TWI674110B - 藥物載體與其製造方法 - Google Patents

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彭正良
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陳婉宜
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Abstract

一種藥物載體及其製造方法，其中藥物載體包含一親水性高分子基團、一疏水性高分子基團以及一有機染料。有機染料連接親水性高分子基團及疏水性高分子基團。多個前述的藥物載體於極性(Polar)溶劑中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞。親水性高分子基團位於奈米微胞的外側。疏水性高分子基團位於奈米微胞的內側。

Description

藥物載體與其製造方法
本發明係關於一種藥物載體與其製造方法，特別是一種於極性(Polar)溶劑中可自組裝(Self-assembly)形成奈米微胞的藥物載體與其製造方法。
腫瘤形成的原因為細胞不正常增生。這些發生不正常增生的細胞稱為癌細胞。為了得到足夠的養分進行細胞增生，腫瘤內部具有大量雜亂分布的血管，且血漿容易穿過這些血管的管壁進入細胞間隙。此外，腫瘤內部的淋巴引流效率較低，藉此保留足夠的養分於細胞間隙以提供細胞增生之用。癌細胞不受控制的增加可能導致人體的組織或器官受到損害而失去原有的功能，進而對性命產生威脅。隨著國人十大死因中，癌症的排名不斷上升，治療癌症的相關研究也越來越受到大家的重視。
目前進行癌症治療的其中一種方式是利用直接注射或直接口服治癌藥物的方式使治癌藥物進入人體內，接著治癌藥物在人體的血管內循環並穿過血管管壁抵達腫瘤所在的位置，並且殺死腫瘤中的癌細胞。然而，治癌藥物對一般細胞亦具有毒性。因此，透過直接注射或直接口服高劑量治癌藥物的方式以加強癌 症治療效果的方式可殺死大量癌細胞，但也同時殺死大量正常細胞，造成病人身體的負擔。因此，目前治癌藥物在癌症治療的臨床應用上受到無法提高藥物濃度以增加對癌細胞的傷害的問題。
本發明係提供一種藥物載體與其製造方法，用以解決目前治癌藥物在癌症治療的臨床應用上受到無法提高藥物濃度以增加對癌細胞的傷害的問題。
本發明揭露一種藥物載體，包含一親水性高分子基團、一疏水性高分子基團以及一有機染料。有機染料連接親水性高分子基團及疏水性高分子基團。多個前述的藥物載體於極性(Polar)溶劑中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞。親水性高分子基團位於奈米微胞的外側。疏水性高分子基團位於奈米微胞的內側。
本發明更揭露一種藥物載體的製造方法，包含以下步驟。形成一第一混合物。第一混合物包含一親水性高分子、一有機染料及一親水性有機溶劑。親水性高分子包含一親水性高分子基團。於一第一溫度下攪拌第一混合物以進行取代反應而得到一第一複合物。第一複合物包含一親水性高分子基團及該有機染料。有機染料連接親水性高分子基團。形成一第二混合物。第二混合物包含第一複合物、一疏水性高分子及一疏水性有機溶劑。疏水性高分子包含一疏水性高分子基團。於一第二溫度下攪拌第二混合物以進行聚合反應而得到一藥物載體。藥物載體包含親水 性高分子基團、有機染料及一疏水性高分子基團。有機染料連接親水性高分子基團及疏水性高分子基團。多個藥物載體於極性溶劑中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞。親水性高分子基團位於奈米微胞的外側。疏水性高分子基團位於奈米微胞的內側。
根據上述本發明所揭露的藥物載體，透過連接於有機染料的親水性高分子基團及疏水性高分子基團，使得多個藥物載體在極性溶劑中自組裝形成奈米微胞，且藥物載體的親水性高分子基團位於奈米微胞外側。如此一來，由包含有機染料的藥物載體所組成的奈米微胞可包覆治癌藥物，待包覆有治癌藥物的奈米微胞透過血管循環並抵達腫瘤所在位置後，包覆治癌藥物的奈米微胞釋放出治癌藥物，使得高劑量的治癌藥物直接作用於腫瘤所在位置，降低高劑量的治癌藥物對正常細胞產生的傷害，減少治療過程中治癌藥物對病人身體產生的負擔。
以上之關於本發明內容之說明及以下之實施方式之說明係用以示範與解釋本發明之原理，並且提供本發明之專利申請範圍更進一步之解釋。
1‧‧‧親水性高分子基團
2‧‧‧有機染料
3‧‧‧疏水性高分子基團
4‧‧‧藥物載體
5‧‧‧奈米微胞
6‧‧‧藥物分子
7‧‧‧包覆藥物分子的奈米微胞
第1A圖為本發明一實施例的藥物載體與其組合的奈米微胞的示意圖。
第1B圖為本發明一實施例的藥物載體與其組合的包覆有藥物分子的奈米微胞的示意圖。
第2圖為本發明一實施例的奈米微胞的電子顯微鏡照片。
第3A圖為本發明一實施例的近紅外光雷射照射前的包覆藥物分子的奈米微胞的電子顯微鏡照片。
第3B圖為本發明一實施例的近紅外光雷射照射後的包覆藥物分子的奈米微胞的電子顯微鏡照片。
第4圖為本發明一實施例的藥物載體的製造流程圖。
第5圖為本發明一實施例的奈米微胞與包覆疏水性藥物分子的奈米微胞照射近紅外光雷射後的溫度變化示意圖。
第6圖為本發明一實施例的包覆疏水性藥物分子的奈米微胞未照射近紅外光雷射與照射近紅外光雷射後的疏水性藥物分子釋放量變化示意圖。
第7圖為本發明一實施例的奈米微胞與包覆疏水性藥物分子的奈米微胞未照射近紅外光雷射與照射近紅外光雷射後的細胞存活率變化示意圖。
以下在實施方式中詳細敘述本發明的詳細特徵以及優點，其內容足以使任何熟習相關技藝者了解本發明的技術內容並據以實施，且根據本說明書所揭露的內容、申請專利範圍及圖式，任何熟習相關技藝者可輕易地理解本發明相關的目的及優點。以下的實施例係進一步詳細說明本發明的觀點，但非以任何觀點限制本發明的範疇。
首先說明本發明一實施例所揭露的藥物載體的結 構，以及由藥物載體自組裝(Self-assembly)形成的奈米微胞的結構，請參照第1A圖、第1B圖及第2圖。第1A圖為本發明一實施例的藥物載體與其組合的奈米微胞的示意圖。第1B圖為本發明一實施例的藥物載體與其組合的包覆有藥物分子的奈米微胞的示意圖。第2圖為本發明一實施例的奈米微胞的電子顯微鏡照片。
本發明所揭露的藥物載體4包含親水性(Hydrophilic)高分子基團1、有機染料2以及疏水性(Hydrophobic)高分子基團3。有機染料2連接親水性高分子基團1及疏水性高分子基團3，使得藥物載體4成為同時具有親水性及親油性的兩親分子(Amphiphilic molecule)。
親水性高分子基團1為一親水性高分子的結構中，具有親水性的部分。親水性高分子係選自甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)、聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)，PEG)、巰基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-thiol，PEG-SH)、氨基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-Amine，PEG-NH2)、聚2-乙基-2-噁唑啉(Poly(2-ethyl-2-oxazoline)，PEOZ)、聚乙烯亞胺(Polyethylenimine，PEI)、聚丙烯酸(Poly(acrylic acid)，PAA)、聚1,2-丙二醇(Poly(propylene glycol)，PPG)及其組合所組成之群組中之一。
有機染料2係選自3,5-Diphenyl-aza-BODIPY、3,5-Dimethyl-BODIPY、氨基七甲川菁(Amine-heptamethylcyanine Dye)、靛氰綠(Indocyanine Green，ICG)、Merocyanine、三碳花 青染料(Tricarbocyanine Dye)、五甲花青染料(Cyanine 5)、七甲花青染料(Cyanine 7)、MHI-148、American Dye Source 780(ADS780)、IR-780碘化物(IR-780 Iodide)、七甲川花菁染料(Heptamethine Carbocyanine)、IR-783、IR-808、IR-820、咕噸染料(Xanthene Dyes)、方酸(Squaraines)、Bis(vinyl ruthenium)-modified Squaraine Dyes、(四-對羥基苯基)卟啉(Hydrophilic Porphyrin、THPP)、(四-對羥基苯基)鋅卟啉(Zn-THPP)、光卟啉(Photofrin)及其組合所組成之群組中之一。
前述的3,5-Diphenyl-aza-BODIPY及3,5-Dimethyl-BODIPY屬於BODIPY染料。BODIPY為Boron-dipyrromethene的衍生物。前述的氨基七甲川菁(Amine-heptamethylcyanine Dye)、靛氰綠(Indocyanine Green，ICG)、Merocyanine、三碳花青染料(Tricarbocyanine dye)、五甲花青染料(Cyanine 5)、七甲花青染料(Cyanine 7)、MHI-148、American Dye Source 780(ADS780)、IR-780碘化物(IR-780 Iodide)、七甲川花菁染料(Heptamethine Carbocyanine)、IR-783、IR-808及IR-820屬於花青染料(Cyanine Dye)。前述的咕吨染料(Xanthene Dyes)屬於羅丹明(Rhodamine)染料。前述的方酸(Squaraines)及Bis(vinyl ruthenium)-modified Squaraine Dyes屬於方酸(Squaraine)染料。前述的(四-對羥基苯基)卟啉(Hydrophilic Porphyrin、THPP)、(四-對羥基苯基)鋅卟啉(Zn-THPP)及光卟啉(Photofrin)屬於酞菁與紫質衍生物(Phthalocyanines and Porphyrin Derivatives)染料。於本發明一實施例中，有機染料具有疏水性，但不以此為限。於本發明其他實施例中，有機染料亦可具有親水性。
疏水性高分子基團3為一疏水性高分子的結構中，具有疏水性的部分。疏水性高分子係選自聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)、聚乳酸(Poly(L-lactide)，PLA)、聚D-乳酸(Poly(D-lactic acid)，PDLA)、聚L-乳酸(Poly(L-lactic acid)，PLLA)、聚乳酸-甘醇酸(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙醇酸交酯(Poly(glycolic acid)，PGA)及其組合所組成之群組中之一。
在本發明一實施例的藥物載體中，一有機染料利用共價鍵分別與一個親水性高分子基團及二個疏水性高分子基團鍵結，其結構如化學式(I)所示：
前述化學式(I)中，A為親水性高分子基團，B為疏水性高分子基團以及C為有機染料，但不以此為限。於本發明其他實施例中，一個有機染料可分別與一個親水性高分子基團及一個疏水性高分子基團鍵結，或是一個有機染料可分別與二個以上的親水性高分子基團及二個以上的疏水性高分子基團鍵結。
在本發明一實施例中，親水性高分子基團靠近有機染料的部分與疏水性高分子基團靠近有機染料的部分，彼此之間 無鍵結產生，但不以此為限。於本發明其他實施例中，親水性高分子基團靠近有機染料的部分與疏水性高分子基團靠近有機染料的部分，彼此之間可產生鍵結。
如第1A圖及第2圖所示，當多個藥物載體4位於二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，DMSO)中時，由於藥物載體4為兩親分子，因此多個藥物載體4中的部分藥物載體4於二甲基亞碸中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞(Nanomicelle)5。詳細來說，多個藥物載體4的疏水性高分子基團3在二甲基亞碸中受到二甲基亞碸分子排斥，使得多個藥物載體4自發且有序地排列成具有球狀結構的奈米微胞5。藉此，縮小多個藥物載體4中疏水性高分子基團3所佔的體積，進而降低疏水性高分子基團3所承受的排斥力。
前述各藥物載體4中的親水性高分子基團1位於奈米微胞5靠近外界二甲基亞碸的區域，疏水性高分子基團3位於奈米微胞5的中心區域，有機染料2位於親水性高分子基團1所在區域及疏水性高分子基團3所在區域之間。如此一來，當有機染料2具有疏水性時，位於奈米微胞5內的疏水性有機染料2在親水性高分子基團1幫助下溶解於水中。於本發明一實施例中，藥物載體於二甲基亞碸中自組裝形成奈米微胞，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物載體可於水、水溶液、其他極性(Polar)溶劑或其他極性溶液中自組裝形成奈米微胞。
根據研究結果，當水溶性物質的直徑小於300奈米 (nanometer，nm)時，水溶性物質可由血液中穿過血管管壁進入癌細胞之間的間隙。當水溶性物質的直徑小於200奈米，水溶性物質由血液中穿過血管管壁進入癌細胞之間的間隙之效果較佳。接著，癌細胞可利用內吞作用(Endocytosis)將位於癌細胞之間的間隙的水溶性物質吞入癌細胞內部。本發明一實施例中，奈米微胞的直徑介於110奈米(nanometer，nm)與130奈米之間，使得奈米微胞可由血液中穿過血管管壁進入癌細胞之間的間隙，再透過癌細胞的內吞作用進入癌細胞內以完成藥物載體的藥物運送工作。於本發明一實施例中，奈米微胞的直徑介於110奈米與130奈米之間，但不以此為限。於本發明一部分實施例中，奈米微胞的直徑介於80奈米與200奈米之間。於本發明另一部分實施例中，奈米微胞的直徑介於20奈米與300奈米之間。
當藥物載體組成的奈米微胞受到近紅外光(Near-infrared，NIR)照射時，藥物載體中的有機染料放出螢光(Fluorescence)以產生影像。如此一來，當奈米微胞在生物體內時，可以近紅外光照射生物體並且觀察生物體內的奈米微胞發出的螢光。藉此，可觀察藥物載體於生物體內的分布情形。當藥物載體組成的奈米微胞應用於癌症治療時，可觀察奈米微胞發出的螢光分布，螢光強度較強且較集中的區域可能為腫瘤所在的位置。於本發明一實施例中，藥物載體中的有機染料可吸收的波長介於400奈米與1000奈米之間，放出的螢光的波長介於650奈米與850奈米之間，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物 載體中的有機染料可吸收的波長介於500奈米與800奈米之間，放出的螢光的波長介於650奈米與850奈米之間。
再者，當藥物載體組成的奈米微胞受到近紅外光(Near-infrared，NIR)照射時，藥物載體中的有機染料吸收近紅外光的能量後升溫至一光熱治療(Photothermal Therapy)溫度以上以進行光熱治療。光熱治療係指光敏感物質(Photosensitizer)受到特定波長的光線照射後，可吸收特定波長的光線並放出熱量以破壞目標細胞。光熱治療溫度係可對細胞的正常機能造成不可回復的破壞的溫度。對於癌細胞來說，可產生光熱治療效果的溫度為43℃以上。有機染料升溫至光熱治療溫度所需的熱量來自於有機染料的分子吸收光線之能量進行振動所產生的熱量。如此一來，當藥物載體組成的奈米微胞應用於癌症治療時，對集中於腫瘤所在位置的奈米微胞照射近紅外光。利用有機染料放出的熱量使奈米微胞及癌細胞升溫至光熱治療溫度以上。藉此，使得癌細胞的細胞機能因高溫而產生不可回復的破壞，進而殺死癌細胞。於本發明一實施例中，照射紅外光一分鐘後，奈米微胞可升溫至50.4℃以上，但不以此為限。於本發明其他實施例中，照射紅外光一分鐘後，奈米微胞可升溫至43℃以上。
再請參照第1B圖，當多個藥物載體4與多個藥物分子6共同位於二甲基亞碸中時，多個藥物載體4在自組裝形成奈米微胞的過程中環繞排列於多個藥物分子6周圍，並且將多個藥物分子6包覆於奈米微胞中，形成包覆藥物的奈米微胞7。如此 一來，高劑量的藥物分子6在血管內循環時係被包覆在包覆藥物的奈米微胞7中而不直接接觸正常細胞。待包覆藥物分子的奈米微胞7透過血管循環並抵達腫瘤所在位置後，包覆藥物分子的奈米微胞7釋放出藥物分子6，使得高劑量的藥物分子6直接作用於腫瘤所在位置。藉此，使得癌症治療的過程中，正常細胞受到高劑量治癌藥物的傷害降低，降低治癌藥物於治療過程中對病人身體造成的負擔。此外，當藥物分子為具有疏水性的藥物分子時，具有疏水性的藥物分子位於包覆藥物的奈米微胞內部而與包覆藥物的奈米微胞一併分散溶解於水中，使得具有疏水性的藥物分子容易被生物體吸收進入血管以及容易穿過血管抵達腫瘤所在的位置。
藥物分子係可對癌細胞造成不可回復的損害，藉此殺死癌細胞的治癌藥物分子。藥物分子可選自阿黴素(Doxorubicin，Doxo)、7-乙基-10-羥基喜樹鹼(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin，SN-38)、喜樹鹼(Camptothecin，CPT)、紫杉醇(Paclitaxel)、17-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-(Allylamino)-17-demethoxygeldanamycin，17-AAG)、希樂葆(Celecoxib)、截瘤達(Capecitabine)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、埃坡霉素B(Epothilone B)、埃羅替尼(Erlotinib)、滅必治(Etoposide)、GDC-0941、吉非替尼(Gefitinib)、格爾德黴素(Geldanamycin)、基利克(Imatinib)、Intedanib、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、5-[2,4-二羥基-5-異丙基苯 基]-N-乙基-4-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-3-異惡唑甲醯胺(NVP-AUY922)、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑並[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(NVP-BEZ235)、帕比司他(Panobinostat)、帕唑帕尼(Pazopanib)、鲁索利替尼(Ruxolitinib)、塞卡替尼(Saracatinib)、司美替尼(Selumetinib)、蕾莎瓦(Sorafenib)、紓癌特(Sunitinib)、坦度替尼(Tandutinib)、Temsirolimus、替吡法尼(Tipifarnib)、替伏扎尼(Tivozanib)、癌康定(Topotecan)、陶扎色替(Tozasertib)、凡德他尼(Vandetanib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、威羅菲尼(Vemurafenib)、溫諾平(Vinorelbine)、維莫德吉(Vismodegib)、伏立諾他(Vorinostat)、2-(2-二氟甲基苯並咪唑-1-基)-4,6-二嗎啉基-1,3,5-三嗪(ZSTK474)及其組合所組成之群組中之一。於本發明一實施例中，藥物分子具有疏水性，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物分子亦可具有親水性。
於本發明一實施例中，藥物分子與藥物載體於二甲基亞碸中自組裝形成包覆藥物分子的奈米微胞，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物載體與藥物分子可於水、水溶液、其他極性(Polar)溶劑或其他極性溶液中自組裝形成奈米微胞。包覆藥物分子的奈米微胞的直徑介於110奈米與160奈米之間。當包覆藥物分子的奈米微胞的直徑小於300奈米時，包覆藥物分子的奈米微胞可由血液中穿過血管管壁進入癌細胞之間的間隙，再透過癌細胞的內吞作用進入癌細胞內以進行後續的癌症治療。當 包覆藥物分子的奈米微胞的直徑小於200奈米，包覆藥物分子的奈米微胞由血液中穿過血管管壁進入癌細胞之間的間隙之效果較佳。當包覆藥物分子的奈米微胞的直徑大於20奈米時，包覆藥物分子的奈米微胞中的藥物濃度可對癌細胞造成傷害。當包覆藥物分子的奈米微胞的直徑大於80奈米時，包覆藥物分子的奈米微胞中的藥物濃度達到對癌細胞造成不可回復的傷害所需的濃度，可取得較佳的癌症治療效果。
於本發明一實施例中，包覆藥物分子的奈米微胞的直徑介於110奈米與160奈米之間，但不以此為限。於本發明一部分實施例中，包覆藥物分子的奈米微胞的直徑介於80奈米與200奈米之間。於本發明另一部分實施例中，包覆藥物分子的奈米微胞的直徑介於20奈米與300奈米之間。
於本發明一實施例中，多個藥物載體於自組裝的過程中包覆多個藥物分子以形成一個包覆藥物分子的奈米微胞，但不以此為限。於本發明其他實施例中，多個藥物載體於自組裝的過程中包覆一個藥物分子以形成一個包覆藥物分子的奈米微胞。
請參照第3A圖及第3B圖，第3A圖為本發明一實施例的近紅外光雷射照射前的包覆藥物分子的奈米微胞的電子顯微鏡照片。第3B圖為本發明一實施例的近紅外光雷射照射後的包覆藥物分子的奈米微胞的電子顯微鏡照片。當包覆藥物分子的奈米微胞受到近紅外光(Near-infrared，NIR)照射時，藥物載體中的有機染料吸收近紅外光的能量使包覆藥物分子的奈米微胞的結 構不穩定，造成包覆藥物分子的奈米微胞破損。包覆藥物分子的奈米微胞在受到近紅外光雷射照射前如第3A圖所示呈球狀結構。包覆藥物分子的奈米微胞受近紅外光雷射照射後如第3B圖所示破碎成多個碎片。如此一來，藥物分子由包覆藥物分子的奈米微胞內被釋出。
因此，當包覆藥物分子的奈米微胞應用於癌症治療時，首先將包覆藥物分子的奈米微胞投入生物體內。將包覆藥物分子的奈米微胞投入生物體內的方式例如為口服或注射。接著，等待一段時間使包覆藥物分子的奈米微胞往生物體內腫瘤所在的位置聚集後，對腫瘤所在位置照射近紅外光。此時，藥物載體中的有機染料發出螢光。透過螢光可確認包覆藥物分子的奈米微胞聚集在腫瘤所在位置的狀況。同時，藥物分子由包覆藥物分子的奈米微胞內被釋出。被釋出的治癌藥物的藥物分子對癌細胞造成傷害以殺死癌細胞。同時，有機染料吸收近紅外光後放出的熱量使包覆藥物分子的奈米微胞及癌細胞升溫至光熱治療溫度以上，使得癌細胞的細胞機能因高溫產生不可回復的破壞，進而殺死癌細胞。如此一來，透過包覆藥物分子的奈米微胞將治癌藥物集中釋出於腫瘤所在位置，以及構成奈米微胞的藥物載體中的有機染料放出熱量進行光熱治療所產生的協同治療效應(Synergistic Therapeutic Effect)，使得治療後殘存的癌細胞數量大幅降低。
以下說明本發明藥物載體的製造方法。請參照第4圖，第4圖為本發明一實施例的藥物載體的的製造流程圖。
首先，形成第一混合物(S11)。
詳細來說，第一混合物包含親水性高分子、有機染料、親水性有機溶劑及助溶劑。形成第一混合物的方式係將親水性高分子、有機染料及親水性有機溶劑加入容器中。親水性高分子包含一親水性高分子基團。親水性高分子係選自甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)、聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)，PEG)、巰基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-thiol，PEG-SH)、氨基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-Amine，PEG-NH2)、聚2-乙基-2-噁唑啉(Poly(2-ethyl-2-oxazoline)，PEOZ)、聚乙烯亞胺(Polyethylenimine，PEI)、聚丙烯酸(Poly(acrylic acid)，PAA)、聚1,2-丙二醇(Poly(propylene glycol)，PPG)及其組合所組成之群組中之一。有機染料係選自3,5-Diphenyl-aza-BODIPY、3,5-Dimethyl-BODIPY、氨基七甲川菁(Amine-heptamethylcyanine Dye)、靛氰綠(Indocyanine Green，ICG)、Merocyanine、三碳花青染料(Tricarbocyanine dye)、五甲花青染料(Cyanine 5)、七甲花青染料(Cyanine 7)、MHI-148、American Dye Source 780(ADS780)、IR-780碘化物(IR-780 Iodide)、七甲川花菁染料(Heptamethine Carbocyanine)、IR-783、IR-808、IR-820、咕噸染料(Xanthene Dyes)、方酸(Squaraines)、Bis(vinyl ruthenium)-modified Squaraine Dyes、(四-對羥基苯基)卟啉(Hydrophilic Porphyrin、THPP)、(四-對羥基苯基)鋅卟啉 (Zn-THPP)、光卟啉(Photofrin)及其組合所組成之群組中之一。親水性有機溶劑例如為二甲基甲醯胺(Dimethylformamide，DMF)。當有機染料具有疏水性時，可添加助溶劑至第一混合物中。助溶劑可協助疏水性的有機染料溶解於親水性溶劑中。助溶劑例如為三乙醇胺(Triethanolamine，TEA)。
接著，於第一溫度下攪拌第一混合物以進行取代反應而得到第一複合物(S12)。
詳細來說，於第一溫度下且無氧氣氛中攪拌第一混合物，使第一混合物中的親水性高分子與有機染料之間進行取代反應以得到包含第一複合物的第一溶液。取代反應例如為中間氯取代反應(Meso-chloride Replacement Reaction)。第一複合物包含親水性高分子基團及有機染料。有機染料連接親水性高分子基團。其中，第一溫度為親水性高分子與有機染料之間可進行取代反應的反應溫度。於第一溫度進行親水性高分子與有機染料的取代反應可使第一複合物具有較高的產率。無氧氣氛舉例來說為氮氣氣氛。接下來，透過透析的方式對包含第一複合物的第一溶液進行純化。藉此，提高第一溶液中第一複合物的濃度。最後，利用冷凍乾燥的方式去除第一溶液中的溶劑以留下乾燥的第一複合物。
於本發明一實施例中，第一溫度的範圍介於65℃與100℃之間，但不以此為限。於本發明其他實施例中，第一溫度可根據親水性高分子與有機染料的種類進行調整，使得親水性高分 子與有機染料進行取代反應得到的第一複合物具有較高的產率。於本發明一實施例中，無氧氣氛為氮氣氣氛，但不以此為限。於本發明其他實施例中，無氧氣氛亦可為氬氣氣氛或氦氣氣氛。
接著，形成第二混合物(S13)。
詳細來說，第二混合物包含第一複合物、疏水性高分子、疏水性有機溶劑及催化劑。形成第二混合物的方式係將第一複合物、疏水性高分子、疏水性有機溶劑及催化劑加入容器中。疏水性高分子包含一疏水性高分子基團。疏水性高分子係選自聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)、聚乳酸(Poly(L-lactide)，PLA)、聚D-乳酸(Poly(D-lactic acid)，PDLA)、聚L-乳酸(Poly(L-lactic acid)，PLLA)、聚乳酸-甘醇酸(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙醇酸交酯(Poly(glycolic acid)，PGA)及其組合所組成之群組中之一。疏水性有機溶劑例如為二氯甲烷(Dichloromethane，DCM)。催化劑可以為氫氯酸的醚類溶液(HCl in Ether)、辛酸亞錫(Sn(OCt)2)或其他可催化第一複合物與疏水性高分子進行聚合反應的物質。
於本發明一實施例中，第二混合物包含第一複合物、疏水性高分子、疏水性有機溶劑及催化劑，但不以此為限。於本發明其他實施例中，第二混合物中可不包含一催化劑。
最後，於第二溫度下攪拌第二混合物以進行聚合反應而得到藥物載體(S14)。
詳細來說，於第二溫度下無氧氣氛中攪拌第二混合 物，使第二混合物中的第一複合物與疏水性高分子進行聚合反應而得到包含藥物載體的第二溶液。聚合反應例如為開環聚合反應(Ring-opening Polymerization)。藥物載體包含第一複合物及疏水性高分子基團。第一複合物中的有機染料連接疏水性高分子基團。其中，第二溫度為第一複合物與疏水性高分子之間可進行聚合反應的反應溫度。於第二溫度進行第一複合物與疏水性高分子的取代反應可使藥物載體具有較高的產率。無氧氣氛舉例來說為氮氣氣氛。接下來，透過透析的方式對包含藥物載體的第二溶液進行純化。藉此，提高第二溶液中藥物載體的濃度。最後，利用冷凍乾燥的方式去除第二溶液中的溶劑以留下乾燥的藥物載體。
於本發明一實施例中，當催化劑為氫氯酸的醚類溶液(HCl in Ether)時，第二溫度介於25℃與40℃之間，但不以此為限。於本發明部分實施例中，當催化劑為辛酸亞錫(Sn(OCt)2)時，第二溫度可介於110℃與150℃之間。於本發明部份其他實施例中，催化劑的種類可根據第一複合物與疏水性高分子的種類進行調整，使得第一複合物與疏水性高分子進行聚合反應得到的藥物載體具有較高的產率。於本發明部分實施例中，根據第一複合物與疏水性高分子的種類可選擇不添加催化劑，而第二溫度可根據第一複合物與疏水性高分子的種類進行調整，使得第一複合物與疏水性高分子進行聚合反應得到的藥物載體具有較高的產率。於本發明一實施例中，無氧氣氛為氮氣氣氛，但不以此為限。於本發明其他實施例中，無氧氣氛亦可為氬氣氣氛或氦氣氣氛。
當需要以藥物載體製備奈米微胞時，首先將乾燥的藥物載體均勻溶解於二甲基亞碸中，形成藥物載體的二甲基亞碸溶液。藥物載體於二甲基亞碸中進行自組裝以形成具有球狀結構的奈米微胞。最後，將藥物載體的二甲基亞碸溶液進行冷凍乾燥以去除二甲基亞碸，留下藥物載體自組裝形成的奈米微胞。於本發明一實施例中，藥物載體於二甲基亞碸中自組裝形成奈米微胞，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物載體可於水、水溶液、其他極性溶劑或其他極性溶液中自組裝形成奈米微胞。
當需要以藥物載體及藥物分子製備包覆藥物分子的奈米微胞時，首先將乾燥的藥物載體及藥物分子均勻溶解於二甲基亞碸中，形成藥物載體及藥物分子的二甲基亞碸溶液。藥物載體於二甲基亞碸中圍繞藥物分子，並且藥物載體於藥物分子周圍進行自組裝以形成具有球狀結構的包覆藥物分子的奈米微胞。接著，將藥物載體及藥物分子的二甲基亞碸溶液進行冷凍乾燥以去除二甲基亞碸，留下包覆藥物分子的奈米微胞以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶。最後，以無菌篩網分離包覆藥物分子的奈米微胞以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶以得到包覆藥物分子的奈米微胞。
前述使用無菌篩網分離包覆藥物分子的奈米微胞以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶的過程中，無菌篩網的網目尺寸係介於包覆藥物分子的奈米微胞的直徑以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶的直徑之間。藉此，使包覆藥物分子 的奈米微胞的直徑以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶兩者其中之一可通過篩網以分離包覆藥物分子的奈米微胞以及未被包覆於奈米微胞中的藥物分子結晶。於本發明一實施例中，藥物載體於二甲基亞碸中自組裝形成奈米微胞並包覆藥物分子，但不以此為限。於本發明其他實施例中，藥物載體可於水、水溶液、其他極性溶劑或其他極性溶液中自組裝形成奈米微胞並包覆藥物分子。
以下藉由本發明數個實施例說明本發明所揭露之藥物載體以及其製造方法，並且進行實驗測試以說明本發明所揭露之藥物載體應用於治療腫瘤中的癌細胞之功效。
實施例一
首先，將1克(g)的甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)、256毫克(mg)的氨基七甲川菁(Amine-heptamethylcyanine Dye)、15毫升(ml)的二甲基甲醯胺(Dimethylformamide，DMF)及125微升(μl)的三乙醇胺(Triethanolamine，TEA)加入容器中以形成第一混合物。
接著，於80℃下的氮氣氣氛中攪拌第一混合物24小時以進行取代反應而得到第一溶液。第一溶液包含甲氧基聚乙二醇與氨基七甲川菁構成的第一複合物。接下來，以50%的乙醇水溶液對第一溶液進行透析五天後，再以去離子水(Deionized Water)進行透析一天以純化第一複合物。最後，利用冷凍乾燥的方式去除第一溶液中的溶劑以留下乾燥的第一複合物。
接著，將0.5克(g)的第一複合物、1毫升(ml)的聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)、10毫升(ml)的二氯甲烷(Dichloromethane，DCM)及500微升(μl)的氫氯酸的乙醚溶液(HCl in Ether)加入容器中以形成第二混合物。
最後，於35℃下的氮氣氣氛中攪拌第二混合物48小時以進行聚合反應而得到第二溶液。第二溶液中包含由甲氧基聚乙二醇的親水性高分子基團、氨基七甲川菁及聚ε-己內酯的疏水性高分子基團所構成的藥物載體。一個藥物載體包含一個甲氧基聚乙二醇的親水性高分子基團、一個氨基七甲川菁及二個聚ε-己內酯的疏水性高分子基團。一個氨基七甲川菁連接一個甲氧基聚乙二醇的親水性高分子基團及二個聚ε-己內酯的疏水性高分子基團。接下來，利用冷的乙醚對第二溶液進行透析，再對透析後的第二溶液進行真空乾燥以得到粉末狀的藥物載體。接下來，利用丙酮對藥物載體進行透析五天，再以去離子水(Deionized Water)進行透析一天以純化藥物載體。最後，利用冷凍乾燥的方式得到乾燥的藥物載體。藥物載體的化學結構如化學式(II)所示。
實施例二
實施例二中，各製程步驟大致與實施例一相同，其差異僅在於第二混合物中的催化劑為0.1毫克的辛酸亞錫(Sn(OCt)2)，以及於130℃下的氮氣氣氛中攪拌第二混合物48小時以進行聚合反應而得到第二溶液。
接下來，以實施例一與實施例二之藥物載體製備奈米微胞以及包覆疏水性藥物分子的奈米微胞，以便進行後續的實驗量測。以藥物載體製備奈米微胞時，首先將乾燥的藥物載體均勻溶解於二甲基亞碸中，形成藥物載體的二甲基亞碸溶液。接著，將藥物載體的二甲基亞碸溶液進行冷凍乾燥以去除二甲基亞碸，留下藥物載體自組裝形成的奈米微胞。最後，將奈米微胞置入磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline，PBS)中，並進行超音波震盪20分鐘使奈米微胞均勻分散於磷酸鹽緩衝生理鹽水中以便進行後續的實驗量測。
以藥物載體及疏水性藥物分子製備包覆疏水性藥物分子的奈米微胞時，使用的疏水性藥物分子為阿黴素(Doxorubicin，Doxo)。首先，將乾燥的藥物載體及阿黴素均勻溶解於二甲基亞碸中，形成藥物載體及阿黴素的二甲基亞碸溶液。接著，將藥物載體及阿黴素的二甲基亞碸溶液進行冷凍乾燥以去除二甲基亞碸，留下包覆阿黴素的奈米微胞以及未被包覆於奈米微胞中的阿黴素結晶。接著，以孔徑尺寸為0.45微米的無菌篩網分離出包覆阿黴素的奈米微胞。最後，將包覆阿黴素的奈米微胞 置入磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline，PBS)中，並進行超音波震盪20分鐘使包覆阿黴素的奈米微胞均勻分散於磷酸鹽緩衝生理鹽水中以便進行後續的實驗量測。
接下來請參照第5圖，第5圖為本發明一實施例的奈米微胞與包覆疏水性藥物分子的奈米微胞照射近紅外光雷射後的溫度變化示意圖。測量奈米微胞受到近紅外光(Near-infrared，NIR)照射的升溫效果時，以功率密度為每平方公分1瓦(W/cm-2)，波長為650奈米的近紅外光雷射分別照射磷酸鹽緩衝生理鹽水(Phosphate buffered saline，PBS)、阿黴素、奈米微胞及包覆阿黴素的奈米微胞。由圖中可以看到，隨著近紅外光雷射照射的時間增加，奈米微胞及包覆阿黴素的奈米微胞的溫度逐漸上升。相對地，磷酸鹽緩衝生理鹽水及阿黴素的溫度無明顯變化。以近紅外光雷射照射1分鐘後，奈米微胞及包覆阿黴素的奈米微胞的溫度分別上升至50.4℃及51.0℃。以近紅外光雷射持續照射5分鐘後，奈米微胞及包覆阿黴素的奈米微胞的溫度分別上升至56.1℃及58.1℃。奈米微胞及包覆阿黴素的奈米微胞受到近紅外光雷射照射後溫度可上升至43℃以上，造成癌細胞不可回復的損傷。因此，癌症的光熱治療可利用奈米微胞或包覆阿黴素的奈米微胞進行。
接下來請參照第6圖，第6圖為本發明一實施例的包覆疏水性藥物分子的奈米微胞未照射近紅外光雷射與照射近紅外光雷射後的疏水性藥物分子釋放量變化示意圖。測量包覆阿黴 素的奈米微胞受到近紅外光(Near-infrared，NIR)照射而釋出阿黴素的效果時，以功率密度為每平方公分1瓦(W/cm-2)，波長為650奈米的近紅外光雷射分別照射包覆阿黴素的奈米微胞。由圖中可以看到，隨著近紅外光雷射照射的時間增加，包覆阿黴素的奈米微胞釋出的阿黴素逐漸上升。以近紅外光雷射照射12小時後，包覆阿黴素的奈米微胞釋出的阿黴素比例可達到71.3%。相對地，包覆阿黴素的奈米微胞若未受近紅外光雷射照射，釋出的阿黴素比例在12小時後僅有31%。因此，利用包覆阿黴素的奈米微胞進行癌症治療時，以近紅外光雷射照射外層的奈米微胞可控制包覆於奈米微胞內的阿黴素的釋放量，使阿黴素集中釋放於癌細胞所在位置以提升治療效果。
接下來請參照第7圖，第7圖為本發明一實施例的奈米微胞與包覆疏水性藥物分子的奈米微胞未照射近紅外光雷射與照射近紅外光雷射後的細胞存活率變化示意圖。使用具有不同阿黴素濃度以及氨基七甲川菁濃度的包覆阿黴素的奈米載體、具有不同氨基七甲川菁濃度的奈米載體以及阿黴素進行癌細胞存活率測試。當培養癌細胞的容器中加入濃度為每毫升1.5微克的阿黴素以及濃度為每毫升0.75微克的氨基七甲川菁所形成的包覆阿黴素的奈米微胞，並且以近紅外光雷射照射包覆阿黴素的奈米微胞時，癌細胞的存活率約為45%。相對地，培養癌細胞的容器中單獨加入濃度為每毫升1.5微克的阿黴素、濃度為每毫升0.75微克的氨基七甲川菁所形成的奈米微胞並以近紅外光雷射照射或 是單獨加入濃度為每毫升1.5微克的阿黴素以及濃度為每毫升0.75微克的氨基七甲川菁所形成的包覆阿黴素的奈米微胞時，癌細胞的存活率約為80%。培養癌細胞的容器中單獨加入氨基七甲川菁的濃度為每毫升0.75微克的奈米載體，並且未以近紅外光雷射照射奈米微胞時，癌細胞的存活率約為95%。
由第7圖可知，利用包覆阿黴素的奈米微胞進行癌症治療時，透過近紅外光雷射使包覆阿黴素的奈米微胞釋放阿黴素，以及透過近紅外光雷射使氨基七甲川菁放出熱量進行光熱治療所產生的協同治療效應(Synergistic Therapeutic Effect)，使得癌細胞的存活率大幅降低。因此，包覆阿黴素的奈米微胞照射近紅外光雷射後具有較阿黴素、奈米微胞、未照射近紅外光雷射的奈米微胞或未照射近紅外光雷射的包覆阿黴素的奈米微胞更好的癌症治療效果。
根據上述本發明所揭露的藥物載體，透過連接於有機染料的親水性高分子基團及疏水性高分子基團，使得多個藥物載體在極性溶劑中自組裝形成奈米微胞，且藥物載體的親水性高分子基團位於奈米微胞外側。如此一來，由包含有機染料的藥物載體所組成的奈米微胞可包覆治癌藥物，待包覆有治癌藥物的奈米微胞透過血管循環並抵達腫瘤所在位置後，包覆治癌藥物的奈米微胞釋放出治癌藥物，使得高劑量的治癌藥物直接作用於腫瘤所在位置，降低高劑量的治癌藥物對正常細胞產生的傷害，減少治癌藥物於治療過程中對病人身體造成的負擔。
再者，當藥物載體組成的奈米微胞受到近紅外光照射時，藥物載體中的有機染料吸收近紅外光的能量後放出螢光。如此一來，當奈米微胞在生物體內時，可以近紅外光照射生物體並且觀察生物體內的奈米微胞發出的螢光。藉此，可觀察藥物載體於生物體內的分布情形，以及透過藥物載體聚集的情形判斷腫瘤位置。
再者，當藥物載體組成的奈米微胞受到近紅外光照射時，藥物載體中的有機染料吸收近紅外光的能量後升溫至一光熱治療(Photothermal Therapy)溫度以上。藉此，使得癌細胞的細胞機能因高溫產生不可回復的破壞，進而殺死癌細胞。
再者，當藥物分子具有疏水性時，多個藥物載體在自組裝形成奈米微胞的過程中環繞排列於多個具有疏水性的藥物分子周圍，並且將多個具有疏水性的藥物分子包覆於奈米微胞中，形成包覆疏水性藥物的奈米微胞。藉此，具有疏水性的藥物分子位於包覆疏水性藥物的奈米微胞內部而與包覆疏水性藥物的奈米微胞一併分散溶解於水中，使得疏水性的藥物分子容易被生物體吸收以進入血管內以及容易穿過血管抵達腫瘤所在的位置。
再者，當包覆藥物分子的奈米微胞應用於癌症治療時，透過對腫瘤所在位置照射近紅外光，使藥物分子由包覆藥物分子的奈米微胞內被釋出並殺死癌細胞。同時，有機染料吸收近紅外光後放出的熱量使包覆藥物分子的奈米微胞及癌細胞升溫至光熱治療溫度以上，使得癌細胞的細胞機能因高溫產生不可回復 的破壞，進而殺死癌細胞。藉此，利用包覆藥物分子的奈米微胞釋放的治癌藥物進行藥物治療，以及利用藥物載體中的有機染料放出熱量進行光熱治療所產生的協同治療效應，使得治療後殘存的癌細胞數量大幅降低。
雖然本發明之實施例揭露如上所述，然並非用以限定本發明，任何熟習相關技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，舉凡依本發明申請範圍所述之形狀、構造、特徵及精神當可做些許之變更，因此本發明之專利保護範圍須視本說明書所附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (17)

  1. 一種藥物載體，包含：一親水性高分子基團、一疏水性高分子基團以及一有機染料，該有機染料連接該親水性高分子基團及該疏水性高分子基團；其中，多個前述的藥物載體於極性(Polar)溶劑中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞，該親水性高分子基團位於該奈米微胞的外側，該疏水性高分子基團位於該奈米微胞的內側；其中，當該有機染料吸收近紅外光時，該有機染料升溫至一光熱治療(Photothermal Therapy)溫度以上，以對一癌細胞造成不可回復的破壞，其中該有機染料為花青染料。
  2. 如請求項1之藥物載體，其中當該有機染料受到近紅外光照射時，該有機染料發出螢光。
  3. 如請求項2之藥物載體，其中該有機染料具有疏水性。
  4. 如請求項1之藥物載體，其中該奈米微胞的直徑為20奈米至300奈米。
  5. 如請求項1之藥物載體，其中該親水性高分子基團為一親水性高分子的一部分，該親水性高分子係選自甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)、聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)，PEG)、巰基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-thiol，PEG-SH)、氨基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-Amine，PEG-NH2)、聚2-乙基-2-噁唑啉(Poly(2-ethyl-2-oxazoline)，PEOZ)、聚乙烯亞胺(Polyethylenimine，PEI)、聚丙烯酸(Poly(acrylic acid)，PAA)、聚1,2-丙二醇(Poly(propylene glycol)，PPG)及其組合所組成之群組中之一。
  6. 如請求項1之藥物載體，其中該疏水性高分子基團為一疏水性高分子的一部分，該疏水性高分子係選自聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)、聚乳酸(Poly(L-lactide)，PLA)、聚D-乳酸(Poly(D-lactic acid)，PDLA)、聚L-乳酸(Poly(L-lactic acid)，PLLA)、聚乳酸-甘醇酸(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙醇酸交酯(Poly(glycolic acid)，PGA)及其組合所組成之群組中之一。
  7. 如請求項1之藥物載體，前述的藥物載體具有化學式(I)之結構
    Figure TWI674110B_C0001
    ；其中，A為該親水性高分子基團，C為該有機染料，B為該疏水性高分子基團，該親水性高分子基團為甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)，該有機染料為七甲川菁(Heptamethine Cyanine)，該疏水性高分子基團係聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)。
  8. 如請求項1之藥物載體，其中該奈米微胞包覆至少一藥物分子。
  9. 如請求項8之藥物載體，其中包覆該至少一藥物分子的該奈米微胞的直徑為20奈米至300奈米。
  10. 如請求項8之藥物載體，其中當該奈米微胞受到近紅外光照射時，該奈米微胞釋出該至少一藥物分子。
  11. 如請求項8之藥物載體，其中該至少一藥物分子具有疏水性。
  12. 一種製造如請求項1所請藥物載體的方法，其係包含形成一第一混合物，該第一混合物包含一親水性高分子、一有機染料及一親水性有機溶劑，該親水性高分子包含一親水性高分子基團；攪拌該第一混合物以進行取代反應而得到一第一複合物，該第一複合物包含該親水性高分子基團及該有機染料，該有機染料連接該親水性高分子基團；形成一第二混合物，該第二混合物包含該第一複合物、一疏水性高分子及一疏水性有機溶劑，該疏水性高分子包含一疏水性高分子基團；以及攪拌該第二混合物以進行聚合反應而得到一藥物載體，該藥物載體包含該親水性高分子基團、該有機染料及該疏水性高分子基團，該有機染料連接該親水性高分子基團及該疏水性高分子基團；其中，多個該藥物載體於極性(Polar)溶劑中自組裝(Self-assembly)形成一奈米微胞，該親水性高分子基團位於該奈米微胞的外側，該疏水性高分子基團位於該奈米微胞的內側，其中該有機染料為花青染料。
  13. 如請求項12之製造如請求項1所請藥物載體的方法，其中攪拌該第一混合物以進行取代反應而得到該第一複合物的溫度為65℃至100℃。
  14. 如請求項12之製造如請求項1所請藥物載體的方法，其中該第二混合物更包含一催化劑，當該催化劑為氫氯酸的醚類溶液(HCl in Ether)時，攪拌該第二混合物以進行聚合反應而得到該藥物載體的溫度為25℃至40℃。
  15. 如請求項12之製造如請求項1所請藥物載體的方法，其中該第二混合物更包含一催化劑，當該催化劑為辛酸亞錫(Sn(OCt)2)時，攪拌該第二混合物以進行聚合反應而得到該藥物載體的溫度為110℃至150℃。
  16. 如請求項12之製造如請求項1所請藥物載體的方法，其中該親水性高分子係選自甲氧基聚乙二醇(Methoxy Poly(ethylene glycol)，mPEG)、聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)，PEG)、巰基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-thiol，PEG-SH)、氨基聚乙二醇(Poly(ethylene glycol)-Amine，PEG-NH2)、聚2-乙基-2-噁唑啉(Poly(2-ethyl-2-oxazoline)，PEOZ)、聚乙烯亞胺(Polyethylenimine，PEI)、聚丙烯酸(Poly(acrylic acid)，PAA)、聚1,2-丙二醇(Poly(propylene glycol)，PPG)及其組合所組成之群組中之一。
  17. 如請求項12之製造如請求項1所請藥物載體的方法，其中該疏水性高分子係選自聚ε-己內酯(Poly(ε-Caprolactone)，PCL)、聚乳酸(Poly(L-lactide)，PLA)、聚D-乳酸(Poly(D-lactic acid)，PDLA)、聚L-乳酸(Poly(L-lactic acid)，PLLA)、聚乳酸-甘醇酸(Poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)、聚乙醇酸交酯(Poly(glycolic acid)，PGA)及其組合所組成之群組中之一。
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