JP6457527B2 - ハロゲン化ジ置換ベンジルアミン類、特にハロゲン化ジアルキルベンジルアミン類の製造方法 - Google Patents
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Description
R1は水素、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルケニル、フェニル、ベンジル、好ましくは水素であり;
R2、R3はそれぞれ独立に、C1−C8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C2−C6−アルケニル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシ、好ましくはC1−C6−アルキル、より好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、最も好ましくはメチルまたはエチルであり、
Xは塩素または臭素、好ましくは塩素であり、
nは0、1、2、3または4、好ましくは0である。]の製造方法であって、
最初に反応媒体として、20%から50%、好ましくは25%から45%、より好ましくは30%から40%の濃度でのアルカリ金属水酸化物を入れ、次に第1の段階A)で、下記化合物(II)および(III):
R1、R2、R3およびXは上記で定義の通りであり、
Yは、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート(−OSO2−アルキル、好ましくは−OSO2CH3、−OSO2CF3)またはアリールスルホネート(−OSO2−アリール、好ましくは−OSO2Ph、−OSO2PhMe)、好ましくは塩素または臭素、より好ましくは塩素である。]を0.9から2.5、好ましくは1から2、より好ましくは1.1から1.3のモル比で反応させ、第2の段階B)で、式(III)の化合物1モルに対して0から9モル、好ましくは1から5モル、より好ましくは1から3モルの水をその反応混合物に加え、次に水相を生成物から除去することを含む方法を提供する。
段階A)および段階B):
最初に、32%強度水酸化ナトリウム水溶液405.1g(1.07当量)を入れ、35%強度のジメチルアミン水溶液469.3g(1.2当量)および2−クロロベンジルクロライド498.7g(1.0当量)を40℃で1時間かけて前記水酸化ナトリウム水溶液に同時に計量添加した。次に、その混合物を40℃でさらに6時間撹拌した。水85gを加え、二つの液相を分離した。
有機相512.2gを30℃(pH1)でトルエン84.1gおよび20%強度塩酸557.9gとともに撹拌し、次に相を分離した。有機相を廃棄した。水相をトルエン603gおよび20%強度水酸化ナトリウム水溶液(pH12)599.6gと混合した。相を分離した。
有機相1104.6gを減圧蒸留した。残留物502.9gが得られた。収率96.7%で純度99%(HPLC)で式(I)の化合物を得た。
段階A)、B)およびD)を含む方法(すなわち、段階C後に精製を行わない))
段階A)およびB)
最初に、32%強度水酸化ナトリウム水溶液3996g(1.05当量)を−10℃で入れ、40%強度のジメチルアミンの水溶液4125g(1.2当量)および2−クロロベンジルクロライド5005g(1.0当量)を70分かけて前記水酸化ナトリウム水溶液に同時に計量添加した。計量添加中に、温度が+30℃まで上昇した。次に、混合物を40℃でさらに12時間撹拌した。水850gを加え、次に二つの液相を分離した。
有機相5129.6gをトルエン849gと混合し、減圧蒸留した。残留物5086gが得られた。式(I)の化合物が、収率96.6%で純度98.1%(HPLC)で得られた。
モルホリンを用いるWO2008/125592A1からの方法
最初に、2−クロロベンジルクロライド200g(1.0当量)を入れ、トルエン346gと混合した。15%強度水酸化ナトリウム水溶液422g(1.3当量)を滴下し、モルホリン128.5g(1.2当量)を混合物に計量添加した。混合物を加熱還流し、終夜還流攪拌した。相を分離し、有機相を水200gで洗浄した。洗浄した有機相を共沸蒸留によって脱水し、溶媒の一部を減圧下に留去した。2−(モルホリノメチル)クロロベンゼン271gを得た。化合物純度:90.9%(HPLC)。収率:95.6%。
有機希釈剤を添加せずにモルホリンを用いるWO2008/125592A1からの方法
最初に、2−クロロベンジルクロライド32.9g(1.0当量)を入れた。15%強度水酸化ナトリウム水溶液69.3g(1.3当量)を滴下し、次にモルホリン21.1g(1.2当量)を混合物に計量添加した。混合物を加熱還流し、終夜還流攪拌した。次に、相を分離し、有機相を水32.2gで洗浄した。洗浄した有機相を減圧蒸留によって脱水した。2−(モルホリノメチル)クロロベンゼン36.5gを得た。化合物純度:97.8%(HPLC)、収率:84.3%。
ジメチルアミンに適用されるWO2008/125592A1からの方法
最初に、2−クロロベンジルクロライド32.9g(1.0当量)を入れ、トルエン55.7gで希釈した。45%強度水酸化ナトリウム水溶液23.1g(1.3当量)を水30gで希釈し、2−クロロベンジルクロライドおよびトルエンの混合物に滴下した。その混合物に、40%強度ジメチルアミン水溶液27.1g(1.2当量)を計量添加した。ジメチルアミンからの水を考慮すると、15%強度水酸化ナトリウム水溶液が生成する。混合物を還流加熱し、終夜還流攪拌した。次に、相を分離し、有機相を水32.2gで洗浄した。洗浄した有機相を減圧下での共沸蒸留によって脱水した。これによって、黄色油状物33.6gを得た。式(I)の化合物の純度:81.3%(HPLC)、収率:80.5%。
Claims (13)
- 下記式(I)の化合物:
[式中、
R1は水素、C1−C8−アルキル、C2−C6−アルケニル、C3−C6−シクロアルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C2−C6−アルケニル、フェニル、ベンジルであり;
R2、R3はそれぞれ独立に、C1−C8−アルキル、アリール、ヘテロアリール、C2−C6−アルケニル、C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ハロアルキル、C1−C6−ハロアルコキシであり、
Xは塩素または臭素であり、および
nは0、1、2、3または4である。]の製造方法であって、
最初に反応媒体として、20%から50%の濃度でのアルカリ金属水酸化物を入れ、次に第1の段階A)で、下記化合物(II)および(III):
[式中、
R1、R2、R3およびXは上記で定義の通りであり、
Yは、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホネート(−OSO2−アルキル)またはアリールスルホネート(−OSO2−アリール)である。]を0.9から2.5のモル比で反応させ、第2の段階B)で、式(III)の化合物1モルに対して1から9モルの水をその反応混合物に加え、次に水相を生成物から除去することを含む方法。 - 前記アルキルスルホネートが−OSO 2 CH 3 または−OSO 2 CF 3 であることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 段階A)を有機溶媒の非存在下に行うことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 段階A)およびB)を有機溶媒の非存在下に行うことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記反応温度が−20℃から70℃であることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 段階A)で式(II)および(III)の化合物の添加が完了したら、混合物を1から24時間後反応させることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 段階B)の次に精製段階C)を行い、ここで、有機溶媒を溶媒:粗生成物のモル比1:1から1:50で反応混合物に加えることを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 鉱酸を加えることで、反応媒体のpHを0から2の値(RT)に調節することを特徴とする、請求項8に記載の方法。
- 有機相を除去することを含み、ここで、水相を有機溶媒と混合し、溶媒:粗生成物のモル比が10:1から1:50であり、塩基によってpHを11から14の値(RT)に調節し及び水相を除去することを特徴とする、請求項8および9のいずれか1項に記載の方法。
- 残留水、残留量の有機溶媒および残留量の式(II)の化合物の段階D)での蒸留除去を含むことを特徴とする、請求項1、2および8のいずれか1項に記載の方法。
- 段階A)、B)およびD)を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 段階A)、B)、C)およびD)を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
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