TWI623514B - 膽鹼氫氧化物的改良方法 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種製備膽鹼氫氧化物之方法，其包括在高於30.0℃之溫度下，在水性介質存在下使環氧乙烷、三甲胺及水以一定量反應以形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液，及自該稀膽鹼氫氧化物溶液移除該水性介質之至少一部分，形成膽鹼氫氧化物濃度為該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度的至少1.05倍的濃膽鹼氫氧化物水溶液。該方法使得可在對於環氧乙烷經濟上有利之消耗因數下大規模連續製備優良品質之濃膽鹼氫氧化物水溶液。

Description

膽鹼氫氧化物的改良方法

本發明係關於製備濃膽鹼氫氧化物水溶液之方法。更特定言之，本發明係關於一種方法，其可避免與環氧乙烷作為反應物相關之一些安全性風險且得到含有較少副產物之較淺色產物。

膽鹼氫氧化物、膽鹼以及簡稱「cbase」在本文中為可互換使用之術語。膽鹼氫氧化物或膽鹼亦稱為氫氧化2-羥基乙基三甲基銨或根據IUPAC命名規則稱為2-羥基-N,N,N-三甲基乙銨。該物質為有機強鹼，其因選用於多種最終用途應用中而為重要成分。膽鹼氫氧化物已用於例如藉由用適當酸中和製備其他膽鹼鹽中及如下應用中，其中需要含有極低水準無機離子之強鹼或其中僅可耐受極低水準。膽鹼氫氧化物在多種應用中很重要，諸如在製造電子產品中。

膽鹼氫氧化物可以各種不同方式製造。舉例而言，膽鹼氫氧化物可由膽鹼鹵化物(例如氯化膽鹼)製備，膽鹼氫氧化物可藉由用Ba(OH)₂處理膽鹼硫酸鹽形成，或膽鹼氫氧化物可由直接反應製備。

膽鹼氫氧化物亦可藉由三甲胺(TMA)、水及環氧乙烷(EO)之直接反應製備。美國專利US 2,774,759在實例2中揭示236份25% TMA水溶液與40份EO之反應。攪拌混合物直至反應實質上完成，同時保持反應溫度低於約30℃。根據US 2,774,759在約45-55℃下在真空下移除未反應之TMA，從而在40-45%水溶液中剩餘cbase。假定反應及TMA移 除中具有理想100%選擇性，則可計算出產物含有40.65wt% cbase水溶液。申請者重複此實驗，發現該反應在此等條件下極慢且難以自反應產物移除過量TMA。申請者獲得含有38.5wt%膽鹼氫氧化物及2.2wt%高級乙氧基化副產物之cbase溶液。

此直接法相較於其他方法(諸如涉及膽鹼鹵化物初始物質之方法)具有更加原子有效之優勢。然而，EO與TMA在強酸(例如HX)不存在下直接反應亦具有一些缺陷。

TMA之乙氧基化通常以分批模式執行。通常使用所謂環流反應器，亦稱為循環回流反應器(pump-around reactor)，藉此將反應混合物自反應器容器連續泵於熱交換器上以有效移除反應熱且保持低反應溫度。為避免過量EO分壓，通常隨著反應進行逐漸添加EO。為使TMA完全耗盡，通常提供總體上莫耳過量之EO。然而，任何過量之EO將在O-乙氧基化中消耗且形成不太需要之O-乙氧基化物作為副產物。當反應接近完成時，可採用多達10莫耳EO以再轉化1莫耳TMA。

此反應路徑之第一問題主要歸因於三甲胺(TMA)反應物之性質。首先，其極易揮發，常壓沸點為約3℃。TMA具有強烈且使人不愉快之魚腥味，且其在空氣中之嗅覺臨限值低至十億分之二(ppb，10^-9)。因此，含有TMA之蒸氣副產物流必須在釋放前焚化，且此應在高溫下進行以避免形成亞硝胺。在該方法涉及真空條件時此造成特定問題。TMA之此等特性進一步迫使膽鹼產物應在結束時實質上不含未反應之TMA反應物。藉由用惰性氣體汽提自反應產物移除任何剩餘TMA由於其低常壓沸點而不切實際，該低常壓沸點意謂極難自與惰性氣體之混合物中將其冷凝。

TMA之性質所致之另一問題為其在水中具有有限溶解性。過量TMA之存在將導致形成分離液相，且不會在發生反應之水相中存在大量TMA反應物。因此，面臨其與cbase產物競爭所添加之EO分子的 缺陷。

TMA乙氧基化製備膽鹼之第二問題歸因於環氧乙烷(EO)反應物之性質。EO極具反應性，極其易燃且有毒，且易揮發，其常壓沸點為約11℃。EO將其自身之氧用於燃燒。可容易地藉由多種因素甚至在惰性氣氛中觸發可釋放大量能量之自動聚合。該反應相當不可控制，通常與爆炸有關。因此，較佳避免含有EO之各別蒸氣相作為方法之一部分。由於爆炸風險，故應絕對避免該等蒸氣相中之高EO分壓。

第三問題歸因於膽鹼氫氧化物產物之性質。由於膽鹼氫氧化物之強鹼性性質，該分子易於經由O-乙氧基化形成副產物且易於例如由於在合成期間發生霍夫曼消去(Hofmann elimination)而形成顏色且降解。

因為膽鹼氫氧化物具有類似於NaOH之鹼強度，故其能夠活化其自身羥基，從而在合成反應期間在N-乙氧基化與O-乙氧基化之間進行重要競爭。在N-乙氧基化之情況下，TMA分子與環氧乙烷分子反應，得到所要膽鹼分子。在O-乙氧基化之情況下，膽鹼分子之羥基再次與一或多個其他EO分子反應，得到具有較高乙氧基化程度之膽鹼樣分子。O-乙氧基化副產物仍相當於鹼，但具有較低強度及較高分子量。在多種應用中，其代表最終產物中之雜質。此外，在多種應用(諸如製備膽鹼鹽)中，氫氧根離子之莫耳濃度(通常以莫耳/升表示)很重要，因此O-乙氧基化上所消耗之各EO分子代表經濟損失。在膽鹼氫氧化物合成期間觀察到之形成O-乙氧基化產物之程度可取決於溶液之鹼強度，且因此取決於氫氧化物(此處主要為膽鹼氫氧化物)濃度。除濃度以外，非所需之O-乙氧基化亦可因較高反應溫度而增加。

此外，已知膽鹼氫氧化物不穩定且在合成及儲存期間由於分解而產生顏色。分解可能經由所謂霍夫曼消去而發生，從而形成TMA 及乙醛。所釋出之TMA導致氣味問題，諸如上文關於留在膽鹼產物中之未反應TMA所解釋。乙醛最終產生較深顏色之縮合產物，從而使濃膽鹼氫氧化物溶液在室溫下在約數日中變成褐色及黑色。由於較高溫度會促進霍夫曼消去反應，故較佳在膽鹼氫氧化物合成期間保持低溫以不會獲得在製備後不久即已呈較深顏色之產物。

通常藉由使用低至在0℃至30℃範圍內之極低方法溫度來防止顏色形成。儘管TMA與環氧乙烷之間的反應強烈放熱，但所釋出之反應熱在該等低溫下不能有效且經濟地回收。此外，保持此放熱反應之反應溫度低於40℃在大規模製程中造成挑戰，因為環境冷卻水之溫度通常不夠低且需要使用大功率且昂貴之冷卻設備。因此，使用較低反應溫度需要額外輸入能量而非回收反應熱。此外，為保證在儲存期間長時間具有可接受之顏色，通常在製備後向膽鹼氫氧化物溶液中添加穩定劑。

DD 241596 A1涉及避免使反應器壓力快速返回EO有軌容器(railcar container)中。該文件揭示在第一反應步驟中怎樣使用循環回流反應器使來自選自一組類似容器之一個特定容器的25%、40%或50% TMA水溶液與逐步添加之EO在50-60℃之溫度下在第一反應環路中反應，在此期間TMA濃度減少且cbase濃度增加，直至投與80-95%的所要EO。剩餘TMA藉由在進一步添加EO下經第二反應環路循環相同容器之內含物而進行進一步轉化，其中溫度保持在10-15℃，較佳12℃。隨後藉由短暫施加真空來移除可能少量存在之過量EO。DD 241596 A1之反應以至少25重量% TMA溶液作為起始物，其在第一步驟中之反應後得到至少35.7wt% cbase溶液，且在第二步驟後在移除過量EO後得到至少40wt% cbase溶液。此兩步分批方法在兩個步驟中所實踐之高cbase濃度下副產物及顏色形成方面及反應體積及能量之有效使用方面尚有不足。

因此，仍需要在有效且低成本之熱控制及有效熱回收下製備膽鹼氫氧化物且無非所需副產物及顏色形成的高效且有效之方法。

本發明包括一種製備膽鹼氫氧化物之方法及可藉由此方法獲得之產物。舉例而言，本發明係關於一種允許在經濟上可接受之條件下大規模製備優良品質之濃膽鹼氫氧化物水溶液的方法。特定言之，該方法可包括合成優良品質膽鹼氫氧化物之連續方法。

在一實施例中，本發明提供一種製備膽鹼氫氧化物之方法，其包含：a)在高於30.0℃之溫度下，在水性介質存在下使包含環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物反應，形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液，及b)自該稀膽鹼氫氧化物溶液移除該水性介質之至少一部分，形成膽鹼氫氧化物濃度為該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度的至少1.05倍的濃膽鹼氫氧化物水溶液。

申請者已發現在規定低濃度之膽鹼氫氧化物或「cbase」下執行步驟a)之反應顯著減少O-乙氧基化副產物之形成，有利於TMA之所要N-乙氧基化且同時亦降低cbase產物經受降解反應之趨勢，且因此降低產生顏色之趨勢，且儘管在規定相對高溫度下執行反應此情況亦然。在高於30.0℃之較高溫度下執行步驟a)之反應帶來較高反應速率之優點，從而可較體積有效地使用可用反應器體積，且因此對於預定尺寸之反應設備具有較高通過量。

本發明方法與US 2,774,759之實例2的第一差異為反應步驟形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液。申請者已發現此較低濃度顯著減少O-乙氧基化副產物之形成，且此有利於TMA之所要N-乙氧基化。

申請者已進一步發現即使在於高於30.0℃之溫度下執行反應步驟時亦可維持此較高選擇性之優點。此帶來本發明方法與US 2,774,759之實例2的第二差異，亦即在顯著較高溫度下執行反應步驟。此帶來較高反應速率之另一優點。申請者已發現高於30.0℃之反應溫度可降低維持所要反應溫度之挑戰。較高反應溫度使得可用更習知方式在多個可能位置藉由用環境空氣或開放水冷卻系統冷卻來冷卻反應混合物，從而減少且可能甚至避免任何複雜冷卻系統之需要，其中任何複雜冷卻系統之投資及操作費用相當高。在甚至更高反應溫度下，本發明之方法提供在可能需要適合熱之應用中有效再使用反應熱的機會。因此，此優點可能呈現由其他來源提供之總熱負荷減少，且因此呈現總能量效率提高。因此，本發明亦呈現建立及操作方法之複雜性及成本方面的顯著優點，尤其在與US 2,774,759中所揭示之方法比較時。

申請者已發現由於TMA在較高溫度下在水中之溶解性較高，故本發明方法之較高反應溫度亦使得反應可在過量程度較高之TMA下進行而不會發生反應混合物分離成不同液相之風險。申請者已發現此在過量程度較高之TMA下有效操作反應之可能性呈現反應速率以及對於所要N-乙氧基化之選擇性的另一優點，從而進一步提高較體積有效地使用反應體積之優點以及達成原材料使用之較高效率及較高產物純度。

本發明方法可用於例如在高於約50℃之溫度下製備含有小於40wt% cbase之稀膽鹼氫氧化物水溶液，隨後將該稀膽鹼氫氧化物水溶液濃縮(例如成約40%-50%濃膽鹼氫氧化物水溶液)，由此所有方法步驟可在有效且低成本之熱控制及有效熱回收下執行。根據本發明之一實施例，O-乙氧基化產物亦可保持在低於10%、低於5%或低於1%之水準下(相對於膽鹼氫氧化物)以獲得環氧乙烷之經濟上有利之消耗因數。另外，本發明方法可在使用例如高於約50℃之溫度時保持新鮮合 成之40%-50%濃膽鹼氫氧化物水溶液之顏色低於例如約200 APHA。

根據本發明之一個態樣，一種製備膽鹼氫氧化物之方法包括在水性介質存在下使包含環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物發生第一反應，形成稀膽鹼氫氧化物溶液。隨後，自稀膽鹼氫氧化物溶液移除水性介質之一部分，形成濃膽鹼氫氧化物水溶液。在一個實施例中，水性介質包含過量水及視情況存在之過量三甲胺。

本發明之態樣亦可包括製備在室溫下具有例如小於約200之低APHA色值的膽鹼氫氧化物溶液及/或例如包括穩定劑(諸如連二亞硫酸鹽及/或二烷基羥基胺)之經穩定膽鹼氫氧化物溶液。

如本文及申請專利範圍中所用之術語「包含」及「包括」為包括性的或開放式的，且不排除其他未述成分、組成組分或方法步驟之存在。因此，術語「包含」及「包括」包涵更限制性術語「基本上由...組成」及「由...組成」。除非另外規定，否則本文所提供之所有值及範圍包括至既定端點(且包括既定端點)，且組合物之成分或組分之值以組合物中各成分之重量百分比或重量%表示。另外，本文所用之各化合物可與其化學式、其化學名稱、適合縮寫等互換論述。

如本文所用，組合物中膽鹼氫氧化物之濃度意謂不僅包含膽鹼氫氧化物本身，亦即嚴格地氫氧化2-羥基乙基三甲基銨本身，其意謂亦包括與已併入分子中之EO分子數無關藉由膽鹼氫氧化物O-乙氧基化為較高分子量乙氧基化物所形成之所有副產物。

在本發明之一實施例中，水性介質包含水。水帶來如下優點，其可以適合於多種cbase應用之品質廣泛使用。使用水作為水性介質之另一優點為當藉由適當選擇壓力藉助於蒸發自反應產物移除水及 TMA時，水可容易地在極便利冷凝溫度下冷凝，由此蒸氣相富含TMA。此為相較於藉由用惰性氣體汽提自反應產物移除TMA時的主要優點。可進一步開拓此優點以使得TMA亦可容易地冷凝。TMA蒸氣可與水蒸氣一起冷凝，從而得到TMA與水之液體混合物。本發明方法之優點為可使經冷凝TMA及水之該液體混合物之至少一部分再循環至方法之反應步驟a)中。

本發明且尤其使用水作為反應介質之另一優點為本發明方法能夠製備高純度cbase產物，亦即非揮發性組分之含量減少、尤其呈現低金屬含量之cbase產物，其中該等非揮發性組分之含量有時可稱為組合物水溶液之「灰分」含量。

在更敏感應用中，可能需要使用至少部分且較佳完全較高品質之水成分作為原材料。在一個實施例中，可使用去礦質水且其可提供非揮發性組分含量顯著減少之cbase產物。然而，尚存在認為用去礦質水製備之cbase產物仍不夠純的應用。在該等情況下，較佳可使用更高純度水品質作為初始物質。

根據本發明之一實施例，製備膽鹼氫氧化物之方法包括在水性介質存在下使包含環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物反應，形成稀膽鹼氫氧化物溶液(例如10至小於40%膽鹼氫氧化物水溶液，其包含水作為其餘部分之主要部分，諸如包含90-60%水)，自稀膽鹼氫氧化物溶液之移除水性介質之至少一部分，形成濃膽鹼氫氧化物水溶液(例如40-50%膽鹼氫氧化物水溶液，其包含水作為60-50%其餘部分之主要部分)。

在本發明方法之一實施例中，水性介質包含莫耳過量水，其為相對於形成稀膽鹼氫氧化物溶液中該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量100%至6000%，較佳相對於形成稀膽鹼氫氧化物溶液中該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量至少500%、更佳至 少1000%、甚至更佳至少2000%、更佳至少2500%且視情況至多5000%、較佳至多4000%、更佳至多3500%、更佳至多3000%。

在本發明方法之一實施例中，步驟a)中所製備之稀膽鹼氫氧化物溶液包含的膽鹼氫氧化物的濃度為以稀膽鹼氫氧化物溶液之總重量計10重量%至39.0重量%，較佳以稀膽鹼氫氧化物溶液之總重量計至多38.0重量%、更佳至多37.0重量%、甚至更佳至多35.0重量%、更佳至多32.0重量%、較佳至多30.0重量%、更佳至多28.0重量%、甚至更佳至多26.0重量%、更佳至多24.0重量%、較佳至多22.0重量%、更佳至多20.0重量%且視情況至少10.0重量%、較佳至少15.0重量%、更佳至少18重量%。

膽鹼氫氧化物，亦稱為氫氧化(2-羥基乙基)三甲基銨，為適用於多種用途之有機鹼。舉例而言，膽鹼水溶液適用於電子應用，諸如正型顯影劑、汽提光阻劑、各向異性蝕刻劑及矽晶圓之洗滌劑。此等電子應用屬於高需求應用，且可能堅決要求本申請案他處所規定之不揮發物含量，尤其關於屬於由Fe、Cr、Na、Al、Ca、Cu、K、Mg、Mn、Pb及Zn組成之群的金屬的含量，其為至多1000ppb、較佳至多500ppb且更佳至多200ppb，且視情況與總金屬濃度組合，該總金屬濃度以重量計為至多5.0ppm、較佳至多2.0ppm、更佳至多1.0ppm。

在另一實施例中，藉由本發明方法製備之cbase的鈉(Na)含量為至多1000重量ppb、較佳至多500ppb。

在本發明方法之一實施例中，添加至步驟a)中之水至少部分包含總金屬濃度以重量計為至多5.0ppm、較佳至多2.0ppm、更佳至多1.0ppm之水但較佳完全由該水組成，其中鈉含量較佳為至多1000重量ppb、較佳至多500ppb，且視情況屬於由Fe、Cr、Na、Al、Ca、Cu、K、Mg、Mn、Pb及Zn組成之群的金屬的總含量為至多1000ppb、較佳至多500ppb且更佳至多200ppb。

在本發明之情形下，用群組表示之金屬定義為如下元素，其出現在2007年6月22日版IUPAC元素週期表(其中元素族以1至18(且包括18)編號)中用編號1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14及15指示之族中，不包括氫(H)，且排列在該週期系統中半金屬或類金屬之左側，該等半金屬存在於硼(B)至砹(At)之對角線處。在本發明之情形下，排列在B至At之對角線處的半金屬或類金屬包括在金屬之含義內。

在另一實施例中，添加至步驟a)中之水的鈉(Na)含量為至多800重量ppb、較佳至多300ppb。

在另一實施例中，添加至步驟a)中之水具有至少一個且較佳所有以下特徵：(i)鐵(Fe)之濃度為至多200重量ppb，(ii)鈉(Na)之濃度為至多200重量ppb，(iii)鈣(Ca)之濃度為至多100重量ppb，(iv)鎂(Mg)之濃度為至多50重量ppb，(v)鉀(K)之濃度為至多50重量ppb。

因為cbase產物及一些副產物含有水，故需要向本發明方法中補充水。水補充之品質影響cbase產物之品質，尤其在金屬含量方面。申請者已發現為製備高品質cbase產物，諸如上述電子級別，需要提供極高品質補充水。申請者已發現習知去礦化技術不能提供該高品質cbase產物所要之極高水品質。申請者優選在製備上述高品質低金屬含量cbase產物中使用所謂「拋光」水作為步驟a)之補充水。

膽鹼氫氧化物可藉由環氧乙烷(EO)、三甲胺(TMA)及水之直接反應製備，其可如下描繪：(CH₂CH₂)O+(CH₃)₃N+H₂O→[HO-CH₂-CH₂-N(CH₃)₃]⁺ OH^-。

在本發明方法中，在第一步驟中，使主要反應物-環氧乙烷、三 甲胺及水在水性介質存在下反應，形成稀膽鹼氫氧化物溶液。換言之，可向反應區中引入包括環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物，形成反應混合物。可向反應區例如以連續方式依序或同時添加主要反應物作為初始物質。

可在適合溶劑中執行膽鹼氫氧化物之直接合成。換言之，通常在反應介質中進行反應。反應介質較佳包含水性介質。水性介質可包含例如基於水溶液之溶劑，諸如水或可與水混溶之烷醇(例如甲醇)，或其他溶劑(例如丙酮、乙腈、二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甲亞碸(DMSO)及其類似物)。舉例而言，可使用水/甲醇混合物作為介質以使EO與TMA反應。甲醇(MeOH)比水容易藉由揮發移除。因此，一般技術者可選擇水與甲醇之比例以使得在所有甲醇蒸發(且或許水之一部分可共蒸發)後，剩餘溶液即為所要濃膽鹼氫氧化物水溶液(例如40-50%水溶液)。膽鹼氫氧化物之合成宜在水性介質(諸如水)中執行，其充當試劑與反應之有效溶劑。水性反應介質較佳在反應步驟a)中保持連續、單相反應介質形式。較佳水性介質為水，且水可具有任何適合類型，例如經蒸餾、經去離子化、經處理等。水較佳為純形式而幾乎無雜質。

在一例示性實施例中，反應介質為過量水或過量之水(例如主要反應物在較多水存在下反應)。舉例而言，第一步驟中所存在之水之量可包括以下之組合：(i)反應形成膽鹼-OH之水之量(例如水之化學計量之量)，(ii)補充至最終濃溶液(例如45%濃度)之水之量，及(iii)稀釋第一步驟中之膽鹼氫氧化物溶液(且在第二步驟中移除)之水之量。鑑別為(iii)之水之量亦可稱為「稀釋過量」。換言之，稀釋過量包括稀釋所必需之水之量，其大於濃形式所必需之水之量。稀釋過量可等於隨後例如經由蒸發在移除(第二)步驟中移除的量。因此，術語「過量」或「莫耳過量」可包括通常一種反應物(諸如水或TMA)之量，其 經提供而高於且超過形成膽鹼所必需的化學計量之量，或換言之超過EO：TMA：水1：1：1之化學計量之量，且其可包括形成稀膽鹼水溶液所必需的反應物之量，諸如超過形成濃膽鹼水溶液所必需的水或TMA之量。過量水較佳足以製備稀膽鹼氫氧化物(例如10-40%膽鹼氫氧化物水溶液，其包含水作為其餘部分之大多數，諸如90-60%水)。過量水可充當反應期間之稀釋劑，且因此可緩和反應器體積之部分中可能局部發生的溫度增加且亦可在很大程度上阻止降解反應及O-乙氧基化反應之發生。過量水之量較佳以適合維持單相連續反應介質之量存在。

在一實施例中，過量水可稱為「莫耳過量」之水(例如比製備膽鹼氫氧化物之反應之化學計量所需多之水，其包括形成所要稀溶液所必需之水之量)。莫耳過量水較佳包括稀釋過量，其係基於稀膽鹼氫氧化物溶液之既定濃度。過量水可包含相對於既定稀膽鹼氫氧化物溶液之化學計量之量多達約7000%莫耳過量水(例如可使用約1000至約6000%，較佳約1000%至約3000%)。當使用更多過量水時，所得膽鹼溶液將如表1中所述更稀。

作為一個實例，使用2690%莫耳過量水可在第一步驟中形成稀溶液-20%膽鹼氫氧化物溶液。隨後，在第二步驟中，移除稀釋過量水以提供45%膽鹼氫氧化物溶液。

在一替代性實施例中，反應介質進一步包含過量三甲胺(TMA)(例如主要反應物在過量TMA存在下反應)。在本發明方法之一 實施例中，反應介質包含莫耳過量TMA(例如比1：1：1莫耳之EO：TMA：水的化學計量比多之TMA)。過量TMA之量較佳較佳以適合維持單相連續反應介質之量存在。在不希望受特定理論限制之情況下，相信合成膽鹼氫氧化物期間O-乙氧基化與N-乙氧基化之間的競爭亦可在某種程度上藉由在反應介質中使用過量TMA控制。此因素在習知所謂「饋料分批」方法中開拓，其中將環氧乙烷逐漸饋入反應器中所存在之水與過量TMA之預混合物之批料中。在饋料分批方法中，在反應早期階段存在極高度過量之TMA，其中主要在接近EO添加結束時形成O-乙氧基化產物，因為反應達到完成，大多數TMA消耗，且氫氧根離子之濃度處於其最高值。此化學計量作用以及乙氧基化反應所必需之小心溫度控制解釋了為何使用饋料分批方法如此盛行。

申請者已發現本發明方法亦可將用作習知「饋料分批」方法之一部分的反應步驟用於步驟a)。申請者亦已發現在該實施例中，宜在高於30.0℃之溫度下執行反應，只要反應步驟製備膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液即可。在此實施例中，申請者亦已發現較高選擇性及反應速率之作用，且可獲得顏色改良之產物。

然而，在完全連續方法中，TMA及環氧乙烷可以反應器入口處所存在之總化學計量比混合。因此，N-乙氧基化與O-乙氧基化之間的競爭隨時間更恆定，且相較於饋料分批操作，通常觀察到較高水準之O-乙氧基化。可使用過量TMA抵消此影響。過量TMA可藉由蒸發自最終產物混合物移除。然而，使用過量TMA受限於反應混合物中可形成兩個相之實情。兩個相之產生不利於方法可操作性，因為可能不再能保證適當混合，且反應物中之至少一者的反應之有效性可能降低，從而可能影響反應速率以及選擇性。

造成發生相分離之TMA過量之量取決於混合物之膽鹼氫氧化物濃度。在反應混合物中之氫氧化物濃度較高的情況下，TMA溶解性 顯著降低。在45%膽鹼氫氧化物之典型商業產品濃度下，TMA之莫耳過量可能不能高於10%至20%(意謂相對於EO存在1.1至1.2當量TMA)以防發生相分離。藉由根據本發明在較高稀釋度下操作，可耐受過量程度較高之TMA而不會形成兩個相，從而可獲得較佳品質之產物，在完全連續方法中以及饋料分批方法中亦然。當根據本發明操作該方法時，過量三甲胺可包含相對於反應所必需之化學計量之量多達約200%過量三甲胺(例如可使用約0或1至約200%、較佳約20%至約100%之過量TMA)。

因此，在本發明方法之一實施例中，相對於形成稀膽鹼氫氧化物溶液中之該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量，三甲胺之莫耳過量在5%至200%過量三甲胺範圍內，較佳相對於形成稀膽鹼氫氧化物溶液中之該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量為至少10%、更佳至少20%、甚至更佳至少25%、更佳至少30%、較佳至少35%、更佳至少40%、甚至更佳至少45%、更佳至少47%且視情況至多150%、較佳至多120%、更佳至多100%、甚至更佳至多80%、更佳至多70%、較佳至多60%過量三甲胺。此特徵藉由確保單相反應介質帶來前文已述之反應速率及選擇性方面以及產物品質方面的優點，尤其具有較少O-乙氧基化副產物及較佳顏色。

反應介質可包括任何適合反應介質或介質之組合，例如水及三甲胺等。在不希望受特定理論限制之情況下，相信藉由選擇水性介質(諸如水)作為反應介質，經高度稀釋之膽鹼氫氧化物溶液較不易傾向於經由產物降解形成顏色，且膽鹼氫氧化物溶液可經製備而幾乎無副產物(例如使O-乙氧基化產物及降解反應達最少)。

舉例而言，如一般技術者所瞭解，亦可在反應開始時或在反應期間與主要反應物一起添加其他反應物、溶劑、催化劑等。另外，亦可視需要執行任何預處理(諸如用三甲胺預處理水)(例如在穩定劑在中 性或酸性pH下水解之情況下)。

反應物及反應介質可具有任何適合狀態(例如液體)。在一例示性實施例中，整個方法在液相中操作。因此，可將反應物及反應介質引入液相中，且可在液相中萃取產物及副產物。舉例而言，可在循環液體水作為反應介質之情況下將環氧乙烷及TMA以液體形式注射於反應區中。作為反應介質循環之液體較佳為連續單相介質。可施加適合反應器壓力以保持所有試劑及產物在液相中。舉例而言，壓力可為約1至100巴(bar)、較佳約2至50巴，更佳在3至30巴範圍內，甚至更佳在4至15巴範圍內，更佳在5至10巴範圍內，較佳在6至8巴範圍內，其中此等壓力以壓力計表示，亦即意謂外部壓力高於大氣之壓力。

反應區可包括此項技術中已知提供適當反應條件之任何適合構件或設備。反應區可包括連續反應器，其中反應物連續饋入反應器中且形成連續產物流。舉例而言，反應區可包括連續反應器，諸如管式反應器、多管式反應器、連續攪拌釜式反應器(CSTR)、環流反應器、塞流反應器(PFR)(例如如下容器，其中穿過該容器之流動通常以穩態連續，且該容器經組態以使得化學品之轉化及其他因變量為反應器中位置而非時間之函數)，或一般技術者已知之任何其他反應器類型，且反應區可為其組合。在本發明之一個實施例中，反應區為例如連續管式反應器(CTR)、連續攪拌釜式反應器(CSTR)或兩者之間的混合型或其組合。

發現水性液體(例如過量水及視情況過量TMA)可充當執行膽鹼氫氧化物合成之理想介質。當向水中注射環氧乙烷以及足量液體TMA且提供充分混合時，膽鹼氫氧化物以高反應速率形成。環氧乙烷完全轉化可在於反應區中之滯留時間低至10分鐘時觀察到。亦可使用較長滯留時間而無副作用。然而，使用較長滯留時間可能需要使用較大且較昂貴之設備。因此，反應區中之滯留時間較佳在5至1000分鐘範圍 內，更佳在7至300分鐘範圍內，甚至更佳在9至200分鐘範圍內，更佳在10至100分鐘範圍內，較佳在12至75分鐘範圍內，更佳在15至50分鐘範圍內，甚至更佳在20至45分鐘範圍內，更佳在25至40分鐘範圍內。

EO、TMA及水反應形成膽鹼氫氧化物之放熱反應焓(亦稱為反應熱)為117kJ/mol EO。因為該反應如此高度放熱，故該反應需要小心控制溫度。當以所要比例混合水、TMA及EO以例如獲得45%膽鹼氫氧化物水溶液時，溫度將升至約200℃，此時該熱同樣經由反應混合物消散。根據本發明之一個態樣，該反應以經稀釋形式(例如在水性介質中)進行，因此相較於未稀釋混合物中之「絕熱溫度上升」，每莫耳所形成之膽鹼氫氧化物所釋出之反應熱以較大量消散，從而使絕熱反應區內之溫度增加降低。水具有高熱容(Cp)，從而使水成為控制反應期間之溫度上升的較佳反應介質。

反應步驟宜在40℃至150℃、更佳50℃至100℃之溫度下執行。在此等溫度下，可獲得反應動力學、產物品質(降解及O-乙氧基化)及方法經濟學之間的良好平衡。舉例而言，第一步驟中之高反應溫度使得可使用具有成本效率之冷卻法且可進行有效熱回收(例如經由熱交換器)。

在本發明方法之一實施例中，在步驟a)中，使主要反應物在如下溫度下反應：至少35℃、較佳至少40℃、更佳至少45℃、甚至更佳至少50℃、更佳至少55℃且視情況至多150℃、較佳至多120℃、更佳至多100℃、甚至更佳至多90℃、更佳至多80℃、較佳至多75℃、更佳至多70℃、甚至更佳至多65℃。如上已述，較高反應溫度帶來較高反應速率之優點，從而使得可較有效使用可用反應體積及/或使得可對於預定反應體積獲得較高通過量。另一優點為較容易移除反應熱，從而得到可維持所要反應溫度之較簡單且較廉價之系統。較高反應溫度 可帶來可在有用應用中再使用反應熱之優點，從而可替換可能代表額外操作費用之另一熱源。較高反應溫度帶來使TMA在水中之溶解性較高的另一優點，從此使得可在反應中用過量程度較高之TMA反應物操作，同時此過量程度較高之TMA保持存在於進行反應之水相中。儘管TMA之過量程度較高，但此TMA仍可用於反應而非分成分離液相。

移除反應熱可藉由一般技術之人士已知之任何方式達成。可藉由使冷卻介質穿過內藏式熱交換器(例如在環流反應器或配備有內部冷卻旋管之反應器中)或在反應器壁(例如雙夾套管式反應器或攪拌釜式反應器)周圍循環來移除熱。宜使用可在典型化工廠獲得之低成本環境冷卻水(例如自附近河流提取之水或來自由環境空氣中所安置之冷卻塔冷卻的閉環冷卻迴路的水)作為冷卻介質，因為其相較於其替代物可更容易地在經濟上更具吸引力之條件下獲得。該反應最佳在絕熱反應器中執行。以此方式，無需在反應期間移除任何熱。可允許反應混合物之溫度沿穿過該絕熱反應器之反應介質之路徑增加。此外，該絕熱反應器中之溫度增加較佳不會引起產物品質顯著劣化。在絕熱反應器中操作反應之一大優點為可在下游處理步驟中(例如在移除過量TMA期間及/或在濃縮水溶液期間)更有利地進行熱移除。

必要時，可在反應之前、期間或之後的任何適合時間提取及/或維持熱。舉例而言，反應物之入口溫度、反應期間反應混合物之溫度及產物及副產物流可維持在既定溫度(例如高於約50℃)下。在不希望受理論限制之情況下，可藉由控制反應混合物之熱獲得經濟上可接受之膽鹼氫氧化物含量且可使顏色形成達最少。另外，在水性介質中執行TMA乙氧基化反應使得可在方法中使用較高溫度。先前技術中所述之方法通常在至多30℃之低溫下操作以減少副產物形成及降解，而本發明允許較高方法溫度，同時仍提供具有可接受之低水準的高級乙 氧基化物及低色值的膽鹼氫氧化物溶液。在一個實施例中，將該方法中之溫度維持在約40℃至約150℃、約50℃至約150℃、較佳約50℃至約100℃或更佳約50℃至約80℃範圍內之溫度下。

溫度可使用一般技術者已知之任何適合方式維持。舉例而言，可使用至少一個熱交換器控制熱，且其可以平行流、逆流及/或錯流組織。熱交換器可為反應區之一部分、在反應區之前及/或在反應區之後。舉例而言，反應區中之溫度可藉由使溫度控制介質通過反應容器上所提供之外部套件來控制。藉由在例如高於40℃或高於50℃之方法溫度下操作，可使用容易獲得之環境冷卻水有效移除反應熱。所收集之產物流亦可藉由使該等流通過熱交換器來冷卻。

作為本發明方法之一部分的直接合成形成稀膽鹼氫氧化物溶液。換言之，膽鹼氫氧化物水溶液可夾帶來自單相反應介質之大量水，該單相反應介質含有多於獲得濃膽鹼氫氧化物水溶液(例如45wt%膽鹼氫氧化物)嚴格需要之水。此得到經稀釋形式之膽鹼氫氧化物水溶液(例如以稀膽鹼氫氧化物之總重量計，約10重量%至約40重量%之膽鹼氫氧化物濃度及約90%至約60%水)。舉例而言，稀膽鹼氫氧化物之濃度範圍可為以稀膽鹼氫氧化物之總重量計約15重量%至約30重量%(例如約85%至約70%水)。在較低濃度下，該方法可能由於必須在第二步驟中移除之大量水以及由於需要具有工業上相關通過量之極大且昂貴之設備而變得無效。由第一步驟產生之稀膽鹼氫氧化物較佳為透明的且一般具有低色值。為進一步改良顏色控制，例如，可將顏色穩定劑(諸如亞硫酸鹽、甲醛、硼氫化物)及/或此項技術中已知之其他穩定劑與該等試劑一起添加至反應器中。

隨後，可將稀膽鹼氫氧化物濃縮至適用於大多數應用之濃度(例如以濃膽鹼氫氧化物溶液之總重量計，約40重量%至50重量%之濃度)。因此，在第二步驟中，自稀膽鹼氫氧化物移除水性介質之一部 分以形成濃膽鹼氫氧化物水溶液。

在本發明方法之一實施例中，濃膽鹼氫氧化物水溶液之膽鹼氫氧化物濃度為稀膽鹼氫氧化物之膽鹼氫氧化物濃度的至少1.10倍、較佳步驟a)中所形成之稀膽鹼氫氧化物的膽鹼氫氧化物濃度的至少1.20倍、更佳至少1.50倍、甚至更佳至少1.75倍、更佳至少2.00倍。申請者已發現濃縮步驟可經執行以使得對產物品質之任何影響可容易地保持可接受且甚至可達最小。

在本發明方法之一實施例中，藉由蒸發、汽提、基於薄膜之分離及其組合中之至少一者自稀膽鹼氫氧化物至少部分移除水性介質，較佳蒸發至少部分在真空下執行，較佳蒸發後繼而至少部分冷凝所蒸發之水及可能存在之所蒸發之三甲胺，該方法更佳進一步包含使冷凝之水之至少一部分再循環至步驟a)的步驟。

稀膽鹼氫氧化物可藉由此項技術中已知之任何適合技術濃縮。舉例而言，稀膽鹼氫氧化物之濃度可藉由移除水之至少一部分達成。移除水性介質(諸如水)之一部分可藉由任何已知技術實現，諸如蒸發或基於薄膜之分離(例如滲析、電滲析、反滲透等)。水蒸發可藉由一般技術者已知之任何方式達成，例如藉由蒸餾、閃蒸及/或薄膜蒸發達成。水蒸發可例如在大氣壓力下執行，但更宜在減壓下執行以使得亦可降低溫度以獲得低色值產物。為在蒸發步驟中獲得有利能量消耗，亦可使用諸如多級蒸發及蒸氣再壓縮之技術。當在足夠高之溫度下操作該方法第一步驟中之反應時，可自第一步驟a)中之反應區段回收熱以用於第二步驟b)中之蒸發區段。水移除步驟中之接觸時間愈短且溫度愈低亦可有利於低色值產物形成。可在第一步驟後但在蒸發前添加穩定劑(諸如亞硫酸鹽、甲醛及/或此項技術中已知之其他穩定劑)以獲得顏色改良之產物。

當過量TMA用於本發明方法之步驟a)中時，自稀膽鹼氫氧化物或 濃膽鹼氫氧化物溶液移除過量三甲胺。此帶來如下優點：cbase產物中TMA之殘餘氣味的問題減少且較佳甚至避免或去除。

稀釋或濃縮形式之膽鹼氫氧化物水溶液亦可汽提掉過量TMA，得到商品級膽鹼氫氧化物物質。在大多數應用中不需要膽鹼產物中之殘餘TMA，因為賦予產物強烈魚腥味。因此，殘餘TMA可藉由熟習此項技術者通常已知之任何技術移除，諸如用惰性氣體汽提、在真空下煮沸、蒸餾等。

此外，水性介質中過量的剩餘TMA之大多數及/或任何殘餘EO可與膽鹼氫氧化物溶液分離且再引入反應區中(例如再循環至反應區之入口)以進一步用作反應介質及/或用作反應物。舉例而言，宜將水作為反應介質再循環至反應區。以此方式，可保持反應區中膽鹼氫氧化物之濃度低至使得顯著不利於O-乙氧基化且最終溶液中所存在之高級乙氧基化物之量顯著低於在較高膽鹼氫氧化物濃度下操作之習知方法中通常所獲得的量。

膽鹼氫氧化物溶液亦可包括極少量其他副產物(例如藉由O-乙氧基化形成之高級乙氧基化物)。經稀釋及經濃縮形式之膽鹼氫氧化物較佳含有低水準之其他值得注意副產物(例如低於約10%、低於約5%或低於約3%)，諸如O-乙氧基化物。當如本文所述執行膽鹼氫氧化物水溶液合成時，O-乙氧基化產物之量可容易地保持相對於膽鹼氫氧化物低於約10重量%。相較於等氫氧根莫耳濃度之純膽鹼氫氧化物溶液理論上所要，含有10重量% O-乙氧基化產物之45%膽鹼氫氧化物溶液所消耗之環氧乙烷多7%。因此，O-乙氧基化產物之存在因而不僅表示可能之產物品質問題，而且表示經濟損失。

在本發明方法之一實施例中，稀膽鹼氫氧化物溶液所包含之O-乙氧基化產物的濃度以稀膽鹼氫氧化物溶液之總重量計為至多10重量重量%，以稀膽鹼氫氧化物溶液之總重量計較佳為至多8.0重量%、更 佳至多6.0重量%、甚至更佳至多5.0重量%、更佳至多4.0重量%、較佳至多3.0重量%且更佳至多2.0重量%。

在使用膽鹼氫氧化物作為鹼之應用中(例如在中和各種酸以獲得相應膽鹼鹽中)，氫氧根離子之濃度為重要品質參數。高級乙氧基化物仍充當鹼，且可作為活性組分參與此等應用，但帶來較高分子量之缺點。高級乙氧基化物亦導致相同數量之所製備氫氧化物等效物的EO消耗較高，且因此O-乙氧基化導致膽鹼氫氧化物合成中成本顯著增加。因此，本發明之態樣獲得對於相同重量濃度總鹼具有較高濃度氫氧根離子的較佳品質膽鹼氫氧化物產物，且使原材料成本顯著減少。

所要產物及/或副產物可使用一般技術者已知之任何構件及設備分離、萃取或純化。舉例而言，可使用蒸餾、用惰性氣體汽提、在真空下煮沸等使產物彼此分離。舉例而言，可隨後處理膽鹼氫氧化物溶液以移除一些或所有殘餘試劑(例如三甲胺)或O-乙氧基化副產物。

濃膽鹼氫氧化物溶液可包含任何適合濃度之膽鹼氫氧化物。以膽鹼氫氧化物水溶液之總量計，濃溶液中膽鹼氫氧化物之濃度可能較高(例如大致為約25至約75重量%、約30至約60重量%、約40至約50重量%膽鹼氫氧化物或約45重量%膽鹼氫氧化物)。在一個實施例中，濃膽鹼氫氧化物溶液包含以濃膽鹼氫氧化物溶液之總重量計約40重量%至50重量%之濃度的膽鹼氫氧化物。

在室溫(例如約20-25℃)下，在標準條件下，稀及/或濃膽鹼溶液較佳經製備而具有澄清外觀或略變色外觀(例如APHA值小於500且較佳小於200)。膽鹼溶液之顏色較佳藉由例如遵循適當美國材料及試驗協會(American Society for Testing and Materials；ASTM)程序量測美國公共衛生協會(American Public Health Association；APHA)顏色來評估。申請者優選使用ASTM D1209之方法。APHA量測可例如使用 校準之Lovibond PFX195色調計用5cm路徑長度石英晶胞獲得。APHA色值呈現在低色值透明/淺色樣品至高色值不透明/深色樣品範圍內之標度。舉例而言，小於20之值可表明澄清或水白樣品，小於100之值表明澄清或略變色外觀之樣品，小於500之值表明澄清至琥珀色樣品，且大於500之值表明琥珀色至不透明深色。因此，值愈低形成愈澄清/愈淺色之樣品，而值愈高表示愈不透明/愈深色之樣品。因為深色及不透明表示膽鹼之降解反應及相關副產物之存在，故值宜較低。

在本發明方法之一實施例中，濃膽鹼氫氧化物水溶液之APHA色值在室溫下為小於500，較佳在室溫下至多400、更佳至多300、甚至更佳至多200。

本發明方法中所製備之膽鹼氫氧化物溶液亦可經穩定。稀cbase溶液可能已穩定，且稀cbase溶液中之大多數穩定劑可回收及/或保留在濃cbase產物中。申請者優選在反應步驟a)之下游、更佳在已濃縮cbase溶液中、亦即在濃縮步驟b)後添加任何穩定劑。申請者已發現此在操作上更容易達成。申請者亦已發現此減少濃縮步驟b)受穩定劑影響之風險及一些穩定劑在水及/或TMA中終結之風險，其中該穩定劑在步驟b)後冷凝且可能被丟棄且因此損失，或再循環至反應步驟，在反應步驟中其可能影響反應本身。

因此更重要地，濃cbase溶液可經穩定。在一實施例中，濃膽鹼氫氧化物水溶液包含穩定劑。穩定可藉由使用、較佳添加此項技術中已知之任何適合穩定劑獲得，例如以阻止顏色形成且保持產物之總體品質。如本文所用之術語「穩定(stabilizing)」及「穩定(stabilized)」欲包涵經受最小或無降解反應之膽鹼氫氧化物溶液，否則降解反應將劣化膽鹼氫氧化物溶液之品質。換言之，將減少深色、沈澱物形成、揮發性、強烈氣味等之產生或不產生。相反地，經穩定膽鹼溶液可在室溫下(例如約20-25℃)在標準條件下長時間(例如至少一週、至少一 個月、至少三個月等)維持澄清或略變色(例如APHA小於500且較佳小於200)外觀。

可使用任何適合穩定劑，包括(但不限於)連二亞硫酸鹽(例如鹼金屬連二亞硫酸鹽)、胺(例如二烷基羥基胺)、亞硫酸鹽、氫醌、氫化物、羧酸、哌嗪、甲醛等及其混合物。舉例而言，穩定劑可包含連二亞硫酸鈉、N,N-二乙基羥基胺、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲氧基氫醌(MEHQ)、四甲基哌嗪-N-氧化物(TEMPO)、二伸乙基三胺(DETA)、苯甲醛、亞硫酸鈉、硼酸、四伸乙基三胺(TETA)、硼氫化鈉、丁基化羥基苯甲醚、偏亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、硫脲、甲醛及其混合物。穩定劑可以任何適合形式(例如粉末、水溶液或便於用於膽鹼氫氧化物製造方法之任何形式)且在任何適合時間(例如在形成前、在形成稀溶液後或在形成濃溶液後)添加。對於較佳穩定技術及穩定劑化合物，申請者指WO 2013/077855 A1及WO 2013/076190 A1。

在本發明之一個實施例中，製備膽鹼氫氧化物之連續方法包括使環氧乙烷、三甲胺及過量水反應，形成稀膽鹼氫氧化物溶液；及自稀膽鹼氫氧化物溶液移除水之一部分，形成濃膽鹼氫氧化物水溶液。該方法使得可在經濟上可接受之條件下大規模連續製備優良品質之濃膽鹼氫氧化物水溶液。另外，O-乙氧基化產物亦可保持在低於10%、低於5%、低於2%或低於1%之水準下(相對於膽鹼氫氧化物)。另外，在使用高於50℃之方法溫度時，新鮮合成之濃膽鹼氫氧化物水溶液(例如40%-50%濃度)之顏色可維持低於例如約200 APHA。

在一實施例中，本發明之方法以連續模式執行。因此，本發明之態樣可包括製備膽鹼氫氧化物之連續方法。如本文所用之術語「連續」意欲包涵在一個或單一連續方法中合成膽鹼氫氧化物之方法。換言之，膽鹼氫氧化物無需在同一反應器容器中執行多個步驟(例如合成中間化合物或化合物，及例如在分離操作中將中間物轉化為膽鹼氫 氧化物)。在可以不間斷方式引入至少一些反應物且同時取出產物之意義上該方法可為連續的(例如該方法不會涉及或需要開啟及停止分離反應步驟或批次)。連續方法可能或可能不包括使產物、中間產物及/或副產物再循環(例如可使膽鹼溶液再循環至反應區，在該反應區中可不斷饋入EO直至達到所要濃度)。術語「單程」可用於指示該方法中無特定組分或產物之再循環。

在一實施例中，在至少一個環流反應器中執行本發明方法之步驟a)的反應。環流反應器為反應介質連續循環之反應器。通常，環流反應器包含至少一個熱交換器，反應介質在其上循環且其自反應介質取出熱。環流反應器中介質之循環可藉由任何適合構件驅動，諸如利用環流反應器中個別區之間的密度差藉由重力驅動。環流反應器中之循環亦可由泵驅動，例如自儲集層取出介質，經由熱交換器推動介質，之後介質之至少大部分可返回儲集層。熱交換器亦可位於泵之上游，在儲集層與泵中間。試劑可在反應器環路之不同位置處添加。對於高度放熱反應，諸如自TMA、水及EO製備膽鹼，EO可例如恰注射在熱交換器之上游，在該情況下，EO可為氣體，或在向熱交換器饋料之泵吸取時注射，在該情況下，EO較佳在反應條件下為液體以避免泵空蝕問題。

在一實施例中，在至少兩個串聯反應器中、較佳在三個串聯反應器中執行本發明方法之反應步驟a)，意謂將第一反應器之產物饋入第二反應器等。此帶來如下優點：上游反應器可能產生仍含有大量未反應試劑(諸如未反應TMA)之中間產物，該等試劑可具有在下游反應器中轉化之另一機會。此帶來如下優點：在上游反應器中由於較多未反應試劑之存在而反應速率可能較高，且在上游反應器中由於反應產物之濃度較低而可有利地影響選擇性。

在步驟a)使用一個以上反應器之一實施例中，在一個以上反應器 中劃分且分配環氧乙烷(EO)添加。此帶來如下優點：並非所有反應所要EO必須穿過整串反應器，從而帶來反應區更體積有效，從而對於預定反應器體積之容量及/或通過量更高之優點。其帶來如下另一優點：反應及相關反應熱之產生可藉由控制一定數量反應器上EO饋料之劃分及分配而控制。

在本發明方法之一實施例中，三甲胺藉由使甲醇及氨較佳在固體酸催化劑上、更佳在二氧化矽-氧化鋁催化劑、甚至更佳選自非晶形二氧化矽-氧化鋁催化劑及擇形沸石催化劑之催化劑上反應來製備。

本發明方法之步驟b)中所產生之濃cbase溶液宜以各種方式使用。在一實施例中，本發明方法進一步包含較佳在調配物、諸如選自清潔劑調配物、農用化學品調配物及其組合的調配物中使用步驟b)之濃膽鹼氫氧化物以用於選自由中和酸化合物組成之群之用途的步驟。

在一實施例中，本發明方法進一步包含使步驟a)或步驟b)之膽鹼氫氧化物反應形成離子型界面活性劑、較佳具有式R-A-SO₃ ^-[(H₃C)₃N-CH₂-CH₂-OH]⁺之界面活性劑的步驟，其中A表示氧原子或具有式-[O-B]_n-O-之基團，其中B表示具有2至4個碳原子之烷基且n表示在1-20範圍內之整數，且R表示具有8至30個碳原子之飽和或不飽和、無分支鏈或分支鏈烷基。

本發明現藉助於(但不限於)以下實例進一步說明。

實例 實例1：展示膽鹼氫氧化物濃度對所形成O-乙氧基化物之量的影響

藉助於質量流量控制器向300ml高壓釜中連續饋入TMA、EO及水。以此流速自反應提取產物以保持反應器內之液面恆定。高壓釜配備有磁性耦合高速漿式攪拌器且藉助於電加熱套件加熱至所要溫度。以一定方式選擇總流速以在反應器中具有20分鐘之滯留時間。以一定 方式選擇TMA/EO/水流速之比率以獲得適當目標理論膽鹼(「cbase」)濃度，假定所有反應物對膽鹼氫氧化物產物具有理想選擇性。在規則時間間隔採集樣品且直至發現穩定反應器輸出。在樣品中量測O-乙氧基化產物之量且出於比較原因表示為以乾物質(DM)計之wt%(意謂不管樣品中所存在之任何水及過量TMA)。結果列於表2中。

此等結果展示較高濃度cbase引起較高水準之O-乙氧基化及形成較多O-乙氧基化副產物。

實例2：展示使用過量TMA對所形成O-乙氧基化物之量的影響

如實例1所述執行一組實驗，其中TMA/EO之莫耳配給量變化。結果於表3中給出。

此等結果展示化學計量過量TMA引起較低水準之O-乙氧基化及形成較少O-乙氧基化副產物。

將此等結果與實例1之實驗A比較展示將莫耳比TMA/EO自1：1升高至2：1之有益作用可容易地勝過將溫度自50℃升高至70℃時相對有限之選擇性損失。在較高cbase濃度下可能不可能將TMA/EO提高至有利比率，因為此可能引起相分離。下一實例中將對此進行說明。

實例3：展示可在較低膽鹼氫氧化物濃度(約28.5%)下發揮使用過量TMA之有益作用

如實例1所述執行一組實驗，其中實例E及實例G在28.5%之較低膽鹼濃度下執行，且實例F在48%之較高膽鹼濃度下執行。結果於表4中給出。

此等結果展示高TMA存在以及高cbase濃度使反應混合物分成兩種液相。相分離限制了一些相中一些反應物之可用性，從而可能通常在負面意義上影響選擇性及反應速率。

實例4：展示在無穩定劑情況下45%膽鹼氫氧化物溶液之製備

在第一步驟中製備膽鹼氫氧化物水溶液(25wt%)之樣品，其中稀膽鹼氫氧化物溶液係藉由使環氧乙烷與TMA在過量水存在下反應來製備。在第二步驟中，蒸發稀膽鹼氫氧化物溶液，形成濃膽鹼氫氧化物溶液。以200ml/h之速率向實驗室刮膜式蒸發儀中連續泵入樣品。施加35毫巴之真空且在90℃之溫度下執行蒸發。在合成期間或在蒸發前均未向樣品中添加穩定劑。以此方式，藉由濃縮獲得45 w%膽鹼氫氧化物水溶液。對應於濃度之增加，顏色自淺黃色演變為黃色。無在樣品中形成其他顏色之明顯跡象。

實例5：展示在單相饋料分批反應器中在增加之膽鹼氫氧化物濃度下O-乙氧基化相對於N-乙氧基化之競爭增加。

將水(4000g)及TMA(1680g)裝載至20公升STR(攪拌釜式反應器)反應器中。以一定速率饋送EO(環氧乙烷，1416g)以使得氣帽中之FO不超過10% V/V之濃度(此通常花費約4至6小時)。在饋料分批反應 之過程中，將溫度控制在35-40℃之間。在反應過程中採集連續樣品且分析。結果展示於表5中。

此等結果展示隨著TMA濃度降低及反應介質中之cbase濃度增加，N-乙氧基化與O-乙氧基化反應之間的競爭移向形成更多O-乙氧基化副產物。

實例6：在高膽鹼氫氧化物濃度下膽鹼氫氧化物/水與TMA之間展示相分離。

藉由恆溫器使45wt%膽鹼氫氧化物水溶液保持在60℃之溫度下且在抗壓玻璃反應器中攪拌。向液相中添加液體TMA直至明顯觀察到兩相。停止攪拌時，在一分鐘內形成兩個清晰之層。對膽鹼氫氧化物層取樣且發現包含2% TMA。此對應於約9%之莫耳過量之TMA。因此，當使用高於9莫耳%之過量TMA時，可形成兩相。

實例7

向97.6重量份15wt%三甲胺水溶液中添加7.25份環氧乙烷，同時保持溫度在60℃下。在保持溫度固定在60℃下之情況下攪拌混合物直至反應實質上完成。在120毫巴絕壓之真空下且在40-50℃範圍內之溫度下移除未反應之TMA及過量水直至獲得約45wt% cbase之濃膽鹼氫氧化物(cbase)溶液。該濃cbase溶液僅含有1.93wt% O-乙氧基化副產物。

儘管本文參考特定實施例說明且描述本發明，但本發明不欲限 於所示細節。相反地，可在申請專利範圍之等效物的範疇及範圍內且在不背離本發明之情況下對細節進行各種修改。

Claims (32)

1. 一種製備膽鹼氫氧化物之方法，其包含：a)在高於30.0℃之溫度下，在水性介質存在下使包含一定量之環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物反應以形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液，及b)自該稀膽鹼氫氧化物溶液移除該水性介質之至少一部分，形成膽鹼氫氧化物濃度為該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度之至少1.05倍的濃膽鹼氫氧化物水溶液。
2. 如請求項1之方法，其中該水性介質包含水。
3. 如請求項1之方法，其中該水性介質包含相對於形成該稀膽鹼氫氧化物溶液中該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量100%至6000%之莫耳過量之水。
4. 如請求項1之方法，其中在使該環氧乙烷、三甲胺及水反應時使用莫耳過量之三甲胺。
5. 如請求項4之方法，其中該莫耳過量之三甲胺相對於形成該稀膽鹼氫氧化物溶液中該量之膽鹼氫氧化物理論上所要之化學計量之量在5%至200%過量三甲胺之範圍內。
6. 如請求項4或5之方法，其中自該稀膽鹼氫氧化物溶液或自該濃膽鹼氫氧化物溶液移除過量三甲胺。
7. 如請求項1之方法，其中該稀膽鹼氫氧化物溶液包含以該稀膽鹼氫氧化物溶液之總重量計10重量%至39.0重量%之濃度的膽鹼氫氧化物。
8. 如請求項1之方法，其中在步驟a)中使該等主要反應物在至少35℃且視情況至多150℃之溫度下反應。
9. 如請求項1之方法，其中該稀膽鹼氫氧化物溶液包含以該稀膽鹼 氫氧化物溶液之總重量計至多10重量%之濃度的O-乙氧基化產物。
10. 如請求項1之方法，其中該濃膽鹼氫氧化物水溶液之膽鹼氫氧化物濃度為步驟a)中所形成之該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度的至少1.10倍。
11. 如請求項1之方法，其中藉由蒸發、汽提、基於薄膜之分離及其組合中之至少一者自該稀膽鹼氫氧化物溶液至少部分移除該水性介質。
12. 如請求項1之方法，其中藉由蒸發自該稀膽鹼氫氧化物溶液至少部分移除該水性介質，且其中該蒸發至少部分在真空下執行。
13. 如請求項1之方法，其中藉由蒸發自該稀膽鹼氫氧化物溶液至少部分移除該水性介質，且其中該蒸發後繼而至少部分冷凝所蒸發之水及可能存在之經蒸發之三甲胺。
14. 如請求項1之方法，其進一步包含使該冷凝之水之至少一部分再循環至步驟a)的步驟。
15. 如請求項1之方法，其中該濃膽鹼氫氧化物水溶液包含以該濃膽鹼氫氧化物溶液之總重量計30重量%至60重量%之濃度的膽鹼氫氧化物。
16. 如請求項1之方法，其中該濃膽鹼氫氧化物水溶液包含穩定劑。
17. 如請求項16之方法，其中該穩定劑包含以下至少一者：連二亞硫酸鹽；胺；亞硫酸鹽；氫醌；氫化物；羧酸；哌嗪；及其混合物。
18. 如請求項17之方法，其中該胺為羥胺。
19. 如請求項1之方法，其中在室溫下該濃膽鹼氫氧化物水溶液之APHA色值小於500。
20. 如請求項1之方法，其係以連續方式執行。
21. 如請求項1之方法，其中該反應係在至少一個環流反應器中執行。
22. 如請求項1之方法，其中該反應係在兩個串聯反應器中執行。
23. 如請求項1之方法，其中該反應係在三個串聯反應器中執行。
24. 如請求項22或23之方法，其中在一個以上該等反應器中劃分且分配該環氧乙烷添加。
25. 如請求項1之方法，其中添加至步驟a)中之該水至少部分包含總金屬濃度以重量計為至多5.0ppm之水，且視情況屬於由Fe、Cr、Na、Al、Ca、Cu、K、Mg、Mn、Pb及Zn組成之群的金屬之總含量為至多1000ppb。
26. 如請求項1之方法，其中該三甲胺係藉由使甲醇及氨反應來製備。
27. 如請求項1之方法，其中該三甲胺係藉由使甲醇及氨在固體酸催化劑上反應來製備。
28. 如請求項27之方法，其中該固體酸催化劑為二氧化矽-氧化鋁催化劑。
29. 如請求項28之方法，其中該二氧化矽-氧化鋁催化劑為選自非晶形二氧化矽-氧化鋁催化劑及擇形沸石催化劑之催化劑。
30. 一種中和調配物中之酸化合物之方法，其中該調配物係選自清潔劑調配物、農用化學品調配物及其組合，該方法包含：a)在高於30.0℃之溫度下，在水性介質存在下使包含一定量之環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物反應以形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液，b)自該稀膽鹼氫氧化物溶液移除該水性介質之至少一部分，形成膽鹼氫氧化物濃度為該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度之至少1.05倍的濃膽鹼氫氧化物水溶液，及 c)使用步驟b)中獲得之該濃膽鹼氫氧化物中和選自清潔劑調配物、農用化學品調配物及其組合的調配物中之酸化合物。
31. 一種形成離子型界面活性劑之方法，其包含：a)在高於30.0℃之溫度下，在水性介質存在下使包含一定量之環氧乙烷、三甲胺及水之主要反應物反應以形成膽鹼氫氧化物濃度小於40wt%之稀膽鹼氫氧化物溶液，b)自該稀膽鹼氫氧化物溶液移除該水性介質之至少一部分，形成膽鹼氫氧化物濃度為該稀膽鹼氫氧化物溶液之膽鹼氫氧化物濃度之至少1.05倍的濃膽鹼氫氧化物水溶液，及c)使步驟b)中製得之該濃膽鹼氫氧化物反應形成離子型界面活性劑。
32. 如請求項31之方法，其中該離子型界面活性劑具有式R-A-SO₃ ^-[(H₃C)₃N-CH₂-CH₂-OH]⁺，其中A表示氧原子或具有式-[O-B]n-O-之基團，其中B表示具有2至4個碳原子之烯烴基且n表示在1-20範圍內之整數，且R表示具有8至30個碳原子之飽和或不飽和、無分支鏈或分支鏈烷基。