TWI701034B - 用於改善腎病及抑制發炎之乳酸菌菌株的醫藥組合物及食品組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的醫藥組合物及食品組合物，其包含經分離的乳酸菌菌株，該乳酸菌菌株選自以下群組中之至少其中之一或組合：長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。
Description
本發明是有關一種醫藥組合物及食品組合物，特別是一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的醫藥組合物及食品組合物。
隨著飲食習慣的改變，現代人罹患慢性腎臟病的人數已逐年攀升，而初期罹患慢性腎臟病的患者雖然可能有蛋白尿及血尿的症狀，但只要腎臟功能大抵還正常，透過即時的治療及飲食控制仍可減緩病情繼續惡化。然而，重症的腎臟病患者則恐需要透過長期的血液透析治療方能維持生命，其治療的過程常會造成患者的不適，且亦產生龐大的經濟壓力。
一般的食用乳酸菌常見用於調整腸道健康的效果，目前有發現乳酸菌穩定腸道菌群的功效可能有助於改善慢性腎臟病，然並無特定的菌株被確認。而乳酸菌對身體健康的功能在於菌株(strain)的特異性而非菌種(species)，此種對於人之身體健康有特殊功效之菌株稱為功能性益生菌(Guidelines for the evaluation of probiotics in food；Report of joint FAO/WHO working group on drafting
guidelines for the evaluation of probiotics in food；London Ontario,Canada April 30 and May 1,2002：1-7)。因此，開發具有改善腎臟病的功能性益生菌是目前需努力的目標。
本發明提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的醫藥組合物及食品組合物，其可降低血尿素氮(BUN)、血清肌酸酐(CRE)及尿液白蛋白(Urine ALB)，改善腎臟纖維化的狀況，以及抑制腎臟發炎反應，進而緩解腎臟病的病程。
本發明一實施例提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的醫藥組合物，其包含經分離的乳酸菌菌株以及醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑。該乳酸菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。
本發明另一實施例提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的食品組合物，其包含經分離的乳酸菌菌株以及生理上可接受之賦形劑或稀釋劑。該乳酸菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。
以下藉由具體實施例配合所附的圖式詳加說明，當更容易瞭解本發明之目的、技術內容、特點及其所達成之功效。
圖1為各組別小鼠血壓影響的比較圖。
圖2為各組別小鼠進食量的比較圖。
圖3為各組別小鼠體重的比較圖。
圖4A為各組別小鼠腎臟重量的比較圖。
圖4B為各組別小鼠腎臟外觀的比較圖。
圖5A及圖5B為各組別小鼠血漿生化檢測結果比較圖。
圖6為各組別小鼠尿蛋白分析結果比較圖。
圖7及圖8為各組別小鼠腎臟組織染色切片示意圖。
以下將詳述本發明之各實施例，並配合圖式作為例示。除了這些詳細說明之外，本發明亦可廣泛地施行於其它的實施例中，任何所述實施例的輕
易替代、修改、等效變化都包含在本發明之範圍內，並以申請專利範圍為準。在
說明書的描述中，為了使讀者對本發明有較完整的瞭解，提供了許多特定細節；然而，本發明可能在省略部分或全部特定細節的前提下，仍可實施。此外，眾所周知的步驟或元件並未描述於細節中，以避免對本發明形成不必要之限制。圖式中相同或類似之元件將以相同或類似符號來表示。特別注意的是，圖式僅為示意之用，並非代表元件實際之尺寸或數量，有些細節可能未完全繪出，以求圖式之簡潔。
本發明所述之乳酸菌菌株之冷凍乾燥培養物已寄存於台灣食品工業發展研究所，地址為中華民國新竹市食品路331號。寄存之詳細資料如以下表1所示。
需說明的是，本發明所述之菌株BLI-02原寄存名稱為長雙叉乳酸桿菌(Bifidobacterium longum)，於107年4月27日變更名稱為長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)。本發明所述之菌株VDD088原寄存名稱為雙叉乳酸桿菌(Bifidobacterium bifidum)，於107年4月27日變更名稱為兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)。
根據本發明之一實施例，提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的醫藥組合物，其包含經分離的乳酸菌菌株以及醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑。該乳酸菌菌株選自以下群組中之至少其中之一或組合：長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。其中，乳酸菌菌株可為具有活性的菌株或去活性菌株。乳酸菌菌株之數量可為106CFU至1010CFU，較佳地，本發明之醫藥組合物及食品組合物中的乳酸菌菌株之數量可為107CFU至109CFU。
根據本發明之另一實施例，提供一種用於改善腎病及抑制發炎之包含乳酸菌菌株的食品組合物，其包含經分離的乳酸菌菌株及生理上可接受之
賦形劑或稀釋劑。乳酸菌菌株選自以下群組中之至少其中之一或組合：長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。其中，乳酸菌菌株可為具有活性的菌株或去活性菌株。其中，乳酸菌菌株之數量可為106CFU至1010CFU。
於食品組合物之實施例中，生理上可接受之賦形劑或稀釋劑可為一食品，舉例而言，食品可包含但不限於乳製飲品、茶、咖啡、或以上之組合，其中乳製飲品可包含醱酵乳、優格、乳酪或乳粉。於醫藥組合物的實施例中，醫藥組合物可包含口服劑型，其可為錠劑、膠囊、溶液劑或粉劑等。
以下，將以多個實例說明本發明所請之含乳酸菌菌株之醫藥組合物及食品組合物改善腎病及抑制發炎的功效。
實例1：用於改善腎病及抗發炎之乳酸菌的形態學以及一般性質
根據16S rDNA序列分析以及API細菌鑑定系統分析結果來確認菌株在分類學上的特徵。上述菌株在形態學及一般性質上的特徵詳細列於以下表2。
為了進一步分析菌株改善腎病及抑制發炎的能力，以腺嘌呤(Adenine)誘發慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的小鼠進行實驗，實驗步驟如下所列：1.提供6~8週齡之雄性SPF級C57BL/6小鼠，將其分為四組，如以下表3所示：
表3所述之乳酸菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株，寄存編號BCRC 910812、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株，寄存編號BCRC 910813、以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株，寄存編號BCRC 910814。
2.試驗前先秤量各小鼠體重，試驗期間每週測量一次小鼠體重及食物攝取量。
3.上述四組小鼠飼養6周後進行犧牲，犧牲前一天先測定小鼠血壓、採集血液並收集尿液以進行血漿生化檢測及尿蛋白分析。犧牲時取出小鼠腎臟以評估腎臟組織狀況。
4.各項實驗數據以mean±SEM來表示，並以Student’s t-test測定是否達到生物統計上的顯著意義。如p值小於0.05則為具有顯著差異。(* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001)。
較佳地，在本發明之乳酸菌菌株中所含的菌數比例較佳可為：TYCA06：BLI02：VDD88=3：4：3。然本發明並不以此為限制，可依需求而調整乳酸菌菌株的比例，舉例而言，乳酸菌菌株所含的菌數比例可為TYCA06：BLI02：VDD88=10：0：0、或TYCA06：BLI02：VDD88=0：10：0、或TYCA06：BLI02：VDD88=0：0：10。
以下，將搭配圖式說明實驗結果。請參閱圖1，其是各組小鼠的血壓比較圖。一般來說，當腎臟阻塞時會造成血壓升高的現象，因此血壓的高低表現也是評估腎臟病狀況有無改善的表徵之一。由圖1可了解，比較組的血壓數據明顯高於控制組，顯示餵食0.2%腺嘌呤確實會造成血壓升高的狀況。然而，在有給予本發明之乳酸菌菌株的組別中，小鼠的血壓有下降的趨勢，且給予高劑
量的組別血壓下降的趨勢更為明顯，顯示給予本發明之乳酸菌菌株的小鼠之腎臟阻塞的情況確實有減緩，且具有劑量依賴性(dose dependent)。而圖2為各組別小鼠每周的攝食量，並無明顯差異。
圖3為各組別小鼠的體重的比較圖，其中，在有餵食0.2%腺嘌呤的組別中，有給予本發明之乳酸菌菌株的組別(實施例1及實施例2)體重皆有上升，且給予較高劑量之本發明之乳酸菌菌株的組別(實施例2)其體重範圍與控制組一致。罹患腎臟病的個體因其身體代謝異常，因此常有體重減輕的現象，在本實施例中可發現給予本發明之乳酸菌菌株的小鼠的體重有恢復的情況，且具有劑量依賴性(dose dependent)，顯示本發明之乳酸菌菌株對於腎臟健康的恢復具備顯著影響。
接著，進行各組別小鼠的腎臟功能評估，一般來說，腎臟功能評估包含檢測腎臟大小、重量、血液中尿素氮(BUN)與血清肌酸酐(creatinine)含量、以及尿蛋白分析。
請參閱圖4A，相較於比較組，實施例2的小鼠之腎臟重量有明顯上升的趨勢；另外，可由腎臟表面平滑度及形狀的完整度來評估腎臟的狀態，請參閱圖4B，(a)部分為控制組小鼠的腎臟、(b)部分為比較組小鼠的腎臟、(c)部分為實施例1小鼠的腎臟、(d)部分為實施例2小鼠的腎臟。可發現比較組的小鼠腎臟外觀較不平整且略為萎縮，而實施例1及實施例2的小鼠之腎臟外觀平滑度高且完整，與控制組的差異不大。由上述可了解，本發明之乳酸菌菌株對於腎臟的修復有所助益。
而有關於血液中BUN與creatinine含量的分析，請參閱圖5A及5B。
於此，是使用乾式生化分析儀FUJI DRI-CHEM 4000i進行分析。比較組小鼠血液中BUN與creatinine含量相較於控制組皆明有顯升高，而實施例1及實施例2的小
鼠血液中BUN與creatinine含量皆有下降的趨勢，且是下降至接近控制組的含量，顯示本發明之乳酸菌菌株有助於腎臟功能的恢復。
此外，有關尿蛋白的分析，是於96孔盤中分別將標準溶液和尿液檢體各取10μl加入，然後加入已稀釋好的Bio-rad dye 200μl，震盪搖晃5分鐘，以595nm波長測定吸光值。根據標準品與吸光值所顯示的標準曲線，經過回歸運算後得到的公式，可用內插法來推算尿液中白蛋白的濃度。請參閱圖6。一般來說，罹患慢性腎炎的患者由於腎臟廓清率下降的緣故，其尿白蛋白會有偏高的現象。
然而，在本試驗中，比較組、實施例1及實施例2的動物造症模式為急性腎炎模式，是因阻塞性發炎而導致腎臟發炎，因此尿白蛋白會因阻塞而降低。如圖6所示，實施例2的小鼠之尿中白蛋白含量明顯地恢復至與控制組相似，顯示本發明之乳酸菌菌株有助於改善因腎臟發炎所導致的尿白蛋白異常現象，且具有劑量依賴性(dose dependent)。
此外，在醫學上來說，「慢性腎臟病」常見是因為腎臟長期的發炎(如：感染、免疫複合體傷害、炎症反應)而造成受損，導致其結構或功能產生病變，因此，若能抑制腎臟發炎的狀況，應可達到改善腎病症狀或減緩腎臟病病程的功效。接著，將進一步了解本發明之醫藥組合物對於抑制發炎的效果，請參閱圖7，其是為各組別小鼠的腎臟組織染色切片圖(H&E stain、MT stain)。於此，是取小鼠左腎2mm厚度泡中性福馬林固定，並利用蘇木酸和伊紅染色(hematoxylin and eosin stain,H&E stain)來進行染色切片。其中，(a)部分為控制組小鼠的腎臟組織染色切片、(b)部分為比較組小鼠的腎臟組織染色切片、(c)部分為實施例1小鼠的腎臟組織染色切片、(d)部分為實施例2小鼠的腎臟組織染色切片。由圖7可發現，比較組的小鼠腎臟有大量的免疫細胞浸潤的情況，而實施例1及實施例2的小鼠腎臟中免疫細胞浸潤的程度則逐漸與控制組相似。一般來說，發炎反應是表示活體組織對於外來或內在因素造成之傷害所引起的保護性免疫
作用，當發炎程度趨於嚴重時，則免疫細胞浸潤的情況就會越加明顯。而上述圖7的結果可了解，實施例1及實施例2的小鼠免疫細胞浸潤的狀況相較於比較組的小鼠為低，顯見其發炎的狀況獲得改善或抑制。
另外一方面，當腎臟長期處於發炎反應時，會使其組織產生纖維化的情況，於此，將利用MT stain觀察各組別小鼠腎臟組織切片纖維化情形。請參閱圖8，其中，(a)部分為控制組小鼠的腎臟組織切片、(b)部分為比較組小鼠的腎臟組織切片、(c)部分為實施例1小鼠的腎臟組織切片、(d)部分為實施例2小鼠的腎臟組織切片。可發現，比較組的小鼠腎臟纖維化的情況較為嚴重，而實施例1及實施例2的小鼠腎臟組織纖維化的程度則逐漸與控制組相似，與比較組的纖維化程度差異甚大，尤其是實施例2中給予較高劑量之乳酸菌菌株的組別差異更為顯著。
由上述可了解，本發明之含乳酸菌菌株之醫藥組合物及食品組合物具有改善腎病及抑制發炎的功效，其具有降低罹患腎病個體之血尿素氮(BUN)、血清肌酸酐(CRE)及尿液白蛋白(Urine ALB)的功效，並能改善腎臟纖維化的情況，更具有抑制腎臟發炎反應的效果，進而達到緩解慢性腎臟病的病程之目的。
以上所述之實施例僅是為說明本發明之技術思想及特點，其目的在使熟習此項技藝之人士能夠瞭解本發明之內容並據以實施，當不能以之限定本發明之專利範圍，即大凡依本發明所揭示之精神所作之均等變化或修飾，仍應涵蓋在本發明之專利範圍內。
食品工業發展研究所、107年1月18日、BCRC 910812
食品工業發展研究所、107年1月18日、BCRC 910813
食品工業發展研究所、107年1月18日、BCRC 910814
Claims (8)
- 一種用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株的醫藥組合物，包含：一經分離的乳酸菌菌株，該乳酸菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株(寄存編號BCRC 910812)、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株(寄存編號BCRC 910813)以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株(寄存編號BCRC 910814)，上述菌株均寄存於台灣新竹食品工業發展研究所；以及醫藥上可接受之賦形劑或稀釋劑。
- 如請求項1所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之醫藥組合物，其中該乳酸菌菌株為具有活性的菌株。
- 如請求項1所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之醫藥組合物，其中該乳酸菌菌株為去活性的菌株。
- 如請求項1所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之醫藥組合物，其中該乳酸菌菌株之數量為106CFU至1010CFU。
- 一種用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株的食品組合物，包含：一經分離的乳酸菌菌株，該乳酸菌菌株包含長雙歧桿菌嬰兒亞種(Bifidobacterium longum subsp. infantis)BLI-02菌株(寄存編號BCRC 910812)、嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)TYCA06菌株(寄存編號BCRC 910813)以及兩歧雙歧桿菌(Bifidobacterium bifidum)VDD088菌株(寄存編號BCRC 910814)，上述菌株均寄存於台灣新竹食品工業發展研究所；以及生理上可接受之賦形劑或稀釋劑。
- 如請求項5所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之食品組合物，其中該乳酸菌菌株為具有活性的菌株。
- 如請求項5所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之食品組合物，其中該乳酸菌菌株為去活性的菌株。
- 如請求項5所述之用以改善腎病及抑制發炎之含乳酸菌菌株之食品組合物，其中該乳酸菌菌株之數量為106CFU至1010CFU。
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