TWI648247B - 製備經鹵化二取代之苯甲胺類，尤其是經鹵化之二烷基苯甲胺類 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於新穎之用於製備經鹵化二取代之苯甲胺類，尤其是經鹵化之二烷基苯甲胺類的方法。

Description

製備經鹵化二取代之苯甲胺類，尤其是經鹵化之二烷基苯甲胺類
本發明係關於新穎之用於製備經鹵化二取代之苯甲胺類，尤其是經鹵化之二烷基苯甲胺類的方法。
經鹵化二烷基苯甲胺類之製備係已知於先前技藝中。例如，WO 2012/139561 A1說明由對應之芳基及雜芳基鹵化物或磺酸鹽，於催化劑與鹼存在下用於製備芳族或雜芳族胺之方法。
US 2007/0073086 A1說明用於製備二苯胺之方法，其中，芳基鹵化物係與芳族胺，於有機溶劑、鹼金屬氫氧化物及相轉移催化劑存在下進行反應。
類似地，US 3,646,147 P說明用於製備第三胺之方法，其中，烷基氯化物係與第一胺於鹼金屬碘化物作為催化劑存在下進行反應。
WO 2008/125592 A1同樣揭示用於製備鄰-氯甲基苯基乙醛酸酯之方法。該文件係說明2-氯苯甲基嗎啉之合成法，其中，嗎啉係加至含2-氯苯甲基氯化物於甲苯中及15%強度氫氧化鈉水溶液之溶液。
EP 0 034 425 A1說明用於製備第三胺之方法，其中，由一-或二-第二胺起始該胺係經由伍爾曼縮合作用(Ullmann condensation)與二碘芳基化合物於銅催化劑存在下而芳化。
WO 2013/017611 A1同樣揭示用於製備N,N-二烷基苯甲胺 之方法。該方法包括二甲胺與2-氯苯甲基氯化物以3：1或更高之莫耳比進行反應。
先前技藝中所說明之方法的缺點，包括使用昂貴的催化劑或使用大量過量之第二胺，其需要高成本且該胺之去除不易。
因此，該問題係藉本發明提供新穎之用於製備經鹵化二取代之苯甲胺類，尤其是經鹵化之二烷基苯甲胺類的之方法來解決，其中，不需要使用催化劑，該反應混合物不含過量之第二胺且還可獲得高純度及產率之最終產物。
現今已發現，令人驚奇地的是儘管於苯甲基鹵化物與二取代之胺，尤其是二烷基胺間之莫耳比較低，根據本發明之方法產生最終產物之產率不小於95%且純度99%。而且，該方法可省去回收胺。
本發明係提供用於製備式(I)化合物之方法， 其中R1 為氫、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-環烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烯基、苯基、苯甲基，較佳為氫；R2、R3 各自獨立為C1-C8-烷基、芳基、雜芳基、C2-C6-烯基、C3-C8-環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵烷氧基，較佳為C1-C6-烷基，更佳為甲基、乙基、正-丙基、正-丁基，最佳為甲基或乙基，X 為氯或溴，較佳為氯，且n 為0、1、2、3或4，較佳為0；其特徵在於其包括於起始加入濃度由20%至50%，較佳由25%至45%，更 佳由30%至40%之鹼金屬氫氧化物作為反應介質，接著於第一步驟A)中化合物(II)與(III) 其中R1、R2、R3及X係如上述定義，且Y 為氯、溴、碘、烷基磺酸酯(-OSO2-烷基，較佳為-OSO2CH3、-OSO2CF3)或芳基磺酸酯(-OSO2-芳基，較佳為-OSO2Ph、-OSO2PhMe)，較佳為氯或溴、更佳為氯；以莫耳比由0.9至2.5，較佳1至2，更佳1.1至1.3進行反應，且於第二步驟B)中添加以1莫耳式(III)化合物計，由0至9莫耳，較佳由1至5莫耳，更佳由1至3莫耳之水至該反應混合物，且接著由該產物去除含水相。
通常較佳係於有機溶劑不存在之情況中進行步驟A)，特別佳於有機溶劑不存在之情況中進行本發明方法之步驟A)及B)二者。
根據本發明之方法，反應溫度係介於-20℃及70℃之間，較佳於0℃及65℃之間，更佳於20℃及60℃之間。
根據本發明之方法可於反應壓力由0.1巴至32巴，較佳於0.5至10巴，更佳於0.9巴至1.5巴進行。
非常特別佳為，當式(I)化合物為2-氯-N,N-二甲基苯甲胺時。
非常特別佳為，當所使用之式(II)化合物為二甲基胺時，較佳如35%至45%強度之水溶液，更佳如40%強度之水溶液。
非常特別佳為，當式(III)化合物為2-氯苯甲基氯化物時。
有用的鹼金屬氫氧化物類為氫氧化鉀或氫氧化鈉，以氫氧化鈉為佳。
較佳為，當根據本發明之方法的步驟A)係包括於0.2至6小時內添加式(II)與(III)化合物至起始加入之氫氧化鈉水溶液時。同樣可以且同樣較佳者為，於起始添加式(II)化合物至氫氧化鈉水溶液，且接著計量式(III)化合物加入所產生之混合物中。
於步驟A)時亦可包括於起始加入式(III)化合物及氫氧化鈉水溶液，且添加式(II)化合物至所產生之混合物。
較佳為，當於根據本發明之方法的步驟A)中完成添加式(II)及(III)化合物後，將該混合物進行後反應達1至24小時，較佳4至18小時，更佳6至12小時。
如果需要，於根據本發明之方法的步驟B)中添加水可接著純化步驟C)。此係包含，以溶劑對粗產物之莫耳比由1：1至1：50，較佳由1：5至1：20，更佳由1：5至1：10，添加有機溶劑至該反應混合物。特別佳者為，當此係包括藉由添加無機酸，較佳氫氯酸或硫酸，更佳氫氯酸來調整該反應介質之pH值至0與2之間(RT)時。這之後是去除有機相，其中，該含水相係用有機溶劑摻合且溶劑與粗產物之間的莫耳比為由10：1至1：50，較佳由5：1至1：10，更佳由2：1至1：2。此處，該pH係藉添加鹼，較佳氫氧化鈉水溶液調整至11與14之間的值(RT)。接著將該含水相去除。
根據本發明方法之一個較佳具體例係包括純化步驟C)。
進一步之步驟D)係包括由該產物去除有機溶劑，較佳以蒸餾之方式。當略去步驟C)時，有機溶劑可用於步驟D)中，該溶劑再次於蒸餾中去除。於根據本發明之方法中，蒸餾僅用於去除殘餘的水、有機溶劑之任何殘餘量及式(II)化合物之殘餘量。該化合物(I)本身不會被蒸發掉。一旦進行步驟D)，該化合物(I)將以高純度獲得。
較佳為，當根據本發明之方法包括步驟A)、B)及D)時。特別佳為，當其包含步驟A)、B)、C)及D)時。
有用的有機溶劑包括非極性溶劑，例如，甲苯、甲基環己烷 或甲基第三丁醚。以甲苯較佳。
根據本發明之方法可以批次式及連續式二者進行，以批次式方法較佳。
該連續方式可使用，例如步驟A)之管式反應器進行。根據本發明，氫氧化鈉係連續通過該管且然後使用，例如，噴嘴或靜態混合器將式(II)化合物與之混合。接著於該式(III)化合物之下游計量地添加。該添加亦可於該反應器中之多個位點上經由添加子流而進行。此處需要於管式反應器中建立足夠的流速以便各相能徹底地混合。
隨後，步驟B)係如用於批次式方法或同樣於連續方法中者進行。於用於步驟B)之連續方法中，水係於該管式反應器之下游端連續地添加。此處，該管式反應器可任意具有連接其下游另外之管式反應器。該相分離可例如，用連續的相分離器進行。或者，添加水與相分離可於混合-沉澱裝置中進行。
這可接著步驟C)。此可再一次進行批次式或可用多個混合-沉澱裝置連續地完成。
這可接著步驟D)。此處也一樣，蒸餾可用批次式或以連續蒸餾之形式進行。
其同樣可以且較佳於攪拌槽柵中，以連續的方式進行根據本發明之方法。此處，該氫氧化鈉水溶液與式(II)化合物係於攪拌槽中混合，且該混合物係連續地轉移至第二攪拌槽中。該式(III)化合物係於第二攪拌槽中連續地摻合於該混合物中。該混合物隨後通過另外的攪拌槽以便完成該反應。其可使用1至n個串聯之攪拌槽，其中n為20。n較佳為1至10，更佳為1至3。其亦可連續將該氫氧化鈉水溶液及式(II)及(III)化合物與氫氧化鈉水溶液一起混合於第一攪拌槽中，且接著轉移該混合物至1到n個另外的攪拌槽中。
該混合物接著於步驟B)中如前文中所述之批次式或連續式 處理。可重複步驟C)與D)或二步驟之任一者。此等步驟可如本文中所說明者，以連續式或批次式進行。
高純度式(I)化合物可藉由根據本發明之方法獲得，使其可直接且無需進一步純化而使用該化合物於金屬化反應，例如格氏反應(Grignard reactions)中。
給定於上式中之符號的定義係包含總稱，其通常代表下列之取代基：
烷基：具有1至8個，較佳1至6個，且更佳1至3個碳原子之飽和直鏈或分支的烴基，例如C1-C6-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。該定義亦適用於烷基作為併合取代基之一部分，例如，環烷基烷基、羥基烷基等，除非另外定義，例如烷基硫基、烷基亞磺醯、烷基磺醯、鹵烷基或鹵烷基硫基。當該烷基係於併合取代基如於烷基環烷基之終端時，例如，該併合取代基之一部分，例如環烷基，於開始可被烷基相同或不同且獨立地單或多取代。同樣亦適用於併合取代基，其中其他基團例如烯基、炔基、羥基、鹵素、甲醯基等係在終端。
烯基：具有2至6個碳原子及雙鍵於任何位置上之不飽和直鏈或分支的烴基，例如，C2-C6-烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2- 丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基及1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。該定義亦適用於烯基作為併合取代基之一部分，例如鹵烯基等，除非另外定義；烷氧基：具有1至6個，且較佳1至3個碳原子之飽和直鏈或分支的烷基氧基、烯基氧基或炔基氧基，例如C1-C6-烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基或C1-C6-烯基氧基，如丁-3-烯-1-基氧基及烯丙基氧基或C1-C6-炔基氧 基，如丙-2-炔-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基、戊-2-炔-1-基氧基、丁-3-炔-1-基氧基。該定義亦適用於烷氧基作為併合取代基之一部分，例如鹵烷氧基、炔基烷氧基等，除非另外定義；環烷基：具有3至8個，且較佳3至6個碳環員之單環飽和烴基，例如(但不限於)，環丙基、環戊基及環己基；該定義亦適用於環烷基作為併合取代基之一部分，例如，環烷基烷基等，除非另外定義；鹵烷基：具有1至6個且較佳1至3個碳原子之直鏈或分支的烷基基團(如上文中所指定者)，其中，於此等基團中一些或所有的氫原子可被鹵素原子所替代，如上文中所指定者，例如(但不限於)，C1-C3-鹵烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基及1,1,1-三氟丙-2-基。該定義亦適用於鹵烷基作為併合取代基之一部分，例如，鹵烷基胺基烷基等，除非另外定義；鹵烷氧基：具有1至6個且較佳1至3個碳原子之直鏈或分支的烷氧基基團(如上文中所指定者)，其中，於此等基團中一些或所有的氫原子可被鹵素原子所替代，如上文中所指定者，例如(但不限於)，C1-C3-鹵烷氧基，如氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基及1,1,1-三氟丙-2-氧基。該定義亦適用於鹵烷氧基作為併合取代基之一部分，例如鹵烷氧基烷基等，除非另外定義；芳基：苯基或萘基，較佳為苯基。
根據本發明之方法係藉下列之實例闡明，但不限於此。
於下文中所用之縮寫"eq"應理解意指莫耳當量。莫耳當量係指所討論之組份之莫耳數除以2-氯苯甲基氯化物之莫耳數。因此，2-氯苯甲基氯化物根據定義總是以1.0莫耳當量呈現。
實例1(本發明之方法)
步驟A)與步驟B)：
將405.1克32%強度之氫氧化鈉水溶液(1.07當量)於起始加入，且將469.3克35%強度之二甲基胺(1.2當量)於水中之溶液及498.7克2-氯苯甲基氯化物(1.0當量)於1小時內於40℃同時計量加入該氫氧化鈉水溶液中。然後將該混合物於40℃攪拌達另外6小時。添加85克水且然後將該二液相分離。
獲得512.2克有機相。式(I)化合物之含量為99.3%。產率為98.7%。
步驟C)
將512.2克有機相用84.1克甲苯及557.9克20%強度之氫氯酸於30℃(pH 1)攪拌且隨後將各相分離。將該有機相丟棄。將含水相用603克甲苯與599.6克20%強度之氫氧化鈉水溶液(pH 12)摻合。將各相分離。
獲得1104.6克有機相。產率為99%。
步驟D)
將1104.6克有機相於減壓下蒸餾。獲得502.9克殘質。得到具有純度99%(HPLC)，產率96.7%之式(I)化合物。
實例2
包含步驟A)、B)及D)之方法(亦即於步驟C)後未進行純化)
步驟A)及B)
將3996克32%強度之氫氧化鈉水溶液(1.05當量)於-10℃起始加入，且將4125克40%強度之二甲基胺(1.2當量)於水中之溶液及5005克2-氯苯甲基氯化物(1.0當量)於超過70分鐘同時計量加入該氫氧化鈉水溶液。於計量添加之過程中，將溫度提升至+30℃。然後將該混合物於40℃再攪拌達12小時。將850克水加入且然後將該二液相分離。
獲得5129.6克之有機相。式(I)化合物之含量為99.2%(HPLC)。產率為98.4%。
步驟D)
將5129.6克有機相用849克甲苯混合且於減壓下蒸餾。獲得5086克殘質。獲得具有純度98.1%(HPLC)，產率96.6%之式(I)化合物。
實例3
來自WO 2008/125592 A1用嗎啉之方法
將200克2-氯苯甲基氯化物(1.0當量)於起始加入，且用346克甲苯混合。逐滴添加422克15%強度之氫氧化鈉水溶液(1.3當量)且然後將128.5克嗎啉(1.2當量)計量加入該混合物中。將該混合物加熱至回流且於回流攪拌過夜。然後將各相分離且將有機相用200克水洗滌。將洗滌過之有機相藉共沸蒸餾乾燥且將一些溶劑於真空下蒸餾出來。獲得271克之2-(嗎啉基甲基)氯苯。化合物純度：90.9%(HPLC)。產率：95.6%。
實例4
來自WO 2008/125592 A1用嗎啉不添加有機稀釋劑之方法
將32.9克之2-氯苯甲基氯化物(1.0當量)於起始加入。逐滴添加69.3克15%強度之氫氧化鈉水溶液(1.3當量)，且然後將21.1克嗎啉(1.2當量)計量加入該混合物中。將該混合物加熱至回流且於回流攪拌過夜。然後將各相分離且將有機相用32.2克水洗滌。將洗滌過之有機相於真空下藉蒸餾乾燥。獲得36.5克之2-(嗎啉基甲基)氯苯。化合物純度：97.8%(HPLC)，產率：84.3%。
實例5
來自WO 2008/125592 A1應用於二甲基胺之方法
將32.9克之2-氯苯甲基氯化物(1.0當量)於起始加入且用55.7克甲苯稀釋。將23.1克45%強度氫氧化鈉水溶液(1.3當量)用30克水稀釋，且逐滴加至2-氯苯甲基氯化物與甲苯之混合物中。然後將27.1克二甲基胺之40%強度水溶液(1.2當量)計量加入該混合物中。同時考慮到該水來自於二甲胺，其係形成了15%強度氫氧化鈉水溶液。將該混合物加熱至回流且於回流攪拌過夜。然後將各相分離且將有機相用32.2克水洗滌。將洗滌過之有機相於真空下藉共沸蒸餾乾燥。這產生了33.6克黃色油。式(I)化合物之純度：81.3%(HPLC)，產率：80.5%。

Claims (11)

  1. 一種用於製備式(I)化合物之方法， 其中R1 為氫、C1-C8-烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-環烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烯基、苯基、苯甲基；R2、R3各自獨立為C1-C8-烷基、芳基、雜芳基、C2-C6-烯基、C3-C8-環烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵烷基、C1-C6-鹵烷氧基；X 為氯或溴，且n 為0、1、2、3或4；其特徵在於其包括於起始加入濃度由20重量%至50重量%之鹼金屬氫氧化物作為反應介質，隨後於第一步驟A)中該(II)與(III)化合物 其中R1、R2、R3及X係如上述定義，且Y 為氯、溴、碘、烷基磺酸酯(-OSO2-烷基)或芳基磺酸酯(-OSO2-芳基)；以由0.9至2.5之莫耳比進行反應，且於第二步驟B)中添加以1莫耳該式(III)化合物計，由0至9莫耳之水至該反應混合物，且接著由該產物 去除含水相。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該烷基磺酸酯為-OSO2CH3或-OSO2CF3。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟A)係於有機溶劑不存在之情況中進行。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於步驟A)及B)係於有機溶劑不存在之情況中進行。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該反應溫度係於-20℃及70℃之間。
  6. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於該鹼金屬氫氧化物為氫氧化鈉。
  7. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於在步驟A)中完成添加式(II)及(III)化合物後，將該混合物額外反應1至24小時。
  8. 如申請專利範圍第1項之方法，其特徵在於在步驟B)之後，其進一步包括純化步驟C)，其中，有機溶劑係以溶劑對粗產物由1：1至1：50之莫耳比添加至該反應混合物。
  9. 如申請專利範圍第8項之方法，其特徵在於該反應介質在室溫下之pH係藉添加無機酸調整至0與2間之值。
  10. 如申請專利範圍第8及9項中任一項之方法，其特徵在於其包括將有機相去除，其中，該含水相係用有機溶劑摻合且溶劑與粗產物間之莫耳比為由10：1至1：50，且將該pH用鹼調整至在室溫下11與14間之值且將該含水相去除。
  11. 如申請專利範圍第1及8項中任一項之方法，其特徵在於其包括將步驟D)中殘留的水、任何殘留量之有機溶劑及殘留量之式(II)化合物予以蒸餾移除。
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