TWI795527B - 用於在程序層析法中失效模式偵測之系統及方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供能用於在層析法程序中即時預測或偵測故障之系統及方法。在某些實施方式中，本揭露提供用於在生物產品的離子交換層析法之程序層析圖中偵測非典型圖譜(profile)的系統及方法。

Description

用於在程序層析法中失效模式偵測之系統及方法
本揭露係關於用於生物產品之純化方法，其包括在層析法程序中誤差的即時偵測。
在蛋白質層析法操作中失效模式偵測之成功及時識別極具挑戰性，不僅由於該失效模式對與程式相關的各種單元操作具特異性，而且由於自動偵測方法不易獲得。這對大規模製造尤其如此。因此，有製程中可擴充縮放之失效模式偵測的系統與方法之長期尚未得到滿足的需要。本揭露提供這樣之新穎系統與方法以應付與解決此需要。
本揭露提供用於在自動化或半自動化方式中用於監測程序層析圖的系統與方法。在本揭露之方法的某些實施方式中，在整體體積窗中的測得之吸光強度被拿來和從至少一個參考層析圖推測出的最大吸光強度比較，此測得之吸光強度被用於識別在層析法基質中的不穩定，並且藉由預測與/或識別即將發生之失效，該方法改善了在任何規模上的程序性能。相應地，本揭露提供能用於在層析法程序中失效模式偵測之方法及裝置。
本揭露提供用於在層析法程序中預測或偵測故障之方法，其包含：(a)從層析法管柱產生參考層析圖，(b)從該層析法管柱產生程序層析圖，及(c)在該程序層析圖中偵測非典型圖譜(profile)，其中該非典型圖譜表示層析法程序之潛在或實際故障。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該方法另外包含(d)產生警告訊號。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該方法另外包含(e)重裝層析法管柱。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該層析法管柱適用於離子交換層析法。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該層析法管柱適用於親和層析法。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該層析法管柱適用於疏水性交互作用層析法。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該層析法程序的潛在或實際故障是由管柱劣化引起。在某些實施方式中，該管柱劣化包含管柱床破碎。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該非典型圖譜包含當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置比較時，在該程序層析圖上之額外的峰。在某些實施方式中，該額外的峰出現在該層析法程序中的洗滌步驟期間。在某些實施方式中，在該層析法程序中，該洗滌步驟先於洗提步驟。在某些實施方式中，在該層析法程序中，該額外的峰出現在洗滌步驟期間並先於該洗提步驟。
在本揭露之方法的某些實施方式中，包括其中當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上之額外的峰，該額外的峰之大小表示該層析法程序的該潛在或實際故障之嚴重度。在某些實施方式中，該額外的峰之大小增加表示該層析法程序的該潛在或實際故障之嚴重度增加。在某些實施方式中，該層析法程序的故障誘發該層析法管柱之分離功率的損失。
在本揭露之方法的某些實施方式中，包括其中當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上之額外的峰，當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置的峰或凹陷比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之至少一個峰或至少一個凹陷。在某些實施方式中，在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之該至少一個峰或該至少一個凹陷出現在該洗滌步驟期間。在某些實施方式中，在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之該至少一個峰或該至少一個凹陷接在該洗提步驟之後。
在本揭露之方法的某些實施方式中，包括其中當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上之額外的峰，當和在該參考層析圖上的可相比擬之第一位置的峰或凹陷比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之第一峰或第一凹陷，及當和在該參考層析圖上的可相比擬之第二位置的峰或凹陷比較時，在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之第二峰或第二凹陷。在某些實施方式中，該第一峰或該第一凹陷接在該洗提步驟之後。在某些實施方式中，該第一峰或該第一凹陷對應於出現在收集步驟開始時的凹陷。在某些實施方式中，該第二峰或該第二凹陷接在收集步驟之後。在某些實施方式中，該第二峰或該第二凹陷包含狹長峰。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該程序層析圖包含測得之吸光強度、最大吸光強度、及整體體積窗。在某些實施方式中，該非典型圖譜包含超出在整體體積窗期間的最大吸光強度的測得之吸光強度。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在對應於紫外(UV)光的波長下測得。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在260奈米(nm)與280 nm之間(包括端點)的波長下測得。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在260 nm的波長下測得，其提供A260 值。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在280 nm的波長下測得，其提供A280 值。在某些實施方式中，該非典型圖譜包含超出在整體體積窗期間的最大吸光強度的測得之吸光強度且其中該最大吸光強度具有至少0.05的A260 值或A280 值。在本揭露之方法的某些實施方式中，典型圖譜包含不超出在整體體積窗期間的最大吸光強度的測得之吸光強度且其中該最大吸光強度具有0.05或更少的A260 值或A280 值。
在本揭露之方法的某些實施方式中，非典型圖譜與/或典型圖譜之吸光強度值是在前面管柱程序的洗提步驟期間測得。在某些實施方式中，非典型圖譜與/或典型圖譜之吸光強度值是在對應於紫外(UV)光的波長下測得。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在260奈米(nm)與280 nm之間(包括端點)的波長下測得。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在260 nm的波長下測得，其提供A260 值。在某些實施方式中，該測得之吸光強度是在280 nm的波長下測得，其提供A280 值。在某些實施方式中，訊號接在表示非典型圖譜的值之後被送出，其表示管柱劣化。
在本揭露之方法的某些實施方式中，非典型圖譜與/或典型圖譜之吸光強度值是在前面管柱程序的洗提步驟期間測得。在某些實施方式中，非典型圖譜與/或典型圖譜之吸光強度值是藉由評估在洗提步驟期間的析出液之pH值測得。在某些實施方式中，pH表示非典型圖譜，乃由於pH值高於典型圖譜的預期。在某些實施方式中，pH表示非典型圖譜，乃由於pH值低於典型圖譜之預期。在某些實施方式中，訊號接在表示非典型圖譜的值之後被送出，其表示管柱劣化。
在本揭露之方法的某些實施方式中，整體體積窗出現在1 L與5,000 L之間(包括端點)。在本揭露之方法的某些實施方式中，整體體積窗出現在1000 L與3,000 L之間(包括端點)。在本揭露之方法的某些實施方式中，整體體積窗出現在1000 L與2500 L之間(包括端點)。在某些實施方式中，整體體積窗出現在1250 L與2250 L之間(包括端點)。在某些實施方式中，整體體積窗出現在1600 L與1800 L之間(包括端點)。在本揭露之方法的某些實施方式中，整體體積窗出現在1L、10L、100L、250L、500L、1000L、1500L、2000L、2500L、3000L、4000L、5000L或其間的任何公升數的體積。
在本揭露之方法的某些實施方式中，層析法管柱包含Q Sepharose陰離子交換樹脂。
在本揭露之方法的某些實施方式中，(a)產生參考層析圖的步驟包含：(1)將包含複數個預定分析物之起始組成物與包含基質的分離組成物在足夠該起始組成物之至少一種分析物可逆地與該基質結合的條件下接觸(其中該層析法管柱包含該分離組成物)，以產生分析物結合管柱與第一廢棄物組成物；(2)將(1)的該分析物結合管柱與洗滌組成物接觸(其中只有該起始組成物之至少一種分析物仍與該基質結合)，以產生經純化的分析物結合管柱與第二廢棄物組成物；(3)將(2)的該經純化之分析物結合管柱與洗提組成物接觸(其中該起始組成物的至少一種分析物從該基質釋出到該洗提組成物中)，以產生經洗提的分析物組成物；(4)收集該經洗提的分析物組成物；(5)與步驟(1)至(4)各者同時，將該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者和紫外(UV)光接觸；(6)測量該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之UV光的吸光度，以產生該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值；及(7)繪製該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值作為穿過該層析法管柱的液體體積之函數來產生層析圖。
在本揭露之方法的某些實施方式中，(b)產生程序層析圖的步驟包含：(1)將包含複數個測試分析物之起始組成物與包含基質的分離組成物在足夠該起始組成物之至少一種分析物可逆地與該基質結合的條件下接觸(其中該層析法管柱包含該分離組成物)，以產生分析物結合管柱與第一廢棄物組成物；(2)將(1)的該分析物結合管柱與洗滌組成物接觸(其中只有該起始組成物之至少一種分析物仍與該基質結合)，以產生經純化的分析物結合管柱與第二廢棄物組成物；(3)將(2)的該經純化之分析物結合管柱與洗提組成物接觸(其中該起始組成物的至少一種分析物從該基質釋出到該洗提組成物中)，以產生經洗提的分析物組成物；(4)收集該經洗提的分析物組成物；(5)與步驟(1)至(4)各者同時，將該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者和紫外(UV)光接觸；(6)測量該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之UV光的吸光度，以產生該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值；及(7)繪製該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值作為穿過該層析法管柱的液體體積之函數來產生層析圖。
在本揭露之方法的某些實施方式中，產生層析圖之步驟(a)或(b)包含接觸步驟(5)與測量步驟(6)，此外，接觸步驟(5)與測量步驟(6)是連續的。在某些實施方式中，接觸步驟(5)與測量步驟(6)是同時的、逐序的或交互的、和連續的。
在本揭露之方法的某些實施方式中，層析法管柱包含基質並且該基質包含樹脂。
在本揭露之方法的某些實施方式中，並且特別是根據產生層析圖的步驟(a)或(b)，測試分析物是生物組成物。在某些實施方式中，該生物組成物是用於人類個體的治療方法之治療組成物。在某些實施方式中，該生物組成物包含治療性蛋白質。
在本揭露之方法的某些實施方式中，該警告訊號電子傳遞至處理器且該處理器可操作地連接該層析法管柱。在某些實施方式中，該處理器接收該警告訊號並中斷該層析法程序或阻止另外的層析法程序之開始直到解決該層析法管柱的潛在或實際故障。
本發明之另外的態樣與實施方式將從下列詳細說明中變成顯而易知。
在蛋白質層析法操作中，尤其是在大規模製造中，失效模式之成功及時識別極具挑戰性，不僅由於該失效模式對與程式相關的各種單元操作具特異性，而且由於在缺乏本揭露之組成物與方法下，自動偵測方法不易獲得。
本揭露提供用於失效模式偵測之新穎監測系統與方法。此新式層析法管柱監控之監測系統與方法旨在如果管柱沒有發揮其預期的功能，對操作者發出警報。本揭露的監測系統與方法於積分時間自動監控系統訊號以測定管柱是否以最優方式執行。如果該系統不能符合接受標準，則對操作者顯示訊息，指示操作者將事件加到品質管理系統並允許進一步調查和潛在補救。全憑經驗確定欲監控之各獨特的層析法單元操作之所監控的訊號、顯著訊號強度、與積分時間窗。層析法
本揭露之系統與方法可用於製備層析法或分析層析法。在某些實施方式中，本揭露之方法係用於純化可用於治療疾病的組成物的蛋白質。尤其對涉及用於治療性蛋白質的大規模純化或高體積純化的製備層析法方法而言，純化程序的效率是必要的。本揭露之系統與方法可在任何規模下使用。然而，其在大量製劑在進行中時和在故障系統(比如在應當捕獲有價值分析物時讓其通過分離組成物的層析法管柱)導致有價值產品與有價值生產時間的損失時特別有用。本揭露之系統與方法在層析法程序中即時預測並偵測故障，並且由於識別故障程序，而在使用故障程序進行另外的工作前能夠恢復功能與回復有效且可靠的純化。
本揭露包含任何形式的層析法。作為技術，層析法是一種從混合物分離組分之方法。分離係透過分配移動相與固定相達到。如本文中所述，包含測試分析物(隨意地也用於製備)的起始組成物屬於移動相。如本文中所述，包含基質之分離組成物屬於固定相。本揭露的示範性基質可包含具有根據化學性質(電荷)與/或物理性質(大小)將移動相之元素分離的能力之任何材料。
如本揭露之某些實施方式(包括製備治療性蛋白質的方法)中所用，層析法程序可包括但不限於管柱層析法與平面層析法。在某些較佳實施方式中，層析法程序可包括但不限於管柱層析法。管柱層析法
本揭露包含任何形式的管柱層析法，包括濕法與乾法。在乾法中，分離組成物包含乾基質，其隨後與液體起始組成物接觸(最佳地潤濕整個基質並且不讓基質乾掉直到整個程序終止)。在濕法中，分離組成物包含基質與洗提液的懸浮液或漿料，其被導入管柱中並且隨後與液體起始組成物接觸。離子交換層析法
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據電荷將移動相之元素分離的能力之任何材料。例如，分離組成物可包含可逆地與來自起始組成物的帶電荷蛋白質分析物結合之基質。因此，分離基質可適合於陰離子交換層析法或陽離子交換層析法並且可包含分別具有淨負電荷或淨正電荷的基質。在本揭露之某些實施方式中，分離組成物包含含有sepharose或Q sepharose的基質。在本揭露之某些實施方式中，層析法管柱是Q管柱。親和性層析法
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據在結合伴體之間的特異交互作用將移動相之元素分離的能力之任何材料，該結合伴體包括但不限於抗原/抗體結合伴體、酶/受質結合伴體、受體/配體結合伴體、蛋白質/蛋白質結合伴體、蛋白質/核酸結合伴體、與核酸/核酸結合伴體。例如，分離組成物可包含藉由含有結合伴體之另一個伴體而可逆地與結合伴體的一個伴體(例如來自起始組成物之分析物)結合的基質。舉例來說，分離組成物可包含含有抗原之基質起始組成物之分析物特異地與之結合，以從起始材料選擇地純化抗體分析物。舉另一例來說，分離組成物可包含含有與VEGF-Trap選擇地結合之VEGF蛋白質的表位之基質，以從起始材料選擇地純化VEGF-Trap分析物。疏水性交互作用層析法 (HIC)
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據移動相之元素的相對疏水性將該移動相之元素分離的能力之任何材料。由於在較少變性的狀況下操作之條件與基質的使用，HIC可用於選擇地純化蛋白質分析物同時保持其生物活性。在某些實施方式中，將含有疏水區與親水區之本揭露的分析物在高鹽緩衝劑中接觸HIC管柱。在緩衝劑中之鹽使在起始材料中的分析物溶質之溶劑合作用減少。由於溶劑合作用減少，介質吸附了暴露出的疏水區。在起始材料中之分子疏水性愈多，促進結合所需要的鹽愈少。遞減之鹽梯度可用於按照遞增的疏水性順序從管柱洗提樣本。本揭露之洗提緩衝劑也可包含中性有機改質劑或中性清潔劑。粒徑篩析層析法 (SEC)
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據移動相之元素的相對大小(或在某些情況下根據相對分子量)將該移動相之元素分離的能力之任何材料。SEC可用於選擇地純化大分子或巨分子複合物，比如蛋白質與聚合物。在某些實施方式中，例如在將水溶液用於運輸移動相通過管柱的實施方式中，此技術稱為凝膠過濾層析法。在某些實施方式中，例如在將有機溶劑作為通過管柱之移動相的實施方式中，此技術稱為凝膠滲透層析法。在某些實施方式中，把層析法管柱裝填細多孔珠粒，其是由例如葡聚糖聚合物(Sephadex)、瓊脂糖(Sepharose)或聚丙烯醯胺(Sephacryl或BioGel P)構成。這些珠粒之孔徑被用於估計巨分子的尺寸。凝膠過濾層析法可用於分級蛋白質分析物與其他水溶性聚合物，而凝膠滲透層析法可用於根據分子量分布來分級有機可溶解的聚合物。高效能液相層析法 (HPLC)
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據移動相之元素與分離組成物之吸附劑材料的交互作用將該移動相之元素分離的能力之任何材料，這造成不同組分的不同流率並導致組分因流出管柱而分離。在移動相中的分析物可以例如透過疏水性交互作用、離子交互作用或偶極-偶極交互作用來分離。HPLC依靠泵以將加壓之含有移動相的液體溶劑通過裝填固體吸附劑材料之管柱。在某些實施方式中，管柱的活性組分，吸附劑包含由固體顆粒(例如氧化矽或聚合物)製成之粒狀材料。示範性粒徑包括2至50微米顆粒，這小尺寸可以給予HPLC層析法優秀的解析率。在某些實施方式中，加壓之移動相是溶劑比如水、乙腈與/或甲醇的混合物。在某些實施方式中，HPLC泵將多種溶劑按隨時間改變之比率混合在一起，產生在移動相中的梯度組成。在某些實施方式中，移動相之水性組分含有酸類(比如甲酸、磷酸或三氟乙酸)或鹽類以幫助樣本組分的分離。在某些實施方式中，HPLC包含分配層析法、正相層析法、置換層析法、逆相層析法、粒徑篩析層析法、離子交換層析法、親和性層析法、疏水性交互作用層析法或水性正相層析法。快速蛋白質液相層析法 (FPLC)
在本揭露之某些實施方式中，分離組成物可包含具有根據移動相之元素對分離組成物的不同親和性將該移動相之元素分離的能力之任何材料。快速蛋白質液相層析法(FPLC)是用於將蛋白質分析物的混合物分離之液相層析法的一種形式。在某些實施方式中，由於移動相之不同組分具有對移動相與固定相(分離組成物)的不同親和性，所以可以分離。在某些實施方式中，移動相是水溶液或緩衝劑。藉由正排量泵可以控制緩衝劑流率。在某些實施方式中，緩衝劑流率是恆定的，並且將緩衝劑之組成改變。在某些實施方式中，固定相是由珠粒例如瓊脂糖珠粒構成的樹脂。具有普通技藝者能夠視移動相與特定應用之分析物而定，改變固定相的珠粒尺寸與表面配體基。
在某些實施方式中，FPLC包含離子交換層析法。例如，固定相樹脂當在第一緩衝劑(電泳緩衝劑)中時藉由電荷交互作用與蛋白質分析物結合，但是在第二緩衝劑(洗提緩衝劑)中卻解離。將含有一或多種蛋白質分析物之混合物溶於第一緩衝劑並泵送到管柱中。所關注的蛋白質結合至樹脂，同時在第一緩衝劑中進行其他組分。將緩衝劑之總流率保持恆定。隨時間過去，根據濃度的程式化改變，把洗提緩衝劑之百分率從0%逐步地增加至100%以產生梯度。在沿著梯度的某點，各種經結合之蛋白質分析物解離並出現在析出液中。然後析出液通過偵測器。示範性偵測器可以測量析出液的鹽濃度(藉由導電度)與析出液之蛋白質濃度(藉由紫外光的吸收)。加壓
在本揭露之方法的某些實施方式中，藉由重力控制移動相流過固定相。在某些實施方式中，將重力層析法用於一步驟的純化法，像除鹽與親和性應用。典型重力管柱包含上部緩衝劑儲槽元件，該元件可操作地連接下部具出口之層析法管柱。在緩衝劑儲槽與管柱之間用活栓或管鉗控制流動。液流調節器可用於使樣本裝載的變異度減到最少。在某些實施方式中，重力層析法包含分配層析法、正相層析法、置換層析法、逆相層析法、粒徑篩析層析法、離子交換層析法、親和性層析法、疏水性交互作用層析法或水性正相層析法。
在本揭露之方法的某些實施方式中，層析法包含低壓層析法。在某些實施方式中，低壓層析法系統是在少於50 psi(~3巴)之壓力下操作的系統。低壓層析法可用於不需要高解析度之蛋白質分離。
在本揭露之方法的某些實施方式中，層析法包含中壓層析法。在某些實施方式中，中壓層析法系統是在至多3,500 psi(24 Mpa)之壓力下操作的系統。中壓層析法系統產生足夠的壓力以供應更高解析度固定相組成物，例如使用5至15 µm珠粒。在某些實施方式中，中壓層析法系統包含分配層析法、正相層析法、置換層析法、逆相層析法、粒徑篩析層析法、離子交換層析法、親和性層析法、疏水性交互作用層析法或水性正相層析法。
在本揭露之方法的某些實施方式中，層析法包含高壓層析法，例如HPLC。移動相
本揭露涵蓋任何形式的移動相，其包括但不限於洗提液、溶劑、無菌溶劑、與醫藥上可接受之載劑。本揭露的洗提組成物可包含醫藥上可接受之載劑。固定相
本揭露涵蓋任何形式的固定相，其包括但不限於氧化矽、氧化鋁(Al2 O3 )、纖維素、瓊脂糖與Q瓊脂糖。本揭露之示範性分離組成物可包含基質、聚合物、樹脂、蛋白質、或其組合物。在某些實施方式中，分離組成物包含sepharose與Q sepharose。層析圖
如本文所用，層析圖是層析法的目視輸出。典型上，析出液之滯留時間與/或流出體積被表現在層析圖的x軸上，並且訊號被繪製於y軸上。示範性訊號包括但不限於電導、吸光度與質譜，並且對應於偵測器對離開層析儀之分析物的回應。在某些實施方式中，此訊號和被層析儀分離之特定分析物的濃度成比例。
在一個示範性實施方式中，如藉由光吸收測得之蛋白質濃度被繪製於層析圖的y軸上。在溶液中許多蛋白質吸收光(例如在280 nm波長的紫外光)，其可以被用於計算樣本中之蛋白質濃度。視蛋白質而定，設想另外波長的光。例如，含有原血紅素基或螢光團之蛋白質可以不同波長的光偵測。具有普通技藝者能夠選定用於特定分析物之合適偵測系統。生物樣本
在本揭露之方法的某些實施方式中，分析物包含蛋白質、肽、核酸或病毒。在某些實施方式中，核酸是去氧核醣核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。在某些實施方式中，病毒是腺病毒、腺相關病毒或慢病毒。 [實施例] 實施例1：VEGF Trap之純化
將VEGF-Trap作為純化的示範性分析物，圖1至8繪示示範性參考層析圖(圖1與2)以及具有非典型圖譜之示範性程序層析圖(圖3至5)。
簡言之，圖1至8之層析圖，其藉由以下所產生：將包含複數個分析物(VEGF-Trap分析物以及複數個污染物(例如寄主細胞蛋白質、DNA與唾液酸化不良的蛋白質(poorly sialiated proteins)))的起始組成物與包含基質(在此實施例中為Q Sepharose)之分離組成物在足夠起始組成物的至少一種VEGF-Trap蛋白質可逆地與該基質結合之條件下接觸，(其中層析法管柱包括分離組成物)以產生分析物結合管柱與第一廢棄物組成物。其次，將分析物結合管柱與第一洗滌組成物接觸(其中該起始組成物之VEGF-Trap蛋白質仍與該基質結合)，以產生經純化的分析物結合管柱與第二廢棄物組成物。將分析物結合管柱與第二洗滌組成物接觸(其中在繪示典型圖譜之參考層析圖中，該起始組成物的VEGF-Trap蛋白質仍與該基質結合)，以產生經純化之分析物結合管柱與第三廢棄物組成物。為產生繪示非典型圖譜的程序層析圖，將分析物結合管柱與第二洗滌組成物接觸(其中在該繪示非典型圖譜之程序層析圖中，只有該起始組成物的VEGF-Trap蛋白質仍與該基質結合)，以產生經純化之分析物結合管柱與第三廢棄物組成物，然而，第三廢棄物組成物包含污染物或VEGF-Trap蛋白質。在參考層析圖與程序層析圖二者中，將經純化之分析物結合管柱與洗提組成物接觸(其中起始組成物的至少一種分析物從基質釋出到洗提組成物中)，以產生經洗提之分析物組成物。在參考層析圖與程序層析圖二者中，收集經洗提的分析物組成物。與以上各者同時，將第一廢棄物組成物、第二廢棄物組成物、第三廢棄物組成物與經洗提之分析物組成物各者和紫外(UV)光接觸。同時地或相繼地，測量第一廢棄物組成物、第二廢棄物組成物、第三廢棄物組成物與經洗提的分析物組成物各者之UV光的吸光度，以產生第一廢棄物組成物、第二廢棄物組成物、第三廢棄物組成物、與經洗提之分析物組成物各者的吸光度值。繪製第一廢棄物組成物、第二廢棄物組成物、第三廢棄物組成物與經洗提之分析物組成物各者的吸光度值作為穿過層析法管柱之液體體積的函數來產生層析圖。層析法程序即時產生層析圖，並且非典型圖譜之出現被確定為額外的峰出現在層析圖上。非典型圖譜之出現導致偵測器與/或處理器送出警告訊號到可操作地連接層析法管柱的處理器，其進而阻止隨後之層析法程序直到解決管柱的故障。
圖1代表參考層析圖，其為歷史常模。
圖2代表另一個參考層析圖。
圖3代表顯示不規則洗滌2峰的層析圖。
圖4代表顯示不規則洗滌2峰、不規則洗提峰、與狹長峰之尖銳度喪失的層析圖。
圖5代表失效的層析圖。洗滌2峰存在。
圖6代表典型與非典型之VEGF-Trap Q層析圖的比較。大多數非典型UV跡在635升進入洗滌2時具有吸光度≥ 0.05 au。
圖7代表另外的非典型VEGF-Trap Q層析圖，亦即洗滌2峰實施例。
圖8代表另外之典型VEGF-Trap Q層析圖。UV跡在635升進入洗滌2時不超出0.05的吸光度。

Claims (21)

  1. 一種用於預測或偵測層析法程序的故障之方法，其包含：(a)從層析法管柱產生參考層析圖，(b)從該層析法管柱產生程序層析圖，(c)在該程序層析圖中偵測非典型圖譜(profile)，其中該非典型圖譜表示層析法程序之潛在或實際故障，以及(d)產生警告訊號，其中該層析法管柱適用於離子交換層析法、親和層析法或疏水性交互作用層析法。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該方法另外包含(e)重裝該層析法管柱。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該層析法程序的該潛在或實際故障是由管柱劣化引起，或其中該層析法程序的該潛在或實際故障是由管柱劣化引起且該管柱劣化包含管柱床破碎。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該非典型圖譜包含當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置比較時，在該程序層析圖上之額外的峰。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中：(a)該額外的峰出現在該層析法程序中的洗滌步驟期間；或(b)該額外的峰出現在該層析法程序中的洗滌步驟期間且在該層析法程序中，該洗滌步驟先於洗提步驟。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中：該額外的峰之大小表示該層析法程序的該潛在或實際故障之嚴重度；或該額外的峰之大小表示該層析法程序的該潛在或實際故障之嚴重度且該額外的峰之大小增加表示該層析法程序的該潛在或實際故障之嚴重度增加。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該層析法程序的故障誘發該層析法管柱之分離功率的損失。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中當和在該參考層析圖上的可相比擬之位置的峰或凹陷比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之至少一個峰或至少一個凹陷。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中： 在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之該至少一個峰或該至少一個凹陷出現在洗滌步驟期間；或在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之該至少一個峰或該至少一個凹陷出現在洗滌步驟期間，且在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之該至少一個峰或該至少一個凹陷接在該洗提步驟之後。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中當和在該參考層析圖上的可相比擬之第一位置的峰或凹陷比較時，該非典型圖譜包含在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之第一峰或第一凹陷，及當和在該參考層析圖上的可相比擬之第二位置的峰或凹陷比較時，在該程序層析圖上的具有減少之尖銳度或減少的大小之第二峰或第二凹陷。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中：該第一峰或該第一凹陷接在該洗提步驟之後；或該第一峰或該第一凹陷接在該洗提步驟之後且該第一峰或該第一凹陷對應於出現在收集步驟開始時的凹陷。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中：該第二峰或該第二凹陷接在收集步驟之後；或該第二峰或該第二凹陷接在收集步驟之後，且該第二 峰或該第二凹陷包含狹長峰。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該程序層析圖包含測得之吸光強度、最大吸光強度、及整體體積窗，且其中該非典型圖譜包含超出在整體體積窗期間的最大吸光強度的測得之吸光強度。
  14. 如申請專利範圍第13項項之方法，其中：該測得之吸光強度是在對應於紫外(UV)光的波長下測得；或該測得之吸光強度是在對應於紫外(UV)光的波長下測得且該測得之吸光強度是在下述的波長下測得：(a)在260奈米(nm)與280nm之間，包括端點；或(b)260nm，提供A260值；或(c)280nm，提供A280值；或該測得之吸光強度是在對應於紫外(UV)光的波長下測得且該測得之吸光強度是在260nm的波長下測得，提供A260值，或在280nm的波長下測得，提供A280值，以及其中該最大吸光強度具有至少0.05的A260值或A280值。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中典型圖譜包含不超出在整體體積窗期間的最大吸光強度的測得之吸光強度且其中該最大吸光強度具有0.05或更少的A260值或A280值。
  16. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該整體體積窗出現：(a)在1000L與2500L之間，包括端點；或(b)在1250L與2250L之間，包括端點；或(c)在1600L與1800L之間，包括端點。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該層析法管柱包含：(a)基質，且該基質包含樹脂；或(b)Q Sepharose陰離子交換樹脂。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中(a)產生參考層析圖的步驟及/或(b)產生產生該程序層析圖的步驟包含：(1)將包含複數個預定分析物之起始組成物與包含基質的分離組成物在足夠該起始組成物之至少一種分析物可逆地與該基質結合的條件下接觸(其中該層析法管柱包含該分離組成物)，以產生分析物結合管柱與第一廢棄物組成物；(2)將(1)的該分析物結合管柱與洗滌組成物接觸(其中只有該起始組成物之至少一種分析物仍與該基質結合)，以產生經純化的分析物結合管柱與第二廢棄物組成物； (3)將(2)的該經純化之分析物結合管柱與洗提組成物接觸(其中該起始組成物的至少一種分析物從該基質釋出到該洗提組成物中)，以產生經洗提的分析物組成物；(4)收集該經洗提的分析物組成物；(5)與步驟(1)至(4)各者同時，將該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者和紫外(UV)光接觸；(6)測量該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之UV光的吸光度，以產生該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值；及(7)繪製該第一廢棄物組成物、該第二廢棄物組成物、與該經洗提的分析物組成物各者之吸光度值作為穿過該層析法管柱的液體體積之函數來產生層析圖。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中該接觸步驟(5)與測量步驟(6)是連續的。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中：該測試分析物是生物組成物；或該測試分析物是生物組成物且該生物組成物是用於人類個體的治療方法之治療組成物。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中： 該警告訊號電子傳遞至處理器且其中該處理器可操作地連接該層析法管柱；或該警告訊號電子傳遞至處理器且其中該處理器可操作地連接該層析法管柱，且其中該處理器接收該警告訊號並中斷該層析法程序或阻止另外的層析法程序之開始直到解決該層析法管柱的潛在或實際故障。
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