TWI779059B - 化合物用於製備治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病之藥物的用途 - Google Patents

化合物用於製備治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病之藥物的用途 Download PDF

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Abstract

提供一種治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法。此方法包括對一需要之個體投予一有效量之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物(geometric isomer)、鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer) 或藥學上可接受的鹽類：
Figure 107122881-A0305-02-0001-1
；
Figure 107122881-A0305-02-0001-2
；
Figure 107122881-A0305-02-0001-3
，其中
Figure 107122881-A0305-02-0001-4
為 一單或雙鍵，X為NCH3或CH2，Y為不存在、O或N，Z為O或N，R1為H、OH，且R2為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3 或-(C=O)-NH2。

Description

化合物用於製備治療自體免疫神經疾病及/或神經 退化性疾病之藥物的用途
本發明之技術領域係關於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法以及液體劑型與控釋劑型的醫藥配方。
涉及中樞與周圍神經系統的自體免疫性疾病也稱為自體免疫神經疾病。
多發性硬化症(Multiple sclerosis,MS)是一種引起脊髓神經和腦細胞脫髓鞘的疾病，且被認為是一種自體免疫神經疾病。患有多發性硬化症的患者可能會出現多種症狀。由於多發性硬化症的本質，人與人之間的症狀變化相當大。多發性硬化症的症狀甚至可以在每天的嚴重程度上發生變化，而兩種最常見的症狀則是疲勞與行走困難。
儘管對於自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病，如多發性硬化症，存在多種治療選擇，但尚無治愈的方法。
因此，亟需一種針對自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的新療法。
本揭露提供一種治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法。此方法包括對一需要之個體投予一有效量之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物(geometric isomer)、鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)或藥學上可接受的鹽類：
Figure 107122881-A0305-02-0005-8
Figure 107122881-A0305-02-0005-9
Figure 107122881-A0305-02-0005-10
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0005-78
為一單或雙鍵，X為NCH3或CH2，Y為不存在、O或N，Z為O或N，R1為H、OH，且R2為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、 羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2。
本揭露也提供一種具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方。此具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方包括：按重量計0.1-30%之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 107122881-A0305-02-0006-14
Figure 107122881-A0305-02-0006-12
Figure 107122881-A0305-02-0006-11
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0006-79
為一單或雙鍵，X為NCH3或CH2，Y為不存在、O或N，Z為O或N，R1為H、OH，且R2為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳 基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2；以及按重量計0.1-15%之一聚環氧乙烷(poly(ethylene oxide)，PEO)與聚環氧丙烷(poly(propylene oxide)，PPO)之共聚物；按重量計0.1-60%之環糊精或其衍生物；以及按重量計1-99%之溶劑。
本揭露更提供一種具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方。此具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方包括：一粒子載體之組成物；一包覆於該粒子載體上之載藥層之組成物，其包括：具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 107122881-A0305-02-0007-15
Figure 107122881-A0305-02-0007-16
Figure 107122881-A0305-02-0007-17
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0008-80
為一單或雙鍵，X為NCH3或CH2，Y為不存在，O或N，Z為O或N，R1為H、OH，且R2為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而定被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2；以及至少一黏合劑；以及包覆於該載藥層上之一控釋層之組成物，其中，於該控釋劑型的醫藥配方中，該粒子載體之組成物按重量計佔35-98%，該載藥層之組成物按重量計佔1-64%，而該控釋層之組成物按重量計佔0.5-50%，且其中，該具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計佔該載藥層之組成物的1-99%。
詳細說明提供於如下實施例中，並可參考所配合的圖示。
透過閱讀如下詳細描述和實施例，並配合參考附圖，可更全面地理解本發明，其中：第1圖顯示，具有17%(-)反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒(coated-drug carrying particle))與反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒(uncoated-drug carrying particle))之溶離試驗的結果。
第2圖顯示，具有20%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果。
第3圖顯示，具有8%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果。
第4圖顯示，具有32%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果。
第5A圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天一次被投予30mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(vehicle)(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。平均值(Mean)±平均值之標準差(standard error of the mean)；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，相較於載劑處理組。學生t檢定(Student’s t-test)。
第5B圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天兩次被投予50mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別 的EAE分數。BID(Bi in die)：每天兩次。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第5C圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天三次被投予10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠，以及每天兩次被投予100mg/kg劑量之富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate)的小鼠之分別的EAE分數。BID(Bi in die)：每天兩次；TID(Ter in die)：每天三次。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第6A圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠的脊髓的蘇木素與伊紅染色(Hematoxylin and eosin stain)的結果。
第6B圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次載劑處理之小鼠的脊髓的蘇木素與伊紅染色的結果。以箭號指出脫髓鞘。
第6C圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠的脊髓的Luxol fast blue染色的結果。
第6D圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次載劑處理之小鼠的脊髓的Luxol fast blue染色的結果。以箭號指出脫髓鞘。
第7A圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100 mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的脫髓鞘分數。TID(Ter in die)：每天三次。平均值±平均值之標準差；n=10；***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第7B圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的軸突腫脹分數。TID(Ter in die)：每天三次。平均值±平均值之標準差；n=10；**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第7C圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的發炎分數。TID(Ter in die)：每天三次。平均值±平均值之標準差；n=10；**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第7D圖顯示，在一治療性給藥試驗中，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的神經膠質增生分數。TID(Ter in die)：每天三次。平均值±平均值之標準差；n=10；***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第8A圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天一次被投予100mg/kg劑量之(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合 物的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第8B圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天兩次被投予15mg/kg、50mg/kg與100mg/kg劑量之(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。BID(Bi in die)：每天兩次。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第9A圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天兩次被投予150mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的液體劑型與每天一次被投予300mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的液體劑型的小鼠、每天三次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇與每天兩次被投予載劑(6% PEO-PPO-PEO與40% 2-羥丙基-β-環糊精(%：mg/100μl水))與每天三次被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。BID(Bi in die)：每天兩次；TID(Ter in die)：每天三次；QD(quaque die)：每天一次。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第9B圖顯示，在一治療性給藥試驗中，每天兩次被投予150mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的液體劑型與每天一次被投予300mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的 液體劑型的小鼠、每天三次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇與每天兩次被投予載劑(6% PEO-PPO-PEO與40% 2-羥丙基-β-環糊精(%：mg/100μl水))與每天三次被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠，在EAE症狀發作後之第15天之分別的EAE分數。BID(Bi in die)：每天兩次；TID(Ter in die)：每天三次；QD(quaque die)：每天一次。平均值±平均值之標準差；n=10；##：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
第10圖顯示，在一預防性給藥試驗中，每天一次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠、被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠與被投予50mg/kg劑量之富馬酸二甲酯的小鼠之分別的EAE分數。平均值±平均值之標準差；n=10；*：p<0.05，**：p<0.01，***：p<0.001，相較於載劑處理組。學生t檢定。
在以下詳細描述中，出於解釋的目的，闡述了許多具體細節以便提供對所揭示實施例的透徹理解。然而，清楚的是，可以在沒有這些具體細節的情況下實施一個或多個實施例。在其他情況下，示意性地示出了公知的結構與裝置以簡化附圖。
本揭露提供一種治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法。治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法可包括，但不限於，對一需要之個體投予一有效量之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構 物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類：
Figure 107122881-A0305-02-0014-18
Figure 107122881-A0305-02-0014-20
Figure 107122881-A0305-02-0014-19
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0014-81
可為一單或雙鍵，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N，R1可為H、OH，且R2可為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2。
在一實施例中，於上方之式(I)、式(II)或式(III)中，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N， R1可為H、OH，而R2可為不存在、H、Me、C2H5、C3H7、C4H9、C7H7、COCH3、COC2H5、COC3H7、COC4H9、COC5H11、COC6H5、COCH2C6H5、COC2H4C6H5、COC6H4NO2或COC6H4OH，但不限於此。
上述自體免疫神經疾病可包括多發性硬化症(multiple sclerosis,MS)、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、自體免疫內耳疾病(autoimmune inner ear disease)、嗜睡症(narcolepsy)、神經性肌強直(neuromyotonia)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、重症肌無力(myasthenia gravis)、全身性紅斑狼瘡(system lupus erythematosus)、橫斷性脊髓炎(transverse myelitis)或急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)，但不限於此。又，上述神經退化性疾病的例子可包括，但不限於，阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、思覺失調症(schizophrenia)、抑鬱症(depression)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多發性梗塞癡呆(multi-infarct dementia)、運動神經性疾病(motor neuron disease)或神經纖維瘤病(neurofibromatosis)，但不限於此。在一實施例中，上述自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病可為多發性硬化症(MS)。
於此所使用之用語「一有效量」意指會具有治療效果之一化合物或一藥物的量，或足以達成所希望之臨床改善 之一化合物或一藥物的量。
具有上方所示之式(I)之一化合物的例子可包括具式(IV)至式(XVI)之任一個的化合物，但不限於此：
Figure 107122881-A0305-02-0016-21
Figure 107122881-A0305-02-0016-22
Figure 107122881-A0305-02-0016-23
Figure 107122881-A0305-02-0016-24
Figure 107122881-A0305-02-0016-25
Figure 107122881-A0305-02-0016-26
Figure 107122881-A0305-02-0016-27
Figure 107122881-A0305-02-0017-28
Figure 107122881-A0305-02-0017-29
Figure 107122881-A0305-02-0017-30
Figure 107122881-A0305-02-0017-31
Figure 107122881-A0305-02-0017-32
Figure 107122881-A0305-02-0017-33
此外，具有上方所示之式(II)的一化合物的例子可包括具有式(XVII)之化合物，但不限於此：
Figure 107122881-A0305-02-0017-34
再者，具有上方所示之式(III)的一化合物的例子可 包括具有式(XVIII)之化合物，但不限於此：
Figure 107122881-A0305-02-0018-35
在一實施例中，對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類，可為具有式(IV)之至少一化合物，並可為蘇伯樓醇(sobrerol)。蘇伯樓醇可包括，但不限於，(+)反式(trans)-蘇伯樓醇、(-)反式-蘇伯樓醇、(+)順式(cis)-蘇伯樓醇、(-)順式-蘇伯樓醇或其組合。
於前方所述實施例中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類，可為具有上方所示之式(IV)之至少一化合物，並可為蘇伯樓醇，對於一特定實施例而言，蘇伯樓醇可為(+)反式-蘇伯樓醇，對於另一特定實施例而言，蘇伯樓醇可為(-)反式-蘇伯樓醇，而對於又另一實施例而言，蘇伯樓醇可為一(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物。
對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，於前方所述實施例中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類，可為具有式(IV)之至少一化合物，並可為蘇伯樓醇，而自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病 可為多發性硬化症，但不限於此。
在另一實施例中，對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可具有上方所示之式(V)至式(XVIII)的任一個。在一特定實施例中，對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(I)之至少一化合物，並具有上方所示之式(V)至式(XVI)之任一個。在另一特定實施例中，對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(II)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVII)。在又另一特定實施例中，對於治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(III)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVIII)。
在任何前述治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法中，個體可包括，但不限於，一脊椎動物。又，上述脊椎動物可包括魚類、兩棲類、爬蟲類、鳥類或哺乳類，但不限於此。哺乳類的例子可包括，但不限於，人類、猩猩、猴子、馬、驢、狗、貓、兔子、天竺鼠、大鼠與小鼠。在一實 施例中，在任何前述本揭露之治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法中，個體為人類。
此外，本揭露也提供一具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的新穎醫藥配方：
Figure 107122881-A0305-02-0020-36
Figure 107122881-A0305-02-0020-37
Figure 107122881-A0305-02-0020-38
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0020-82
可為一單或雙鍵，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N，R1可為H、OH，且R2可為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為 H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2。
在一實施例中，在上方之式(I)，式(II)或式(III)中，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N，R1可為H、OH，而R2可為不存在、H、Me、C2H5、C3H7、C4H9、C7H7、COCH3、COC2H5、COC3H7、COC4H9、COC5H11、COC6H5、COCH2C6H5、COC2H4C6H5、COC6H4NO2或COC6H4OH，但不限於此。
前述具有上方所示之式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方可包括，但不限於，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類、一聚環氧乙烷(poly(ethylene oxide),PEO)與聚環氧丙烷(poly(propylene oxide),PPO)之共聚物、環糊精(cyclodextrin)或其衍生物，與一溶劑。
在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔約0.1-30%，例如，按重量計約0.1-10%、約5-25%、約10-20%或約20-30%，但不限於此。
具有式(I)之化合物的例子可如上方關於本揭露之治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法之段落中所記載者，而並不於此重複以避免贅述。
相似地，具有式(II)之化合物的例子及具有式(III) 之化合物的例子可如上方關於本揭露之治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法之段落中所記載者，而並不於此重複以避免贅述。
又，在前述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，聚環氧乙烷與聚環氧丙烷之共聚物按重量計可佔約0.1-15%，例如，按重量計約0.1-5%、約0.5-12%、約5-10%或約10-15%，但不限於此。
聚環氧乙烷與聚環氧丙烷之共聚物的例子可包括，但不限於，(聚環氧乙烷)x-(聚環氧丙烷)y-(聚環氧乙烷)x(PEO-PPO-PEO)。對於(聚環氧乙烷)x-(聚環氧丙烷)y-(聚環氧乙烷)x而言，x可為約30-120之一整數，例如，約30-60、約40-100、約60-120，而y可為約10-50之一整數，例如，約10-25、約20-40、約25-50，但不限於此。
此外，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，環糊精或其衍生物按重量計可佔約0.1-60%，例如，按重量計約0.1-20%、約1-50%、約5-40%、約20-40%或約40-60%，但不限於此。
環糊精之衍生物可包括2-羥丙基-β-環糊精(2-hydroxypropyl-beta cyclodextrin)、2-羥丙基-γ-環糊精(2-hydroxypropyl-γ-cyclodextrin)、β-CD磺丁基醚鈉鹽(β-CD sulfobutyl ether sodium salt)或隨機甲基化的β-環糊精(randomly methylated β-cyclodextrin)等，但不限於此。
再者，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，溶劑按重量計可佔 約1-99%，例如，按重量計約1-30%、約10-85%、約20-70%、約30-60%或約60-99%，但不限於此。
適合本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方的溶劑可包括，但不限於，水、乙醇等。
在一實施例中，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔約0.1-30%，聚環氧乙烷與聚環氧丙烷之共聚物按重量計可佔約0.1-15%，環糊精或其衍生物按重量計可佔約0.1-60%，而溶劑按重量計可佔約1-99%。
又，在一實施例中，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔約0.1-30%，聚環氧乙烷與聚環氧丙烷之共聚物按重量計可佔約0.1-15%，環糊精或其衍生物按重量計可佔約0.1-60%，而溶劑按重量計可佔約1-99%，其中，聚環氧乙烷與聚環氧丙烷之共聚物可為(聚環氧乙烷)x-(聚環氧丙烷)y-(聚環氧乙烷)x，於其中，x為76，而y為30，且其中，環糊精或其衍生物可為2-羥丙基-β-環糊精。對於此實施例而言，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物可具有式(IV)，並可為蘇伯樓醇，但不限於此。
此外，在上方所述之實施例中，前述蘇伯樓醇可包括(+)反式-蘇伯樓醇、(-)反式-蘇伯樓醇、(+)順式-蘇伯樓醇、(-)順式-蘇伯樓醇，或其組合，但不限於此。在一特定實施例中，蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇。在另一特定實施例中，蘇伯樓醇為(-)反式-蘇伯樓醇。在又另一實施例中，蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之一混合物。
在另一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方而言，前述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可具有上方所示之式(V)至式(XVIII)之任一個。在一特定實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方而言，前述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(I)之至少一化合物，並具有上方所示之式(V)至式(XVI)之任一個。在另一特定實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(II)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVII)。在又另一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為 具有式(III)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVIII)。
任何前述之本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之液體劑型的醫藥配方，能夠降低對需要被投予具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類之一個體的劑量及/或投藥頻率。
需要被投予具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類的個體可包括，罹患可被具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類所治療之疾病的一個體，但不限於此。在一實施例中，上述疾病可包括，但不限於，一自體免疫神經疾病及/或一神經退化性疾病。在一特定實施例中，上述疾病可為多發性硬化症。
再者，前述個體可包括，但不限於，一脊椎動物。又，上述脊椎動物可包括一魚類、一兩棲類、一爬蟲類、一鳥類或一哺乳類，但不限於此。哺乳類的例子可包括，但不限於，人類、猩猩、猴子、馬、驢、狗、貓、兔子、天竺鼠、大鼠與小鼠。在一實施例中，個體為人類。
又，本揭露更提供一具有如下方所示之式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的新穎醫藥配方。
Figure 107122881-A0305-02-0026-41
Figure 107122881-A0305-02-0026-40
Figure 107122881-A0305-02-0026-39
 其中
Figure 107122881-A0305-02-0026-83
可為一單或雙鍵，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N，R1可為H、OH，且R2可為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而定被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2。
在一實施例中，在上方之式(I)，式(II)或式(III)中，X可為NCH3或CH2，Y可為不存在、O或N，Z可為O或N，R1可為H、OH，而R2可為不存在、H、Me、C2H5、C3H7、C4H9、 C7H7、COCH3、COC2H5、COC3H7、COC4H9、COC5H11、COC6H5、COCH2C6H5、COC2H4C6H5、COC6H4NO2或COC6H4OH，但不限於此。
前述具有上方所示之式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方可包括，一粒子載體之組成物、一載藥層(drug layer)之組成物，其包括具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類與至少一黏合劑，與一控釋層(controlled release layer)之組成物，但不限於此。對於上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，載藥層係包覆於粒子載體上，而控釋層係包覆於載藥層上。
在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方中，粒子載體之組成物按重量計可佔約35-98%，例如，按重量計約30-60%、約40-90%、約35-95%、約50-85%，但不限於此。
上述粒子載體之組成物可包括微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、玉米澱粉(corn starch)、甘露醇(mannitol)、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethyl cellulose)、食鹽(common salt)、二氧化鍺(germanium dioxide)、或其組合等，但不限於此。粒子載體的粒徑可為約100-1300μm，例如，約200-1000μm、約500-710μm，但不限於此。
又，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之 至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方中，載藥層之組成物按重量計可佔約1-64%，例如，按重量計約5-60%、約15-50%、約8-32%，但不限於此。此外，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔前述載藥層之組成物的約1-99%，例如，按重量計約5-50%、約20-80%、約40-90%。
具有式(I)之化合物的例子可如上方關於本揭露之治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法之段落中所記載者，而並不於此重複以避免贅述。
相似地，具有式(II)之化合物的例子及具有式(III)之化合物的例子可如上方關於本揭露之治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病的方法之段落中所記載者，而並不於此重複以避免贅述。
於上述載藥層之組成物中之至少一黏合劑，可包括羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)或其組合，但不限於此。
在一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，上述載藥層之組成物可更包括，但不限於，一抗黏劑(anti-adherent)、一增塑劑(plasticizer)、其他賦形劑(excipient)，或其組合。
適合上述載藥層之組成物之抗黏劑的例子，可包括，但不限於，滑石粉(talc powder)、硬脂酸(stearic acid)、硬 脂酸鹽(stearate)或膠體二氧化矽(colloidal silicon dioxid)，但不限於此。
適合上述載藥層之組成物之增塑劑，可包括檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、檸檬酸三丁酯(tributyl citrate)、聚乙二醇(polyethylene glycol)等，但不限於此。
適合上述載藥層之組成物之其他賦形劑，可包括，但不限於，乳糖、澱粉、甘露醇、色素(pigment)、微晶纖維素、蓖麻油(castor oil)等。
在上述載藥層之組成物中，至少一黏合劑的含量、抗黏劑的含量、增塑劑的含量及/或其他賦形劑的含量並不具有特別限制，且可依據具有式(I)，式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類的含量進行調整，及/或可依需求進行調整。
此外，上述控釋層之組成物可包括至少一水不可溶性聚合物(water-insoluble polymer)或類蠟成份(wax-like ingredient)，但不限於此。又，在上述本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方中，控釋層之組成物按重量計可佔約0.5-50%，例如，按重量計約1-50%、約0.5-20%、約5-40%，但不限於此。
上述至少一水不可溶性聚合物或類蠟成份可包括，但不限於乙基纖維素(ethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸氯化之甲基胺乙基酯共聚物(ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethyl ammonium chloride ethyl methacrylate copolymer)、甲基丙烯酸甲酯丙烯酸乙酯共聚物(methyl methacrylate-ethyl acrylate copolymer)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrlidone)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、氫化菎麻油(hydrogenated castor oil)、氫化椰子油(hydrogenated coconut oil)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂醇(stearyl alcohol)或其組合。
在一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，上述控釋層之組成物可更包括一抗黏劑、一增塑劑、其他賦形劑或其組合，但不限於此。
適合上述控釋層之組成物之抗黏劑，可包括，但不限於，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鹽或膠體二氧化矽，但不限於此。
適合上述控釋層之組成物之增塑劑，可包括檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇(polyethylene glycol)等，但不限於此。
適合上述控釋層之組成物之其他賦形劑，可包括，但不限於，乳糖、澱粉、甘露醇、色素、微晶纖維素、蓖麻油等。
在上述控釋層之組成物中，抗黏劑的含量、增塑劑的含量及/或其他賦形劑的含量並不具有特別限制，且可依據至少一水不可溶性聚合物的含量進行調整，及/或可依需求進行調整。
在一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或 式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，粒子載體之組成物按重量計可佔約35-98%、載藥層之組成物按重量計可佔約1-64%，而控釋層之組成物按重量計可佔約0.5-50%，其中具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔載藥層之組成物的約1-99%。對於此實施例而言，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物可具有式(IV)，並可為蘇伯樓醇，但不限於此。
又，在此實施例中，前述蘇伯樓醇可包括(+)反式-蘇伯樓醇、(-)反式-蘇伯樓醇、(+)順式-蘇伯樓醇、(-)順式-蘇伯樓醇，或其組合，但不限於此。在一特定實施例中，蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇。在另一特定實施例中，蘇伯樓醇為(-)反式-蘇伯樓醇。在又另一實施例中，蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之一混合物。
或者，於此實施例中，粒子載體之組成物可包括微晶纖維素，載藥層之組成物可包括(-)反式-蘇伯樓醇、至少一黏合劑，其包括羥丙基甲基纖維素，與一抗黏劑，其包括滑石粉，而控釋層之組成物可包括至少一水不可溶性聚合物，其包括乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素，與一抗黏劑，其包括滑石粉。又，粒子載體之組成物按重量計可佔約40-90%，載藥層之組成物按重量計可佔約15-50%，而控釋層之組成物按重量計可佔約1-15%，且(-)反式-蘇伯樓醇按重量計可佔載藥層之組成物的約40-90%。
或者，於此實施例中，粒子載體之組成物可包括 微晶纖維素，載藥層之組成物包括(-)反式-蘇伯樓醇與至少一黏合劑，其包括聚乙烯吡咯烷酮，控釋層之組成物包括至少一水不可溶性聚合物，其包括乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素。再者，粒子載體之組成物按重量計可佔約5-60%，載藥層之組成物按重量計可佔約35-95%，而控釋層之組成物按重量計可佔約0.5-20%，其中(-)反式-蘇伯樓醇按重量計可佔載藥層之組成物的約40-90%。
或者，於此實施例中，粒子載體之組成物可包括微晶纖維素，載藥層之組成物可包括一(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇的混合物與至少一黏合劑，其包括聚乙烯吡咯烷酮，控釋層之組成物可包括至少一水不可溶性聚合物，其包括乙基纖維素與羥丙基甲基纖維素。再者，顆粒載體之組成物按重量計可佔約35-95%，載藥層之組成物按重量計可佔約5-60%，而控釋層之組成物按重量計可佔約0.5-20%，其中(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物按重量計可佔載藥層之組成物的約40-90%。
再者，在另一實施例中，對於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，前述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可具有上方所示之式(V)至式(XVIII)之任一個。在一特定實施例中，對於具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，前述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學 上可接受的鹽類可為具有式(I)之至少一化合物，並具有上方所示之式(V)至式(XVI)之任一個。在另一特定實施例中，對於具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(II)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVII)。在又另一實施例中，對於具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方而言，上述具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類可為具有式(III)之至少一化合物，並具有上方所示之式(XVIII)。
在一實施例中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方可更包括包覆於控釋層上之一包衣層(coating layer)的組成物。包衣層之目的為避免控釋層受到損害或侵蝕，而喪失其控制釋放的能力。
包衣層之組成物可包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、乳糖，滑石粉、二氧化鈦(titanium dioxide)等，或其組合。或者，包衣層之組成物也可為一市售之組成物，如歐巴代薄膜包衣(Opadry film coating)或巴斯夫薄膜包衣(Kollicoat film coating)，但不限於此。
於本揭露之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方更包括包覆於控釋層上之一包衣層的組成物的實施例中，粒子載體之組成物按重量計可佔約35-98%，載藥層之組成物按重量計可佔約1-64%，控釋層之組 成物按重量計可佔約1-50%，而包衣層之組成物按重量計可佔約1-35%，其中，具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類按重量計可佔載藥層之組成物的約1-99%。
任何前述之具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物之控釋劑型的醫藥配方，能夠降低對需要被投予具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類之一個體的劑量及/或投藥頻率。
又，需要被投予具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類的個體可包括罹患可被具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其幾何異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類所治療之疾病的一個體，但不限於此。在一實施例中，上述疾病可包括，但不限於，一自體免疫神經疾病及/或一神經退化性疾病。在一特定實施例中，上述疾病可為多發性硬化症。
上述個體可包括，但不限於，一脊椎動物。又，上述脊椎動物可包括一魚類、一兩棲類、一爬蟲類、一鳥類或一哺乳類，但不限於此。哺乳類的例子可包括，但不限於，人類、猩猩、猴子、馬、驢、狗、貓、兔子、天竺鼠、大鼠與小鼠。在一實施例中，個體為人類。
實施例
實施例1
蘇伯樓醇與其衍生物在BV-2細胞中對於LPS-誘導發炎的抑制影響
1.方法
將BV-2細胞(8×103細胞/mL)接種於一96孔培養盤並於37℃，5% CO2下隔夜培養。將細胞分成一未經處理組(naïve group)(無任何處理)、一控制組(僅以LPS處理)與實驗組(以LPS與一測試化合物處理)。
將孔洞中之上清液移除。其後，將不同濃度之一測試化合物添加至細胞以與細胞反應1小時(控制組則以培養液添加至細胞)，之後將LPS(100ng/mL)添加至細胞。
在反應24小時之後，取出培養盤中之上清液，接著藉由Mouse IL-6 ELISA Ready-SET-Go(Invitrogen；Cat.No.88-7064-88)並根據製造商所建議之程序來偵測IL-6的表現量。
又，將50μl之含有MTT(0.5mg/mL)的培養液添加至培養盤中之細胞並於37℃與5% CO2下培養90分鐘，之後將150μL DMSO添加至培養盤之各孔中並將培養盤震盪5-10分鐘。最後，藉由一連續波長微孔盤分析儀來讀取OD570，並使用以下公式來計算細胞存活率：細胞存活率(%)=(實驗組之OD值/控制組之OD值)×100。
根據在不同濃度之測試化合物的細胞存活率與在不同濃度之測試化合物之細胞的IL-6表現量分別計算測試化合物對於細胞存活的CC50值與測試化合物對於IL-6表現的IC50值。
2.結果
結果如表1所示。
Figure 107122881-A0305-02-0036-43
Figure 107122881-A0305-02-0037-44
Figure 107122881-A0305-02-0038-45
根據上方表1所示之結果，可明確知道所測試之蘇伯樓醇之衍生物具有在BV-2細胞中抑制LPS-誘導之IL-6表現的能力。換言之，所測試之蘇伯樓醇之衍生物能夠抑制LPS-誘導的發炎。
實施例2
蘇伯樓醇之液體劑型的製備
在微量離心管中將30mg(-)反式-蘇伯樓醇的粉末、60mg PEO-PPO-PEO((聚環氧乙烷)76-(聚環氧丙烷)30-(聚環氧乙烷)76；MW 6800)(6%)與400mg 2-羥丙基-β-環糊精之粉末(40%)溶解於1ml去離子水中(%：mg/100μl水)以形成一混合物。之後，於室溫下將微量離心管震盪至其中之混合物變為透明以完成蘇伯樓醇之一液體劑型的製備。
實施例3
A.17%(-)反式-蘇伯樓醇的控釋劑型
1.17%反式-蘇伯樓醇之控釋劑型的製備
將50g之(-)反式-蘇伯樓醇與20g之聚乙烯吡咯烷酮溶解於250g之乙醇以形成一第一噴灑溶液(spraying solution)。將200g之微晶纖維素球體(粒徑為約25-35篩號，約500-710μm)導入一流化床造粒機(fluid-bed granulator)並以噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積(spray volume)：0.6-2.0g/分鐘；噴佈空氣壓力(spray air pressure)：0.4-0.6kg/cm2；排風溫度(exhaust air temperature)：20-30℃；入風溫度(inlet air temperature)：25-40℃)以獲得(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(drug carrying-particles)(未經包覆之藥物攜帶顆粒)。
將18.6g之乙基纖維素與2.1g之羥丙基甲基纖維素溶解於185.6g之乙醇與20.7g之純水(以約9：1之重量比)的混合溶液中並攪拌以均勻地分散於混合溶液中以形成一第二噴灑溶液。
將270g之(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒導入一流化床造粒機並以第二噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.2-1.0g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.6kg/cm2；排風溫度：20-26℃；入風溫度：23-30℃)以獲得具有17%反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)。
2.具有17%反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒的溶離試驗(dissolution testing)
將上方所獲得之未經包覆之藥物攜帶顆粒(無控釋效果)與經包覆之藥物攜帶顆粒(具控釋效果)進行溶離試驗以比較兩種顆粒之溶離速度(dissolution rates)。
於溶離試驗中採用籃式法(basket method)，而溶離試驗之步驟如下方所述。
將1000ml純水添加至一測試容器中，之後將測試容器安裝於一溶離機(dissolution tester)中，並將水溫設置為37℃。將一測試樣本(191mg未經包覆之藥物攜帶顆粒或200mg經包覆之藥物攜帶顆粒)置於網籃中。當測試容器中之水溫達到37.0±0.5℃時，將網籃降至測試容器中並伴隨75rpm之攪拌速率以開始溶離(起始點(initial point))。分別於起始點後之5、15、30、60、120、180與240分鐘進行取樣，且取樣體積為10ml。將樣本分別以一0.45μm過濾器過濾，之後以高效液層析法(high performance liquid chromatography,HPLC)來分析其成份含量。
具有17%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥 物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果顯示於第1圖中。
結果顯示，在使用純水為溶劑之溶離試驗起始15分鐘後，反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為100%，而具有17%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率小於20%。於溶離試驗起始120分鐘後，具有17%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為約80%。根據上述結果，可確認控釋層對於反式-蘇伯樓醇的溶離速度具有控制釋放的效果。
B.20%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋劑型
1.20%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋劑型的製備
將60g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇與24g之聚乙烯吡咯烷酮溶解於300g之乙醇以形成一第一噴灑溶液。將200g之微晶纖維素球體(粒徑為約25-35篩號，約500-710μm)導入一流化床造粒機並以噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.6-2.0g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.6kg/cm2；排風溫度：20-30℃；入風溫度：25-40℃)以獲得(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)。
將20.3g之乙基纖維素與2.3g之羥丙基甲基纖維素溶解於202.5g之乙醇與22.5g之純水(以約9：1之重量比)的混合溶液中並攪拌以均勻地分散於混合溶液中以形成一第二噴灑溶液。
將284g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒導入一流化床造粒機並以第二噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.2-1.0g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.6kg/cm2；排風溫 度：20-35℃；入風溫度：25-40℃)以獲得具有20%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)。具有20%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)以兩批次被製造。
2.具有20%反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒的溶離試驗
將上方所獲得之未經包覆之藥物攜帶顆粒(無控釋效果)與經包覆之藥物攜帶顆粒(具控釋效果)進行溶離試驗以比較兩種顆粒之溶離速度。
於溶離試驗中採用籃式法，而溶離試驗之步驟如下方所述。
將1000ml純水添加至一測試容器中，之後將測試容器安裝於一溶離機中，並將水溫設置為37℃。將一測試樣本(193mg未經包覆之藥物攜帶顆粒或208mg經包覆之藥物攜帶顆粒)置於網籃中。當測試容器中之水溫達到37.0±0.5℃時，將網籃降至測試容器中並伴隨75rpm之攪拌速率以開始溶離(起始點)。分別於起始點後之5、15、30、60、120、180與240分鐘進行取樣，且取樣體積為10ml。將樣本分別以一0.45μm過濾器過濾，之後則以高效液層析法分析其成份含量。
具有20%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果顯示於第2圖中。
結果顯示，在使用純水為溶劑之溶離試驗起始30分鐘後，反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶 顆粒)的溶離率為100%，而兩批次之具有20%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率皆小於40%。於溶離試驗起始120分鐘後，兩批次之具有20%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為約80%。根據上述結果，可確認控釋層對於反式-蘇伯樓醇的溶離速度具有控制釋放的效果。
C.8%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋劑型
1.8%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋劑型的製備
將20g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇與8g之聚乙烯吡咯烷酮溶解於100g之乙醇以形成一第一噴灑溶液。將200g之微晶纖維素球體(粒徑為約25-35篩號，約500-710μm)導入一流化床造粒機並以噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.6-1.4g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.6kg/cm2；排風溫度：20-26℃；入風溫度：22-32℃)以獲得(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)。
將18.56g之乙基纖維素與2.07g之羥丙基甲基纖維素溶解於185.6g之乙醇與20.7g之純水(以約9：1之重量比)的混合溶液中並攪拌以均勻地分散於混合溶液中以形成一第二噴灑溶液。
將228g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒導入一流化床造粒機並以第二噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.4-1.2g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.6kg/cm2；排風溫度：20-26℃；入風溫度：23-30℃)以獲得具有8%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控制釋放顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)。
2.具有8%反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒的溶離試驗
將上方所獲得之未經包覆之藥物攜帶顆粒(無控釋效果)與經包覆之藥物攜帶顆粒(具控釋效果)進行溶離試驗以比較兩種顆粒之溶離速度。
於溶離試驗中採用籃式法，且溶離試驗之步驟如下方所述。
將1000ml純水添加至一測試容器中，之後將測試容器安裝於一溶離機中，並將水溫設置為37℃。將一測試樣本(190mg未經包覆之藥物攜帶顆粒或204mg經包覆之藥物攜帶顆粒)置於網籃中。當測試容器中之水溫達到37.0±0.5℃時，將網籃降至測試容器中並伴隨75rpm之攪拌速率以開始溶離(起始點)。分別於起始點後之5、15、30、60、120、180與240分鐘進行取樣，且取樣體積為10ml。將樣本分別以一0.45μm過濾器過濾，之後則以高效液層析法分析其成份含量。
具有8%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果顯示於第3圖中。
結果顯示，使用純水為溶劑之溶離試驗於起始15分鐘後，反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為100%，而具有8%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率小於20%。於溶離試驗起始180分鐘後，具有8%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為約80%。根據上述結果，可確認控釋層對於反式-蘇伯樓醇的溶離速度具有控制釋放的效果。
D.32%(+)(-)反式-蘇伯樓醇的控釋劑型
1.32%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋劑型的製備
將125g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇與50g之聚乙烯吡咯烷酮溶解於625g之乙醇以形成一第一噴灑溶液。將200g之微晶纖維素球體(粒徑為約25-35篩號，約500-710μm)導入一流化床造粒機並以噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.6-2.8g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.4-0.75kg/cm2；排風溫度：20-26℃；入風溫度：24-31℃)以獲得(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)。
將18.56g之乙基纖維素與2.07g之羥丙基甲基纖維素溶解於185.6g之乙醇與20.7g之純水(以約9：1之重量比)的混合溶液中並攪拌以均勻地分散於混合溶液中以形成一第二噴灑溶液。
將375g之(+)(-)反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒導入一流化床造粒機並以第二噴灑溶液對其進行噴灑包覆(噴液體積：0.8-1.2g/分鐘；噴佈空氣壓力：0.8-0.9kg/cm2；排風溫度：20-24℃；入風溫度：22-29℃)以獲得具有32%(+)(-)反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)。
2.具有32%反式-蘇伯樓醇之控釋顆粒的溶離試驗
將上方所獲得之未經包覆之藥物攜帶顆粒(無控釋效果)與經包覆之藥物攜帶顆粒(具控釋效果)進行溶離試驗以比較兩種顆粒之溶離速度。
於溶離試驗中採用籃式法，而溶離試驗之步驟如 下方所述。
將1000ml純水添加至一測試容器中，之後將測試容器安裝於一溶離機中，並將水溫設置為37℃。將一測試樣本(190mg未經包覆之藥物攜帶顆粒或198mg經包覆之藥物攜帶顆粒)置於網籃中。當測試容器之水溫達到37.0±0.5℃時，將網籃降至測試容器中並伴隨75rpm之攪拌速率以開始溶離(起始點)。分別於起始點後之5、15、30、60、120、180與240分鐘進行取樣，且取樣體積為10ml。將樣本分別以一0.45μm過濾器過濾，之後則以高效液層析法分析其成份含量。
具有32%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)與反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)之溶離試驗的結果顯示於第4圖中。
結果顯示，使用純水為溶劑之溶離試驗於起始15分鐘後，反式-蘇伯樓醇藥物攜帶顆粒(未經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為100%，而具有32%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率小於5%。於溶離試驗起始240分鐘後，具有32%反式-蘇伯樓醇的控釋顆粒(經包覆之藥物攜帶顆粒)的溶離率為約57%。根據上述結果，可確認控釋層對於反式-蘇伯樓醇的溶離速度具有控制釋放的效果。
實施例4
分離自實驗性自體免疫性腦髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模式之小鼠的脾细胞(splenocyte)，以MOG誘導之IFN-γ分泌與IL-2分泌
於C57BL/6小鼠中誘導EAE。於第0天以含有400μg 熱滅活結核分支桿菌(heat-killed Mycobaterium tuberculosis)H37Ra之弗氏不完全佐劑(incomplete Freund's adjuvant,IFA)中的200μg髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)經由皮下注射來免疫小鼠。以乳劑(emulsion)免疫小鼠後，於第0天與第2天腹腔注射百日咳毒素(Pertussis toxin)(500ng)。於免疫後第30天，將小鼠犧牲。收取小鼠之脾臟且分離脾細胞並將其培養於存在或不存在20μg/ml MOG胜肽之10% FBS RPMI1640培養基中。將測試化合物添加至培養物並維持於37℃，5% CO2，48小時。藉由ELISA並根據其製造商之操作指南來測定IFN-γ與IL-2於培養物之上清液中的濃度。
2.結果
結果顯示於表2中。
Figure 107122881-A0305-02-0047-46
Figure 107122881-A0305-02-0048-47
Figure 107122881-A0305-02-0049-48
Figure 107122881-A0305-02-0050-49
實施例5
動物實驗
A.材料
a.動物
於此研究中，使用購自國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center,NLAC，台灣)之雌性C57BL/6小鼠，8週大。C57BL/6小鼠已被廣泛使用且伴隨豐富的參考文獻與資料，並符合實驗性自體免疫性腦髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)模式。在工業技術研究院(Industrial Technology Research Institute,ITRI，台灣)的動物研究場所中，讓小鼠以自由獲取飲水與食物之方式處於維持在23±2℃，相對濕度40-70%與12：12小時光-暗循環的恆定環境下。
為了確保動物的健康，分別在檢疫與實驗期間由獸醫與工研院的研究人員每天進行臨床觀察及記錄。以下所列出的動物使用計畫已經由工業技術研究院的機構動物照護和使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee,IACUC)審查及批准。
b.試劑
弗氏不完全佐劑(Incomplete Freund’s adjuvant,IFA)(Sigma-Aldrich，USA)；髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG35-55)胜肽(科羅耐國際科技有限公司，台灣)；百日咳毒素(Pertussis toxin)(List Biological Laboratories，USA)；結核分支桿菌(Mycobaterium tuberculosis)H37RA(Difco Laboratories，Germany)；(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物(Mucoflux capsules)；(-)反式-蘇伯樓醇(Sigma-Aldrich)
B.方法
3.治療性給藥實驗
3-1 在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後之測試藥物投予與臨床評估
為了誘導EAE，將雌性C57BL/6小鼠皮下注射包括有200μg MOG35-55胜肽與400μg結核分支桿菌H37Ra的200μl乳劑，之後腹腔注射500ng百日咳毒素，且於48小時後再次以另外之500ng百日咳毒素對小鼠進行腹腔注射。
從誘導後之第7天，根據公認的運動失調(ataxia)評分(神經系統疾病分級)與EAE評分作為評分標準(運動失調評分與EAE評分的描述如下)，每天記錄小鼠的EAE臨床症狀。當小鼠開始出現運動失調分數0++時，將小鼠以S型方式分組並開始測試藥物((+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物(Mucoflux capsules)、(-)反式-蘇伯樓醇(Sigma-Aldrich)或上述實施例2中所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的液體劑型)的投予且持續14天。於測試藥物之投予的第15天，將小鼠犧牲，並收 集其血液或相關器官以進行後續分析。
改自Metten et al.(2004)的運動失調評分(Ataxia score)標準如下所示：0+：動物行進時後腳呈八字形，會左右搖擺且步態無法平衡；0++：當抓住動物後頸部，觀察其尾巴是否可自行抬起，並以手指測試其尾巴張力強弱時，其尾巴出現無法自主抬起且張力減弱情況。
EAE評分標準如下所示：0分：無EAE症狀；0.5分：尾巴短暫無力，有時可舉起；1分：尾巴無力，無法正常舉起；2分：尾巴癱瘓或輕微後肢無力；3分：中度至嚴重的後肢癱瘓或輕微的前肢無力；4分：完全的後肢癱瘓或中度至嚴重的前肢無力；5分：四肢癱瘓伴隨失禁或呈現瀕死狀態；6分：死亡。
3-2.組織學(Histology)與免疫組織化學(immunohistochemistry)
在EAE發病後第15天對小鼠實施安樂死。取出脊髓並固定在10%磷酸鹽緩衝的甲醛中。將石蠟(Parafin)包埋之3μm厚的脊髓橫切面以蘇木素與伊紅(hematoxylin and eosin)染色以確認組織病變(tissue lesion)。將另一玻片以Luxol fast blue染色，用於檢驗脫髓鞘(demyelination)。依據表3所示標準來評分脫髓鞘、發炎、軸突腫脹(axonal swelling)和神經膠質增生(gliosis)，並評估病變：
Figure 107122881-A0305-02-0052-50
Figure 107122881-A0305-02-0053-51
Figure 107122881-A0305-02-0054-52
Figure 107122881-A0305-02-0055-53
4.預防性給藥實驗
在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後與實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)症狀(sign)發作之前的測試藥物投予與臨床評估
為了誘發EAE，將雌性C57BL/6小鼠皮下注射包括有200μg MOG35-55胜肽與400μg結核分支桿菌H37Ra的200μl乳劑，之後腹腔注射500ng百日咳毒素，且於48小時後再次以另外之500ng百日咳毒素對小鼠進行腹腔注射。
從誘導後的第7天，依據重量將小鼠以S型方式分組並開始測試藥物((-)反式-蘇伯樓醇(Sigma-Aldrich))的投予且持續14天。於MOG35-55免疫後之第21天，將小鼠犧牲，並收集其血液或相關器官以進行後續分析。根據作為評分標準之EAE評分(運動失調評分與EAE評分的描述如下)，每天記錄小鼠的EAE臨床症狀。
EAE評分的標準如下所示：0分：無EAE症狀；0.5分：尾巴短暫無力，有時可舉起；1分：尾巴無力，無法正常舉起；2分：尾巴癱瘓或輕微後肢無力；3分：中度至嚴重的後肢癱瘓或輕微的前肢無力；4分：完全的後肢癱瘓或中度至嚴重的前肢無力；5分：四肢癱瘓伴隨失禁或呈現瀕死狀態；6分：死亡。
C.結果
1.治療性給藥實驗
1-1.在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後(-)反式-蘇伯樓醇的投予
將(-)反式-蘇伯樓醇溶解於載劑(vehicle)(DMSO：CrEL：生理食鹽水(saline)=10：10：80)中以形成一(-)反式-蘇伯樓醇的溶液。
根據上方「B.方法」之「3.治療性給藥實驗」的小節「3-1 在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後之測試藥物投予與臨床評估」中所描述的方法，對EAE誘導小鼠以不同之給藥頻率投予不同劑量之(-)反式-蘇伯樓醇與載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)，且之後評估小鼠之EAE分數。
結果顯示於第5A、5B與5C圖中。第5A圖顯示，每天一次被投予30mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。第5B圖顯示，每天兩次被投予50mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。第5C圖顯示，每天三次被投予10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg與100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠，以及每天兩次被投予100mg/kg劑量之富馬酸二甲酯(dimethyl fumarate)的小鼠之分別的EAE分數。
根據第5A、5B與5C圖所顯示的結果，可明確得知(-)反式-蘇伯樓醇可顯著減輕EAE誘導小鼠之EAE的症狀。
根據上方「B.方法」之「3.治療性給藥實驗」的小節「3-2.組織學(Histology)與免疫組織化學(immunohistochemistry)」中所描述的方法，依據脫髓鞘、發炎、軸突腫脹與神經膠質增生來評估小鼠之脊髓的病變。
結果顯示於第6A-6D圖與第7A-7D圖。
第6A圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠的脊髓的蘇木素與伊紅染色的結果，第6B圖顯示，經每天三次載劑處理之小鼠的脊髓的蘇木素與伊紅染色的結果，第6C圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠的脊髓的Luxol fast blue染色的結果，而第6D圖顯示，經每天三次載劑處理之小鼠的脊髓的Luxol fast blue染色的結果。
第7A圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的脫髓鞘分數。第7B圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的軸突腫脹分數。第7C圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的發炎分數。第7D圖顯示，經每天三次100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇處理之小鼠、經每天三次載劑處理之小鼠與未經任何處理之小鼠的脊髓的神經膠質增生分數。
根據第6A-6D圖與第7A-7D圖所顯示的結果，可明確得知蘇伯樓醇可有效減緩EAE誘導小鼠之脊髓的脫髓鞘、發炎、軸突腫脹與神經膠質增生。
1-2.實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的投予
將含有(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的Mucoflux膠囊剝開並將粉末溶解於載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)中以形成一(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的溶液。
根據上方「B.方法」之「3.治療性給藥實驗」的小節「3-1 在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後之測試藥物投予與臨床評估」中所描述的方法，對EAE誘導小鼠以不同給藥頻率投予不同劑量之(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物與載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)，之後評估小鼠之EAE分數。
結果如第8A與8B圖所示。第8A圖顯示每天一次被投予100mg/kg劑量之(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。第8B圖顯示每天兩次被投予15mg/kg、50mg/kg與100mg/kg劑量之(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物的小鼠與被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。
根據第8A與8B圖所顯示的結果，可明確得知(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之混合物可顯著減輕EAE誘導 小鼠之EAE的症狀。
1-3.實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後(-)反式-蘇伯樓醇之一液體劑型的投予
根據上方「B.方法」之「3.治療性給藥實驗」的小節「3-1 在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導後之測試藥物投予與臨床評估」中所描述的方法，對EAE誘導小鼠以不同給藥頻率投予不同劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇的一液體劑型、(-)反式-蘇伯樓醇與載劑(6% PEO-PPO-PEO與40% 2-羥丙基-β-環糊精在水中(%：mg/100μl水))，之後評估小鼠之EAE分數。
結果如第9A與9B圖所示。第9A圖顯示，每天兩次被投予150mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型與每天一次被投予300mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型的小鼠、每天三次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠以及每天兩次被投予載劑(6% PEO-PPO-PEO與40% 2-羥丙基-β-環糊精(%：mg/100μl水))與每天三次被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠之分別的EAE分數。第9B圖顯示，每天兩次被投予150mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型與每天一次被投予300mg/kg劑量之所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型的小鼠、每天三次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠以及被每天兩次投予載劑(6% PEO-PPO-PEO與40% 2-羥丙基-β-環糊精(%：mg/100μl水))與每天三次投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠在EAE症狀發 作後之第15天之分別的EAE分數。
根據第9A與9B圖所顯示的結果，可明確得知所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型以一天一次(300mg/kg)投予與所製備之(-)反式-蘇伯樓醇之液體劑型以一天兩次(150mg/kg)投予所造成的影響相當於(-)反式-蘇伯樓醇以一天三次(100mg/kg)投予所造成影響。換言之，第9A與9B圖清楚顯示液體劑型可降低(-)反式-蘇伯樓醇所需之投藥頻率。
2.預防性給藥實驗
2-1.在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)症狀發作之前的(-)反式-蘇伯樓醇投予
將(-)反式-蘇伯樓醇溶解於載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)中以形成一(-)反式-蘇伯樓醇的溶液。
根據上方「B.方法」之「4.預防性給藥實驗」中所描述的方法，在實驗性自體免疫性腦髓炎(EAE)誘導第7天後以不同投藥頻率開始不同劑量之(-)反式-蘇伯樓醇與載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的投予，之後評估小鼠之EAE分數。
結果如第10圖所示。第10圖顯示每天一次被投予100mg/kg劑量之(-)反式-蘇伯樓醇的小鼠、被投予載劑(DMSO：CrEL：生理食鹽水=10：10：80)的小鼠與被投予50mg/kg劑量之富馬酸二甲酯的小鼠之分別的EAE分數。
根據第10圖所顯示的結果，可明確得知(-)反式-蘇伯樓醇可顯著減緩EAE誘導小鼠中之EAE症狀。
對本發明所屬技術領域中具有通常知識者明顯的 是，可對揭露的實施例進行各種修改或變動。說明書和實施例僅為示例，係由以下申請專利範圍及與其均等者指出本揭露的真正範圍。
Figure 107122881-A0305-02-0003-7

Claims (9)

  1. 一種具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereomer)或藥學上可接受的鹽類的用途，該用途係用於製備治療自體免疫神經疾病及/或神經退化性疾病之藥物：
    Figure 107122881-A0305-02-0062-54
    Figure 107122881-A0305-02-0062-55
    Figure 107122881-A0305-02-0062-56
     其中
    Figure 107122881-A0305-02-0062-84
    為一單或雙鍵，X為NCH3或CH2，Y為不存在、O或N，Z為O或N，R1為H、OH，且R2為不存在、H、C1-C8烷基、-(C=O)-烷基、-(C=O)-芳基、-(C=O)-烷基-芳基、-(C=O)-雜芳基、環烷基或雜環烷基，其視需要而被一或多個之-OH、-NO2、-NH2、-NR3R4、羰基、烷氧基、烷基 或-OCF3所取代，其中R3與R4獨立地為H、烷基、-SO2CH3、-(C=O)-CH3或-(C=O)-NH2，其中該具有式(I)之至少一化合物包括具有式(IV)至式(XVI)之任一個的至少一化合物： 為反式-蘇伯樓醇之
    Figure 107122881-A0305-02-0063-68
    ；
    Figure 107122881-A0305-02-0063-57
    Figure 107122881-A0305-02-0063-58
    Figure 107122881-A0305-02-0063-67
    Figure 107122881-A0305-02-0063-61
    Figure 107122881-A0305-02-0063-62
    Figure 107122881-A0305-02-0063-63
    Figure 107122881-A0305-02-0063-64
    Figure 107122881-A0305-02-0063-66
    Figure 107122881-A0305-02-0064-69
    Figure 107122881-A0305-02-0064-70
    Figure 107122881-A0305-02-0064-71
    Figure 107122881-A0305-02-0064-72
     又其中該具有式(II)之至少一化合物包括具有式(XVII)之至少一化合物：
    Figure 107122881-A0305-02-0064-73
     且其中該具有式(III)之至少一化合物包括具有式(XVIII)之至少一化合物：
    Figure 107122881-A0305-02-0064-74
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該具有式(I)、式(II)或式(III)之至少一化合物，或其鏡像異構物、非鏡像異構物或藥學上可接受的鹽類為該具有式(I)之至少一化合物。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該具有式(I)之至少一化合物係為反式-蘇伯樓醇之具有式(IV)之至少一 化合物：
    Figure 107122881-A0305-02-0065-75
  4. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該反式-蘇伯樓醇包括(+)反式-蘇伯樓醇、(-)反式-蘇伯樓醇或其組合。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該蘇伯樓醇為(-)反式-蘇伯樓醇。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該蘇伯樓醇為(+)反式-蘇伯樓醇與(-)反式-蘇伯樓醇之一混合物。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該自體免疫神經疾病包括多發性硬化症(multiple sclerosis，MS)、視神經脊髓炎(neuromyelitis optica)、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、自體免疫內耳疾病(autoimmune inner ear disease)、嗜睡症(narcolepsy)、神經性肌強直(neuromyotoni)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、重症肌無力(myasthenia gravis)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、橫斷性脊髓炎(transverse myelitis)或急性瀰漫性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該神經退化性疾病包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、亨丁頓氏症 (Huntington’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、思覺失調症(schizophrenia)、抑鬱症(depression)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、多發性梗塞癡呆(multi-infarct dementia)、運動神經元疾病(motor neuron diseas)或神經纖維瘤病(neurofibromatosis)。
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