TWI818596B - 具有槽結構的剪切模式液相感測器、其製造方法及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種具有槽結構的剪切模式液相感測器，包括：一感測區域，其上有複數個表面聲波傳播，該槽結構沿該複數個表面聲波的一傳播方向形成於該感測區域上，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度。
Description
本發明係關於一種剪切模式液相感測器，特別是關於一種具有槽結構的剪切模式液相感測器。
生物晶片是一種設計為偵測或量化目標分析物(如蛋白質、DNA、細胞、葡萄糖、心血管疾病生物標記、癌症生物標記、細菌和病毒)之晶片。許多生物晶片是親和型的(affinity-based)，代表它們使用已經固定在感測表面上的抓取探針(capture probe)來結合目標分析物，然後利用讀取器來偵測感測表面上固定的抓取探針與目標分析物之間的交互作用所造成之特性改變。
對於感測器系統存在各種重要要求，例如便攜性、每次測試的低成本、最大可實現的靈敏度和特異性以及易使用性。聲學裝置由於其高靈敏度、堅固性和小型化設計而在化學和生物感測領域得到了廣泛的應用。任何影響波傳播或引起裝置介面處的表面擾動的因素都會導致這些裝置的特性參數改變，包括共振頻率、聲波速度和其他聲電特性。剪切模式
液相感測器是在液相中檢測分析物的剪切模式聲波感測器。代表性的剪切模式液相感測器包括剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器、石英晶體微量天平(QCM)感測器及體內聲波(BAW)感測器。
聲學裝置可使用抗原-抗體反應、透過聲學裝置的傳播特性改變來估計生物樣品中抗原的濃度。
在生物樣品中通常含有不同目標分析物，例如，血液中含有不同的蛋白質或生物標記。在某些情況下，聲學裝置無法準確地分析分析物的含量或存在，導致偵測靈敏度降低。例如，一些相同類型的蛋白質具有共同的分子，這使得聲學裝置無法從生物液體中的其他分子區分出特定分子的含量。或者，當分析物的尺寸相對較大(例如病毒顆粒)時，聲學裝置無法在液相中偵測到分析物引起的特性改變。
為了克服存在於感測器系統的上述問題，需要能夠以更好的準確度及靈敏度來分析生物樣品中的目標分子的感測器系統和方法。
本發明提供了一種用於在生物液體中估計目標分子的含量的具有槽結構的剪切模式液相感測器，其中該目標分子的含量可藉由該剪切模式液相感測器以較佳的準確度及靈敏度被估計。
在本發明的一個面向中，揭露了一種具有槽結構的剪切模式液相感測器，包括：一感測區域，其上有複數個表面聲波傳播，該槽結構沿該複數個表面聲波的一傳播方向形成於該感測區域上，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%
至500%之間的一深度。
本發明更揭露一種具有槽結構的剪切模式液相感測器，包括：一感測區域，其上有複數個表面聲波傳播，該槽結構沿該複數個表面聲波的一傳播方向形成於該感測區域上，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度，且其中該槽結構包括沿該複數個表面聲波的該傳播方向均勻排列的複數個子通道，且每個子通道包括一凹陷區域及一平坦區域。
在本發明的另一個面向中，揭露了一種製造具有一槽結構的一剪切模式液相感測器的方法，該方法包括以下步驟：
(a)提供具有兩端的一壓電基板，
(b)執行以下兩步驟其中之一：
(b1)沉積與圖案化一第一材料及一第二材料，以同時在該兩端的一端或兩端形成複數個電極且在該兩端之間形成一感測區域，以及
(b2)沉積與圖案化該第一材料以在該兩端的一端或兩端形成該複數個電極，接著沉積該第二材料以在該兩端之間形成該感測區域，以及
(c)在該感測區域上形成該槽結構，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度。
本發明更揭露了一種使用具有該槽結構的該剪切模式液相感測器來估計一生物液體中複數個特定分子的一含量的方法，其中該生物
液體包括具有一共同結合區域的複數個分子，該方法包括以下步驟：提供具有該槽結構的該剪切模式液相感測器，其中該槽結構具有對應於每個特定分子的一最大長度的100%至500%的該寬度以及對應於每個特定分子的該最大長度的50%至500%的該深度，且該槽結構被能夠與該共同結合區域結合的一探針覆蓋；使該生物液體中的該複數個分子與該剪切模式液相感測器相互作用，以在該槽結構中捕獲該複數特定分子；以及在該複數個特定分子被捕獲於該槽結構中之後，藉由測量該剪切模式液相感測器的一特性改變來估計該複數個特定分子的該含量。
本發明更揭露一種使用具有該槽結構的該剪切模式液相感測器來估計一生物液體中一目標分子的一含量的方法，其中該剪切模式液相感測器包括具有該槽結構的一感測區域，該方法包括以下步驟：提供具有該槽結構的該剪切模式液相感測器，其中該槽結構具有對應於該目標分子的一最大長度的100%至500%的該寬度以及對應於該目標分子的該最大長度的50%至500%的該深度，且該槽結構被能夠與該目標分子結合的一探針覆蓋；使該生物液體中該目標分子與該剪切模式液相感測器相互作用並被捕獲於該槽結構中；以及在該目標分子被捕獲於該槽結構中之後，藉由測量該剪切模式液相感測器的一特性改變來估計該目標分子的該含量。
A-A'、B-B':線
1、2、3:剪切模式液相感測器
10:壓電基板
11:聲波
20:第一換能器
30、30’:第二換能器
40:感測區域
401:槽結構
402:底表面
403:探針
404:目標分子
405:頂表面
406:阻隔層
D:深度
W:寬度
4011:凹陷區域
4012:平坦區域
610:壓電基板
611:光阻
620:基底層
620a:電極
620b:感測區域
620c:槽結構
710:壓電基板
711:光阻
720:基底層
720a:電極
720b:第一層
730:第三材料
730a:第二層
730b:槽結構
810:壓電基板
811:光阻
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921:光阻
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930a:槽結構
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1000、1000’:壓電基板
1100、1100’:基底層
1200、1200’:生物層
1210:槽結構
1220:特定分子
1230:目標分子
本發明的目的和優點得藉由下列圖式及詳細說明，俾得更深入之瞭解：
圖1是根據本發明較佳實施例的剪切模式液相感測器之示意圖；
圖2是圖1沿A-A’線之剖視圖；
圖3是根據本發明另一較佳實施例的剪切模式液相感測器之示意圖；
圖4是圖3沿B-B’線之剖視圖；
圖5是根據本發明又一較佳實施例的剪切模式液相感測器之示意圖；
圖6A至圖6E是根據本發明第一較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟之示意圖；
圖7A至圖7G是根據本發明第二較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟之示意圖；
圖8A至圖8G是根據本發明第三較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟之示意圖；
圖9A至圖9H是根據本發明第四較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟之示意圖；
圖10A是顯示本發明的剪切模式液相感測器的感測區域不具有特定分子時的層結構之示意圖；
圖10B是顯示本發明的剪切模式液相感測器的感測區域具有特定分子時的層結構之示意圖；
圖11A是顯示在傳統剪切模式液相感測器的感測區域中具有大尺寸的目標分子之示意圖；
圖11B是顯示在本發明的剪切模式液相感測器的感測區域中具有大尺寸的目標分子之示意圖。
本案所提出之發明將可由以下的實施例說明而得到充分瞭
解，使得所屬技術領域中具有通常知識者可以據以完成之，然而本案之實施並不因下列實施例而被限制其實施型態，所屬技術領域中具有通常知識者仍可依據除既揭露之實施例的精神，推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
本發明的剪切模式液相感測器用於估計生物液體中特定分子的含量。本發明的剪切模式液相感測器包括但不限於剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器、石英晶體微量天平(QCM)感測器及體內聲波(BAW)感測器。如本文中所使用的用語「生物液體」是指例如尿液、血清、全血、細胞裂解物、唾液等的生物液體。
如本文中所使用的用語「分子」、「目標分子」或「特定分子」是指存在於上述生物液體中能夠與固定在感測器上的探針相互作用的蛋白質或生物標記，包括但不限於脂蛋白、膽固醇、急性期反應物(如C反應蛋白(CRP)及血清澱粉樣蛋白A(SAA))、抗體及細胞激素，或存在於生物液體中的其他物質。此外，本發明中的目標分子也可包括生物液體中的病原體，例如病毒粒子。如本文中所使用的用語「分子的含量」較佳地是指上述分子在生物液體中的濃度。
圖1顯示了本發明中剪切模式液相感測器1的範例，它是具有延遲線(delay line)配置的剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器。該SH-SAW感測器包括壓電基板10。第一換能器20、第二換能器30及感測區域40形成於壓電基板10上。第一換能器20激發並傳輸聲波11。被傳輸的聲波11在第一換能器20及第二換能器30之間的感測區域40上傳播。沿著聲波11傳播的方向放置在距第一換能器20一限定距離處的第二換能器30接收被傳輸的聲波11並將被傳輸的聲波11的聲學信號轉換回電信號。感測器回應被表示為
SAW延遲時間的偏移、傳輸損耗的偏移、激發與接收換能器之間的相位變化、或其組合。
圖1中的感測區域40包括沿著聲波11的傳播方向設置的複數個槽。這些槽彼此平行。在本發明中，用語「槽結構」可作為感測區域中所有槽的統稱，或者指感測區域中的單一槽。本發明槽結構的細節將詳述於以下內容中。
圖2是圖1沿線A-A'之剖視圖。為了清楚表示，圖2中描繪了三個槽來示例地表示槽結構401。槽結構401的每個槽具有被探針403(例如抗體)覆蓋的底表面402，以結合目標分子404(例如抗原)。可選地，槽結構401具有頂表面405上的阻隔層406，阻隔層406未被探針403覆蓋以避免目標分子404結合至頂表面405上。槽結構401的每個槽具有對應於目標分子404的尺寸的寬度W及深度D。為了適應不同的目標分子，寬度W介於每個目標分子的最大長度的100%至500%之間而深度D介於每個目標分子的最大長度的50%至500%之間。具體來說，寬度W介於10~5,000nm之間或其間的任何範圍，而深度D介於5~5,000nm之間或其間的任何範圍。在生物液體被施加到感測區域40上且抗原-抗體反應完成之後，只有符合槽結構401的寬度W及深度D的分子可被捕獲於槽結構401中。
槽結構401的寬度W及深度D可被改變以捕獲不同的目標分子。如果目標分子是蛋白質，寬度W介於10~500nm之間，例如介於10~400nm、10~300nm、10~200nm、10~100nm、10~80nm、10~60nm、20~60nm及40~60nm之間，而深度D介於5~500nm之間，例如5~400nm、5~300nm、5~200nm、10~200nm、10~150nm、10~100nm、20~100nm、30~100nm、30~80nm及30~60nm之間。如果目標分子是抗體，則探針是免疫原性蛋白
質，且寬度W及深度D的範圍與針對蛋白質的範圍相似。如果目標分子是病毒顆粒，則寬度W介於100~5,000nm之間，例如介於100~4,000nm、100~3,000nm、100~2,000nm、100~1,000nm、200~1,000nm及200~500nm之間，深度D介於50~5,000nm之間，例如介於50~4,000nm、50~3,000nm、100~3,000nm、100~2,000nm、100~1,000nm、200~1,000nm及200~500nm之間。
請參閱圖3，圖3顯示了本發明剪切模式液相感測器的另一較佳實施例。圖3中包括壓電基板10、第一換能器20及第二換能器30的剪切模式液相感測器2具有與圖1類似的配置，然而，感測區域40包括沿聲波11的傳播方向均勻排列的多個子通道(CH1、CH2、CH3等)。這些相互平行的子通道構成槽結構。圖3中槽結構的細節將描述如下。
圖4是圖3沿線B-B'的剖視圖。由於圖3中的B-B'線與圖1中的A-A'線垂直，因此圖4中的截面圖也與圖2中的截面圖垂直。感測區域中的每個子通道包括多個凹陷區域4011及多個平坦區域4012。如圖3及圖4所示，凹陷區域4011及平坦區域4012不僅在每個子通道上交替排列，而且也在相鄰的子通道上交替排列，使得每個子通道中凹陷區4011的面積實質上相等。因此，每個子通道上由目標分子引起的特性變化實質上相等。詳細地說，輸入及輸出換能器(即圖3中的第一換能器20及第二換能器30)之間的每個子通道的相位差幾乎相等。然後，可以將每個子通道的所有輸出信號的相位相加，從而獲得最大輸出信號。圖4中每個凹陷區域4011的寬度W及深度D的定義與圖2中每個槽的寬度W及深度D的定義相同。也就是說，圖4中每個凹陷區域4011的寬度W及深度D分別介於每個目標分子的最大長度的100%到500%之間以及50%到500%之間。
圖5顯示了圖3中剪切模式液相感測器的相等配置。本發明中
的剪切模式液相感測器包括至少一個用於傳輸及接收表面聲波的換能器。傳統上，如圖3所示，剪切模式液相感測器2具有沿著表面聲波11的傳播方向設置在兩端的至少兩個換能器20、30。在圖5中，輸出端(右側)的換能器可以被反射器30’取代，因此圖5中所示的剪切模式液相感測器3包括至少一個換能器20及一個反射器30’。在圖5中的反射型剪切模式液相感測器3中，表面聲波被反射器30’反射，然後被換能器20轉換成電信號。
本發明中的剪切模式液相感測器可以配置為具有或不具有參考通道。在參考通道中，槽結構未被可與目標分子結合的探針覆蓋。在參考通道存在的情況下，可以補償某些類型的測量誤差。然而，本發明的剪切模式液相感測器可以在沒有參考通道的情況下操作。
在另一方面，本發明提供了一種製造具有槽結構的剪切模式液相感測器的方法。本發明製造方法的步驟將描述如下。
圖6A至圖6E顯示了根據本發明第一較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟。為了清楚表示，圖6A至圖6E中僅描繪了剪切模式液相感測器的輸入端。本領域具通常知識者可以理解，剪切模式液相感測器的輸入端及輸出端是對稱的。在圖6A中，設置了具有兩端的壓電基板610，在圖6B中，在壓電基板610的兩端的任一端或兩端設置光阻611以形成電極。當電極形成於兩端其中之一時，剪切模式液相感測器的壓電基板610的一端具有至少一個換能器，而另一端具有反射器。當電極形成於兩端時，剪切模式液相感測器的壓電基板610的一端具有至少一個換能器，並且在另一端具有額外的換能器。
在本發明的製造方法中，第一材料及第二材料分別用於形成電極以及感測區域。第一材料及第二材料可以是相同的材料或不同的材料。
當第一材料與第二材料相同時，如圖6C所示，第一材料與第二材料同時被沉積並圖案化於壓電基板610上以形成基底層620。當第一材料及第二材料不同時，在壓電基板610的任一端或兩端沉積並圖案化第一材料以形成電極，然後將第二材料沉積在壓電基板610的兩端之間以形成感測區域。
在圖6D中，去除光阻611以在任一端或兩端形成電極620a以及在兩端之間形成感測區域620b。在圖6E中，在感測區域620b上形成具有多個槽的槽結構620c。較佳地，槽結構620c是藉由沉積製程、蝕刻製程或其組合而形成，其中沉積製程較佳為蒸鍍製程、化學氣相沉積製程或濺鍍製程，且蝕刻製程為濕蝕刻製程或乾蝕刻製程(例如，聚焦離子束(focused ion beam)蝕刻製程及離子研磨(ion milling)蝕刻製程)。
在本發明中，槽結構的每個槽具有可與目標分子結合的底表面，介於每個目標靶分子的最大長度的100%至500%之間的寬度，以及介於每個目標分子的最大長度的50%至500%之間的深度。較佳地，寬度W介於10~5,000nm之間或其間的任意範圍，深度D介於5~5,000nm之間或其間的任意範圍。
在本發明的剪切模式液相感測器中，感測區域由一層或多層組成。在圖6A至圖6E所示的第一實施例中，感測區域620b由基底層620組成，槽結構620c由形成基底層620的材料形成。在其他實施例中，如圖7A至圖9H所示，感測區域可以由兩層或三層組成，槽結構可以由一種或兩種材料形成。
圖7A至圖7G為根據本發明第二較佳實施例製造剪切模式液相感測器的方法步驟的示意圖。圖7A至圖7D中的步驟與圖6A至圖6D中的步驟相同。在圖7D中的壓電基板710上形成電極720a及感測區域的第一層720b
之後，在圖7E中，在電極720a上提供光阻721，並且在光阻721及感測區域的第一層720b上沉積第三材料730。在圖7F中，去除光阻721以在感測區域的第一層720b上形成第二層730a。在圖7G中，在第二層730a上形成槽結構730b。在本實施例中，感測區域由第一層720b及第二層730a組成，槽結構730b由第三材料730製成。如圖7G所示，槽結構730b是藉由蝕刻製程而形成。在圖8A至圖8G所示的另一個實施例中，槽結構是藉由沉積製程而形成。
圖8A至圖8D中的步驟與圖7A至圖7D中的步驟相同。然而，在圖8E中，在電極820a及感測區域的第一層820b上提供光阻821。在圖8F中，在光阻821及感測區域的第一層820b上沉積第三材料830(例如，金或SiO2)。在圖8G中，移除光阻821以在感測區域的第一層820b上形成槽結構830a。
在本發明中，第一材料為金、鋁、碳或鈦，第二材料及第三材料獨立地選自金、鎢、鋁、碳、鈦、二氧化矽(SiO2)、氧化鋅(ZnO)及其組合。較佳地，第二材料為金，第三材料為金及/或SiO2。
圖9A至圖9E中的步驟與圖8A至圖8E中的步驟相同。然而，在本實施例中，感測區域由三層組成。在圖9F至圖9G中，藉由依序沉積兩種不同的材料(例如，金和SiO2)而在感測區域的第一層920b上形成第二層930及第三層940。在本發明中，將這兩種不同的材料統稱為第三材料。在圖9H中，去除光阻921以在感測區域的第一層920b上形成槽結構930a。在本實施例中，感測區域由第一層920b、第二層930及第三層940組成，而槽結構930a由包括兩種不同材料的第三材料製成。
在感測區域上形成槽結構後，本發明的剪切模式液相感測器的製造方法還包括在槽結構的底表面上覆蓋探針的步驟(未示出)。探針的選
擇取決於要在槽結構中結合的目標分子。如果目標分子是(包括抗原的)蛋白質，則探針是對該蛋白質具有特異性的抗體、DNA分子或RNA分子。如果目標分子是抗體，則探針是免疫原性蛋白，例如病毒的棘蛋白及核酸蛋白殼蛋白。本發明的剪切模式液相感測器中使用的探針包括但不限於抗ApoB100抗體、抗ApoA1抗體、抗ApoE抗體、抗LP(a)抗體、抗ApoB48抗體、抗C反應蛋白(CRP)抗體、抗血清澱粉樣蛋白A(SAA)抗體、嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)免疫原性蛋白、DNA分子及RNA分子。
在另一方面，本發明提供了一種藉由使用具有槽結構的剪切模式液相感測器來估計生物液體中特定分子的含量的方法。該方法可以估計含有不同分子的生物液體中特定分子的含量，該不同分子具有共同結合區域。
在某些特殊例子中，一些蛋白質具有共同的抗原，而針對該共同抗原的抗體可以同時捕捉這些蛋白質。在其他例子中，一些抗體(IgA、IgM及IgG)具有針對免疫原性蛋白的共同結合位置，該免疫原性蛋白可同時與這些抗體結合。如表1中所示，ApoB100存在於乳糜微粒殘留物(CH)、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、脂蛋白(a)(LP(a))及LDL上，因此抗ApoB100抗體可以同時捕捉這些脂蛋白。
為了區分生物液體中這些具有共同結合區域的分子中的一種特定類型的分子，本發明提供具有槽結構的剪切模式液相感測器，將特定分子捕獲在槽結構中並允許估特定分子的含量得以被估計。較佳地，該共同結合區域是共同抗原、或抗體的結合位置。為了捕獲生物液體中具有共同結合區域的不同分子，將可與共同結合區域結合的探針覆蓋在槽結構的底表面上。槽結構具有對應於該特定分子的尺寸的寬度W及深度D。例如，寬度W對應於每個特定分子的最大長度的100%至500%，深度D對應於每個特定分子的最大長度的50%至500%。在一個實施例中，該特定分子為蛋白質，寬度W較佳為介於10~500nm之間，深度D較佳為介於5~500nm之間。
接著，將生物液體施加到剪切模式液相感測器上，以使生物液體中的分子與剪切模式液相感測器相互作用，並使特定分子與槽結構上的探針結合。由於生物液體中的不同分子具有不同尺寸，只有特定分子才能被捕獲在與特定分子尺寸相符的槽結構中。可選地，在特定分子被捕獲於槽結構中之後，執行洗滌程序以去除未與槽結構中的探針結合的不期望分子。
在特定分子被捕獲於槽結構中之後，可藉由測量剪切模式液相感測器的特性改變(例如相位改變及振幅改變)來估計特定分子的含量。圖10A及圖10B分別為顯示本發明的剪切模式液相感測器的感測區域不包含特定分子及包含特定分子時的層結構示意圖。圖10A或圖10B中的感測區域包括壓電基板1000、基底層1100及生物層1200。如圖10A所示，如果不包含特定分子的生物液體被施加在感測區域上，生物層1200包括槽結構1210以及槽結構1210中容納的液體。為了清楚起見，在圖10A及圖10B中省略了覆蓋
在槽結構1210的底表面上的探針。如圖10B所示，如果含有特定分子1220的生物液體被施加在感測區域上，則生物層1200包括槽結構1210、特定分子1220以及槽結構1210中容納的液體。由於圖10B中含有特定分子1220的生物層1200的平均密度與圖10A中不含有特定分子1220的生物層1200的平均密度不同，因此在圖10B中與圖10A中的感測區域上傳播的聲波的速度及/或振幅不同。因此，可以藉由測量圖10A及圖10B中的剪切模式液相感測器之間的相位改變及/或振幅改變來估計特定分子的含量。
在又一方面，本發明提供了一種藉由使用具有槽結構的剪切模式液相感測器來估計生物液體中目標分子的含量的方法。該方法可以藉由剪切模式液相感測器來估計生物液體中具有較大尺寸的目標分子的含量。
傳統上，難以藉由使用本領域中常規的剪切模式液相感測器來估計生物液體中具有較大尺寸的分子(例如，諸如病毒等病原體)的含量。圖11A顯示了在傳統剪切模式液相感測器的感測區域中具有大尺寸的目標分子1230。圖11A中的感測區域包括壓電基板1000’、基底層1100’及生物層1200’。如圖11A所示，目標分子1230的尺寸太大以致於不能被容納在生物層1200’中，因此，當聲波在感測區域上傳播時，目標分子1230不能與生物層1200’同步地移動。因此，現有技術中無法藉由測量剪切模式液相感測器的特性改變來估計目標分子1230的含量。
為了估計生物液體中大尺寸分子的含量，本發明提供了具有槽結構的剪切模式液相感測器，將目標分子捕獲在槽結構中，並使目標分子的含量得以被估計。為了捕獲生物液體中的目標分子，將可與目標分子結合的探針覆蓋在槽結構的底表面上。槽結構具有對應於目標分子的尺寸
的寬度W及深度D。例如，寬度W對應於每個目標分子的最大長度的100%到500%，深度D對應於每個目標分子的最大長度的50%到500%。在一個實施例中，目標分子為病毒，寬度W較佳為介於100~5,000nm之間，深度D較佳為介於50~5,000nm之間。
接著，將生物液體施加到剪切模式液相感測器上，以使生物液體中的目標分子與剪切模式液相感測器相互作用並被捕獲於槽結構中。可選地，在目標分子被捕獲於槽結構中之後，執行洗滌程序以去除未與槽結構中的探針結合的不期望分子。在目標分子被捕獲於槽結構中之後，可藉由測量剪切模式液相感測器的特性改變(例如相位改變及振幅改變)來估計目標分子的含量。
圖11B顯示了在本發明的剪切模式液相感測器的感測區域中具有大尺寸的目標分子1230。圖11B中的感測區域包括壓電基板1000、基底層1100及生物層1200，且生物層1200包括槽結構1210。將具有目標分子1230的生物液體施加在感測區域上時，當聲波在感測區域上傳播時，被捕獲於槽結構1210中的目標分子1230可以與生物層1200同步地移動。在這種情況下，生物層1200可以被視為具有槽結構1210的剛性結構的一部分，因此可以藉由測量本發明中的剪切模式液相感測器的特性改變來估計特定分子1230的含量。
藉由使用本發明的剪切模式液相感測器及方法，可以準確地完成對樣本中某些特定分子的分析。此外，本發明提供了一種利用剪切模式液相感測器分析生物樣本中目標分子的靈敏方法。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許
之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。另外，本發明的任一實施例或申請專利範圍不須達成本發明所揭露之全部目的或優點或特點。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。
1:剪切模式液相感測器
10:壓電基板
11:聲波
20:第一換能器
30:第二換能器
40:感測區域
Claims (19)
- 一種具有一槽結構的剪切模式液相感測器，包括：一感測區域，其上有複數個表面聲波傳播，該槽結構沿該複數個表面聲波的一傳播方向形成於該感測區域上，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度；以及該感測區域形成於其上的一壓電基板。
- 如請求項1所述的剪切模式液相感測器，其中該槽結構包括複數個槽，且每個槽具有介於10~5,000nm之間的該寬度與介於5~5,000nm之間的該深度。
- 如請求項1所述的剪切模式液相感測器，其中該剪切模式液相感測器選自由一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器、一石英晶體微量天平(QCM)感測器及一體內聲波(BAW)感測器所組成群組的其中之一。
- 如請求項1所述的剪切模式液相感測器，其中該底表面被一探針覆蓋，該探針選自由一抗ApoB100抗體、一抗ApoA1抗體、一抗ApoE抗體、一抗脂蛋白(a)(LP(a))抗體、一抗ApoB48抗體、一DNA分子及一RNA分子所組成群組的其中之一。
- 如請求項4所述的剪切模式液相感測器，其中該槽結構更具有未被該探針覆蓋的一頂表面。
- 一種具有一槽結構的剪切模式液相感測器，包括：一感測區域，其上有複數個表面聲波傳播，該槽結構沿該複數個表面聲波的一傳播方向形成於該感測區域上，其中該槽結構具有將與複數 個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度；以及該感測區域形成於其上的一壓電基板，以及其中該槽結構包括沿該複數個表面聲波的該傳播方向均勻排列的複數個子通道，且每個子通道包括一凹陷區域及一平坦區域。
- 如請求項6所述的剪切模式液相感測器，其中該凹陷區域及該平坦區域被交錯地排列於每個子通道上，使得每個子通道中該凹陷區域的面積實質上相等。
- 一種製造具有一槽結構的一剪切模式液相感測器的方法，包括：(a)提供具有兩端的一壓電基板；(b)執行以下步驟其中之一：(b1)沉積與圖案化一第一材料及一第二材料，以同時在該兩端的一端或兩端形成複數個電極且在該兩端之間形成一感測區域；以及(b2)沉積與圖案化該第一材料以在該兩端的一端或兩端形成該複數個電極，接著沉積該第二材料以在該兩端之間形成該感測區域；以及(c)在該感測區域上形成該槽結構，其中該槽結構具有將與複數個目標分子結合的一底表面、介於每個目標分子的一最大長度的100%至500%之間的一寬度以及介於每個目標分子的該最大長度的50%至500%之間的一深度。
- 如請求項8所述的方法，其中該槽結構包括複數個槽且由一第三材料形成，且每個槽具有介於10~5,000nm之間的該寬度與介於5~5,000nm之間的該深度，當該複數個電極被形成於該兩端中的一端時，該剪切模式液相感測器在該兩端中的一端具有至少一個換能器且在該兩端的另一端具有一反射器，以及當該複數個電極被形成於該兩端時，該剪切模式液相感測器在該兩端中的一端具有至少一個換能器且在該兩端的另一端具有一額外的換能器。
- 如請求項9所述的方法，其中該第一材料選自由金、鋁、碳及鈦所組成群組的其中之一，且該第二材料及該第三材料獨立地選自由金、鎢、鋁、碳、鈦、二氧化矽(SiO2)、氧化鋅(ZnO)及其組合所組成群組的其中之一。
- 如請求項8所述的方法，其中該槽結構是藉由一沉積製程、一蝕刻製程或其組合而形成，其中該沉積製程選自由一蒸鍍製程、一化學氣相沉積製程及一濺鍍製程所組成群組的其中之一，且該蝕刻製程為一濕蝕刻製程或一乾蝕刻製程。
- 如請求項11所述的方法，其中該乾蝕刻製程包括一聚焦離子束(focused ion beam)蝕刻製程及一離子研磨(ion milling)蝕刻製程。
- 如請求項8所述的方法，更包括：(d)在該槽結構的該底表面上覆蓋一探針。
- 一種使用如請求項1或請求項6所述的具有該槽結構的該剪切模式液相感測器來估計一生物液體中複數個特定分子的一含量的方 法，其中該生物液體包括具有一共同結合區域的複數個分子，該方法包括：提供具有該槽結構的該剪切模式液相感測器，其中該槽結構具有對應於每個特定分子的一最大長度的100%至500%的該寬度以及對應於每個特定分子的該最大長度的50%至500%的該深度，且該槽結構被能夠與該共同結合區域結合的一探針覆蓋；使該生物液體中的該複數個分子與該剪切模式液相感測器相互作用，以在該槽結構中捕獲該複數特定分子；以及在該複數個特定分子被捕獲於該槽結構中之後，藉由測量該剪切模式液相感測器的一相位改變及/或一振幅改變來估計該複數個特定分子的該含量。
- 如請求項14所述的方法，其中該共同結合區域為一共同抗原或一抗體的一結合位置，該寬度介於10~500nm之間，且該深度介於5~500nm之間。
- 如請求項14所述的方法，更包括以下步驟：在該複數個特定分子被捕獲於該槽結構中之後，執行一洗滌步驟以去除未與該槽結構中的該探針結合的不期望分子。
- 一種使用如請求項1或請求項6所述的具有該槽結構的該剪切模式液相感測器來估計一生物液體中一目標分子的一含量的方法，其中該剪切模式液相感測器包括具有該槽結構的一感測區域，該方法包括：提供具有該槽結構的該剪切模式液相感測器，其中該槽結構具有對應於該目標分子的一最大長度的100%至500%的該寬度以及對應於該目 標分子的該最大長度的50%至500%的該深度，且該槽結構被能夠與該目標分子結合的一探針覆蓋；使該生物液體中該目標分子與該剪切模式液相感測器相互作用並被捕獲於該槽結構中；以及在該目標分子被捕獲於該槽結構中之後，藉由測量該剪切模式液相感測器的一相位改變及/或一振幅改變來估計該目標分子的該含量。
- 如請求項17所述的方法，其中該寬度介於100~5,000nm之間，且該深度介於50~5,000nm之間。
- 如請求項17所述的方法，更包括以下步驟：在該目標分子被捕獲於該槽結構中之後，執行一洗滌步驟以去除未與該槽結構中的該探針結合的不期望分子。
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