TWI838305B - 用於在生物液體中估計不同分子的含量的感測系統及方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露一種用於在生物液體中估計不同分子的個別含量的感測器系統，該感測器系統包括：一電子電路模組及一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器，其中該電子電路模組具有多於兩個不同的阻抗匹配電路，用於以不同頻率激發及偵測複數個表面聲波(SAW)，且該SH-SAW感測器具有至少一換能器及該複數個SAW於其上傳播的一表面，以及其中該表面被將與兩個以上不同分子結合的一探針覆蓋。
Description
相關申請案的交叉引用
本案主張2021年6月15日申請的美國臨時專利申請案第63/210,614號的優先權，其整體藉由引用併入本文。
本發明係關於一種生物液體的感測器系統，特別是關於一種用於在生物液體中估計不同分子的含量的感測器系統。
生物晶片是一種設計為偵測或量化目標分析物(如蛋白質、DNA、細胞、葡萄糖、心血管疾病生物標記、癌症生物標記、細菌和病毒)之晶片。許多生物晶片是親和型的(affinity-based)，代表它們在感測表面上使用已經固定的抓取探針(capture probe)以結合目標分析物，然後利用讀取器來偵測感測表面上固定的抓取探針與目標分析物之間的交互作用所造成之特性改變。
對於感測器系統存在各種重要要求，例如便攜性、每次測試的低成本、最大可實現的靈敏度和特異性以及易使用性。基於剪切水平表面聲波(SH-SAW)免疫分析的生物感測器可以是一次性的、廉價的並且適合大規模生產的，因此它們具有巨大的市場潛力。
SH-SAW感測器使用抗原-抗體反應、透過SH-SAW的傳播特性改變來測量生物樣品中抗原的濃度。
在生物樣品中通常含有不同目標分析物，例如，血液中含有不同的蛋白質或生物標記。以血液中的脂蛋白為例，主要分為三類：(i)高密度脂蛋白(HDL)、(ii)低密度脂蛋白(LDL)以及(iii)極低密度脂蛋白
(VLDL)。不同種類的脂蛋白(HDL、LDL及VLDL)在動脈粥狀硬化方面扮演不同的角色。例如，HDL被認為是抗動脈粥狀硬化的，而LDL是高度致動脈粥狀硬化的。若能利用SH-SAW感測器在簡單的操作下分析生物樣品中的不同分子，對於早期發現疾病並監控疾病進展將會很有幫助。
為了在生物樣品中分析不同目標分析物，使用傳統生物晶片時，通常需要藉由更換不同的生物晶片來進行數次的檢測程序。傳統的生物晶片方法不僅耗費較多時間，在僅有少量生物樣品的情況下，也無法達到所期望的分析結果。
因此，需要能夠以簡單的方式有效地分析生物樣品中的不同分子的感測器系統和方法。
本發明提供了一種用於在生物液體中估計不同分子的含量的感測器系統，其中該等不同分子的含量可藉由SH-SAW感測器在單一操作中被估計。
在本發明的一個面向中，揭露了一種用於在生物液體中估計不同分子的個別含量的感測器系統，且該感測器系統包括：一電子電路模組及一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器，其中該電子電路模組具有兩個以上不同的阻抗匹配電路，用於以複數個不同頻率激發及偵測複數個表面聲波(SAW)，以及該SH-SAW感測器具有至少一換能器及複數個SAW於其上傳播的表面，且其中該表面被將與兩個以上不同分子結合的探針覆蓋。
本發明更揭露一種用於在生物液體中估計不同分子的個別含量的感測器系統，且該感測器系統包括一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器，其具有用於表面聲波(SAW)傳播的至少兩個通道，其中各通道包括：至少一換能器以及複數個SAW於其上傳播的表面，其中該表面被將與兩個以上不同分子結合的探針覆蓋且具有與其餘通道的表面不同的個別厚度。
在本發明的另一個面向中，揭露了一種利用剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器在生物液體中估計不同分子的個別含量的方法，該方法包括以下步驟：針對不同分子，分別提供在SH-SAW感測器上傳送的複數個表面聲波的複數個預配置速度及/或振幅相關參數；使生物液體中該等不同分子與SH-SAW感測器相互作用；在SH-SAW感測器與該等不同分子的相互作用之後，分別測量SH-SAW感測器的複數個表面聲波在不同頻率下的複數個速度及/或振幅相關參數；以及利用預配置速度及/或振幅相關參數以及經測量的速度及/或振幅相關參數估計該等不同分子的個別含量。
本發明更揭露一種用於利用剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器在生物液體中估計不同分子的個別含量的方法，其中該SH-SAW感測器具有至少兩個具有不同厚度的通道，該方法包括以下步驟：針對該至少兩個通道中的該等不同分子，分別提供在該SH-SAW感測器上傳送的複數個表面聲波的複數個預配置速度及/或振幅相關參數；使生物液體中該等不同分子與該SH-SAW感測器相互作用；在該SH-SAW感測器與該等不同分子的相互作用之後，分別測量該SH-SAW感測器的該複數個表面聲波在該至少兩個通道中的複數個速度及/或振幅相關參數；以及利用預配置速度及/或振幅相關參數以及經測量的速度及/或振幅相關參數估計該等不同分子的個別含量。
1:剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器
10:壓電基板
11:表面聲波(SAW)
20:第一SAW換能器
30:第二SAW換能器
40:金屬表面
50:帽
60A:探針
60B:目標分析物
100:感測器系統
110:測試盒
112:生物液體
120:讀取器
130:使用者裝置
140:資料庫
501:單一通道SH-SAW感測器
502:第一通道
503:第二通道
504:第一通道
505:第二通道
506:多通道SH-SAW感測器
507:多通道SH-SAW感測器
508:反射器
8:SH-SAW感測器
800、810、820、830:電子電路模組
801、802:匹配電路
803:IDT
804:開關
811、812:匹配電路
813、814:IDT
815、817:開關
816:反射器
821、822:匹配電路
823、824:IDT
825:開關
831、832:匹配電路
833、834:IDT
835:開關
900、910、920:電子電路模組
1000:方法
S1100:步驟1100
S1200:步驟1200
S1300:步驟1300
S1400:步驟1400
2000:方法
S2100:步驟2100
S2200:步驟2200
S2300:步驟2300
S2400:步驟2400
本發明的目的和優點得藉由下列圖式及詳細說明，俾得更深入之瞭解：
圖1是本發明SH-SAW感測器之透視圖；
圖2是圖1沿A-A’線之剖視圖；
圖3A是先前技術中估計方法之示意圖；
圖3B是本發明中估計方法之示意圖；
圖4是本發明中感測器系統之示意圖；
圖5A至圖5C是根據本發明較佳實施例的SH-SAW感測器之示意圖；
圖5D顯示圖5A中SH-SAW感測器的替代修改；
圖5E顯示SH-SAW感測器的兩種相等配置；
圖6A至圖6C是根據圖5A至圖5C中每一個SH-SAW感測器的個別相等配置的SH-SAW感測器之示意圖；
圖7A顯示以四指交叉指型換能器(4F-IDT)調變的不同頻率；
圖7B顯示以抽去加權(withdrawal weighted)IDT調變的不同頻率；
圖7C顯示以非均勻重疊加權(apodized weighted)IDT調變的不同頻率；
圖7D顯示用於多通道SH-SAW感測器的不同頻率的範例；
圖7E顯示用於具有不同厚度的多通道SH-SAW感測器的特定頻率的範例；
圖8A至圖8D顯示用於本發明中的不同單一通道SH-SAW感測器的各
種電子電路模組；
圖9A至圖9C顯示用於本發明中的多通道SH-SAW感測器的各種電子電路模組；
圖10是本發明中藉由使用SH-SAW感測器在不同頻率下估計不同分子的含量的方法之流程圖；
圖11A至圖11C是顯示圖10的方法中使用的參數的定義之示意圖；
圖12是顯示圖10中步驟S1400的計算原理之示意圖；
圖13是本發明中藉由使用具有不同厚度的SH-SAW感測器來估計不同分子的含量的方法之流程圖；
圖14是圖2中區域R之放大圖，其顯示本發明中SH-SAW感測器的層結構。
本案所提出之發明將可由以下的實施例說明而得到充分瞭解，使得所屬技術領域中具有通常知識者可以據以完成之，然而本案之實施並不因下列實施例而被限制其實施型態，所屬技術領域中具有通常知識者仍可依據除既揭露之實施例的精神，推演出其他實施例，該等實施例皆當屬於本發明之範圍。
本發明的感測器系統用於估計生物液體中不同分子的含量。如本文中所使用的用語「生物液體」是指例如尿液、血清、全血、細胞裂解物、唾液等的生物液體。
如本文中所使用的用語「分子」是指存在於上述生物液體中能夠與固定在感測器系統上的探針相互作用的蛋白質或生物標記，包括但不限於脂蛋白、膽固醇、急性期反應物(如C反應蛋白(CRP)及血清澱粉樣蛋白A(SAA))、抗體及細胞激素，或存在於生物液體中的其他物質。如本文中所使用的用語「分子的含量」較佳地是指上述分子在生物液體中的濃度。
圖1顯示了本發明中的剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器1，它是延遲線(delay line)配置，包括壓電基板10。第一SAW換能器20、第二SAW換能器30及金屬表面40形成於壓電基板10上。第一SAW換能器20激發並發射SAW 11。被發射的SAW 11在第一SAW換能器20及第二SAW換能器30之間的金屬表面40上傳播。沿著SAW傳播的方向放置在距第一SAW換能器20一限定距離處的第二SAW換能器30接收發射的SAW 11並將發射的SAW 11的聲學信號轉換回電信號。第一SAW換能器20及第二SAW換能器30均由一中空結構或帽50保護。感測器回應被表示為SAW延遲時間的偏移、傳輸損耗的偏移、激發與接收SAW換能器之間的相位變化、或其組合。
圖2是圖1沿線A-A'之剖視圖。為了偵測生物液體中的目標分析物60B(例如抗原)，金屬表面40以探針60A(例如抗體)覆蓋，以結合目標分析物60B。當抗原-抗體反應完成後，金屬表面40上的SAW 11的傳播特性會發生變化並可被測量。
為了估計生物液體中不同分子的含量，使用不同的抗體來捕捉這些不同的分子。傳統上，不同的抗體被塗覆在不同的SH-SAW感測器的
個別金屬表面上，如圖3A所示。藉由使用本發明中的SH-SAW感測器1及估計方法，其中不同的抗體被塗覆在SH-SAW感測器1的相同金屬表面40上，可以在單一操作中估計不同分子的含量(如圖3B所示)。
請參考圖4，圖4為本發明中感測器系統100之示意圖。本發明中的感測器系統100包括內部包含SH-SAW感測器1的測試盒110、讀取器120、使用者裝置130及資料庫140。在執行偵測之前，測試盒110被耦合到讀取器120。生物液體112(例如尿液、血清、全血、細胞裂解物或唾液)取自受試者。然後，將生物液體112施加在SH-SAW感測器1的金屬表面40上，使生物液體112中的分子可以與固定在金屬表面40上的探針相互作用。讀取器120可以發送及接收多個具有不同頻率的SAW，以測量具有不同頻率的多個SAW的速度及/或振幅。讀取器120將測量或估計結果發送至無線地或有線地連接至讀取器120的使用者裝置130，例如電腦、行動電話或平板電腦。使用者裝置130可將測量或估計結果傳送至資料庫140以儲存測量或估計結果。或者，使用者裝置130可從資料庫140接收參考資料，以將測量或估計結果與參考資料進行比較。儘管資料庫140在圖4中被顯示為雲端資料庫，但是本領域具有通常知識者可以想到資料庫140也可以被電連接到或整合於使用者裝置130中。
為了估計生物液體中不同分子的含量，本發明中提供了可以激發及偵測具有不同頻率的多個SAW的特定SH-SAW感
測器如下。
請參閱圖5A至圖5C，其顯示本發明SH-SAW感測器的三個較佳實施例。
1.單一通道SH-SAW感測器
圖5A顯示了包括兩個換能器以及兩個換能器之間的金屬表面的單一通道SH-SAW感測器501，兩個換能器設置在沿著多個SAW的傳播方向的兩相對端，其中具有不同的頻率(f1,f2)的多個SAW在金屬表面上傳播。
較佳地，在本發明中使用的換能器是交叉指型換能器(IDT)。具體地，本發明的單一通道SH-SAW感測器中使用的換能器可以是四指交叉指型換能器(4F-IDT)、抽去加權(withdrawal weighted)IDT或非均勻重疊加權(apodized weighted)IDT。請參考圖7A至圖7C，其顯示了用於單一通道SH-SAW感測器501的不同頻率的範例。例如，具有多頻帶特性並且可以分別在如圖7A及圖7B所示的不同頻率下操作的4F-IDT及抽去加權IDT，可以用於單一通道SH-SAW感測器501中。在一個較佳實施例中，4F-IDT可以在頻率f1及3f1下操作。或者，具有寬頻帶特性並且可以在如圖7C所示的不同頻率下操作的非均勻重疊加權IDT，也可以用於單一通道SH-SAW感測器501中。在一個較佳實施例中，非均勻重疊加權IDT可以在0.5f1及1.5f1之間的頻率下操作。較佳地，不同頻率以赫茲(Hz)為單位彼此相差超過5%。
2.具有不同頻率的多通道SH-SAW感測器
圖5B顯示了包括第一通道502及第二通道503的多通道SH-SAW感測器506，其中每個通道包括兩個換能器及兩個換能器之間的金屬表面。如圖5B所示，具有第一頻率(f1)的多個SAW在第一通道502上傳播，而具有第二頻率(f2)的多個SAW在第二通道503上傳播。圖7D中顯示了不同頻率(f1，f2)的範例。本文中所使用的用語「頻率f1及f2」應理解為不同的頻率，圖7D中顯示的頻率f1及f2僅為不同頻率的示例，並不代表本文的實施例中提及的頻率f1及f2。
3.具有不同厚度的多通道SH-SAW感測器
圖5C中包括第一通道504及第二通道505的多通道SH-SAW感測器507具有類似於圖5B中的配置，然而，具有相同頻率(f1)的多個SAW在第一通道504及第二通道505上傳播，而且每個通道上的金屬表面具有個別厚度(h1,h2)。圖7E中顯示了頻率f1的範例。
在替代實施例中，本發明中的換能器可包括串聯地位在傳播方向上的具有不同中心頻率的兩個或更多個IDT。這兩個或多個具有不同中心頻率的IDT中的每一個都可以在特定頻率下操作。例如，圖5A中具有多頻帶特性的IDT的單一通道SH-SAW感測器501可以修改為具有兩個不同中心頻率的IDT的另一單一通道SH-SAW感測器，如圖5D所示。
圖5E顯示了SH-SAW感測器的兩種相等配置。傳統上，SH-SAW感測器有兩個換能器。在圖5E中，輸出端(右側)的換能器可以被反射器508取代。也就是說，圖5A至圖5C中的SH-SAW感測器可以分別被配置為圖6A至圖6C中的那些。在圖6A至圖6C的SH-SAW感測器中，每個通道包
括至少一個換能器和一個反射器508。在圖6A至圖6C的反射型SH-SAW感測器中，多個SAW被反射器508反射，然後被換能器轉換成電信號。
本發明中的SH-SAW感測器可以配置為具有或不具有參考通道。例如，如圖5A及圖6A所示的單一通道SH-SAW感測器可以包括附加的參考通道，而如圖5B、圖5C、圖6B及圖6C所示的多通道SH-SAW感測器可以包括一個或兩個附加參考通道。在參考通道存在的情況下，可以補償某些類型的測量誤差。然而，本發明的SH-SAW感測器可以在沒有參考通道的情況下操作。
下面將描述本發明中的SH-SAW感測器的每種配置中的詳細元件。
在本發明的SH-SAW感測器中，為了使IDT能夠在不同的頻率下操作，需要將SH-SAW感測器與電子電路模組耦合。請參閱圖8A至圖8D，其顯示了用於單一通道SH-SAW感測器的各種電子電路模組800、810、820、830。根據本發明，電子電路模塊具有兩個以上的阻抗匹配電路，用於以不同頻率激發及偵測表面聲波，其中在圖8A至圖8D中的每個電子電路模組示例性地顯示為具有兩個阻抗匹配電路(以下簡稱匹配電路)。可選地，本發明的電子電路模組還包括用來針對不同頻率選擇兩個以上不同的匹配電路的開關。儘管在圖中沒有明確描繪，但在本領域中眾所周知的是，圖8A至圖8D中的反射器可以被設計為針對不同頻率具有不同的間距(pitch)。
圖8A中的電子電路模組800包括兩個匹配電路801及802，其中匹配電路801使IDT 803在頻率f1操作，匹配電路802使IDT 803在頻率f2操
作。電子電路模組800還包括開關804，用於選擇用於IDT 803的匹配電路801或匹配電路802，以使IDT 803具有多頻帶特性。當IDT 803經由開關804連接至匹配電路801時，它可以在頻率f1操作。當IDT 803經由開關804連接至匹配電路802時，它可以在頻率f2(例如3f1)操作。
圖8B中的SH-SAW感測器8具有兩個IDT 813、814以及一個反射器816。圖8B中的電子電路模組810包括兩個匹配電路811、812以及兩個開關815、817，其中開關815可以在匹配電路811、812之間切換，而開關817可以在IDT 813、814之間切換。匹配電路811使IDT 813能夠以頻率f1操作，而匹配電路812使IDT 814能夠以頻率f2操作。在本實施例中，IDT 813及814具有彼此不同的中心頻率。當IDT 813經由開關815及開關817連接至匹配電路811時，它可以在頻率f1操作。或者，當IDT 814經由開關815及開關817連接至匹配電路812時，它可以在頻率f2操作。
圖8C中的SH-SAW感測器及電子電路模組820與圖8B中的相同。然而，圖8C中的電子電路模組820與SH-SAW感測器之間的連接方式與圖8B中的不同。在本實施例中，IDT 823及IDT 824都經由開關825連接至同一個匹配電路821，當開關825在後續測量期間連接至另一個匹配電路822時，IDT 823及IDT 824都經由開關825連接至匹配電路822。藉由選擇不同的匹配電路，IDT 823及IDT 824可以在不同的測量期間在不同的頻率下操作。
圖8D顯示了SH-SAW感測器及電子電路模組830的其他配置。圖8D中的SH-SAW感測器及電子電路模組830與圖8B中的相同。然而，圖8D中的電子電路模組830及SH-SAW感測器之間的連接方式與圖8B中的
不同。在本實施例中，IDT 833始終連接至匹配電路831，而IDT 834始終連接至匹配電路832，以使IDT 833在頻率f1操作，而IDT 834在頻率f2操作。開關835連接至匹配電路831或匹配電路832遠離SH-SAW感測器8的一端，用來針對不同頻率選擇匹配電路831或匹配電路832。
請參考圖9A至圖9C，其顯示了用於多通道SH-SAW感測器的各種電子電路模組900、910、920。除了圖9A至圖9C中的SH-SAW感測器是多通道SH-SAW感測器之外，圖9A至圖9C中電子電路模組900、910、920與它們對應的SH-SAW感測器之間的連接方式類似於圖8B至圖8D中的那些。根據本發明，包括不同匹配電路的電子電路模組被配置為激發及偵測不同頻率的SAW，這對於圖5A中的單一通道SH-SAW感測器以及圖5B中的多通道SH-SAW感測器是必需的。然而，這種電子電路模組是具有不同厚度的多通道SH-SAW感測器(如圖5C所示)中的可選配置。
在另一方面，本發明提供了一種藉由使用SH-SAW感測器來估計生物液體中不同分子的個別含量的方法。該方法能夠以快速簡單的操作估計一樣本中不同分子的含量。請參考圖10，其為藉由使用不同頻率的SH-SAW感測器，例如本發明中具有不同頻率的圖5A中的單一通道SH-SAW感測器以及圖5B中的多通道SH-SAW感測器，來估計不同分子的含量的方法1000的流程圖。
在方法1000開始時，在步驟1100中可以提供不同分子的速度及/或振幅相關參數(V1~VN，A1~AN)作為已知的參數。根據圖11A及圖11B的示意圖，在SH-SAW感測器的通道區域被抗體覆蓋被但未被任何分子佔據
的情況下，速度及振幅被計算為(V1,A1)，而在通道區域完全被特定分子佔據的情況下，速度及振幅被計算為(V2,A2)。
為了捕捉獲樣本中的不同分子，將一種或多種抗體或探針塗覆在SH-SAW感測器的相同通道區域上。本發明的SH-SAW感測器中使用的抗體或探針包括但不限於抗ApoB100抗體、抗ApoA1抗體、抗ApoE抗體、抗LP(a)抗體、抗ApoB48抗體、抗C反應蛋白(CRP)抗體、抗血清澱粉樣蛋白A(SAA)抗體、抗嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)抗原及其組合。
在某些特殊例子中，一些蛋白質具有共同的分子，而針對該共同分子的抗體可以被塗覆在本發明中SH-SAW感測器的通道區域上，以同時捕捉這些蛋白質。例如，ApoB100存在於乳糜微粒殘留物、極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、脂蛋白(a)(LP(a))及LDL上，因此抗ApoB100抗體可以被塗覆在本發明中SH-SAW感測器的通道區域上來捕捉這些脂蛋白。
在將樣本施加到SH-SAW感測器之前，通常，將不含分子的緩衝液施加到SH-SAW感測器上。此時，可以在通道區域不被任何分子佔據的情況下，在不同頻率下測量SH-SAW感測器的相位值，設定為相位值的基線。經測量的相位值滿足以下等式：
請繼續參考圖10。在下一步驟S1200中，將樣本施加到SH-SAW感測器上以使樣本中的不同分子與SH-SAW感測器相互作用。在實際情況下，樣本中的分子被其特異性抗體捕捉，並隨機分佈在長度為L0的通道區域上，如圖11C左側所示。在本發明的方法中，待估計分子的分佈被假設為集中在通道區域的一部分(L2)中，如圖11C右側所示，而通道區域的另一部分(L1)被假設為沒有被分子佔據，其中長度L2與分子的濃度成正比。
在將樣本施加到SH-SAW感測器上之後，在圖10的步驟1300中以不同頻率測量速度及/或振幅相關參數。具體而言，在不同頻率下測量特定通道(即，SH-SAW感測器的輸入及輸出信號之間)的相位變化。根據本發明，步驟1300在SH-SAW感測器與不同分子的相互作用完成時被執行、或者在步驟1200之後以一時間間隔被執行。在步驟1400中，根據在步驟1100中獲得的預配置速度及/或振幅相關參數以及在步驟1300中獲得的經測量速度及/或振幅相關參數來估計不同分子的含量。
根據圖12的示意圖，當要估計樣品中兩種不同分子的含量時，假設兩種分子的分佈分別集中在通道區域的L2和L3中，並且假設L1沒有被任何分子佔據。在通道區域至少部分被不同分子佔據的情況下，在本發明中將SH-SAW感測器在特定頻率下的實際相位值定義為P(fi)。為了獲得與分子濃度成正比的未知參數(L1，L2，L3)，求解由特定相位值P(fi)以及經測量相位值Pm(fi)建立的聯立方程式，其中經測量相位值Pm(fi)以上述等式
(1)被定義且特定相位值P(fi)滿足等式(2)
例如，在通道區域至少部分被兩個不同分子佔據的情況下，需要估計三個未知參數(L1、L2、L3)。因此，需要求解三個不同頻率(f1，f2，f3)的聯立方程式，以獲得這三個未知參數。
在又一方面，本發明提供了一種藉由使用具有至少兩個通道、且該等通道具有不同厚度的SH-SAW感測器來估計生物液體中不同分子的個別含量的方法。請參閱圖13，其為利用SH-SAW感測器(例如圖5C中具
有不同厚度的多通道SH-SAW感測器)來估計不同分子的含量的方法2000的流程圖。
與圖10類似，在圖13的步驟2100中可以計算至少兩個通道中不同分子的速度及/或振幅相關參數(V1~VN,A1~AN)。在下一步驟S2200中，將樣本施加到SH-SAW感測器上，使樣本中的不同分子與SH-SAW感測器相互作用。在將樣本施加到SH-SAW感測器上之後，在步驟2300中測量至少兩個通道中的速度及/或振幅相關參數。最後，在步驟2400中，根據在步驟2100中獲得的預配置速度及/或振幅相關參數、以及在步驟2300中獲得的經測量速度及/或振幅相關參數來估計不同分子的含量。
在圖5C所示的多通道SH-SAW感測器中，至少有兩個通道，且每個通道具有的個別厚度與其餘通道的厚度不同。因為通道的厚度與在通道上傳播的SAW的波長相關，因此在固定頻率下，SAW的速度是通道厚度的函數。在以下段落中，具有特定厚度的通道中SAW的預配置速度以V(h)表示，其中V是速度，h是厚度。
在圖13的步驟2100中，獲得至少兩個通道中不同分子的預配置速度及/或振幅相關參數(V1~VN，A1~AN)，而特定通道中的特定相位值P(fc,hi)在由以下等式得出
類似地，可以藉由將不含分子的緩衝液施加到SH-SAW感測器上來測量SH-SAW感測器的至少兩個通道的相位值。經測量的相位值滿足以下等式：
在圖13的步驟2300中，測量至少兩個通道中的輸入及輸出信號之間的相位變化。然後，產生由特定相位值P(fc,hi)及經測量相位值Pm(fc,hi)建立的聯立方程式，並且在步驟2400中可以藉由求解該聯立方程式來估計不同分子的含量。該聯立方程式滿足以下等式：
Ps(fc,hi)=Pm(fc,hi)-P(fc,hi)
其中i、j及N為整數且N≧2，fc為該固定頻率，且Ps(fc,hi)為該固定頻率下該特定通道中的特定經測量相位值以及特定相位值之間的一特定相位變化。
圖14是圖2中區域R的放大圖，顯示了SH-SAW感測器的層結構。當樣本被施加在SH-SAW感測器上時有四層，包括基板(I)、金屬層(II)、生物層(III)及液體層(IV)。較佳地，基板(I)為石英基板，且金屬層(II)為金層。如圖14所示，生物層(III)由塗覆在金屬層上的探針以及被探針捕捉的特定分子組成。如本文所使用的用語「厚度」是指金屬層、生物層或其組合的厚度。較佳地，本發明中SH-SAW感測器的表面區域(例如包括金屬層及生物層)的厚度範圍為50~500nm。儘管液體層(IV)未顯示於圖2中的區域R，但本領域具有通常知識者應該理解，特定分子必定包含於生物液體中。
藉由使用本發明的SH-SAW感測器及方法，可以在簡單的操作中實現對樣本中不同分子的分析。此外，本發明提供了一種比傳統測定法更快的在一步驟中偵測SH-SAW感測器上的抗原-抗體反應的方法。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。另外，本發明的任一實施例或申請專利範圍不須達成本發明所揭露
之全部目的或優點或特點。此外，摘要部分和標題僅是用來輔助專利文件搜尋之用，並非用來限制本發明之權利範圍。
Claims (7)
- 一種用於在一生物液體中估計不同分子的個別含量的感測器系統，包括：一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器，具有用於一表面聲波(SAW)傳播的至少兩個通道，該至少兩個通道中的每一個包括一通道區域以及一通道長度L0，其中各通道包括：至少一換能器；以及複數個SAW於其上傳播的一表面，其中該表面被將與兩個以上不同分子結合的一探針覆蓋且具有與其餘通道的表面不同的一個別厚度，其中該兩個通道的相位值滿足以下等式：
- 如請求項1所述的感測器系統，其中該表面包括一金屬層及一生物層，且該表面的該個別厚度介於50~500nm之間。
- 如請求項1所述的感測器系統，其中該複數個SAW在該至少兩個通道上以相同頻率被激發及偵測。
- 一種用於利用一剪切水平表面聲波(SH-SAW)感測器在一生物液體中估計不同分子的個別含量的方法，其中該SH-SAW感測器具有至少兩個具有不同厚度的通道，該至少兩個通道中的每一個包括一通道區域以及 一通道長度L0，該方法包括：針對該至少兩個通道中的該等不同分子，分別提供在該SH-SAW感測器上傳送的複數個表面聲波的複數個預配置速度及/或振幅相關參數；測量該至少兩個通道的相位值；使該生物液體中該等不同分子與該SH-SAW感測器相互作用；在該SH-SAW感測器與該等不同分子的一相互作用之後，分別測量該SH-SAW感測器的該複數個表面聲波在該至少兩個通道中的複數個速度及/或振幅相關參數；以及利用該等預配置速度及/或振幅相關參數以及該等經測量的速度及/或振幅相關參數估計該等不同分子的個別含量，其中該等經測量相位值滿足以下等式：
- 如請求項4所述的方法，其中：該通道長度L0跨越該SH-SAW感測器的兩個換能器或跨越該SH-SAW感測器的一個換能器及一反射器；以及該提供複數個預配置速度及/或振幅相關參數的步驟包括針對該至少兩個通道中的該等不同分子計算該複數個表面聲波的複數個預配置速度的步驟。
- 如請求項4所述的方法，其中測量複數個速度及/或振幅相關參數的步驟包含以下步驟：分別測量該至少兩個通道的相位變化；以及藉由求解由該等預配置速度的複數個特定相位值以及該等經測量相位值建立的一聯立方程式來估計該等不同分子的個別含量，其中該 等特定相位值滿足的等式，其中fc為在該SH-SAW感測器上傳送的該等表面聲波的該固定頻率，hi為該至少兩個通道中的一特定通道的一特定厚度，P(fc,hi)為在該特定通道的該通道區域至少部分被該等不同分子佔據的情況下、在該固定頻率下該特定通道中的該特定相位值，i、j及N為整數且N≧2，L1~LN分別為該特定通道的相等部分距離且L1可為0，L1+L2+...+LN=L0，該通道區域中至少(L2+...+LN)/L0被該等不同分子以各相等部分距離覆蓋，該各相等部分距離對應於該等不同分子的其中之一，且Vj(hi)為在該通道區域未被任何分子佔據且j=1的情況下、或是在該通道區域完全被一特定分子佔據且j>1的情況下的該預配置速度，且其中該聯立方程式滿足以下等式：
- 如請求項4所述的方法，其中該SH-SAW感測器的各通道包括一感測區域，該感測區域具有與其餘通道的厚度不同的一個別厚度，且該個別厚度介於50~500nm之間。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163210614P | 2021-06-15 | 2021-06-15 | |
| US63/210,614 | 2021-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202346858A TW202346858A (zh) | 2023-12-01 |
| TWI838305B true TWI838305B (zh) | 2024-04-01 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190170631A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-06-06 | Sensor Kinesis Corporation | Surface Acoustic Wave Biosensor Employing an Analog Front End and DNA Encoded Libraries to Improved Limit of Detection (LOD) with Exemplary Apparatus of the Same |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20190170631A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-06-06 | Sensor Kinesis Corporation | Surface Acoustic Wave Biosensor Employing an Analog Front End and DNA Encoded Libraries to Improved Limit of Detection (LOD) with Exemplary Apparatus of the Same |
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