TWI714844B - 流體控制及處理卡匣 - Google Patents

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Abstract

一種用於一核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣包括一卡匣本體及一反應晶片。卡匣本體包括複數個槽及複數個流道，複數個槽適於儲存至少一試樣及複數個生化試劑及緩衝液，複數個流道與複數個槽連接。反應晶片與卡匣本體結合，且包括複數個偵測槽、至少一主要流體通道、及至少一氣體釋放流道，主要流體通道與偵測槽連接且適於將試樣分配至偵測槽中，氣體釋放流道與偵測槽連接且適於將氣體自偵測槽釋放。

Description

流體控制及處理卡匣
本案係關於一種流體控制及處理卡匣，尤指一種用於核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣。
體外診斷(In vitro diagnostics, IVD)在現代醫療實務中越來越重要。近年來，由於快速診斷和醫療機構去中心化的需求，能夠以最少的受訓技術員和人為錯誤在現場進行檢測的即時就地照護檢測(Point-of-care-test, POCT)技術被廣泛利用於許多應用。一般而言，POCT是指可以在床邊進行的簡單醫學檢查，亦即在照護患者的時間和地點，藉由特殊設計的裝置和拋棄式測試片或卡匣來進行。多種用來實現POCT的技術已經被開發，包括生物化學、免疫學和分子生物學技術，其中，分子診斷被認為是最有希望主導未來市場的技術。
傳統分子診斷是由訓練有素的技術人員在中心實驗室利用複雜的設備並依照一系列預設程式來進行。此外，大多數中心實驗室檢測僅在有整體操作時間和成本有效性的需求時，會收集大量試樣進行高通量檢測。可提供另一選擇的是，POCT平台將這些設備整合在桌上型或手持尺寸的裝置中，並強調其便攜性和靈活性。大部分基於分子操作的POCT裝置在進行診斷時會與拋棄式卡匣配合使用，並且實際上有部分原先存在於對應儀器的功能從平台上移除，且被整合到拋棄式卡匣的流體迴路內。
因此，拋棄式卡匣的發展在POCT產品發展上佔有相當重要的地位，故有必要提供一種可用於全功能整合式(all-in-one)核酸分析裝置的卡匣設計，以實現及改良POCT。
本案之一實施例的目的在於提供一種用於核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣，以精準地控制卡匣中的流體流向及動態流體行為，藉此促進核酸擴增及偵測。
為達上述目的，本案之一實施例提供一種用於一核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣，包括：一卡匣本體，包括複數個槽及複數個流道，複數個槽適於儲存至少一試樣及複數個生化試劑及緩衝液，複數個流道與複數個槽連接；以及一反應晶片，與卡匣本體結合，且包括複數個偵測槽、至少一主要流體通道、及至少一氣體釋放流道，主要流體通道與偵測槽連接且適於將試樣分配至偵測槽中，氣體釋放流道與偵測槽連接且適於將氣體自偵測槽釋放。
在一實施例中，氣體釋放流道相較主要流體通道明顯較窄。
在一實施例中，主要流體通道包括複數個寬流道部、複數個窄流道部、及複數個槽入口流道。
在一實施例中，每一寬流道部與複數個偵測槽其中之一對位，並經由對應的槽入口流道與對應的偵測槽連接，且每一窄流道部連接於兩相鄰的寬流道部之間。
在一實施例中，窄流道部的流阻高於寬流道部和槽入口流道的總流阻。
在一實施例中，窄流道部的流阻高出寬流道部和槽入口流道的總流阻達2至20倍。
在一實施例中，氣體釋放流道的流阻高出窄流道部的流阻達2至500倍。
在一實施例中，槽入口流道之截面積相較於寬流道部明顯較小。
在一實施例中，反應晶片設置於卡匣本體之一側。
在一實施例中，每一偵測槽具有至少一平面。
在一實施例中，反應晶片之形狀大致上為正多邊形。
在一實施例中，反應晶片更包括至少一試樣載入孔，用於加入試樣於卡匣中。
在一實施例中，反應晶片更包括複數個試樣載入孔，用於加入不同試樣於卡匣中。
在一實施例中，卡匣安裝於核酸分析裝置之一槽體中，反應晶片包括至少一對位槽，至少一對位槽可與槽體上之至少一定位件相對位。
在一實施例中，反應晶片包括至少一試樣入口，且卡匣本體包括至少一與試樣入口連接之管道，以將試樣輸送至反應晶片。
在一實施例中，卡匣本體更包括設於其底面之複數個開口，且開口透過流道與槽相連通。
在一實施例中，偵測槽的底部或頂部至少其中之一包括可供光通過的一透光薄壁或薄膜。
在一實施例中，偵測槽具有可供光通過的一透光前壁。
體現本案特徵與優點的一些實施例將在後段的說明中詳細敘述。應理解的是本案能夠在不同的態樣上具有各種的變化，其皆不脫離本案的範圍，且其中的說明及圖式在本質上為說明之用，而非用以限制本案。
本案實施例提供一種全功能整合式(all-in-one)的核酸分析裝置，其係採用等溫擴增方式，將流體輸送單元、溫度控制單元、旋轉驅動單元及光學單元等整合在單一裝置上，使得試樣純化、核酸萃取、核酸擴增及光學偵測等流程可在此全功能整合式的裝置上進行，以實現即時核酸分析。特別是，本案實施例提供一種用於核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣，其可精準地控制卡匣中的流體流向及動態流體行為，以促進後續的核酸擴增及偵測。
第1圖顯示本案實施例之核酸分析裝置示意圖，第2圖顯示第1圖之核酸分析裝置，其中核酸分析裝置成開啟狀態，且卡匣自核酸分析裝置中移出。如第1圖及第2圖所示，核酸分析裝置100包括一槽體1、一流體輸送單元2、一溫度控制單元3、一旋轉驅動單元4及至少一光學單元5。槽體1係可被開啟，以安裝一流體控制及處理卡匣6於其中。在一實施例中，流體控制及處理卡匣6可為一拋棄式卡匣。流體輸送單元2與槽體1內部連接，並適於輸送卡匣6內的試劑，以進行試樣純化及/或核酸萃取。溫度控制單元3設置於槽體1內，並適於提供預設溫度，以進行核酸擴增。旋轉驅動單元4與槽體1連接，且適於以一預設程式在槽體1內旋轉卡匣6。在一實施例中，旋轉驅動單元4可在需要時夾持卡匣6。至少一光學單元5設置於槽體1上，並包括複數個光學元件以進行偵測，例如核酸偵測或試樣反應偵測。
在一實施例中，槽體1包括一頂部槽體11及一底部槽體12。頂部槽體11與底部槽體12係透過一鉸鏈(hinge)13連接，但不以此為限。底部槽體12具有一腔室121，係特別設計用以安裝卡匣6於其中。頂部槽體11可被開啟，使得卡匣6可放置於底部槽體12之腔室121中，當頂部槽體11關閉後，槽體1內便形成一封閉空間。
在一實施例中，槽體1之形狀可為但不限於圓柱狀、球狀、立方體、圓錐體或橄欖狀，且槽體1可由但不限於金屬、陶瓷、聚合物、高分子化合物、木材、玻璃、或其他可提供良好熱隔絕的材質所製成。
底部槽體12係透過管件或流道與流體輸送單元2連接，當卡匣6安裝於底部槽體12中時，卡匣6會被鎖固且與流體輸送單元2緊密接觸，以避免洩漏。舉例來說，卡匣6可透過至少一固定元件鎖固於底部槽體12，其中固定元件可例如包括一扣件(clip)，但不以此為限。
第3圖顯示卡匣與底部槽體間之鎖固與鬆脫機制。如第2圖及第3圖所示，卡匣6之柱狀本體上包括至少一卡扣槽61，而底部槽體12包括至少一扣件14、一鬆脫環15及一鬆脫致動器16。扣件14之底部固定，且頂部具有一卡勾部141。扣件14可由聚合物或具有彈性之金屬片所構成。當卡匣6放置於底部槽體12之腔室121中時，使用者可下壓卡匣6使扣件14之卡勾部141與卡匣6之卡扣槽61相卡合及鎖固，藉此使得卡匣6與流體輸送單元2緊密接觸。鬆脫環15環繞卡匣6之柱狀本體，且抵靠於卡勾部141的底面。鬆脫環15係可滑動一段距離，且連接於鬆脫致動器16，例如電磁閥致動器。當要鬆脫卡匣6時，只要觸發鬆動致動器16去拉引鬆脫環15，便可使鬆脫環15上的凸部結構151推抵扣件14，以將卡勾部141與卡扣槽61分離，進而使卡匣6鬆脫。
在一實施例中，扣件14可由使用者手動操作，或是由裝置依據指令進行自動化操作。當然，鎖固與鬆脫機制不限於上述之扣件14，亦可為其他可鎖固與鬆脫卡匣6之固定元件。
第4圖及第5圖顯示不同角度的卡匣。如第4圖及第5圖所示，卡匣6包括一用於核酸擴增及偵測之平面型反應晶片62，以及一包括複數個槽631及複數個流道632之卡匣本體63，複數個流道632係與複數個槽631連接，以供試樣處理、純化及核酸萃取之流體輸送(第4圖僅顯示部分槽631及流道632，以避免太多線條造成圖式不清)。在一實施例中，生化試劑及緩衝液預先載入卡匣本體63中並儲存於槽631中，而試樣係經由反應晶片62頂面之一試樣載入孔624加入卡匣6中並儲存於其中一槽631中。在一實施例中，卡匣本體63可為但不限於圓柱狀本體。卡匣本體63更包括設於卡匣本體63底面之複數個開口633，且開口633係透過流道632而與槽631相連通。開口633之形狀可為但不限於圓形、長方型、或其他規則或不規則形狀。
在一實施例中，反應晶片62包括一平面型流體晶片，且設置於卡匣本體63之一側，例如卡匣本體63之頂部。反應晶片62與卡匣本體63結合，且包括複數個偵測槽621、至少一主要流體通道622、及至少一氣體釋放流道74 (顯示於第6圖)。偵測槽621係供核酸擴增及偵測，主要流體通道622係與偵測槽621連接且適於將試樣分配至偵測槽621中，氣體釋放流道74則與偵測槽621連接且適於將氣體自偵測槽621釋放。在一實施例中，偵測槽621內有供核酸擴增及/或偵測之試劑。舉例來說，偵測槽621可塗佈供核酸擴增及/或偵測之試劑，例如包括不同螢光染料的試劑。
在一些實施例中，反應晶片62及卡匣本體63的材質可為但不限於金屬、熱塑性材質、玻璃、橡膠及矽膠。卡匣本體63可為剛性或可變形，其係取決於流體驅動方法。
在一些實施例中，反應晶片62及卡匣本體63的製造方法可為但不限於電腦數控加工(CNC machining)、3D列印(或稱加法製造(additive manufacturing))、射出成型(inject molding)、層層堆疊(layer-to-layer stacking)、熱壓成型(hot embossing)、雷射剝蝕(laser ablation)、熱塑成型(thermoforming)、光微影(photolithography)、軟微影(soft lithography)、電子束微影(e-beam lithography)、或任何前述方法的組合。
在一些實施例中，反應晶片62及卡匣本體63係預先結合在一起，且結合方法可為但不限於熱結合(thermal bonding)、溶劑結合(solvent bonding)、黏劑結合(adhesive bonding)、超音波結合(ultrasonic bonding)、雷射焊接(laser welding)、或任何前述方法的組合，以形成永固結合結構。而在一些實施例中，反應晶片62及卡匣本體63則原先是分離的，再由使用者利用設計於彼此間的結構將其結合，例如扣合或以螺絲固定。
偵測槽621之數量並不受限，且本案裝置可進行多重化(multiplexing)的核酸分析。在一實施例中，反應晶片62的形狀大致上為正多邊形，使得反應晶片62具有複數個呈平面的側面，可與光學單元5呈直線排列而有助於光線聚焦。平面側面之數量取決於偵測槽621之數量。當然，反應晶片62的形狀不限於正多邊形，其可為圓形或其他形狀，因為透過光學單元5之光學元件的排列，亦可使光線聚焦於偵測槽621中的試樣中。
在一實施例中，反應晶片62更包括至少一對位槽623，且底部槽體12更包括至少一定位件17 (如第2圖所示)，定位件17例如包括一定位銷。當卡匣6放置於底部槽體12之腔室121中時，卡匣6的對位槽623對位於底部槽體12的定位件17，可有助於卡匣6更容易裝載，且透過此對位，卡匣6即可經由底部槽體12之流道或管件而與流體輸送單元2自行對位，且每一光學單元5會與偵測槽621其中之一呈直線排列。在一實施例中，每一偵測槽621具有至少一平面。舉例來說，偵測槽621之形狀可為矩形，且在核酸偵測過程中，偵測槽621具有一平面與光學單元5的光源51呈直線排列，以及另一平面與光學單元5的光偵測器52呈直線排列。
在運作過程中，一旦試樣被載入，卡匣6即被放置入核酸分析裝置100，並由流體輸送單元2進行流體處理。流體輸送單元2係與卡匣6同時運作，以進行試樣純化、核酸萃取及流體輸送，進而實現全自動裝置。流體輸送可但不限於經由氣動(pneumatic)、真空(vacuum)、活塞(plunger)、腔室變形(chamber deformation)、熱膨脹(thermal-induced expansion)、聲波力(acoustics)、離心力(centrifugal force)或其他可在卡匣本體63內完成試樣處理之方法來實現。
在一實施例中，流體係以氣動方式經由微管道及孔洞來驅動。舉例來說，流體輸送單元2類似於本案申請人於2016年7月22日申請之台灣專利申請案號105123156(主張新加坡專利申請案號10201605723Y之優先權，申請日為2016年7月13日)所述之流體整合模組，且前述申請案全體內容併於此作為揭示內容且不再於此贅述。簡要來說，本案實施例之流體輸送單元2包括台灣專利申請案號105123156所述之流體歧管部、旋轉閥定子、旋轉閥轉子、旋轉閥殼體及流體源。流體歧管部具有複數個微管道，係經由卡匣6之底部開口633而與卡匣6之槽631連接。由於旋轉閥定子及旋轉閥轉子上之穿孔及/或溝槽在旋轉閥轉子轉動時有相應的對位關係，當旋轉閥轉子轉動至不同位置時，可實現多重流體路徑的切換，進而調控卡匣6之流體運作。因此，儲存於卡匣6中的試劑便可透過流體輸送單元2的幫浦提供的氣動力而輸送到欲輸送的位置，進而自動化地執行試樣純化及核酸萃取流程。當然，流體輸送單元不限於上述之設計，任何其他形式的流體輸送單元，只要能夠實現卡匣6內多重流體輸送及路徑切換功能，皆不脫離本案揭露的範圍。
在完成試樣純化及核酸萃取後，具有萃取核酸的試樣會被分配至卡匣6的偵測槽621中，以進行後續的核酸擴增及偵測。第6圖顯示反應晶片62的上視圖。反應晶片62包括至少一試樣入口625及至少一試樣出口626。卡匣本體63包括至少一與反應晶片62之試樣入口625連接之管道634(顯示於第4圖)。一旦試樣處理完成，具有萃取核酸的試樣即經由管道634及試樣入口625輸送至反應晶片62，以進行核酸擴增及偵測。
主要流體通道622經特別設計，以將試樣均勻地分配到每個偵測槽621中，並充分填滿偵測槽621且無氣泡。如第4圖及第6圖所示，主要流體通道622包括複數個寬流道部71、71’ (71’表示下一個寬流道部)、複數個窄流道部72、及複數個短的槽入口流道73。每一寬流道部71、71’係與一偵測槽621對位且經由對應的槽入口流道73與偵測槽621連接，而每一窄流道部72係連接於兩相鄰的寬流道部71、71’之間。一旦液體試樣藉由壓力差驅動從試樣入口625饋入，液體會首先填充於對應第一偵測槽621的寬流道部71，接著，液體進一步沿著主要流體通道622流動，且因為突然緊縮的流道截面積導致的高流阻(flow resistance)而被延遲。此時，液體會經由槽入口流道73進入偵測槽621，且偵測槽621中殘留的氣體會被流入的液體經由氣體釋放流道74推出並流向相鄰的偵測槽621。由於流道的表面原先即呈疏水性或經處理而呈疏水性，故微細流道中的表面張力實質上會排斥液體流入。因為氣體釋放流道74相較其他所有流道71、71’、72、73明顯較窄，使得液體很難流入氣體釋放流道74，因此，存在氣體釋放流道74中的殘留氣體也同時隔離每一偵測槽621，且避免試樣在相鄰偵測槽621之間產生污染。當偵測槽621被液體填滿時，流體便會進一步克服窄流道部72的流阻而進到對應下一個偵測槽621的下一個寬流道部71’，進而填滿下一個偵測槽621，且這些動作會重複進行直到所有偵測槽621依序被填滿。最後，殘留的液體會從主要流體通道622被抽出，且例如油或液體蠟等不會與試樣相溶的流體接著被注入主要流體通道622，在此步驟中，槽入口流道73即作為毛細管閥，可避免試樣自偵測槽621中流出。因此，填滿已純化試樣的偵測槽621便被隔離，且由不相溶的流體所密封，進而避免彼此間的汙染，且減少核酸擴增過程中的試樣蒸發。
在一實施例中，氣體釋放流道74係與每一偵測槽621直接連接而無任何分支存在，且大體上呈圓形。此外，氣體釋放流道74的末段740與最後的偵測槽621及流向試樣出口626的流道連接，以供最後的偵測槽621的氣體釋放。
根據古典哈根-波蘇拉(classical Hagen-Poiseuille)方程式，在低雷諾數(Reynolds number)條件下，矩形流道中的壓力驅動流由下式表示： Δ P=RQ=αμQL/WH³ (1) 其中ΔP是驅動壓力梯度，R是流阻，Q是體積流率，L、W和H分別表示流道長度、寬度和高度，μ是流體黏度，α是取決於長寬比的無因次參數， α=12[1-(192H/π5 W)tanh(πW/2H)]-1 (2) 從式(1)可得出下列流阻 R=ΔP/Q=12μL/WH³(1-0.63H/W)=μa (3) 其中 a=12L/WH³(1-0.63H/W) (4)
從式(3)及(4)可清楚得知，流阻直接取決於兩個因素，即流體黏度和流道幾何形狀。 對於選定的流體，可透過計算參數a 來估算所設計流道的流阻，並利用流阻來估算流體通過流道所需的時間。在流體迴路中，整體流阻係遵循歐姆定律。舉例來說，當液體流過寬流道部71並進入窄流道部72時，窄流道部72的高流阻會顯著滯遲大部分流速，並因此使流體切換到槽入口流道73的低流阻路徑。在窄流道部72的流阻係高於寬流道部71和槽入口流道73的總流阻，且通常前者高出後者達2至20倍。第7圖顯示當流體流過寬流道部71並進入窄流道部72及槽入口流道73時的流體迴路示意圖。下標L和G分別表示液體流體和氣體流體，W表示偵測槽621，而71至74表示第6圖所示的不同流道部位。由於氣體黏度通常比液體黏度低上千倍，故相較於填充液體的相同流道之流阻，氣體相關的流阻可忽略不計。上述計算是基於高韋伯數(Weber number)條件下的假設，在該條件下，流體的慣性力比表面張力引起的毛細作用力強得多。在流體分配於偵測槽621步驟完成而抽出流體時，可藉由控制流速使得毛細作用力起到阻止槽入口流道73處的流體流動的作用。
一旦分配的試樣佔填了偵測槽621，原本在槽內的氣體便會經由氣體釋放流道74被推出並流向相鄰的偵測槽621。為了使流入氣體釋放流道74的液體最少化，氣體釋放流道74的截面積比其他所有流道明顯較小。也就是說，氣體釋放流道74是設計用於釋放氣體且對於液體流動具有極高的流阻，因此氣體釋放流道74係選擇性地通過氣體而排斥液體流入。第8A及8B圖顯示當第一偵測槽621填滿時的流體迴路示意圖。如第8A圖所示，氣體釋放流道74的流阻遠大於其他所有流道的流阻，因此可假設為液體流動在此處中斷，如第8B圖所示。氣體釋放流道74的流阻通常高出窄流道部72的流阻達2至500倍，在此情況下，當施加外部驅動壓力時，流體會緩慢地通過窄流道部72並抵達下一個偵測槽621的入口處。由於經由氣體釋放流道74的路徑被阻斷，填充下一個偵測槽621的唯一方向便是經由下一個偵測槽621的槽入口流道73。
藉由上述方法即可謹慎設計流道幾何形狀，以精準控制反應晶片62中的流體方向及動態流體行為。至於殘留試樣的抽出，也可謹慎控制流速以利用槽入口流道73作為毛細管閥。而在大部分儀器中，幫浦壓力會因硬體特性而受限於一定範圍內。若採用本案方法，經由計算每一階段的動態流體迴路來設計流道幾何形狀，便可使抽出壓力與分配壓力相同，並可利用相同幫浦來執行。換句話說，藉由良好設計的流道幾何形狀，分配流體及抽出流體即可由相同的驅動源來驅動。在一些實施例中，根據系統中的壓力分佈，在每一偵測槽621的流道幾何形狀也可能不盡相同。
第9圖顯示卡匣的液體分配及油封程序。卡匣6係利用一壓電微幫浦來將液體試樣從卡匣本體63經由試樣入口625輸送至反應晶片62。如第9圖之次圖a、b、c所示，液體試樣可依序且平順地經由寬流道部71、71’、窄流道部72、及槽入口流道73分配至每一偵測槽621。在每一偵測槽621填滿後，殘留的液體試樣便經由試樣出口626抽出，以移除在寬流道部71、71’及窄流道部72的液體試樣，但保留液體試樣在偵測槽621中，且接著利用不互溶的油或液體蠟分隔每一偵測槽621，如第9圖之次圖d所示。由於油可透光且反射率接近反應晶片62的透光材質(熱塑性材質)之反射率，在第9圖之次圖d中的主要流體通道622像被隱形了，雖然不容易觀察到，但顯示油封程序是成功的。因此可清楚得知，藉由本案實施例所設計的流道幾何形狀，反應晶片62上的流體流動確實可被精準控制。
在每一偵測槽621中，乾式試劑係可預先載入，使每一偵測槽621可作為獨立的反應單元。在一些實施例中，每一反應晶片62包括2至100個偵測槽621，因此可實現多重化偵測(multiplexing detection)。一旦試樣分配完成，乾式試劑便於偵測槽621中與試樣混合並溶於試樣中。藉由控制分配流體速率及溶解速率，即可避免相鄰偵測槽621之間的汙染。另外，每一偵測槽621中的乾式試劑也可用對核酸友善的化學物覆蓋，例如石蠟(paraffin)。一旦試樣分配完成，覆蓋的化學物便會在加熱過程達到的某一溫度下溶解，使覆蓋於其下的試劑釋放出來並進一步混合。
在一些實施例中，每一偵測槽621之體積為1 μL至200 μL。偵測槽621的設計也有利於光學偵測。第10圖顯示偵測槽621的剖面圖。試樣係從寬流道部71、71’分配而來，並經由槽入口流道73填入偵測槽621中。槽入口流道73之截面積相較於寬流道部71、71’明顯較小，故可作為被動流動控制的毛細管閥。在一些實施例中，偵測槽621在製造過程中即具有一薄壁627於底面，且反應晶片62的頂面以一薄膜628密封，以形成封閉槽體。在一些實施例中，反應晶片62具有穿透的偵測槽621，再將偵測槽621以頂部薄膜628及底部薄膜627密封。底部薄壁或薄膜627包括光學壁或光學膜，其可確保激發光有效經由底部薄壁或薄膜627抵達偵測槽621。同時，偵測槽621具有光學前壁629，故由試樣發出的螢光訊號可低損失地穿過偵測槽621的前壁629，並維持高信噪比(S/N ratio)。在一實施例中，底部薄壁或薄膜627及前壁629係可透光以供光通過。在一些實施例中，偵測槽621的底部或頂部至少其中之一包括可供光通過的透光薄壁或薄膜。在一些實施例中，系統中未使用具有光學倍率(折光率或屈光率)的光學組件，換言之，除了光學薄壁或薄膜外，系統中不具有任何透鏡或鏡子。
第11圖顯示核酸分析裝置之槽體內部結構，其中流體輸送單元2被移除且槽體1及旋轉驅動單元4之輪廓以虛線表示，以更清楚顯示槽體1內部結構。如第2圖及第11圖所示，溫度控制單元3包括一加熱器31、一散熱器32及複數個扇葉33。散熱器32包括複數個散熱片，係環繞加熱器31設置並安裝於加熱器31上，使得加熱器31產生的熱能可快速散佈。扇葉33係安裝於旋轉驅動單元4上並由旋轉驅動單元4所驅動，且扇葉33旋轉產生流向散熱器32之氣流，以加速封閉槽體1內的熱混合。
在一些實施例中，核酸分析裝置100可設計用於以等溫方式進行的核酸擴增，故只需要固定溫度，而無須進行三個不同溫度區間的熱循環控制，因此，溫度控制單元3可顯著簡化。此外，核酸分析裝置100的槽體1係設計為具有良好的熱隔絕，可使得內部溫度易於維持。一旦槽體1處於均一的溫度環境，從偵測槽621及試樣流向環境的熱散失可被最小化，且在核酸擴增及/或偵測過程中，無論卡匣6是在轉動或靜止狀態，整體封閉的槽體1及每個偵測槽621中的試樣均大致溫度相同。
溫度控制單元3係於操作過程中提供槽體1內部所需之溫度，其中溫度控制不受偵測槽621的數量及形狀影響。在一實施例中，溫度控制單元3更包括至少一溫度感測器，用以控制溫度的準確度。
在一實施例中，溫度控制單元3係以非接觸方式對試樣進行加熱，例如熱空氣對流、熱散、紅外線加熱、微波加熱或雷射加熱，但不以此為限。
可替代地，溫度控制單元3亦可透過接觸加熱方式對試樣進行加熱。在一實施例中，溫度控制單元3設置在底部槽體12中，且偵測槽621及其中的試樣係以熱傳導方式由溫度控制單元3進行直接加熱。
在一實施例中，溫度控制單元3包括可分離之加熱器，其可在擴增期間接觸偵測槽621，以達到優良熱傳導的目的，且加熱器可在必要時從卡匣6上移除，使得卡匣6可進行轉動。
旋轉驅動單元4係安裝於頂部槽體11上。旋轉驅動單元4可為但不限於馬達，且其亦可為電磁裝置、手動操作、彈簧、發條裝置或其他元件，並可夾持且以預設角度旋轉卡匣6，以及依序使每一偵測槽621通過並對位於每一光學單元5。在一實施例中，旋轉驅動單元4包括一步進馬達，係可以不同模式驅動扇葉33及卡匣6的旋轉。
第12圖顯示旋轉驅動單元4、卡匣6及光學單元5的結構。如第2圖及第12圖所示，旋轉驅動單元4更包括一卡匣夾具41，用以夾持並旋轉卡匣6。一旦卡匣6被夾持，即可由旋轉驅動單元4驅動而於槽體1內旋轉。有多種機制可實現卡匣6的夾持與鬆脫。在一實施例中，卡匣夾具41包括一磁力件411，磁力件411例如包括一磁鐵，相應地，卡匣6在製造過程中可於反應晶片62中包埋一磁性物64，磁性物64例如包括一鐵片。當卡匣6由扣件14鎖固時，卡匣6頂面與卡匣夾具41之間存在有約0.5 mm至3 mm之微小間隙，且在此情況下，旋轉驅動單元4僅驅動扇葉33的旋轉。而一旦卡匣6與扣件14鬆脫，磁力件411與磁性物64間之磁力會致使卡匣6往卡匣夾具41移動，使得卡匣6被旋轉驅動單元4之卡匣夾具41所夾持及固定，因此卡匣6可在核酸擴增及/或偵測期間在槽體1中自由旋轉，且卡匣6底面與流體輸送單元2之間存在有一微小間隙。
在其他實施例中，卡匣夾具41亦可為電磁裝置、螺絲、螺帽、壓配部件(press-fitted parts)、摩擦部件(frictional parts)、握件(grip)、鉗子(pincer)、環氧樹脂(epoxy)、化學鍵結(chemical bonding)或其他形式，只要其能依據使用需求夾持卡匣6即可。
在本案之一實施例中，核酸分析裝置100包括多個光學單元5。光學單元5包括如光源、透鏡、濾鏡及光偵測器等光學元件，以實現光學偵測，使得試樣在核酸擴增期間可被即時偵測。如第11圖及第12圖所示，光學單元5包括至少一光源51及至少一光偵測器52。光源51，例如包括發光二極體(light emitting diode, LED)，係包埋於槽體1中，且在操作過程中，每一光源51會與卡匣6之偵測槽621其中之一對位，以提供有效光源進行偵測。一旦卡匣6被夾持，光偵測器52，例如包括光電二極體(photodiode)，會與卡匣6之偵測槽621其中之一呈直線排列，以進行偵測並取得分析結果。卡匣6之旋轉可使每一偵測槽621依序通過不同的光學單元5，在本案之一實施例中，每一光學單元5可提供一獨特波長的光，藉此提供不同顏色的光進行螢光偵測，使核酸分析裝置100可同時偵測多個目標並實現多重化偵測。
在一實施例中，核酸分析裝置100包括一控制器，以控制流體輸送單元2、溫度控制單元3、旋轉驅動單元4及光學單元5之操作。在一實施例中，控制器亦可控制扣件14的鬆脫。
由於採用等溫擴增方式，使得整體系統可顯著簡化，也因此使得核酸分析裝置100可小巧化設計，甚至小於一般茶杯。在一實施例中，核酸分析裝置100之高度介於100 mm至120 mm之間，寬度介於80 mm至100 mm之間。由於核酸分析裝置100為茶杯尺寸，故便於攜帶且適合用於POC診斷。
在一實施例中，核酸分析裝置100係針對等溫擴增所設計，故可用於進行所有的等溫擴增方法，例如依賴核酸序列擴增技術(nucleic acid sequence-based amplification, NASBA)、鏈置換擴增技術(strand displacement amplification, SDA)、解旋酶擴增技術(helicase-dependent amplification, HAD)、環型等溫擴增技術(loop-mediated isothermal amplification, LAMP)、重組酶聚合酶擴增技術(recombinase polymerase amplification, RPA)、及切口酶擴增技術(nicking enzyme amplification reaction, NEAR)。
第13圖顯示核酸分析裝置之操作流程圖，其中粗線箭頭指出操作流程，白色方框表示數個主要作動，白色菱形框顯示完成操作的主要步驟，灰框表示裝置的核心硬體組件，由控制器至核心硬體組件的通訊以虛線箭頭標示，由核心硬體組件產生預設功能的反應則由細線箭頭標示。核酸分析裝置100之操作流程將配合第1圖至第13圖說明如下。
第一步驟係執行手動操作。核酸分析裝置100之頂部槽體11被開啟。試樣經由反應晶片62之試樣載入孔624加入卡匣6中，其中，用於試樣純化及核酸萃取的試劑已預先加入卡匣本體63之槽631中。在試樣加入卡匣6後，卡匣6即被裝載於底部槽體12中，且一旦卡匣6放置於底部槽體12之腔室121中時，底部槽體12上之定位件17可協助卡匣6與流體輸送單元2自行對位。此外，藉由下壓卡匣6，可使扣件14鎖固卡匣6並使卡匣6緊密接觸流體輸送單元2。接著關閉頂部槽體11以進行試樣處理。
第二步驟係執行試樣純化及核酸萃取。在此步驟中，試樣處理程序係在卡匣6中進行，且如生化緩衝液等試劑係借助流體輸送單元2輸送至欲輸送的位置。在試樣純化及核酸萃取完成後，具有萃取核酸的試樣便被分配到卡匣6的偵測槽621，以進行後續的核酸擴增及/或偵測。
第三步驟係由溫度控制單元3對槽體1進行加熱。在此步驟中，加熱器31被啟動以進行加熱。旋轉驅動單元4驅動扇葉33的旋轉，以調和槽體1內部的溫度，並產生流向散熱器32之氣流，以加速封閉槽體1內的熱混合。此外，溫度感測器可監控試樣溫度。
第四步驟係執行核酸擴增及核酸偵測。當試樣溫度達到預設值時，扇葉33便停止轉動且扣件14被解除鎖固狀態以鬆脫卡匣6，在此同時，加熱器31仍持續運作以維持溫度。接著，卡匣夾具41將卡匣6夾持住，且開始進行等溫擴增。一旦卡匣6被夾持，卡匣6即可由旋轉驅動單元4驅動而在槽體1內旋轉。卡匣6可旋轉一特定角度，使得偵測槽621與光學單元5對位並靜止一小段時間(例如200毫秒)以進行偵測。藉此，每一偵測槽621可通過具有不同顏色的一系列光源，且發射光可被光偵測器52 (例如光電二極體)所偵測。
偵測完成後，將偵測結果經由USB、藍芽、或網路傳送至雲端或數位裝置，例如個人電腦、平板或智慧型手機，並開啟槽體1以將卡匣6丟棄。
在上述實施例中，卡匣6係示範為一對一卡匣，亦即每次偵測一個試樣。然而，在一些實施例中，卡匣6可具有多於一個的試樣載入孔624，卡匣6亦可為多對一卡匣，亦即每次偵測多個(例如X個)試樣。第14圖顯示可偵測多個試樣的多對一卡匣，例如八對一卡匣。反應晶片62包括八個試樣載入孔624，用以加入八個不同試樣於卡匣6中。在卡匣本體63及反應晶片62中，整體內部空間被區分為八個子部分，每個子部分負責一個試樣的處理和檢測。在一些實施例中，子部件可共享一些通用槽，例如廢液槽。因此，當單一卡匣安裝在核酸分析裝置中時，多對一卡匣可具有彈性的通量(flexible throughput)，使用者無須變動裝置，即可加入數種不同試樣於單一卡匣中進行檢測，從而具有彈性通量(1~X)且不增加硬體成本，故利用本案實施例提供之卡匣及裝置即可作為達成中高通量的簡便又經濟的技術方案。第15圖顯示三對一卡匣的液體分配及油封程序。此卡匣空間被分成三個子部分，液體分配及油封程序係依序以順時針方向在這三個子部分中進行，三個子部分中的有色液體即代表加入卡匣6的三個不同試樣萃取物。
綜上所述，本案實施例提供一種全功能整合式(all-in-one)的核酸分析裝置，其係可應用於等溫擴增方式，並將流體輸送單元、溫度控制單元、旋轉驅動單元及光學單元整合在單一裝置上，使得試樣純化、核酸萃取、核酸擴增及/或核酸分析等流程可在此全功能整合式的裝置上進行，以實現即時核酸分析，因此，本案實施例之核酸分析裝置提供了簡便且快速的核酸分析。特別是，在一些實施例中，用於核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣具有設計良好的流道幾何形狀，可精準地控制反應晶片中的流體流向及動態流體行為，使得試樣可依序且平順的分配至每一偵測，藉此促進後續的核酸擴增及偵測。再者，藉由多重偵測槽及多重光學單元的排列設置，使得多重槽的多重化核酸分析及多重顏色的多重化偵測皆可被達成。此外，由於整體系統顯著簡化，使得核酸分析裝置可小巧化設計，因而便於攜帶且適合用於POC診斷，也顯著降低了核酸分析的成本。又，核酸分析裝置具有良好的靈敏度與專一性，以及彈性的偵測通量。
縱使本發明已由上述實施例詳細敘述而可由熟悉本技藝人士任施匠思而為諸般修飾，然皆不脫如附申請專利範圍所欲保護者。
1‧‧‧槽體11‧‧‧頂部槽體12‧‧‧底部槽體121‧‧‧腔室13‧‧‧鉸鏈14‧‧‧扣件141‧‧‧卡勾部15‧‧‧鬆脫環151‧‧‧凸部結構16‧‧‧鬆脫致動器17‧‧‧定位件2‧‧‧流體輸送單元3‧‧‧溫度控制單元31‧‧‧加熱器32‧‧‧散熱器33‧‧‧扇葉4‧‧‧旋轉驅動單元41‧‧‧卡匣夾具411‧‧‧磁力件5‧‧‧光學單元51‧‧‧光源52‧‧‧光偵測器6‧‧‧卡匣61‧‧‧卡扣槽62‧‧‧反應晶片621‧‧‧偵測槽622‧‧‧主要流體通道623‧‧‧對位槽624‧‧‧試樣載入孔625‧‧‧試樣入口626‧‧‧試樣出口627‧‧‧薄壁或薄膜628‧‧‧薄膜629‧‧‧前壁63‧‧‧卡匣本體631‧‧‧槽632‧‧‧流道633‧‧‧開口634‧‧‧管道64‧‧‧磁性物71、71’‧‧‧寬流道部72‧‧‧窄流道部73‧‧‧槽入口流道74‧‧‧氣體釋放流道740‧‧‧末段
第1圖顯示本案實施例之核酸分析裝置示意圖。 第2圖顯示第1圖槽體開啟之核酸分析裝置。 第3圖顯示卡匣與底部槽體間之鎖固與鬆脫機制。 第4圖及第5圖顯示不同角度的卡匣。 第6圖顯示反應晶片的上視圖。 第7圖顯示當流體流過寬流道部並進入窄流道部及槽入口流道時的流體迴路示意圖。 第8A及8B圖顯示當第一偵測槽填滿時的流體迴路示意圖。 第9圖顯示卡匣的液體分配及油封程序。 第10圖顯示偵測槽的剖面圖。 第11圖顯示核酸分析裝置之槽體內部結構。 第12圖顯示旋轉驅動單元、卡匣及光學單元的結構。 第13圖顯示核酸分析裝置之操作流程圖。 第14圖顯示可偵測多個試樣的多對一卡匣。 第15圖顯示三對一卡匣的液體分配及油封程序。
6‧‧‧卡匣
61‧‧‧卡扣槽
62‧‧‧反應晶片
621‧‧‧偵測槽
622‧‧‧主要流體通道
623‧‧‧對位槽
624‧‧‧試樣載入孔
63‧‧‧卡匣本體
631‧‧‧槽
632‧‧‧流道
634‧‧‧管道

Claims (17)

  1. 一種用於一核酸分析裝置的流體控制及處理卡匣，包括：一卡匣本體，包括複數個槽及複數個流道，該複數個槽適於儲存至少一試樣及複數個生化試劑及緩衝液，該複數個流道與該複數個槽連接；以及一反應晶片，與該卡匣本體結合，且包括複數個偵測槽、至少一主要流體通道、及至少一氣體釋放流道，該主要流體通道與該偵測槽連接且適於將該試樣分配至該偵測槽中，該氣體釋放流道與該偵測槽連接且適於將氣體自該偵測槽釋放，其中該氣體釋放流道相較該主要流體通道明顯較窄。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該主要流體通道包括複數個寬流道部、複數個窄流道部、及複數個槽入口流道。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的流體控制及處理卡匣，其中每一該寬流道部與該複數個偵測槽其中之一對位，並經由對應的該槽入口流道與對應的該偵測槽連接，且每一該窄流道部連接於兩相鄰的該寬流道部之間。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的流體控制及處理卡匣，其中該窄流道部的流阻高於該寬流道部和該槽入口流道的總流阻。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的流體控制及處理卡匣，其中該窄流道部的流阻高出該寬流道部和該槽入口流道的總流阻達2至20倍。
  6. 如申請專利範圍第3項所述的流體控制及處理卡匣，其中該氣體釋放流道的流阻高出該窄流道部的流阻達2至500倍。
  7. 如申請專利範圍第3項所述的流體控制及處理卡匣，其中該槽入口流道之截面積相較於該寬流道部明顯較小。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該反應晶片設置於該卡匣本體之一側。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中每一該偵測槽具有至少一平面。
  10. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該反應晶片之形狀大致上為正多邊形。
  11. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該反應晶片更包括至少一試樣載入孔，用於加入該試樣於該卡匣中。
  12. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該反應晶片更包括複數個試樣載入孔，用於加入不同試樣於該卡匣中。
  13. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該卡匣安裝於該核酸分析裝置之一槽體中，該反應晶片包括至少一對位槽，該至少一對位槽可與該槽體上之至少一定位件相對位。
  14. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該反應晶片包括至少一試樣入口，且該卡匣本體包括至少一與該試樣入口連接之管道，以將該試樣輸送至該反應晶片。
  15. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該卡匣本體更包括設於其底面之複數個開口，且該開口透過該流道與該槽相連通。
  16. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該偵測槽的底部或頂部至少其中之一包括可供光通過的一透光薄壁或薄膜。
  17. 如申請專利範圍第1項所述的流體控制及處理卡匣，其中該偵測槽具有可供光通過的一透光前壁。
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