：1~1：3之間。如此，藉由選用具有合適體積比的骨填補
基質與調和液，可以有效控制該骨填補基質與該調和液在混合之後的硬化時間，可以維護醫者在進行填補手術時的手術流暢度，以達成提升醫療品質及降低手術成本等功效。
本發明的骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末的粒徑可以介於10~1,200μm之間。如此，可以提升該鹼性磷酸鈣鹽粉末分散於該骨填補基質中的分散度，以與該高分子較容易在該交聯劑的作用下而進行一交聯作用。
本發明的骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末為選自四鈣磷酸鹽粉末、一水磷酸二氫鈣粉末、磷酸二鈣粉末、半水合硫酸鈣粉末、三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末中的至少二個。舉例而言，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣，且四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣的莫耳數比可以介於3：1~5：1之間；或者，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末，且四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末的莫耳數比可以介於1：1~1：3之間；再或者，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末，且四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末的莫耳數比可以介於0.5：1~2.5：1之間；又或者，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末，且三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比可以介於1：1~1：3之間；另或者，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末，且含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比可以介於1：1~1：2之間。如此，藉由選用合適的鹼性磷酸鈣鹽粉末，可以形成羥基磷灰石或鈣磷石，使骨骼細胞可以較容易地貼覆於經與該調和液反應而硬化形成的骨架狀骨填補物上。
本發明的骨填補用組合物，其中，該高分子可以為選自幾丁質、
透明質酸、明膠、膠原蛋白及殼聚醣中的至少一個。如此，藉由選用合適的高分子，可以提升未經硬化的黏土狀骨填補物之可撓取特性，改善醫者臨床施術的便利性，同時亦可以提升經硬化形成的骨架狀骨填補物的孔隙尺寸及孔隙率，增加該骨架狀骨填補物之開放孔的數量，以利於養分的傳遞與血管生成作用，並可以確保經修補後之骨骼仍具有一定的機械強度，進而提供骨骼細胞較佳的生長環境。
本發明的骨填補用組合物，其中，該交聯劑可以為選自1,4-丁二醇縮水甘油醚、甲醛及戊二醛中的至少一個。如此，藉由選用合適的交聯劑，可以加速該交聯反應的進行。
本發明的骨填補用組合物，其中，該磷酸鹽可以為選自磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉中的至少一個。如此，藉由選用合適的磷酸鹽，可以提升該調和液中的磷酸根離子的含量。
本發明的骨填補用組合物，其中，該可溶於水之酸性化合物可以為選自磷酸、雙官能基有機酸、多環酸及檸檬酸中的至少一個。如此，藉由選用合適的可溶於水之酸性化合物，可以調整該調和液的酸鹼值以提升該鹼性磷酸鈣鹽粉末之水溶解度。
〔第1圖〕試驗(A)中，第A1~A6組骨填補用組合物在硬化之前的孔徑尺寸、孔隙率隨膠原蛋白添加量的改變而變化的折線圖。
〔第2圖〕試驗(A)中，第A1~A6組骨填補用組合物在硬化之後的孔徑尺寸、孔隙率隨膠原蛋白添加量的改變而變化的折線圖。
〔第3圖〕試驗(A)中，第A1組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第4圖〕試驗(A)中，第A1組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像。
〔第5圖〕試驗(A)中，第A2組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第6圖〕試驗(A)中，第A2組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像，黑色箭頭所指處為開放孔的位置。
〔第7圖〕試驗(A)中，第A3組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第8圖〕試驗(A)中，第A3組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像，黑色箭頭所指處為開放孔的位置。
〔第9圖〕試驗(A)中，第A4組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第10圖〕試驗(A)中，第A4組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像，黑色箭頭所指處為開放孔的位置。
〔第11圖〕試驗(A)中，第A5組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第12圖〕試驗(A)中，第A5組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像。
〔第13圖〕試驗(A)中，第A6組骨填補用組合物在硬化之前的顯微影像。
〔第14圖〕試驗(A)中，第A6組骨填補用組合物在硬化之後的顯微影像。
〔第15圖〕試驗(B)中，該骨填補用組合物的奈米粒徑分析儀的分析結果。
〔第16圖〕試驗(C)中，第C0~C2組細胞的骨細胞分化比例長條圖(＊：P<0.05，與第C0組相比)。
〔第17圖〕試驗(C)中，第C0~C2組細胞的骨細胞礦化比例長條圖(＊：P<0.01，與第C0組相比)。
〔第18圖〕試驗(D)中，第D0組細胞的顯微影像，用以顯示第D0組細胞所形成的血管形態，白色箭頭所指處為節點的位置。
〔第19圖〕試驗(D)中，第D1組細胞的顯微影像，用以顯示第D1組細胞所形成的血管形態，白色箭頭所指處為節點的位置。
〔第20圖〕試驗(D)中，第D2組細胞的顯微影像，用以顯示第D2組細
胞所形成的血管形態，白色箭頭所指處為節點的位置。
〔第21圖〕試驗(D)中，第D3組細胞的顯微影像，用以顯示第D3組細胞所形成的血管形態，白色箭頭所指處為節點的位置。
〔第22圖〕試驗(D)中，第D0~D3組細胞的血管總長度長條圖(＊：P<0.001，與第D0組相比)。
為讓本發明之上述及其他目的、特徵及優點能更明顯易懂，下文特舉本發明之較佳實施例，並配合所附圖式作詳細說明。
本發明之一實施例的骨填補用組合物，係可以包含一骨填補基質及一調和液，在該骨填補基質及該調和液混合之後，該骨填補用組合物可以形成具有可塑性(plasticity)的一黏土狀骨填補物，該黏土狀骨填補物的阿太堡塑性指數(Atterberg plastic index)係介於18~30之間，因而可以在一作用力的作用下，於該黏土狀骨填補物形成之後的10~30分鐘之內被任意重複塑形；而在30分鐘之後，該骨填補用組合物即會逐漸硬化而形成不可重複塑形，且具有剛性(rigidity)的骨架狀骨填補物。
詳而言之，該骨填補基質可以包含以重量百分比計為85~98%的鹼性磷酸鈣鹽粉末，使骨骼細胞可以較容易地貼覆於經與該調和液反應而硬化形成的骨架狀骨填補物上；舉例而言，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以為四鈣磷酸鹽(tetracalcium phosphate，簡稱為TTCP)粉末、一水磷酸二氫鈣(Ca(H2PO4)2˙H2O，monocalcium phosphate monohydrate，簡稱為MCPM)粉末、磷酸二鈣(CaHPO4˙2H2O，dibasic calcium phosphate，簡稱為DCP)粉末、半水合硫酸鈣(CaSO4˙1/2H2O，calcium sulfate hemihydrate，簡稱為CSH)粉末、三鈣磷酸鹽(β-Ca3(PO4)2，簡稱為β-TCP)粉末及無水磷酸二
氫鈣(Ca(H2PO4)2，monocalcium phosphate anhydrate，簡稱為MCPA)粉末中的任二個的混合物，僅需確保該二個鹼性磷酸鈣鹽粉末可以共同形成羥基磷灰石或鈣磷石(brushite)即可。於一實施例中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末，四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比較佳可以介於3：1~5：1之間。於另一實施例中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末，四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末的莫耳數比較佳可以介於1：1~1：3之間。於又一實施例中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末，四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末的莫耳數比較佳可以介於0.5：1~2.5：1之間。於再一實施例中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末，三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比較佳可以介於1：1~1：3之間。於更一實施例中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末可以包含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末，含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比較佳可以介於1：1~1：2之間。
又，該骨填補基質另可以包含以重量百分比計為1~10%的高分子，以藉由該高分子的添加，提升未經硬化的黏土狀骨填補物的可撓取特性(flexibility)，亦可以提升經硬化形成的骨架狀骨填補物的孔隙尺寸(pore size)及孔隙率(porosity)，增加該骨架狀骨填補物之開放孔(open pore)的數量，以利於養分的傳遞與血管生成作用(angiogenesis)，以及可以確保經修補後之骨骼仍具有一定的機械強度，進而提供骨骼細胞較佳的生長環境。舉例而言，該高分子可以為選自幾丁質(chitin)、透明質酸(hyaluronic acid)、明膠(gelatin)、膠原蛋白(collagen)及殼聚醣(chitosan)中的任一個，亦可以為前述高分子中的至少二個的混合物。
此外，該骨填補骨填補基質還可以包含以重量百分比計為1~
5%的交聯劑。舉例而言，該交聯劑可以為選自1,4-丁二醇縮水甘油醚(1,4-butanediol diglycidyl ether)、甲醛(formaldehyde)及戊二醛(pentane-1,5-dial)中的任一個，亦可以為前述交聯劑中的至少二個的混合物。
值得注意的是，為了提升該骨填補用組合物的混合均勻度，較佳係可以選用粒徑介於10~1,200μm之間的鹼性磷酸鈣鹽粉末。舉例而言，工者可以藉由濕式研磨法(wet grinding)，使該鹼性磷酸鈣鹽粉末的粒徑達到介於10~1,200μm之間。該濕式研磨法係可以藉由一磨球(grinding ball)來進行，係將待研磨的樣品(即，該鹼性磷酸鈣鹽粉末及/或該高分子粉末)及該磨球加入一球磨機(ball mill)中，同時於該球磨機中加入一液體介質(liquid medium)中，以藉由該磨球的擠壓力(compressive force)、剪切力(shear force)、衝擊力(impact force)及研磨力(grinding force)，來粉碎該待研磨的樣品，進而縮小該待研磨的樣品的粒徑。
於本實施例中，一粉末相(即，該待研磨的樣品)與該磨球的體積比可以介於1：1~1：10之間，且一固相(即，該待研磨的樣品及該磨球)與該液體介質的體積比則可以介於1：1~1：2之間。
又，為了要提供如前述之骨填補用組合物，工者係可以先提供該鹼性磷酸鈣鹽粉末及該高分子，續將該鹼性磷酸鈣鹽粉末及該高分子混合該交聯劑，以得一混合物，該混合物包含以重量百分比計為85~98%的鹼性磷酸鈣鹽粉末、1~10%的高分子及1~5%的交聯劑。
接著，為了要促進該交聯反應的進行，工者係可以混合該混合物及一分散劑，使該混合物分散於該分散劑中，進而獲得剪切變動率(shear rate)介於1~10%之間的混合液，此時即代表該混合液中的混合物已經均勻分散。
又，為了去除該混合液中的分散劑，以獲得該骨填補用組合物，
工者可以選擇對該混合液進行冷凍真空乾燥(freeze drying)，藉由於高真空、低溫度的環境中，使該混合液中分散液可以由固相昇華為氣態，再由氣態冷凝成液態而排除。於本實施例中，係於-20~-80℃的溫度、2×10-3~25×10-3Torr的真空度下進行。
依據前述流程獲得的骨填補基質，係可以與該調和液混合，以形成可以被任意重複塑形的黏土狀骨填補物，待該黏土狀骨填補物逐漸硬化，最終即可以形成不可重複塑形的骨架狀骨填補物。
詳而言之，該調和液可以包含以重量百分比計為1~5%的一磷酸鹽，以提供用以和該骨填補基質的鹼性磷酸鈣粉末所提供的鈣離子(calcium ion，Ca2+)進行反應的磷酸根離子(phosphate ion，PO4 3-)；舉例而言，該磷酸鹽可以為磷酸氫二鈉(sodium hydrogen phosphate，Na2HPO4)、磷酸二氫鈉(sodium dihydrogen phosphate，NaH2PO4)或其他任何可以產生磷酸根離子的磷酸鹽，該磷酸鹽亦可以為前述磷酸鹽中的至少二個的混合物。
該調和液亦可以包含以重量百分比計為1~5%的含可溶於水之酸性化合物，用以調整該調和液的酸鹼值以提升該鹼性磷酸鈣鹽粉末之水溶解度；舉例而言，該含可溶於水之酸性化合物可以為磷酸(phosphoric acid，H3PO4)、雙官能基有機酸(bifunctional organic acid)、多環酸(polycyclic acid)、檸檬酸(citric acid，C6H8O7)，該化合物亦可以為前述可溶於水之酸性化合物中的至少二個的混合物。
此外，該調和液的其餘組分則可以為水(例如以重量百分比計為90~97%的水)。
值得注意的是，該骨填補基質與該調和液的體積比較佳係介於1：1~1：3之間，以確保該骨填補用組合物在該骨填補基質與該調和液混合的30分鐘之後，即可以由該黏土狀骨填補物逐漸硬化形成該骨架狀骨填補
物，可以維護醫者在進行填補手術時的手術流暢度，以達成提升醫療品質及降低手術成本等功效。
依據前述，醫者可以在將該骨填補基質與該調和液混合，以得該骨填補用組合物之後，先藉由以手揉捏該骨填補用組合物，此時由於該骨填補用組合物係形成阿太堡塑性指數介於18~30之間的黏土狀骨填補物，即可以被任意重複塑形，因此，醫者可以使該黏土狀骨填補物具有一預定形狀(例如，符合一骨缺損處的外形的形狀)，再將具有該預定形狀的黏土狀骨填補物填補於該骨缺損處；又或者，醫者亦可以將該黏土狀骨填補物直接填補於該骨缺損處。而在該骨填補基質與該調和液混合的30分鐘之後，被填補於該骨缺損處的黏土狀骨填補物即會逐漸硬化形成為不可重複塑形的骨架狀骨填補物，因而在該黏土狀骨填補物完全硬化形成該骨架狀骨填補物時，該骨架狀骨填補物係具有符合該骨缺損處的外形的形狀，如此即完成該骨缺損處的填補手術。
(A)對物理性質的影響
為了確認該骨填補用組合物的性能，遂取如第1表所示的鹼性磷酸鈣鹽粉末、高分子粉末及交聯劑以形成該骨填補基質，並在混合該骨填補基質的1~3倍體積的調和液(包含以重量百分比計為94.5%的水、2.5%的磷酸氫二鈉及3.0%的檸檬酸)之後，獲得各組骨填補用組合物，並於各組骨填補用組合物完全硬化形成該骨架狀骨填補物之後，測試各組骨填補用組合物的物理性質，記錄如第2表。
1：包含以莫耳數比為7：2的四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末；2：膠原蛋白；3：1,4-丁二醇縮水甘油醚。
1：透過MTS機台，將直徑為2cm的圓餅以0.05mm/s的速率對各組骨填補用組合物(2.5×2.5×0.5cm3)進行壓縮測試，並將所求獲得之位移距離與承受之壓力作圖，藉以得到各組骨填補用組合物的壓縮曲線(compression curve)，並以該壓縮曲線的曲線下面積(area under curve，簡稱為AUC)換
算各組骨填補用組合物的抗壓縮能力(compressive st)；2：將各組骨填補用組合物分別製作成尺寸為10×30×2mm3之長方條，從該長方條之中心處進行對半彎折，量測之角度範圍為0~180°，該長方條斷裂時的角度即為該骨填補用組合物的可彎折角度(bend angle)；3：依循ISO 5833規範進行測試；4：將各組骨填補用組合物浸泡於37℃的生理緩衝溶液(PBS，pH7.4)中持續1天，觀察該骨填補用組合物的結構完整程度，無崩解狀況為〝+〞，有散落之塊狀物且整體結構不穩則標記為〝-〞。
請參照第2表所示，隨著所添加的高分子粉末的增加，該骨填補用組合物的抗壓縮能力及可彎折角度均有增加。
另分析第A1~A6組骨填補用組合物在硬化之前、硬化之後的孔徑尺寸及孔隙率，分析方式係以SEM掃描式電子顯微鏡(scanning electron microscope，簡稱為SEM)進行表面觀察，再以Image J影像處理軟體來計算平均孔隙尺寸以及孔隙率，結果如第1、2圖所示，隨著所添加的高分子的增加，該骨填補用組合物在硬化之後的的孔隙尺寸及孔隙率均有下降。
且再如第6、8、10圖所示，僅有第A2~A4組骨填補用組合物在硬化之後可以觀察到開放孔(open pore)的存在，顯示該高分子的添加可以提升該支架狀骨填補物的孔隙大小及孔隙率，有利於養分的傳遞與血管生成作用(angiogenesis)，以及可以確保經修補後之骨骼仍具有一定的機械強度，進而提供骨骼細胞較佳的生長環境。
依據前述試驗數據可以得知，該高分子粉末的添加確實有助於提升該骨填補用組合物的物理性質，其中綜觀之，以第A4組骨填補用組合物的物理性質最佳。
(B)粒徑分佈分析
接著以雷射粒徑分析儀(laser scattering particle size analyzer)分析第A4組骨填補用組合物的粒徑，結果如第15圖所示，該骨填補用組合物的粒徑主要分佈於0.10~1.04μm(約佔90%)，而經分析可知該骨填補用組合物的平均粒徑約為0.56μm。
(C)對骨細胞的影響
請參照第3表所示，本試驗係以D1骨髓基質細胞(CRL-12424)作為模式細胞株，將習用骨填補用組合物(包含鈣磷系骨水泥及調和液)及本實施例的骨填補用組合物分別加入該模式細胞株中，於37℃、5%二氧化碳濃度的條件下培養7天，並於第1、3、7天收取細胞培養基，添加鹼性磷酸酶試劑(alkaline phosphatase assay kit，簡稱為ALP)進行反應一小時，最後測試於405nm波長下的吸光值，進而換算各組骨細胞中的相對鹼性磷酸酶活性。本試驗另以未進行處理的D1骨髓基質細胞作為第C0組細胞。
1：包含以重量百分比計為94.5%的水、2.5%的磷酸氫二鈉及3.0%的檸檬酸；2：包含以莫耳數比為7：2的四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末。
請參照第16圖所示，習用骨填補用組合物並無法促進骨細胞的分化(第C1組)，而本實施例的骨填補用組合物經硬化形成的骨架狀骨填
補物則有助於促進骨細胞的分化(第C2組)。
又，將前述第C0~C2組細胞於37℃、5%二氧化碳濃度的條件下培養7天之後，以茜素紅(Alizarin Red S，簡稱為ARS)將各組別的鈣沉積物染色，並於乾燥後使用稀釋鹽酸溶液將染色鈣沉積物溶出，測試於450nm波長下的吸光值，進而換算經礦化的骨細胞的相對比例。
結果如第17圖所示，習用骨填補用組合物亦無法促進骨細胞的礦化作用(第C1組)，而本實施例的骨填補用組合物則有助於促進骨細胞的礦化作用(第C2組)。
(D)對血管新生作用的影響
請參照第4表所示，本試驗係以人類臍帶血管內皮細胞(CRL-1730)細胞作為模式細胞株，將習用骨填補用組合物(包含鈣磷系骨水泥及調和液)及本實施例的骨填補用組合物分別加入該模式細胞株中，於37℃、5%二氧化碳濃度的條件下培養1天，接著以光學顯微鏡觀察明視野(bright field)下的模式細胞株。本試驗另以未進行處理的人類臍帶血管內皮細胞作為第D0組細胞，及以經RAW 264.7細胞分泌蛋白培養基處理的人類臍帶血管內皮細胞作為陽性對照組的第D1組細胞。
1：包含以重量百分比計為94.5%的水、2.5%的磷酸氫二鈉及3.0%的檸檬酸；2：包含以莫耳數比為7：2的四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末。
請參照第18~21圖所示，習用骨填補用組合物雖然有助於提升節點(node)的數量(第D2組)，惟效果仍不及由本實施例的骨填補用組合物經硬化形成的骨架狀骨填補物的效果(第D3組)。
此外，另分析第D0~D3組細胞的血管長度，結果如第22圖所示，本實施例的骨填補用組合物經硬化形成的骨架狀骨填補物有助於提升血管細胞的長度(第D3組)。
綜上所述，本發明的骨填補用組合物，藉由與該調和劑的混合，使該骨填補基質可以形成一黏土狀骨填補物，在該骨填補基質與該調和劑混合之後的10~30分鐘之內，該黏土狀骨填補物係可以受一作用力而被任意重複塑形；而在與該調和劑混合30分鐘之後，該骨填補用組合物即會逐漸硬化而形成不可重覆塑形的骨架狀骨填補物，因此醫者可以將該骨填補基質與該調和液混合，以獲得該骨填補用組合物之後，即能夠以手(或非注射器的其他手術器具)將該黏土狀骨填補物填補於一骨缺損處，並靜待該黏土狀骨填補物逐漸硬化而形成與該骨缺損處具有相似外型的骨架狀骨填補物，達成提升手術便利性的功效。
雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當包含後附之申請專利範圍所記載的文義及均等範圍內之所有變更。
Claims (13)
- 一種骨填補用組合物，包含：一骨填補基質，包含以重量百分比計為85~98%的一鹼性磷酸鈣鹽粉末、1~10%的一高分子及1~5%的一交聯劑；及一調和液，包含以重量百分比計為90~97%的水、1~5%的一磷酸鹽、1~5%的一可溶於水之酸性化合物，該磷酸鹽用以產生磷酸根離子，以和該鹼性磷酸鈣粉末所提供的鈣離子進行反應。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該骨填補基質與該調和液的體積比係介於1：1~1：3之間。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末的粒徑為介於10~1,200μm之間。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末為選自四鈣磷酸鹽粉末、一水磷酸二氫鈣粉末、磷酸二鈣粉末、半水合硫酸鈣粉末、三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末中的至少二個。
- 如請求項4之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末包含四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣，且四鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣的莫耳數比介於3：1~5：1之間。
- 如請求項4之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末包含四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末，且四鈣磷酸鹽粉末及磷酸二鈣粉末的莫耳數比介於1：1~1：3之間。
- 如請求項4之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末包含四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末，且四鈣磷酸鹽粉末及半水合硫酸鈣粉末的莫耳數比介於0.5：1~2.5：1之間。
- 如請求項4之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末 包含三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末，且三鈣磷酸鹽粉末及一水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比介於1：1~1：3之間。
- 如請求項4之骨填補用組合物，其中，該鹼性磷酸鈣鹽粉末包含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末，且含三鈣磷酸鹽粉末及無水磷酸二氫鈣粉末的莫耳數比介於1：1~1：2之間。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該高分子為選自幾丁質、透明質酸、明膠、膠原蛋白及殼聚醣中的至少一個。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該交聯劑為選自1,4-丁二醇縮水甘油醚、甲醛及戊二醛中的至少一個。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該磷酸鹽為選自磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉中的至少一個。
- 如請求項1之骨填補用組合物，其中，該可溶於水之酸性化合物為選自磷酸、雙官能基有機酸、多環酸及檸檬酸中的至少一個。
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