TWI803713B - 化合物作為有效成分在製備用於皮膚再生的化妝品組成物中的用途 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於皮膚再生的化妝品組成物，其作為有效成分包含由下述化學式1表示的化合物。

在該化學式1中，每個取代基係如說明書中所定義。

Description

化合物作為有效成分在製備用於皮膚再生的化妝品 組成物中的用途

本公開有關於一種用於皮膚再生的化妝品組成物。

皮膚係覆蓋於人體最表面的組織，它作為保護人體之屏障起到保護人體免受外部化學和物理衝擊的第一道防護作用。皮膚由表皮(epidermis)、真皮(dermis)和皮下層(subcutis)三部分組成，位於最外層的表皮層之95%係由角質形成細胞(keratinocyte)組成。表皮之角質形成細胞可有效防禦細菌和化學物質進入皮膚，並分泌各種細胞因子參與皮膚的炎症和免疫反應。另外，角質形成細胞的遷移和增殖不僅提供傷口癒合以及皮膚再生，還誘導膠原蛋白(collagen)合成，進而對增強皮膚彈性和基底膜形成起到重要作用。膠原蛋白根據α鏈有20多種膠原蛋白，I、III、IV、V、VI和VII型膠原蛋白分佈在人體皮膚中。通常，I型膠原蛋白構成皮膚真皮層的85%以上，IV型膠原蛋白係為基底膜(basement membrane)的主要結構蛋白。已知I型和IV型 膠原蛋白的合成增強皮膚的彈性以及改善基底膜形成，進而控制皮膚細胞的附著和增殖，並提供選擇性地使有害物質滲透的屏障功能改善效果以及表皮和真皮的相互作用等。因此，誘導皮膚表皮角質形成細胞的遷移和增殖以及膠原蛋白的合成，不僅有助於皮膚再生和傷口癒合，而且有助於增強皮膚彈性以及保持健康的皮膚。

近年來，因人類經濟活動的急速成長而造成臭氧層嚴重破壞，並且隨著戶外活動時間越來越增加，紫外線導致皮膚屏障受到破壞，這些成了引起各種皮膚疾病的原因。

目前，大多數化妝品組成物只有皮膚保濕、美白、改善皺紋等效果，而對皮膚再生沒有任何作用。因此，關於具有透過阻斷紫外線促進皮膚再生之效果的化妝品組成物的研發需求不斷增長。

本發明旨在提供一種化妝品組成物，該化妝品組成物保護皮膚免受紫外線傷害，並透過在紫外線照射而受傷的皮膚處增加與皮膚再生相關的基因表現量來促進皮膚再生。

根據一實施方案提供一種用於皮膚再生的化妝品組成物，其作為有效成分包含由下述化學式1表示的化合物。

[化學式1]

在該化學式1中，R¹至R⁷各自獨立地係為取代或未取代之C1-C20的烷基。

由該化學式1表示的化合物的濃度範圍可為5μM至15μM。

由該化學式1表示的化合物的濃度範圍可為5μM至10μM。

由該化學式1表示的化合物的濃度範圍可為7.5μM至10μM。

在該化學式1中，R¹至R⁷各自獨立地可為甲基。

該用於皮膚再生的化妝品組成物可以係為用於阻隔紫外線照射到皮膚的組成物。

根據一實施方案，本發明的用於皮膚再生的化妝品組成物可以阻隔紫外線照射到皮膚，以預防皮膚受損傷，同時對受到紫外線損傷的皮膚賦予皮膚再生效果。

圖1和圖2係分別繪示對由化學式1表示的化合物的處 理組和未處理組各自的傷口癒合相關基因表現程度(mRNA expression level)的柱狀圖。圖2係繪示AQP-3基因表現程度的柱狀圖。

圖3和圖4係分別繪示由化學式1表示的化合物的處理組和未處理組各自的細胞增殖相關基因表現程度(mRNA expression level)的柱狀圖。圖4係繪示K5基因表現程度的柱狀圖。

圖5和6係分別繪示由化學式1表示的化合物具有細胞毒性之濃度的柱狀圖。

在下文中，將詳細描述本發明的實施方案，以使本發明所屬領域中具有通常知識者容易實施本發明。然而，本發明能夠以各種不同方式實施，並不限於下述實施方案。

在本說明書中，皮膚再生係指增加受到紫外線損傷的皮膚處的傷口癒合相關基因和細胞增殖相關基因的表現量使得皮膚再生，還具有阻隔紫外線照射到皮膚的含義。不過，本文所提及的皮膚再生與皮膚保濕、增白、改善皺紋等無關。

在本說明書中，當被描述為層、膜、區域、板等部分位於“另一部分之上”時，不僅包含另一部分“直接位於上方”的情形，還包含中間存在其他部分的情形。另外，當被描述為某一部分“直接位於另一部分之上”時，中間不存在其他部分。

在本說明書中，除非另有說明，否則“取代”或“取代的”係指本發明的官能團中至少一個氫原子被選自鹵素原子(F、 Br、Cl或I)、羥基、硝基、氰基、氨基(NH₂、NH(R²⁰⁰)或N(R²⁰¹)(R²⁰²)，其中R²⁰⁰、R²⁰¹和R²⁰²相同或不同，並且各自獨立地為C1-C10的烷基)、脒基、肼基、腙基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的脂環族有機基團、取代或未取代的芳基及取代或未取代的雜環基中的一個或多個取代基取代。

在說明書中，除非另有說明，否則“烷基”係指C1-C20的烷基，具體係指C1-C15的烷基，並且“環烷基”係指C3-C20的環烷基，具體係指C3-C18的環烷基，“烷氧基”係指C1-C20的烷氧基，具體係指C1-C18的烷氧基，“芳基”係指C6-C20的芳基，具體係指C6-C18的芳基，“烯基”係指C2-C20的烯基，具體係指C2-C18的烯基，“亞烷基”係指C1-C20的亞烷基，具體係指C1-C18的亞烷基，“亞芳基”係指C6-C20的亞芳基，具體係指C6-C16的亞芳基。

在說明書中，除非另有說明，否則“(甲基)丙烯酸酯”係指“丙烯酸酯”和“甲基丙烯酸酯”均可，並且“(甲基)丙烯酸”係指“丙烯酸”和“甲基丙烯酸”均可。

在說明書中，除非另有定義，否則“組合”係指混合或共聚。另外，“共聚”係指嵌段共聚或無規共聚，而“共聚物”係指嵌段共聚物或無規共聚物。

除非在本文的化學式中另有定義，否則在需繪製化學鍵的位置上沒有繪製化學鍵時，係指氫原子鍵合在該位置上。

在說明書中，除非另有定義，否則“*”表示與相同或不同的原子或化學式連接的部分。

在下文中，將描述根據一實施方案的用於皮膚再生的化妝品組成物。

根據一實施方案的用於皮膚再生的化妝品組成物，其作為有效成分包含由下述化學式1表示的化合物。

在該化學式1中，R¹至R⁷各自獨立地係為取代或未取代之C1-C20的烷基。

該由化學式1表示的化合物係為山茶(Camellia japonica)花提取物(山茶酮二醇；camellenodiol)，可以提高各種參與皮膚再生的基因(AQP3(Aquaporin-3)、PPAR-α(過氧化物酶體增殖物激活受體-α)、PPAR-β(過氧化物酶體增殖物激活受體-β)、K5(細胞角蛋白5)、K14(細胞角蛋白14))的表現程度，對皮膚再生，尤其是紫外線照射而受傷的皮膚再生具有卓越之效果。例如，在該化學式1中，R¹至R⁷各自獨立地可為甲基。

該由化學式1表示的化合物係為山茶(Camellia japonica)花中微量存在的成分，將大量山茶花乾燥物用水溶性乙醇提取後進行過濾及減壓濃縮而獲得，可採用HP-20和矽膠層析法提煉出 微量山茶酮二醇(camellenodiol)。本發明不限於該提煉方法。利用該提取方法提煉天然提取物可以包含本領域中具有通常知識者能夠修改的任何方法，由於各種提煉方法是已知的，因此本說明書中省略詳細描述。

在本發明中，從山茶花中提取的由該化學式1表示的化合物包含上述表現出生理活性的成分，透過這些成分顯示出表皮角質形成細胞的增殖和遷移效果(參見圖1至圖4)。具體地，根據一實施方案的用於皮膚再生的化妝品組成物可以係為用於阻隔紫外線照射到皮膚的組成物。

因此，一實施方案提供一種用於皮膚再生的化妝品組成物，其作為有效成分包含該由化學式1表示的化合物，該化妝品組成物可以單獨包含藥學有效量的該由化學式1表示的化合物，或者可以包含一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。

使用該由化學式1表示的化合物作為用於皮膚再生的化妝品組成物時，可以以5μM至15μM，諸如5μM至10μM、7.5μM至10μM的濃度範圍包含該由化學式1表示的化合物。當以小於5μM的濃度使用該由化學式1表示的化合物時，表皮角質形成細胞的增殖和遷移效果不顯著，無法具有皮膚再生效果。當以大於15μM的濃度使用該由該化學式1表示的化合物時，可能會出現細胞毒性對人體造成傷害，因此不可取。

本文中“藥學有效量”係指生理活性成分施用於動物或人後足以表現出期望的生理或藥理活性的充分的量。但是，根據症 狀的嚴重程度、年齡、體重、健康狀況、性別、給藥途徑和治療持續時間，可以適當地改變所述藥學有效量。

另外，本文中“藥學上可接受的”係指生理上可接受的，當施用於人時，通常不會引起腸胃障礙、眩暈等過敏性反應或類似反應。該載體、賦形劑和稀釋劑的實例有乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。另外，可以進一步包含填充劑、抗凝劑、潤滑劑、濕潤劑、香料、乳化劑及防腐劑。

本文中“化妝品”可以指除美容功能之外還可以具有醫學功能的任何物質。

對該用於皮膚再生的化妝品組成物的劑型沒有特別限制，可以根據需要適當選擇。

例如，該用於皮膚再生的化妝品組成物可以配製成溶液、懸浮液、乳狀液、糊劑、凝膠、乳霜、乳液、粉末、肥皂、含表面活性劑的卸妝劑、油、粉狀粉底液、乳狀粉底液、蠟狀粉底液、噴霧劑等，但不限於此。更具體地，可以配製成清洗劑、滋養液、毛髮整理劑、營養化妝水、精華素(essence)、精華液(serum)、護理劑、護髮素、洗髮劑、護髮露、生髮劑或染髮劑等化妝品組成物、水包油(O/W)型、油包水(W/O)型等基礎化妝品。另外，本領域中具有通常知識者根據其他外用製劑的類型或使用目的，可適當地選擇各製劑成分中除 上述必要成分之外的其他成分來配製成該組成物。例如，可進一步包含紫外線阻隔劑、毛髮調理劑、香料等。

該用於皮膚再生的化妝品組成物可以含有化妝品可接受的介質或基質。這些都是適合局部應用的製劑，例如可以係為將油相分散在溶液、凝膠、固體或糊狀無水產物、水相中所獲得的乳劑、懸浮液、微乳劑、微膠囊、微粒或離子型(脂質體)和/或非離子型囊泡分散劑形式，或者以乳霜、護膚水、乳液、粉末、軟膏、噴霧劑或遮瑕棒形式提供。這些組成物可以根據本領域的常規方法來製備。

當本發明的製劑係為溶液或乳狀液時，使用溶劑、增溶劑或乳化劑作為載體成分，例如有水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂族酯、聚乙二醇或脫水山梨醇的脂肪酸酯。

當本發明的製劑係為懸浮液時，作為載體成分可以利用稀釋劑(如水、乙醇或丙二醇)、懸浮劑(如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酯)、微晶性纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂或黃芪膠等。

當本發明的製劑係為糊劑、霜劑或凝膠劑時，作為載體成分可以利用動物油、植物油、蠟、石蠟、澱粉、黃芪膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、二氧化矽、滑石或氧化鋅等。

當本發明的製劑係為粉末或噴霧劑時，作為載體成分可以利用乳糖、滑石、二氧化矽、氫氧化鋁、矽酸鈣或聚酰胺粉末，特別是在噴霧劑的情況下，可進一步包含推進劑如氯氟化烴、丙烷/ 丁烷或二甲醚。

在本發明一實施方式中，該用於皮膚再生的化妝品組成物可進一步包含增稠劑。本發明的用於皮膚再生的化妝品組成物中包含的增稠劑可使用甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基羥基鳥嘌呤、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚季銨鹽、鯨蠟硬脂醇、硬脂酸、卡拉膠等，較佳可以選用羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物及聚季銨鹽中的一種或多種，最佳使用羧乙烯基聚合物。

在本發明一實施方式中，該用於皮膚再生的化妝品組成物可根據需要包含各種適當的基質和添加劑，並且本發明人容易選擇這些成分的種類和量。根據需要，可以包含可接受的添加劑。例如，可進一步包含本領域的常規成分如防腐劑、顏料、添加劑等。

防腐劑具體可為苯氧乙醇(Phenoxyethanol)或1,2-己二醇(1,2-Hexanediol)，並且香料可為人造香料等。

另外，在本發明一實施方式中，用於皮膚再生的化妝品組成物可以包含選自水溶性維生素、油溶性維生素、聚合物肽、聚合物多醣、鞘脂及海藻提取物中的組成物。除此之外，可添加的其他成分例如有油脂、保濕劑、潤膚劑、表面活性劑、有機和無機顏料、有機粉末、紫外線吸收劑、防腐劑、殺菌劑、抗氧化劑、植物提取物、pH調節劑、酒精、顏料、香料、血液循環促進劑、冷卻劑、限製劑、純淨水等。

除此之外，可添加的成分不限於此，也可以在不損害本發明之目的和效果的範圍內混入上述成分中的任何一種。

進一步地，根據本發明一實施方案的化妝品組成物不僅可以用作如上所述的藥物組成物，還可以用作保健功能食品。例如，可以用作食品的主要原料、輔料、食品添加劑、功能性食品或飲料。

該“食品”係指包含一種或多種營養素的天然產物或加工產品，較佳係指經過特定加工製程處於可直接食用的狀態。一般係指食品、食品添加劑、功能性食品及飲料都包含在內。

可以添加該食品組成物的食品例如有各種食品類、飲料、口香糖、茶、維生素複合物、功能性食品等。此外，可包含但不限於特殊營養食品(例如調製乳類、嬰幼兒食品等)、加工肉製品、魚產品、豆腐類、涼粉類、麵類(例如拉麵、麵條等)、麵包類、保健品、調味食品(例如醬油、大醬、辣椒醬、混合醬等)、醬料類、糕點類(例如點心)、糖果類、巧克力類、口香醣類、冰淇淋類、乳製品(例如發酵奶、奶酪等)、其他加工食品、泡菜、醃製食品(各種泡菜、鹹菜等)、飲料(例如果汁、蔬菜汁、豆漿、發酵飲料等)、天然調味料(例如拉麵湯料等)。該食品、飲料或食品添加劑可透過常規方法來製備。

另外，“功能性食品”或“保健功能性食品”係指對食品採用物理學、生化學、仿生學手法等賦予附加值使該食品的功能在特定目的上發揮作用和體現的食品群或食品組分所具有的關於人體防禦規律控制、疾病預防和恢復等的體內調節功能設計成在人體充分體現的加工食品，具體可以係為保健功能性食品。該功能性食品可以包含食品學上可接受的食品輔助添加劑，還可以進一步包含在功能 性食品的生產中通常使用的適當的載體、賦形劑和稀釋劑。

該保健品的種類不限於此，但可以係為粉末、顆粒、片劑、膠囊或飲料形式。

參照下面詳細描述的實施例就可以清楚地理解本發明的優點和特徵以及實現它們的方法。在下文中，將透過實施例詳細描述本發明。然而，下述實施例僅用於詳細描述本發明，本發明的範圍不限於下述實施例。

(實施例)

紫外線照射後的皮膚再生效果

向人類角質細胞細胞株(HaCaT cells)照射紫外線(UVA)(2J/cm²、3J/cm²)後，用由下述化學式1-1表示的化合物(山茶酮二醇；camellenodiol)進行處理，該由化學式1-1表示的化合物係為用水溶性乙醇提取10kg山茶花乾粉後過濾並減壓濃縮，再透過HP-20和氧化矽色層析法提煉的化合物，以確認AQP3、PPAR-α、PPAR-β、K5和K14基因表達程度的變化，其結果示於圖1至圖4中。從圖1至圖4可以確認，與紫外線照射(CTL)前相比，在紫外線照射(UVA 2J/cm²，3J/cm²)後，已知對皮膚傷口癒合(cutaneous wound healing)很重要的基因(AQP3、PPAR-α、PPAR-β)和對表皮基底層細胞增殖起重要作用的基因(K5、K14)減少，但是用該由化學式1-1表示的化合物(CMD)處理後，該些基因的表達程度在5μM至10μM的濃度範圍，具體在約7.5μM的濃度範圍下明顯上升。更具體地，在紫外線照射量相對較少(UVA 2J/cm²)的情況下，當由化學式1-1表示的化合物的濃度範圍為7.5 μM至10μM時，皮膚再生效果優異。在紫外線照射量相對較多(UVA 3J/cm²)的情況下，當由化學式1-1表示的化合物的濃度範圍為5μM至7.5μM時，皮膚再生效果優異。

(平均質量：442.674Da)

(同位素質量：442.344696Da)

評價細胞毒性

使用無血清培養基(Serum-free media)對由化學式1-1表示的化合物的細胞毒性進行兩次評價，其結果示於圖5和圖6中。從圖5和圖6中可以確認，由化學式1-1表示的化合物的明顯的細胞毒性濃度為20μM(細胞存活率<80%)。即，當該由化學式1表示的化合物的濃度為20μM時，由於細胞毒性會傷害人體，因此該由化學式1表示的化合物的濃度範圍限制在小於等於10μM為佳。

儘管已經在上面詳細描述了本發明的較佳實施例，但是本發明的權利範圍不限於此，本領域中具有通常知識者利用申請專利範圍中定義的本發明基本概念所做的各種修改和改進也落入本發明的範圍內。

Claims (5)

1. 一種由下述化學式1表示的化合物作為有效成分在製備用於皮膚再生的化妝品組成物中的用途，

   

   在該化學式1中，R¹至R⁷各自獨立地係為甲基。
2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中，該由化學式1表示的化合物的濃度範圍為5μM至15μM。
3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中，該由化學式1表示的化合物的濃度範圍為5μM至10μM。
4. 根據申請專利範圍第3項之用途，其中，該由化學式1表示的化合物的濃度範圍為7.5μM至10μM。
5. 根據申請專利範圍第1項之用途，其係為用於使受紫外線照射損傷的皮膚再生。

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