TWI707707B - 皮膚注射用組成物 - Google Patents

Abstract

本發明係有關於皮膚注射用組成物，其包括具有不同粒徑的二種或更多種類型的交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸。依據本發明之皮膚注射用組成物滿足用於皮膚注射的黏度、擠壓力、及黏彈性條件，及擠壓力偏差為低，使得當該組成物被注射入使用者的皮膚時，使用者不覺得疲憊。又，組成物的黏彈性及組織恢復力絕佳，能長時間維持，因初期腫脹度低故使其能快速恢復，及於體內的安全性及安定性絕佳。

Description

皮膚注射用組成物

本發明係有關於皮膚注射用組成物。

作為具有透明度及黏度的凝膠型產物，玻尿酸為可生物降解及高度親水物質，及因其每一個分子吸引214個水分子，故於維持皮膚中水分、皮膚體積、及皮膚彈性上扮演要角。如此，含有玻尿酸作為組成分的填充劑已被使用在面部皮膚彈性的恢復，面部輪廓的精細改善，面部皺紋的減少，及一般化粧品面部輪廓勾勒程序。

然而，因天然玻尿酸的半生期只有1天至2天，故為了於皮膚裡長時間維持，使用在填充劑中的玻尿酸係被製作成交聯狀態。本文中，交聯導致防止因玻尿酸酶造成玻尿酸之降解，及增加黏度而形成體積(Song,Yi-Seop等人，Korean Journal of Dermatology 2014；52(2)：100~105)。

目前市面上可得的玻尿酸填充劑係呈單相或雙相形式。單相填充劑係由均質凝膠組成，使得其具有高黏度，可順利注射，且可有效地使用來形成精緻形狀。雙相填充劑係藉由使用篩過濾凝膠而被製作成粒子形式， 使得其具有高彈性，因而可能維持形狀與增加體積。

同時，具有理想的活體內特性及手術用途的填充劑之相關研究仍在持續當中。然而，具有優異活體內安定性的玻尿酸填充劑其具有高凝膠硬度及高黏度，使得其可能難以通過小號針頭注射填充劑。又，能夠容易地通過小號針頭注射的玻尿酸填充劑可能具有低的活體內安定性。因此，需要有黏度及彈性兩者皆優異的玻尿酸填充劑。

本發明係有關於提供一種皮膚注射用組成物，其包括具有不同粒徑的二種或更多種類型的交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸。

本發明提供一種皮膚注射用組成物，其包括第一交聯玻尿酸，具有與該第一交聯玻尿酸不同粒徑的第二交聯玻尿酸，及非交聯玻尿酸，其中該等第一交聯玻尿酸粒子及該等第二交聯玻尿酸粒子係以1：0.5或更高至低於2.5的重量比涵括，及該等第一交聯玻尿酸粒子及該非交聯玻尿酸係以1：0.1或更高至1.2或更低的重量比涵括。

本發明係有關於提供一種皮膚注射用組成物，其包括第一交聯玻尿酸，具有與該第一交聯玻尿酸不 同粒徑的第二交聯玻尿酸，及非交聯玻尿酸。

後文中，將詳細描述本發明之組態。

於本發明中，數值係使用表示法諸如「A或更高」、「A或更低」、「多於A」、及「少於A」呈現，但於指定數值而無此種表示法的情況下，須瞭解暗示「A或更高」或「A或更低」的定義。

於依據本發明之皮膚注射用組成物中，第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸可以1：0.5或更高至低於2.5，尤其是1：0.5或更高至小於1.5的重量比涵括。

此外，第一交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸可以1：0.1或更高至1.2或更低，尤其是1：0.1或更高至小於0.5的重量比涵括。

在前述範圍以內，可達成皮膚注射用組成物要求的性質，諸如黏度、擠壓力、黏彈性等。

玻尿酸是包括β-D-N-乙醯基葡萄糖胺與β-D-葡萄糖醛酸彼此交錯地鍵結的線性聚合物，且於本發明中可被解譯為包括玻尿酸本身、其鹽、及其組合之全部。玻尿酸可具有100,000Da至5,000,000Da或1,000,000Da至1,500,000Da的分子量，但本發明並非受此所限。玻尿酸之鹽的實例包括無機鹽諸如玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鈣、玻尿酸鎂、玻尿酸鋅、玻尿酸鈷等；及有機鹽諸如玻尿酸四丁基銨等。於本發明中，作為玻尿酸，可單獨使用玻尿酸本身及其鹽或可組合二者或更多者使用。玻尿酸或其鹽可單離自微生物、可經合成、或為商業上可得，但 本發明並非受此所限。舉例言之，玻尿酸可單離自鏈球菌屬(Streptococcus sp.)(馬鏈球菌(Streptocossus equi)或獸疫鏈球菌(Streptococcus zooepidemicus))且經純化。

於本發明中，交聯玻尿酸粒子可以與水合交聯玻尿酸粒子相同的意義使用。舉例言之，其可表示玻尿酸已使用羥基通過共價鍵而進行交聯反應。玻尿酸的水含量或交聯比可通過相關技術領域中使用的常用方法調整，且可以是例如10至20莫耳%或10至15莫耳%。

玻尿酸粒子可藉由交聯劑加以交聯。交聯劑可以是，但非僅限於，乙二醇二縮水甘油醚(EGDGE)、1,4-丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)、1,6-己二醇二縮水甘油醚、丙二醇二縮水甘油醚、聚丙二醇二縮水甘油醚、二甘油聚縮水甘油醚、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、二乙烯基碸(DVS)、雙碳二亞胺(BCDI)、或其組合。

依據本發明之皮膚注射用組成物(後文中又稱作玻尿酸組成物)包括二種或更多種類型的具有不同粒徑的交聯玻尿酸粒子。

於本發明中，第一交聯玻尿酸粒子具有比較第二交聯玻尿酸粒子所具更低的彈性及更高的內聚性。舉例言之，於0.01Hz至1Hz之頻率，第一交聯玻尿酸粒子可具有小於300Pa的G’值及0.3或更高的tanδ值。

tanδ值為G”/G’值(阻尼因數)，其為表示材料接近固態或液態的數值。此處，G’表示彈性模數，及G”表示黏性模數。於0.01Hz至1Hz之頻率接近1的tanδ 值可表示溶液態(低彈性)，及接近0的tanδ值可表示具有高彈性的彈性體。又，曾報告當tanδ值為低及彈性百分比(100xG’/(G’+G”))為高時，預期填充劑之作用時間為長。

第一交聯玻尿酸粒子可具有10至250微米，更特定言之，20至200微米、50至150微米、80至130微米、20至100微米、100至200微米、200至250微米、50至100微米、或150至200微米的平均粒徑。

於本發明中，平均粒徑為D50(50%粒子直徑)，其表示於粒子大小分布曲線中對應於50%粒子之粒子大小(體積)。此種平均粒徑係使用粒徑分析儀(馬文(Malvern)，MS3000)測量，及使用水作分散溶劑。亦即，平均粒徑表示水合交聯玻尿酸粒子的粒子直徑。

於本發明中，第二交聯玻尿酸粒子的性質係根據其大小作調整。第二交聯玻尿酸粒子具有比較第一交聯玻尿酸粒子所具更低的黏度及優異的彈性。舉例言之，於0.01Hz至1Hz之頻率，第二交聯玻尿酸粒子可具有300Pa或更高的G’值及小於0.3的tanδ值。

第二交聯玻尿酸可具有700至1,500微米或800至1,400微米，更特定言之，800至1,300微米、1,000至1,200微米、700至1,200微米、1,200至1,500微米、700至1,000微米、或1,000至1,500微米的平均粒徑。

依據本發明之皮膚注射用組成物包括非交聯玻尿酸。非交聯玻尿酸係呈溶液形式，且可賦與皮膚注射用組成物流動性。

於本發明中，相對於100重量份之整體組成物，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、及該非交聯玻尿酸可以1至10重量份涵括。

除了前述成分之外，依據本發明之皮膚注射用組成物可進一步包括上皮生長因子(EGF)。EGF可注射入皮膚內來刺激例如膠原蛋白、纖維母細胞、及彈性蛋白之製造，以增加組織恢復效果。

相對於100重量份之整體組成物，該上皮生長因子(EGF)可以0.0001至0.002重量份涵括。

此外，依據本發明之皮膚注射用組成物可進一步包括麻醉劑成分。麻醉劑可減輕組成物注射期間感覺的疼痛。

此種麻醉劑成分可以是，但非僅限於，氨布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、戊洛卡因(amylocaine)、比諾西內(benoxinate)、苯唑卡因(benzocaine)、比氧卡因(betoxycaine)、二菲明(biphenamine)、布皮法卡因(bupivacaine)、布它卡因(butacaine)、布它班(butamben)、布它尼卡因(butanilicaine)、布德沙明(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡堤卡因(carticaine)、氯普羅卡因(chloroprocaine)、可卡乙烯(cocaethylene)、古柯鹼(cocaine)、環甲卡因(cyclomethycaine)、二丁卡因(dibucaine)、二甲索坤(dimethysoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、二派洛酮(diperodon)、廸環寧 (dycyclonine)、麥角尼定(ecgonidine)、麥角寧(ecgonine)、乙基氯、艾羅卡因(etidocaine)、β優卡因(beta-eucaine)、優普羅辛(euprocin)、菲納可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、己基卡因(hexylcaine)、羥四卡因(hydroxytetracaine)、對胺基苯甲酸異丁酯、甲磺酸白卡因(leucinocaine mesylate)、左薩佐(levoxadrol)、利度卡因(lidocaine)、米皮卡因(mepivacaine)、米普卡因(meprylcaine)、間丁氧卡因(metabutoxycaine)、甲基氯、米爾德卡因(myrtecaine)、內帕卡因(naepaine)、八卡因(octacaine)、正卡因(orthocaine)、氧薩卡因(oxethazaine)、帕乙氧卡因(parethoxycaine)、菲納卡因(phenacaine)、酚、派羅卡因(piperocaine)、比啶卡因(piridocaine)、波里多卡醇(polidocanol)、帕莫辛(pramoxine)、普利洛卡因(prilocaine)、普魯卡因(procaine)、丙諾卡因(propanocaine)、普帕卡因(proparacaine)、普波卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假卡因(psuedococaine)、派羅卡因(pyrrocaine)、羅皮卡因(ropivacaine)、水楊醇、四卡因(tetracaine)、多利卡因(tolycaine)、崔米卡因(trimecaine)、左拉明(zolamine)、或其組合。

相對於100重量份之組成物，該麻醉劑成分可以0.1至1重量份涵括。

若需要，依據本發明之組成物可添加其它常用添加劑而使用，諸如抗氧化劑、緩衝液及/或制菌劑、 稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏結劑、潤滑劑等。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有下列物理化學性質：(a)外觀無氣泡、無色、及透明；(b)7±1之pH值；(c)40,000cP至90,000cP的黏度；(d)0.325osmol/kg±10%之平均滲透壓；(e)30N或更低的擠壓力；(f)75%至85%的彈性；及(g)8度至30度的相角。

黏度為表示流體中內摩擦幅度的量，其為流體流動的阻力。較高黏度導致容易注射且可有效地用於生成精緻形狀。舉例言之，單相玻尿酸填充劑具有高黏度，故其可順利地注射且可有效地用於生成精緻形狀。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，黏度可使用布汝克菲(Brookfield)DV3T測定。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有40,000cP至90,000cP或60,000cP至80,000cP的黏度。

擠壓力表示在患者感覺舒適時的注射速率的擠壓力。表示法「患者感覺舒適」係使用來界定當組成物注射入皮膚時，不會對患者造成傷害或過度疼痛的注射速率。於本文中使用的術語「舒適」涵蓋醫生或醫事從業人員注射組成物的舒適或能力，以及患者的舒適。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，擠壓力可使用市售 得自TestOne Co.,Ltd.的T0-101-161測定。概略言之，當擠壓力為低時，注射組成物時沒有壓痛，而可容易地控制注射。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有30N或更低或25N或更低的擠壓力。

黏彈性為當施力至材料時，材料具有液體及固體兩種特性的性質。於本發明中，根據實驗例(容後詳述)的條件，黏彈性可使用流變儀測定。更明確言之，對抗施力及因施力所致之組成物中之能量損耗的力道可使用流變儀測量而予以測定黏性模數、彈性模數、及相角。

彈性模數(儲存模數；G’)表示彈性體在其彈性限度以內所具有的應變與應力的比。當彈性模數為較高時，組成物為剛性且具有較大的對抗應變能力。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有250至900或500至800的彈性模數。

黏性模數(損耗模數；G”)為損耗能量之度量且與材料的黏性成分有關。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有120至200或130至160的黏性模數。

此外，彈性可使用彈性模數值及黏性模數值藉由如下公式求出。當彈性較高時，組織恢復能力優異，及填充劑之作用時間延長。

彈性(%)=(100xG’/(G’+G”))

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有 65%至90%或75%至85%之彈性。

此外，相角乃組成物是否接近液態或固態的度量。當相角為較低時，組成物具有固體特性；及當相角為較高時，組成物具有液體特性。以高相角為例，當因來自外部或面部表情的施力所致而出現變形時，恢復至原先狀態延遲，及無法維持原先形狀。以低相角為例，因對外部變形因素的立即反應，G”值變較小，使得組成物較類似彈性體而非類似流體，因此組成物不會流出，及可連續地維持其原先形狀。如此，極為要緊地須適當地維持皮膚注射用組成物的彈性值及相角值。

依據本發明之皮膚注射用組成物可具有8度至30度或10度至20度的相角。

依據本發明之皮膚注射用組成物可經由相關業界常用的方法製備。

此外，本發明提供一種組織恢復之方法，該方法包括將前述皮膚注射用組成物投予哺乳動物。

哺乳動物可以是人類。

組織恢復係指藉注射組成物暫時性地或半永久地減輕身體皺紋或恢復無皺紋狀態，改善輪廓起伏，形成組織內體積，或再生組織諸如於疤痕癒合。皮膚及組織係指在面部、胸部、臀部、性器官、及其它身體區域的皮膚及組織。

特別地，依據本發明之皮膚注射用組成物可根據使用者按照WSRS標準分級的起皺紋程度而適當選 用。WSRS為皺紋嚴重度評級分數，及將人類的起皺紋程度分成5級(等級1至5)。等級1至5分別為不存在(無皺褶)、輕度(淺皺褶)、中度(中等皺褶)、重度(深皺褶)、及極重度(極深皺褶)。WSRS及各個等級的詳細內容係描述於Am J Clin Dermatol 2004；5(1)：49-52 1175-0561的文件，及本發明可使用文件中呈示之方法根據WSRS評估皺紋。

同時，韓國食品藥物安全部也通過由2017年12月簽發的基於玻尿酸原料的皮膚化粧品填充劑的核准與覆核指南，根據WSRS將起皺紋程度分類為輕度、中度、重度、及極重度，其提議將起皺紋程度資訊涵括於描述皮膚化粧品填充劑的用途。

依據本發明之組成物可使用於WSRS中之第3級的中度皺褶或第4級的重度皺褶。

此外，注射器內可被填充以皮膚注射用組成物以將該組成物注射入皮膚各層。

皮膚各層被分類成表皮、真皮、及皮下組織。依據本發明之皮膚注射用組成物可被注射入中間真皮層或深真皮層。

後文中，將參考本發明之具體實施例以進一步細節描述本發明。然而，下列實施例僅用來舉例說明本發明，及本發明之內容並非受下列實施例所限。換言之，本發明之實施例用來完成本發明之揭示，及提供用來使得熟諳本發明相關之技術領域者瞭解本發明之完整範疇。本 發明須基於隨附之申請專利範圍的範疇加以界定。

實施例

參考例：性質之度量

(1)黏度度量

黏度係根據韓國藥典之通用測試方法中之黏度測量方法測定。

更明確言之，將500微升組成物試樣載荷入黏度計(DV3T，布汝克菲)的試樣杯中，將試樣杯安裝於CP-52試樣杯中，然後將心軸轉速設定為2rpm以測量黏度。

(2)擠壓力度量

使用通用測試機(T0-101-161，TestOne)進行壓縮測試。

更明確言之，注射器被填充以組成物試樣，27G 1/2吋針頭安裝至注射器，及注射器架設於機架。其後，設定50毫米/分鐘之速度及25毫米之位移以進行壓縮測試。

(3)黏彈性度量

流變學性質係使用流變儀測量。

更明確言之，試樣置於平行板間，對抗施力之力道及能量損耗經測量，同時振動與旋轉平行板來測定試樣的彈性模數(G’)、黏性模數(G”)、及相角。

流變儀之分析條件如下。

頻率：1Hz

溫度：25℃

應變：5%

測量幾何：20毫米板

測量間隙：0.5毫米

測量模式：振盪模式

此外，彈性係參考測得的G’值及G”值而藉如下公式求出。

彈性(%)=(100xG’/(G’+G”))

製備例：皮膚注射用組成物之製備

(1)第一交聯玻尿酸粒子之製備

10公克玻尿酸鈉，81公克純水，及9公克1M氫氧化鈉(1M NaOH)於真空下以400rpm攪拌，直到混合物變成透明凝膠而無顆粒為止。然後，將0.5公克作為交聯劑之丁二醇二縮水甘油醚(BDDE)添加至其中及攪拌。攪拌完成後，容器經密封，及於80rpm及50℃之條件下進行交聯反應歷時1小時。然後，讓所得物質於27℃靜置16小時以製備凝膠。

其後，如此所得之凝膠置於30公升0.9X磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)溶液內，及然後，每3小時將PBS溶液與新溶液互換(每日3次計5日)以去除殘餘試劑。然後，所得物質通過臼式研磨器(RS 200，商業上得自里特胥公司(Retsch GmbH))歷時40分鐘，以製備第一交聯玻尿酸粒子。

如此製備的第一交聯玻尿酸粒子具有約200微米的平均粒徑。

(2)第二交聯玻尿酸粒子之製備

將20公克玻尿酸鈉，117公克純水，及13公克1M NaOH於真空下以400rpm攪拌，直到混合物變成透明凝膠而無顆粒為止。然後，將1公克作為交聯劑的BDDE添加至其中及攪拌。攪拌完成後，容器經密封，及於80rpm及50℃之條件下進行交聯反應歷時1小時。然後，讓所得物質於27℃靜置16小時以製備凝膠。

其後，將如此所得之凝膠置於30公升0.9X PBS溶液內，及後，每3小時將PBS溶液與新溶液互換(每日3次計5日)以去除殘餘試劑。然後，所得物質通過500微米標準測試篩以製備第二交聯玻尿酸粒子。

如此製備的第二交聯玻尿酸粒子具有約800至1,500微米的平均粒徑。

(3)非交聯玻尿酸之製備

將2公克玻尿酸鈉添加至100公克純水及攪拌，以製備2%非交聯玻尿酸。

(4)玻尿酸組成物之製備

步驟(1)製備的第一交聯玻尿酸粒子、步驟(2)製備的第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸以預定含量(公克)及含量比混合而製備玻尿酸組成物。

實施例1：涵括第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸中之只有一者或二者的玻尿酸組成物之性質評估

(1)玻尿酸組成物之製備(比較製備例2-1至2-10)

作為涵括第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸中之全部的組成物的比較例，玻尿酸組成物係以製備例之相同方式製備，但第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸係以如下表1中顯示的預定含量(公克)及含量比混合。

(2)性質之度量

根據比較製備例2-1至2-10的玻尿酸組成物各自之黏度、擠壓力、及黏彈性的度量結果係顯示於下表2及表3。

如於表2中顯示，只涵括第一交聯玻尿酸粒子或只涵括第二交聯玻尿酸粒子之組成物具有過低黏度 或過高黏度而不適合作為填充劑組成物。

此外，涵括第一或第二交聯玻尿酸粒子而不涵括非交聯玻尿酸之組成物顯出高黏度及/或高擠壓力，因而不適合作為填充劑組成物。特別地，因非交聯玻尿酸扮演潤滑的角色，故不涵括非交聯玻尿酸的比較製備例2-1至2-7可能有問題，在於注射期間擠壓力值顯著地起伏波動，使得皮膚注射困難，且使用者可能感覺壓痛的風險。

此外，如於表3中顯示，涵括第一或第二交聯玻尿酸粒子而不涵括非交聯玻尿酸之組成物顯出6或更低的低相角，及因而不適合用作為皮膚注射用組成物。又，涵括第二交聯玻尿酸粒子及非交聯玻尿酸之根據比較製備例2-9及2-10之組成物顯出高相角，及因而不適合用作為皮膚注射用組成物。

換言之，當涵括第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸之全部時，能夠製備具有優異性質及因而適合用於皮膚注射用的玻尿酸組成物。

實施例2：依據第一交聯玻尿酸粒子及第二交聯玻尿酸粒子的含量比之玻尿酸組成物之性質評估

(1)玻尿酸組成物之製備(製備例1-1至1-4及比較製備例1-5至1-10)

玻尿酸組成物係使用第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸，以如下表4中顯示的含量(公克)及含量比製備。

(2)性質之度量

根據製備例1-1至1-4及比較製備例1-5至1-10的玻尿酸組成物各自之黏度、擠壓力、及黏彈性的度量結果係顯示於下表5及表6。

如於表5中顯示，依據比較製備例1-5至1-10之組成物，於其中第二交聯玻尿酸對第一交聯玻尿酸之重量比為3至5：1，顯出100,000cP或更高的高黏度，因而不適合用作為填充劑組成物。

此外，如於表6中顯示，依據比較製備例1-5至1-10之組成物中之若干者，於其中第二交聯玻尿酸對第一交聯玻尿酸之重量比為3至5：1，顯出小於7之低相角。

雖然依據比較製備例1-6、1-8、及1-10之組成物顯出7或以上的相角，但如表5中顯示，其顯出高 黏度，因而不適合用作為填充劑組成物。

亦即，當第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸係以1：0.5或更高至2.5或更低的重量比涵括時，能製備具有優異性質(諸如黏度、擠壓力，及黏彈性)的玻尿酸組成物。

實施例3：根據非交聯玻尿酸之含量之玻尿酸組成物之性質評估

(1)玻尿酸組成物之製備(製備例1-1、1-2、及1-11至1-13)

玻尿酸組成物係使用第一交聯玻尿酸粒子、第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸，以如下表7中顯示的含量(公克)及含量比製備。

(2)性質之度量

根據製備例1-1、1-2及1-11至1-13的玻尿酸組成物各自之黏度、擠壓力、及黏彈性的度量結果係顯示於下表 8及表9。

如於表8中顯示，根據製備例1-1、1-2及1-11至1-13的玻尿酸組成物之黏度滿足依據本發明之45,000cP至90,000cP的黏度範圍。特別地，以0.2至0.4之重量比涵括非交聯玻尿酸之組成物顯出60,000cP至80,000cP的黏度，其高度適合用於皮膚注射用填充劑。

此外，如於表9中顯示，根據製備例1-1、1-2及1-11至1-13的玻尿酸組成物顯出65至90之彈性及8至30之相角，兩者皆滿足依據本發明之範圍。特別地，以0.2或0.4之重量比涵括非交聯玻尿酸之組成物顯出75至85之彈性及10至20之相角，表示其具有用於皮膚注射用填充劑的高度適當黏彈性。

換言之，當第一交聯玻尿酸及第二交聯玻尿酸係以1：0.5或更高至小於1.5的重量比涵括，及第一交聯玻尿酸及非交聯玻尿酸係以1：0.1或更高至小於0.5的重量比涵括時，組成物係適合供皮膚注射用。

依據本發明之皮膚注射用組成物滿足用於皮膚注射的黏度、擠壓力、及黏彈性條件，及擠壓力偏差為低，使得當組成物被注射入使用者的皮膚時，使用者不 覺得疲憊。

又，組成物的黏彈性及組織恢復力絕佳，能長時間維持，因初期腫脹度低故使其能快速恢復，及於體內的安全性及安定性絕佳。

Claims (13)

1. 一種皮膚注射用組成物，其包含：第一交聯玻尿酸粒子、具有與該第一交聯玻尿酸粒子不同粒徑的第二交聯玻尿酸粒子、及非交聯玻尿酸；其中，該第一交聯玻尿酸粒子及該第二交聯玻尿酸粒子係以1：0.5至2.5的重量比涵括，該第一交聯玻尿酸粒子及該非交聯玻尿酸係以1：0.1至1.2的重量比涵括，該第一交聯玻尿酸粒子具有10至250微米的平均粒徑，及該第二交聯玻尿酸粒子具有700至1,500微米的平均粒徑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該第一交聯玻尿酸粒子及該第二交聯玻尿酸粒子係以1：0.5至1.5的重量比涵括，及該第一交聯玻尿酸粒子及該非交聯玻尿酸係以1：0.1至0.5的重量比涵括。
3. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、或該非交聯玻尿酸具有1,000,000Da至1,500,000Da的分子量。
4. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該第一交聯玻尿酸粒子或該第二交聯玻尿酸粒子具有10莫耳%至20莫耳%的交聯度。
5. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，相對於 100重量份之整體組成物，該第一交聯玻尿酸粒子、該第二交聯玻尿酸粒子、及該非交聯玻尿酸係以1至10重量份涵括。
6. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，復包含上皮生長因子(EGF)。
7. 如申請專利範圍第6項所述之組成物，其中，相對於100重量份之整體組成物，該上皮生長因子(EGF)係以0.0001至0.002重量份涵括。
8. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，復包含麻醉劑成分。
9. 如申請專利範圍第8項所述之組成物，其中，相對於100重量份之該組成物，該麻醉劑成分係以0.1至1重量份涵括。
10. 如申請專利範圍第1項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有下列物理化學性質：(a)外觀無氣泡、無色、及透明；(b)7±1之pH值；(c)40,000cP至90,000cP的黏度；(d)0.325 osmol/kg±10%之平均滲透壓；(e)30N或更低的擠壓力；(f)65%至90%的彈性；及(g)8度至30度的相角。
11. 如申請專利範圍第10項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有60,000cP至80,000cP的黏度。
12. 如申請專利範圍第10項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有25N或更低的擠壓力。
13. 如申請專利範圍第10項所述之組成物，其中，該皮膚注射用組成物具有75%至85%的彈性及10度至20度的相角。