TWI697511B - 交聯劑及其製備方法與用途及包含交聯劑的水凝膠 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種交聯劑及其製備方法與用途及包含交聯劑的水凝膠。
Description
本發明是有關於一種交聯劑及其製備方法與用途及包含交聯劑的水凝膠。
水凝膠(hydrogel)是一種以物理或化學交聯而成的具有三維網狀結構的高分子材料，其以水為分散介質，能吸收大量水而溶脹並保持其結構的穩定。作為一種高吸水高保水材料，水凝膠在工農業及生物組織工程領域都得到了廣泛的應用。但是在實際應用中，傳統的水凝膠由於受到外力、光、熱、化學的單獨或綜合作用，會使其內部產生難以檢測和修復的微裂紋。這些微裂紋的擴展和增加會降低材料的機械性能，縮短其使用壽命，給材料的使用帶來嚴重的隱患。
另外，水凝膠可使用作為敷料，能夠吸收大量滲液，促進創面自體清創，維持傷口表面適中的濕度環境，加快傷口癒合。但是，傳統水凝膠的透氧性普遍比較差，長時間覆蓋傷口時可能會使創面有悶熱感和燒灼感，增加患者的不舒性，不利於傷口癒合。再者，傳統的水凝膠具有細胞毒性、對於環境的刺激反應速率慢而不利藥物釋放且製程複雜，不易大量生產之缺點。
為了解決上述問題，本領域的技術人員亟需研發出生物相容性高、可調控生物降解速度、不具細胞毒性、製程簡易有利大量生產、環保、具環境響應性而利於藥物釋放、可自癒合及可注射之交聯劑及其製法，及包含交聯劑的水凝膠以造福有此需求的廣大族群。
有鑑於此，本發明之目的為提供一種交聯劑，包含一聚胺酯(polyurethane,PU)奈米粒子，其中該聚胺酯奈米粒子具有一醛基。
在本發明的一實施例中，該聚胺酯奈米粒子具有一介於10至150nm的粒徑。
在本發明的一實施例中，該聚胺酯奈米粒子係由多條聚胺脂分子自組裝而成，單條聚胺酯分子為1.33×105Da重量平均分子量。
本發明之另一目的為提供一種如前所述的交聯劑用於製備一調控生物降解速度之組成物的用途。
本發明之另一目的為提供一種用於製備一如前所述的交聯劑的方法，包含以下步驟：(a)對聚己內酯二元醇(polycaprolactone diol)或聚己內酯二元醇與一第二種二元醇的混合物進行一第一攪拌處理，使該聚己內酯二元醇或該聚己內酯二元醇與該第二種二元醇的混合物呈現均相液體；(b)對該聚己內酯二元醇或該聚己內酯二元醇與該第二種二元醇的混合物進行一催化反應；(c)加入二羥甲基丙酸(dimethylol propionic acid)及丁酮(butanone)並進行一第一反應，接而加入三乙基胺(trimethylamine)並進行一第二反應，得到一產物；以及(d)對該產物進行一第二攪拌處理，然後加入一第一鏈延長劑以及一第二鏈延長劑並進行一鏈延長反應，得到該交聯劑。
在本發明的一實施例中，該第一鏈延長劑為乙二胺(ethylene diamine)。
在本發明的一實施例中，該第二鏈延長劑為乙二醛(glyoxal)。
在本發明的一實施例中，該第二種二元醇是聚己二酸乙二醇丁二醇酯二元醇(polyethylene butylene adipate diol,PEBA diol)、聚左旋乳酸二元醇(poly(L-lactide)(PLLA)diol)或聚(D,L-乳酸)二元醇(poly(D,L-lactide)(PDLLA)diol)。
本發明之另一目的為提供一種如前所述的方法所製得的交聯劑用於調控一水凝膠的生物降解速度之用途。
本發明之另一目的為提供一種水凝膠，包含一如前所述的交聯劑，其中該水凝膠是以該交聯劑與一具有胺基的高分子反應而得到。
在本發明的一實施例中，該具有胺基的高分子為乙二醇殼聚醣(glycol chitosan)或N-羧乙基殼聚醣。
在本發明的一實施例中，水凝膠具有自癒合之性質。
在本發明的一實施例中，水凝膠為一冷凍凝膠，其中該冷凍凝膠是以該交聯劑與該具有胺基的高分子反應並置於-20℃至-25℃的溫度下而得到。
在本發明的一實施例中，該冷凍凝膠具有形狀記憶之性質。
在本發明的一實施例中，水凝膠具有可注射之性質。
在本發明的一實施例中，水凝膠被用來培養細胞，並具有生物相容性，且具有調控M2巨噬細胞的比例之性質。
綜上所述，本發明交聯劑及包含交聯劑的水凝膠之功效在於：生物相容性高、可調控生物降解速度、不具細胞毒性、製程簡易有利大量生產、環保、具環境響應性而利於藥物釋放、具有自癒合、可注射及形狀記憶之性質。
以下將進一步說明本發明的實施方式，下述所列舉的實施例係用以闡明本發明，並非用以限定本發明之範圍，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做些許更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
圖1A是本發明交聯劑的製備流程圖。
圖1B是本發明交聯劑的結構示意圖。
圖1C是本發明交聯劑的減弱全反射傅立葉轉換紅外線光譜(attenuated total reflectance Fourier-transform infrared spectroscopy,ATR-FTIR)分析圖。
圖2是本發明可分解水凝膠及冷凍凝膠的製備示意圖。
圖3A是本發明可分解水凝膠的小角度X光散射測試之數據圖。
圖3B是本發明交聯劑的穿透式電子顯微鏡分析圖。
圖3C是本發明交聯劑貼附在乙二醇殼聚醣(glycol chitosan,GC)上之穿透式電子顯微鏡分析圖。
圖4A是高濃度交聯劑形成之可分解水凝膠之示意圖。
圖4B是三日後觀察到可分解水凝膠緊縮排出水分的現象之示意圖。
圖4C是可分解水凝膠成膠機制的示意圖。
圖5A是本發明冷凍凝膠及可分解水凝膠的熱重分析(Thermogravimetric analysis,TGA)數據圖。
圖5B是本發明交聯劑及PU的X光繞射(X-ray diffraction,XRD)繞射圖譜。
圖6是本發明冷凍凝膠的環境響應性之示意圖。
圖7是本發明可分解水凝膠的巨觀圖。
圖8A是本發明可分解水凝膠的流變性質對時間關係圖。
圖8B是本發明可分解水凝膠的流變性質對頻率關係圖。
圖8C是本發明可分解水凝膠的流變性質對形變關係圖。
圖8D是本發明可分解水凝膠的微觀自癒合測試圖。
圖8E是本發明可分解水凝膠的黏度對剪切速率關係圖。
圖8F是本發明可分解水凝膠的可注射性質測試圖。
圖9A是本發明可分解水凝膠的掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope,SEM)圖，其中比例尺為200μm。
圖9B是本發明冷凍凝膠的掃描式電子顯微鏡圖，其中比例尺為200μm。
圖9C是本發明冷凍凝膠的水分吸收測試圖。
圖10A是本發明冷凍凝膠的形狀記憶性質之示意圖。
圖10B是本發明冷凍凝膠的可注射性質之示意圖。
圖11是對照組(即細胞培養液)、CS、交聯劑及CS加交聯劑的細胞毒性分析之數據圖，其中control代表對照組；CS代表乙二醇殼聚醣；DFPU代表交聯劑。
圖12是本發明冷凍凝膠的體外降解測試之數據圖。
圖13A是本發明冷凍凝膠的大鼠皮下實驗之蘇木精-伊紅染色圖。
圖13B是本發明冷凍凝膠的大鼠皮下實驗之數據圖。
圖13C是本發明冷凍凝膠的大鼠皮下實驗之免疫螢光染色圖。
圖13D是本發明冷凍凝膠的大鼠皮下實驗之數據圖，其中**表示p<0.01；****表示p<0.0001。
本文中所使用數值為近似值，所有實驗數據皆表示在20%的範圍內，較佳為在10%的範圍內，最佳為在5%的範圍內。
本文中的PCL diol係表示聚己內酯二元醇、EB係表示PEBA diol(聚己二酸乙二醇丁二醇酯二元醇)、PU係表示聚胺酯(polyurethane)、PUNP係表示聚胺酯奈米粒子、GC或CS係表示乙二醇殼聚醣、DFPU係表示交聯劑。
首先，將聚己內酯二元醇(polycaprolactone diol,PCL diol)及聚己二酸乙二醇丁二醇酯二元醇(polyethylene butylene adipate diol,PEBA diol)(或僅有PCL diol)加入四頸反應瓶內，調至75~80℃之預聚合溫度，然後以一介於150~180rpm的機械攪拌速度混合均勻，使聚己內酯二元醇呈現均相液體。在本發明的另一實施例中，聚己二酸乙二醇丁二醇酯二元醇亦可以聚左旋乳酸二元醇(poly(L-lactide)(PLLA)diol)或聚(D,L-乳酸)二元醇(poly(D,L-lactide)(PDLLA)diol)取代。接著，加入異佛爾酮二異氰酸鹽(isophorone diisocyanate,IPDI)及催化劑辛酸亞錫，俾以對聚己內酯二元醇進行催化反應3小時。之後，加入二羥甲基丙酸(dimethylol propionic acid,DMPA)及丁酮(butanone)至反應瓶內並反應1小時，接而降溫至50℃並加入三乙基胺(trimethylamine,TEA)以進行中和反應0.5小時。反應完全後，降溫至45℃，然後以提高轉速至1100rpm的攪拌速度進行攪拌，且迅速加入二次蒸餾水，待水分散後，加入以水稀釋之第一鏈延長劑乙二胺(ethylene diamine,EDA)並反應1小時，得到聚胺酯奈米粒子(polyurethane nanoparticle,PU NP)，接而加入以水稀釋之第二鏈延長劑乙二醛(glyoxal)並反應0.5小時，得到本發明之交聯劑。本發明交聯劑的製備流程顯示於圖1A。
本發明交聯劑包含聚胺酯奈米粒子，其中該聚胺酯奈米粒子具有一醛基(-CHO)。本發明交聯劑的結構示意圖顯示於圖1B，其中PU NP表示聚胺酯奈米粒子。
此外，本發明交聯劑是由聚胺酯(polyurethane,PU)改質而成，透過衰減全反射傅立葉轉換紅外線光譜(ATR-FTIR；spectrum 100 model,Perkin Elmer)分析，可證明有經過改質接上特定官能團。交聯劑的ATR-FTIR分析圖顯示於圖1C，其中PU表示聚胺酯(polyurethane)。
可分解水凝膠的製備流程如下：將上面得到的交聯劑與一具有胺基的高分子，本發明一實施例中，該具有胺基的高分子較佳為乙二醇殼聚醣(glycol chitosan)於室溫(例如25℃至37℃)以特定比例(固定乙二醇殼聚醣佔總固含量2%時，交聯劑佔總固含量1.7±0.3%)混合，得到本發明可分解水凝膠。
冷凍凝膠的製備流程如下：將上面得到的交聯劑與具有胺基的高分子(亦即乙二醇殼聚醣)以上述特定比例在低溫(-20℃至-25℃)下混合成水凝膠，解凍後得到本發明冷凍凝膠。可分解水凝膠及冷凍凝膠的製備示意圖顯示於圖2。
在本實施例中，透過膠體滲透層析儀(gel permeation chromatography,GPC)及動態光散射儀(dynamic light scattering,DLS)在25℃下測定交聯劑的性質，包括數目平均分子量(Mn,105Da)、重量平均分子量(Mw,105Da)、聚合度分佈性(polydispersity,PDI)(Mw/Mn)、界達電位(zeta potential)(mV)及流體動力直徑(nm)。另外，PU被使用作為比較組並進行相同測定。結果顯示於下表1。
由表1可見，PU經過改質形成交聯劑，且可形成穩定分散的懸浮液而不沉澱(可由界達電位看出)，其他資訊則是表示改質前後的基本資訊。在本發明的另一實施例中，交聯劑中的聚胺酯奈米粒子具有一介於10至150nm的粒徑。
在本實施例中，透過小角度X光散射(Small-Angle X-ray Scattering,SAXS)測試交聯劑在形成可分解水凝膠時，聚胺酯奈米粒子大小附近有結構上的變化，結果顯示於圖3A。另外，透過穿透式電子顯微鏡(Transmission Electron Microscopy,TEM)分析也能夠輔助說明此現象，結果顯示於圖3B及圖3C。
圖3A是本發明可分解水凝膠的小角度X光散射測試之數據圖，其中CS-PU hydrogel表示含有乙二醇殼聚醣及聚胺酯的可分解水凝膠。由圖3A可見，在0.01Å-1處隨著時間過去波峰有了變化，表示在此尺度下結構產生變化，由公式可算出約為40奈米，與DLS檢測之交聯劑奈米粒子大小結果相符，因此交聯劑在形成可分解水凝膠時，聚胺酯奈米粒子大小附近有結構上的變化。圖3B是本發明交聯劑的穿透式電子顯微鏡分析圖；圖3C是本發明交聯劑貼附在乙二醇殼聚醣(glycol chitosan,GC)上之穿透式電子顯微鏡分析圖。由圖3B及圖3C可見，交聯劑奈米粒子形狀已改變，因此也能夠輔助說明交聯劑在形成可分解水凝膠時，聚胺酯奈米粒子大小附近有結構上的變化之現象。
在本實施例中，發現製備可分解水凝膠時有不穩定的現象，透過假設及反覆實驗後選定最佳比例做後續的實驗，實驗流程如下：選定不同比例之交聯劑與乙二醇殼聚醣製備成水凝膠放置觀察，經實驗發現固定乙二醇殼聚醣佔總固含量2%時，交聯劑佔總固含量<2%之水凝膠經過三天以後仍為穩定水凝膠，交聯劑<1.4%則成膠太緩慢，>2%則三天左右水凝膠有縮水脫水的現象。結果顯示於圖4A至圖4C。
圖4A是高濃度(固定乙二醇殼聚醣佔總固含量2%時，交聯劑佔總固含量>2%)交聯劑形成之可分解水凝膠之示意圖；圖4B是三日後觀察到可分解水凝膠緊縮排出水分的現象之示意圖；圖4C是可分解水凝膠成膠機制的示意圖。其中，圖4A為第0天之高交聯劑濃度比例之水凝膠，圖4B為第3天之高交聯劑濃度比例水凝膠，可看出第3天水凝膠有縮水脫水現象，為不穩定之水凝膠。交聯劑奈米粒子上有許多醛基，然而與乙二醇殼聚醣交聯的速度不一，因此在成膠後仍會持續交聯導致後來交聯過度，造成脫水，增加乙二醇殼聚醣(主鏈)與降低交聯劑濃度後能夠達到一個最佳化穩定結構，圖4C為此示意圖，因此製備可分解水凝膠時有不穩定的現象。
接著，將可分解水凝膠進行成分分析，找出最佳組成比例，其中最佳定義為可以三日皆維持形狀，不會緊縮，不會排出水分，結果顯示於下表2。
在本實施例中，透過熱重分析(Thermogravimetric analysis,TGA)觀察本發明可分解水凝膠及冷凍凝膠的組成均一性，並透過X光繞射(X-ray diffraction,XRD)觀察PU及交聯劑結晶上的差異，結果顯示於圖5A及圖5B。
圖5A是本發明冷凍凝膠及可分解水凝膠的TGA數據圖。由圖5A可見，冷凍凝膠的斜率較平緩，代表其組成較非均一性。圖5B是本發明交聯劑及PU的XRD繞射圖譜。由圖5B可見，本發明交聯劑與PU有結晶上的差異。
在本實施例中，將本發明可分解水凝膠分成2個實驗組(亦即實驗組1及實驗組2)，其中實驗組1添加1mL的97%醋酸，實驗組2添加1mL的苯胺(aniline)。實驗結果發現，實驗組1的可分解水凝膠於5分鐘內液化，實驗組2的可分解水凝膠於48小時之後液化。
另外，將冷凍凝膠添加1mL的97%醋酸，結果發現冷凍凝膠於50分鐘內液化，如圖6所示。本實施例的結果證實，本發明可分解水凝膠及冷凍凝膠具有環境響應性，有潛力使用作為藥物釋放載體。再者，本發明可分解水凝膠與冷凍凝膠的組成相同，僅製程不同，在遇到響應的物質應有相同的表現，僅時間有差異而已。交聯的方式為醛基與胺基鍵結形成希夫鹼(Schiff base)，有酸敏的現象，當遇到有胺基分子時，因希夫鹼為動態共價鍵，胺基分子可與原本形成希夫鹼的胺基形成競爭，若後來的胺基分子為單臂，當鍵結上去時怎可使原本的交聯網路變弱，導致水膠液化，若胺基分子旁有苯環則反應性更強，此現象更為明顯，故本發明可分解水凝膠對於含胺基分子也有響應性。
在本實施例中，透過巨觀自癒合測試來觀察本發明可分解水凝膠是否具有自癒合性質。圖7是本發明可分解水凝膠的巨觀圖。由圖7可見，首先準備兩組經錐蟲藍(trypan blue)染色的可分解水凝膠。接著，將每組可分解水凝膠切成兩半，然後將不同顏色的可分解水凝膠合併。之後，觀察合併交界處的癒合情形，然後發現癒合後的可分解水凝膠能夠支撐本身重量而不掉落。接著，拉扯時可看出明顯兩塊已癒合成一塊，亦即水凝膠破裂後放置一段時間能
夠癒合，且恢復到一定的機械強度到能支撐本身重量。本實施例的結果證實，本發明可分解水凝膠具有良好的自癒合性質。
在本實施例中，透過流變儀在37℃下對本發明可分解水凝膠(固含量28%)進行機械性質及微觀自癒合性質的分析。圖8A是本發明可分解水凝膠的流變性質對時間關係圖，由圖8A可見，用流變儀做時間掃描(time sweep)，可看出水凝膠的機械性質為約700Pa。圖8B是本發明可分解水凝膠的流變性質對頻率關係圖，由圖8B可見，用流變儀做頻率掃描(frequency sweep)，可看出水凝膠在不同頻率的剪力(shear)下仍為穩定狀態。圖8C是本發明可分解水凝膠的流變性質對形變關係圖，由圖8C可見，用流變儀做形變掃描(strain sweep)，可看出在形變量約80%時水凝膠被破壞。圖8D是本發明可分解水凝膠的微觀自癒合測試圖，由圖8D可見，用流變儀做癒合循環(healing cycle)，可看出水凝膠在被破壞後能夠自癒合且恢復到接近原本的機械強度，重複多次。圖8E是本發明可分解水凝膠的黏度對剪切速率關係圖，由圖8E可見，用流變儀做靜態測試，可看出隨著剪切速率增加，水凝膠的黏度下降，此為剪切稀化的特性，有利於此材料能夠應用於注射或3D列印。圖8F是本發明可分解水凝膠的可注射性質測試圖，由圖8F可見，本發明可分解水凝膠能夠使用26G針頭(260μm)進行注射。本實施例的結果證實，本發明可分解水凝膠具有良好的自癒合及可注射性質。
在本實施例中，利用掃描式電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope,SEM)分析可分解水凝膠及冷凍凝膠的孔洞結構，結果顯示於圖9A及圖9B。由圖9A可見，可分解水凝膠並沒有像冷凍凝膠一樣有明顯大孔連通的結構，孔徑較小。由圖9B可見，冷凍凝膠的特色為其大孔連通特性(本身孔壁緊密交聯構成有一定的支撐力，毛細現象吸水進入膠體後可撐起至回復原本形狀)，孔徑約200μm左右，對於細胞培養養分及代謝物的傳遞是有利的。
另外，對本發明冷凍凝膠進行水分吸收測試，如圖9C所示，將冷凍凝膠壓扁(高1mm)，此時冷凍凝膠內的水被擠出來，吸收水分後能夠回復
原本的體積(高8mm)，壓縮率為87.5%與表3的孔隙度接近。另外，透過動態機械分析(dynamic mechanical analysis,DMA)(Q-800,TA Instruments)(在0.1%形變量與1Hz的頻率在37℃下量測)來測量本發明冷凍凝膠的膨脹比(swelling ratio)、孔隙度(porosity)及壓縮係數(compression modulus)，結果顯示於下表3。
由表3可見，冷凍凝膠的機械強度約5.8kPa，其有優異的吸水性(冷凍凝膠可吸收原本重量約27倍的水)，且在外力下膠體不會被破壞，可壓縮到原本很小的體積(此時水被擠出)，另外加水可在數秒內回復到原本的形狀(此時與三天後的溶脹已相差無幾)，此與其內部結構有密切相關，且測其孔隙率高達86.5%。因此，本發明冷凍凝膠能夠立即將水分吸收。
在本實施例中，冷凍凝膠失水(即乾燥冷凍凝膠)時可壓縮體積，放入水中(即濕潤冷凍凝膠)會立即吸收水分並恢復原來的形狀，如圖10A所示，藉此證明本發明冷凍凝膠具有形狀記憶的性質。
另外，圖10B是本發明冷凍凝膠的可注射性質之示意圖。由圖10B可見，本發明冷凍凝膠(長4mm、厚1mm)能夠使用18G針頭(838μm)進行注射，且能夠在注射時減小體積通過針頭，注射後遇到水回復成原本的樣子而不形變。因此，本發明冷凍凝膠具有可注射的性質，好處在於此生醫材料能夠直接注入體內應用，而不用透過開刀的方式，免去手術帶來的疼痛及修復的時間。
在本實施例中，透過細胞存活率測試本發明交聯劑是否具有細胞毒性，通過VB-48TM試劑測定包覆在各分析樣品中神經幹細胞(neural stem cell,NsC)的細胞存活率，處理方式為VB-48TM分析，分析操作流程如下：將染劑加入含細胞的材料後用分析儀器進行光學分析，其中綠色為吖啶橙(acridine orange,
AO)染活細胞，紅色為碘化丙啶(propidium iodide,PI)染死細胞，藍色為VB-48TM試劑，染粒線體的酵素，越多表示越健康，活性越強，結果顯示於圖11。圖11是對照組(即細胞培養液)、CS、交聯劑及CS加交聯劑的細胞毒性分析之數據圖。由圖11可見，對照組的細胞存活率為88.2%，而CS、交聯劑及CS加交聯劑測出之細胞存活率分別為81.5%、90.5%及85.1%，可看出水凝膠使用之材料皆無明顯細胞毒性。本實施例的結果顯示，本發明交聯劑無明顯細胞毒性。
本發明交聯劑為透過PU改質而成，先前技術中PU可透過調整軟鏈段來調控其降解速率，同樣道理，本發明交聯劑也可透過調整軟鏈段來調控降解速率，那製備的可分解水凝膠及冷凍凝膠也同樣可調控降解速率，因此用含有CS-PU的可分解水凝膠(或冷凍凝膠)與含有CS-PUEB的可分解水凝膠(或冷凍凝膠)做28天體外降解並進行比較，如圖12所示，結果顯示含有CS-PUEB的可分解水凝膠(或冷凍凝膠)的降解速率較快。
以PU為對照組，含有CS-PU的冷凍凝膠為實驗組植入大鼠皮下14天，用蘇木精-伊紅染色(hematoxylin and eosin stain,H&E stain)觀察外來物反應，由圖13A及圖13B可看出PU形成莢膜(capsule)，而冷凍凝膠實驗組則沒有，材料上及周圍佈滿免疫細胞，為輕微發炎反應(圖13A)。另外做了免疫螢光染色確認免疫細胞的種類，使用抗體CD86對代表發炎的M1巨噬細胞染色，抗體CD163對代表修復的M2巨噬細胞染色，結果發現代表修復的M2巨噬細胞為代表發炎之M1巨噬細胞的三倍多(圖13C及圖13D)，這表示雖然有發生發炎，但是14天時已在往修復的方向前進，有潛力作為生醫材料。
綜上所述，本發明交聯劑及包含交聯劑的可分解水凝膠及冷凍凝膠生物相容性高、可調控生物降解速度、不具細胞毒性、製程簡易有利大量生產、環保、具環境響應性而利於藥物釋放、具有自癒合、可注射及形狀記憶之性質。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。
Claims (13)
- 一種交聯劑，包含一聚胺酯(polyurethane,PU)奈米粒子，其中該聚胺酯奈米粒子具有一醛基。
- 如申請專利範圍第1項所述的交聯劑，其中該聚胺酯奈米粒子具有一介於10至150nm的粒徑。
- 一種如申請專利範圍第1項或第2項所述的交聯劑用於製備一調控生物降解速度之組成物的用途。
- 一種用於製備如申請專利範圍第1項或第2項所述的交聯劑的方法，包含以下步驟：(a)對聚己內酯二元醇(polycaprolactone diol)或聚己內酯二元醇與一第二種二元醇的混合物進行一第一攪拌處理，使該聚己內酯二元醇或該聚己內酯二元醇與該第二種二元醇的混合物呈現均相液體；(b)對該聚己內酯二元醇或該聚己內酯二元醇與該第二種二元醇的混合物及異佛爾酮二異氰酸鹽(isophorone diisocyanate,IPDI)進行一催化反應，其中該催化反應是藉由添加辛酸亞錫而進行；(c)加入二羥甲基丙酸(dimethylol propionic acid)及丁酮(butanone)並進行一第一反應，接而加入三乙基胺(trimethylamine)並進行一第二反應，得到一產物；以及(d)對該產物進行一第二攪拌處理，然後加入一第一鏈延長劑以及一第二鏈延長劑並進行一鏈延長反應，得到該交聯劑，其中該第一鏈延長劑為乙二胺(ethylene diamine)，及該第二鏈延長劑為乙二醛(glyoxal)。
- 如申請專利範圍第4項所述的方法，其中該第二種二元醇是聚己二酸乙二醇丁二醇酯二元醇(polyethylene butylene adipate diol,PEBA diol)、聚左旋 乳酸二元醇(poly(L-lactide)(PLLA)diol)或聚(D,L-乳酸)二元醇(poly(D,L-lactide)(PDLLA)diol)。
- 一種如申請專利範圍第4項所述的方法所製得的交聯劑用於調控一水凝膠的生物降解速度之用途。
- 一種水凝膠，包含一如申請專利範圍第1項或第2項所述的交聯劑，其中該水凝膠是以該交聯劑與一具有胺基的高分子反應而得到。
- 如申請專利範圍第7項所述的水凝膠，其中該具有胺基的高分子為乙二醇殼聚醣(glycol chitosan)或N-羧乙基殼聚醣。
- 如申請專利範圍第7項所述的水凝膠，其具有自癒合之性質。
- 如申請專利範圍第7項所述的水凝膠，係為一冷凍凝膠，其中該冷凍凝膠是以該交聯劑與該具有胺基的高分子反應並置於-20℃至-25℃的溫度下而得到。
- 如申請專利範圍第10項所述的水凝膠，其中該冷凍凝膠具有形狀記憶之性質。
- 如申請專利範圍第10項所述的水凝膠，其具有可注射之性質。
- 如申請專利範圍第7項或第10項所述的水凝膠，其被用來培養細胞，並具有生物相容性，且具有調控M2巨噬細胞的比例之性質。
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| TW108112741A TWI697511B (zh) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | 交聯劑及其製備方法與用途及包含交聯劑的水凝膠 |
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ID=72602203
Family Applications (1)
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| TW108112741A TWI697511B (zh) | 2019-04-11 | 2019-04-11 | 交聯劑及其製備方法與用途及包含交聯劑的水凝膠 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| TW (1) | TWI697511B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI771840B (zh) * | 2020-12-24 | 2022-07-21 | 國立臺灣大學 | 具有可自癒合性的水凝膠及其用途 |
Citations (1)
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| TW201617099A (zh) * | 2014-11-07 | 2016-05-16 | 國立臺灣大學 | 促進組織再生之高分子結構 |
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Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. Berger, M. Reist, J.M. Mayer, O. Felt, N.A. Peppas, R. Gurny; Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications; European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57 (2004) 19–34 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202037629A (zh) | 2020-10-16 |
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