TWI622394B - 用於治療高膽固醇血症之方法 - Google Patents

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Abstract

在此揭示一種哺乳動物之高膽固醇血症之治療管理方法。更確切地，本發明有關一種降低哺乳動物之血流中，高位準的循環膽固醇(高膽固醇血症)之方法，該方法涉及投與一治療上有效量之卡萊賓A(Calebin A)至該哺乳動物之步驟，以便帶來有關下列之效果：(i)降低總血液膽固醇位準之數量；(ii)降低低密度脂蛋白(LDL)以及超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度；(iii)增加高密度脂蛋白(HDL)之濃度，以及(iv)降低血清三酸甘油酯之濃度。

Description

用於治療高膽固醇血症之方法 發明領域
本發明概略而言有關高膽固醇血症之治療管理方法。更明確地，本發明有關使用治療有效量之卡萊賓A(Calebin A)，來管理哺乳動物個體之高膽固醇血症。
發明背景
先前技術之說明
高膽固醇血症是一種特徵為在血液中具有非常高位準的膽固醇之病況。高膽固醇血症之常見的醫學成因包括：1. 肝細胞癌；2. 高三酸甘油酯血症；3. 家族性高膽固醇血症；4. 冠狀動脈疾病；5. 糖尿病；6. 腎炎症候群；7. Zieve氏症候群；8. 神經性厭食症； 9. 缺乏運動；10. 肥胖；以及11. 飲食中富含飽和脂肪
雖然人體需要膽固醇來提供多方面的功能，像是建立細胞膜、製造荷爾蒙以及產生脂肪消化性化合物，但過多的膽固醇，會增加個人發展成心臟疾病之風險。患有高膽固醇血症的人，有高度發展成稱作“動脈粥樣硬化心臟疾病”或“冠狀動脈疾病”形式之心臟病症之風險，因為血流中過量的膽固醇沈積在血管之壁上，特別是供給血液至心臟之動脈(冠狀動脈)。膽固醇不正常的發展會形成團塊(斑)，其使得動脈壁變窄以及變硬。當團塊變大時，其等可能會阻塞動脈以及限制血液流至心臟。冠狀動脈中斑的發展，會引起一種形式之胸痛，稱作心絞痛，且大幅地增加個人心臟病發作之風險。一般而言，健康的生活需要適當的膽固醇代謝。膽固醇是以稱作脂蛋白之小型包裹形式在血流中運行。身體內有二種攜帶膽固醇的脂蛋白：低密度脂蛋白(LDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。保持二種類型之脂蛋白在健康的位準是很重要的。LDL膽固醇有時稱作“壞的”膽固醇。高LDL位準，引導膽固醇在動脈中發展。HDL膽固醇有時稱作“好的”膽固醇。因為其會將膽固醇從身體的其它部位帶回肝臟。肝臟之後會將膽固醇從身體中移除。用於高膽固醇血症之有效的治療管理方法，目的是降低LDL膽固醇以及增加HDL膽固醇之位準，如此可有效地從身體中移除過量的膽固醇。
據此，本發明之主要目標，是揭示一種使用治療上有效量之卡萊賓A，來治療管理哺乳動物之高膽固醇血症之方法。
本發明實現該主要目標以及提供相關的優點。
發明概要
在此揭示的是一種哺乳動物之高膽固醇血症之治療管理方法。更確切地，本發明有關一種降低哺乳動物之血流中高位準的循環膽固醇(高膽固醇血症)之方法，該方法涉及投與一治療上有效量之卡萊賓A至該哺乳動物之步驟。
較佳實施例之詳細說明
在最佳具體例中，本發明有關下列。吾人等求，
1.一種降低哺乳動物血液中高位準的循環膽固醇(高膽固醇血症)之方法，該方法涉及經口投與一治療上有效量之卡萊賓A至該哺乳動物之步驟，以便達到降低該血液中總膽固醇之濃度之效果。
2.一種治療哺乳動物之高膽固醇血症之方法，該方法涉及經口投與一治療上有效量之卡萊賓A之步驟，以便帶來有關下列之效果，(i)降低該哺乳動物之血液中，低密度脂蛋 白(LDL)以及超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度；(ii)增加該哺乳動物之血液中，高密度脂蛋白(HDL)之濃度。
3.一種降低哺乳動物之高位準血清三酸甘油脂之方法，該方法涉及經口投與一治療上有效量之卡萊賓A至需要此降低之哺乳動物之步驟。
4.一種用於幫助預防、延遲哺乳動物之動脈粥狀硬化之發作和/或減緩進展之方法，該方法包含經口投與一治療有效量之卡萊賓A至該哺乳動物之步驟，以便達到(i)降低血液中低密度脂蛋白(LDL)以及超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度，以及(ii)增加血液中高密度脂蛋白(HDL)之濃度。
5.一種幫助預防、延遲哺乳動物之高三酸甘油脂血症誘發的脂肪肝和/或胰臟炎之發作和/或減緩進展之方法，該方法包含經口投與一治療有效量之卡萊賓A至該哺乳動物之步驟，以便帶來有關降低血清三酸甘油脂濃度之效果。
6.一種卡萊賓A，其用於治療哺乳動物之高膽固醇血症，其中降低該哺乳動物中總血液膽固醇位準之數量之效果，係經口投與一治療有效量之卡萊賓A而獲得。
7.一種卡萊賓A，其用於治療哺乳動物之高膽固醇血症，其中(i)降低該哺乳動物之血液中，低密度脂蛋白(LDL)以及超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度，以及(ii)增加該哺乳動物之血液中，高密度脂蛋白(HDL)之濃度之效果，係經口投與一治療上有效量之卡萊賓A而獲得。
8.一種卡萊賓A，其用於治療哺乳動物之血清高三酸甘油脂血症，其中降低該哺乳動物之血清三酸甘油脂之濃度 之效果，係經口投與一治療上有效量之卡萊賓A而達到。
9.一種卡萊賓A於治療哺乳動物之高膽固醇血症之治療方法中之用途，其中降低該哺乳動物之總血液膽固醇位準之數量之效果，係藉由經口投與一治療上有效量之卡萊賓A之步驟而達到。
10.一種卡萊賓A於治療哺乳動物之高膽固醇血症之治療方法中之用途，其中(i)降低該哺乳動物血液中，低密度脂蛋白(LDL)以及超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度，以及(ii)增加該哺乳動物血液中，高密度脂蛋白(HDL)之濃度之效果，係藉由經口投與一治療上有效量之卡萊賓A之步驟而達到。
11.一種卡萊賓A於治療哺乳動物之血清高三酸甘油脂血症之治療方法中之用途，其中降低該哺乳動物之血清三酸甘油脂之濃度之效果，係藉由經口投與一治療上有效量之卡萊賓A之步驟而達到。
在此以上指明之較佳具體例之詳細的說明，進一步藉由以下所述之例示性範例證實。
範例I 卡萊賓A之急性口服毒性
表I列出供研究卡萊賓A之急性口服毒性之參數。
結果：於小鼠中，口服投與高達2000mg/kg，經二個禮拜之觀察，沒有觀達到死亡。
用於證實卡萊賓A在治療高膽固醇血症以及高血脂症上之效用之動物實驗。
測試系統之詳細內容
1. 動物種類：小鼠。
2. 品種：C57。
3. 來源：自製
4. 體重範圍
5. 雄性-22.1-25.8g
6. 雌性-20.3-23.9g
7. 治療之年齡：8-10周
8. 群組之數量：5個群組(一個對照組，一個高脂肪飲食對照組以及三個治療組)
9. 動物之數量/群：每一群組由10隻動物(5隻雄性+5隻雌性)構成。所使用之雌性動物係未生育過且未懷孕的。
10. 動物之總數：50隻
11. 識別：飼育籠標示卡以及個別動物剪耳方法。
12. 實驗條件：肥胖為高膽固醇血症以及高血脂症之風險因子
測試性能 A.飼養
a.環境：將動物關在標準實驗室環境下，適當補充新鮮空氣之空調(換氣12-15次/小時)，室溫22±3℃，相對濕度30-70%，12小時照光，12小時黑暗之循環。每天記錄溫度以及相對濕度一次。
b.飼養房：將個別動物關在具有不鏽鋼網格上蓋之標準聚丙烯籠(尺寸：L 290 x B 140 x H 140mm)中，其具有可用於抓住顆粒飼料，以及裝在設有不鏽鋼吸管之水瓶中之飲用水之設備。提供乾淨無菌稻殼作為墊料。
c.適應環境：使動物適應實驗室環境5天，以及每天觀察臨床現象。
d.飲食：在整個適應環境期間，隨意餵食動物由Pranav Agro Industries Limited,Sangli,Maharastra製造之AMRUT實驗室動物飼料。使用Research Diet Inc,USA從Indus Marketing,Hyderabad,Andhra Pradesh,INDIA採購而 來，然後製造而得之Open Source Diet D12450B飲食(具10kcal%脂肪)以及Open Source Diet D12492高脂肪飲食(具60kcal%脂肪)，來誘發肥胖以及主要研究。
e.水：在整個適應環境以及肥胖誘發期間，隨意提供乾淨的飲用水。於設有不誘鋼吸管之塑膠水瓶中，提供通過逆滲透單元之深鑽井水。
B.分組
在適應環境之最後一天，利用體重以隨機和分層方法，進行動物之分組。動物之分組之作法，是使所使用之動物的體重變異，不超過每一群組之平均體重的±20%。
C.研究設計
將動物分成5個群組，也就是群組1、2、3、4以及5，每一群組由10隻動物(5隻雄性以及5隻雌性)構成。每一群組之動物的群組詳細內容、劑量以及數量/性別，示於表II中。
D.動物之治療
a.劑量：在整個研究期間，對全部的動物投與之劑量/動物=10ml/體重kg
b.肥胖之誘導：在肥胖之誘導以及主要研究期間，餵給G1對照群組動物含有10kcal%脂肪之正常的對照飲食飼料D12450B，而餵給G2至G5群組動物含有60kcal%脂肪之高脂肪飲食飼料D12492。肥胖之誘導，係鑒於肥胖是高膽固醇血症之重要風險因子之基本原理來進行。
c.主要研究：主要研究在肥胖之誘導後開始。從第29天開始，每天對動物投與3劑的卡萊賓A，持續28天之期間。主要研究期間之餵食，以與進行肥胖之誘導期間相似之飲食持續進行。對G1對照組以及G2高脂肪飲食對照群組之動物，投與0.5% CMC(羧甲基纖維素)，而其它群組動物，從研究期間之第29天至第56天，接受測試項目。投與之劑量，維持依照個別動物之每週的體重投與。
d.研究期間：研究之總期間為61天(5天的適應期間+28天之肥胖的誘導+28天之主要的研究)。
統計分析以及報告製作
將從本研究獲得之原始資料，經過電腦統計處理。用原來的原始資料，驗證電腦打印輸出之資料(呈附錄之形式)。驗證後，用單因子變異數分析(變異之分析)與Dunnett氏後檢定，檢定該資料之體重、血液學以及臨床化學參數，使用GraphPad Prism version 5.01,GraphPad Software檢定器官重量。在以下所述之報告中之所有的分析以及比較， 是在95%之信心水準下評估(P<0.05)，在整個以下所述之報告中，有標示上標a的，表示G1與G3、G4、G5以及G6之比較，而有標示上標b的，表示G2與G3、G4、G5以及G6之比較。*：凡適用的情況，表示統計上顯著的(P<0.05)。
藉由比較下列之數據，進行單因子-ANOVA統計分析：G1群組{對照組(10kcal%脂肪)}對G3群組{卡萊賓A 5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}以及G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}呈現如下：
G2-高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)對G3群組{卡萊賓A-5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}以及G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}呈現如下：
結果(表IV、IV(a)、V、V(a))
在研究時間完成時，從所有的動物身上採集檢體 於含有二乙胺四乙酸二鉀(K2-EDTA)抗凝血劑之試管中，進行血液學分析，以及採集於無抗凝血劑之試管中，進行臨床化學分析。使採集在無抗凝血劑試管中之血液檢體，在3000rpm下離心10分鐘，以便獲得血清。血液檢體之採集，是在溫和乙醚麻醉下，人道地用細毛細管，以眼眶後叢穿刺方法採取。分析下列之臨床化學參數。
使用“Erba Mannheim Chem Touch analyzer”(Transasia Bio-Medicals Ltd.,India)，分析血清樣本之下列臨床化學參數(表III)。
結果之解釋：G1對G3、G4、G5以及G6之臨床化學參數統計分析 比較 白蛋白
在雌性動物中，G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂)}與G1群組{對照組(10kcal%脂肪)}之比較，平均白蛋白之值在統計上顯著地減少。此等改變可視為偶發的，因為無劑量依賴性反應。
G2對G3、G4、G5以及G6之臨床化學參數統計分析比較 三酸甘油酯
在雄性動物中，G3群組{卡萊賓A-5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均三酸甘油酯之值減少。此等平均三酸甘油酯之值變化的減少，可能是因為測試項目卡萊賓A之作用。
總膽固醇
在雄性動物中，G3群組{卡萊賓A-5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均總膽固醇之值減少。此平均總膽固醇之值變化的減少，可能是因為測試項目卡萊賓A之作用。
白蛋白
在雌性動物中，G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均白蛋白之值在統計上顯著地減少。此等改變可視為偶發的，因為無劑量依賴性反應。
低密度脂蛋白
在雄性以及雌性動物中，G3群組{卡萊賓A-5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均低密度脂蛋白之值減少。此平均低密度脂蛋白之值變化的減少，可能是因為測試項目卡萊賓A之作用。
高密度脂蛋白
在雄性以及雌性動物中，G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G5群組{卡萊賓A-20mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均高密度脂蛋白之值增加。此平均高密度脂蛋白之值變化的增加，可能是因為測試項目卡萊賓A之作用。
超低密度脂蛋白
在雄性以及雌性動物中，G3群組{卡萊賓A-5mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G4群組{卡萊賓A-10mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}、G5群組{卡萊賓A-20 mg/kg+高脂肪飲食(60kcal%脂肪)}與G2群組高脂肪飲食對照組(60kcal%脂肪)之比較，平均超低密度脂蛋白之值減少。此平均超低密度脂蛋白之值變化的減少，可能是因為測試項目卡萊賓A之作用。
結論：有效濃度劑量下之卡萊賓A，5、10以及20mg/kg體重，會(i)減少高膽固醇血症哺乳動物之血液中之LDL以及VLDL濃度；(ii)增加高膽固醇血症哺乳動物之血液中之HDL濃度；以及(iii)降低高脂血症哺乳動物之血液中之血清三酸甘油酯濃度。
雖然已參照較佳具體例來說明本發明，但很清楚地，熟悉此技藝之人士應能了解，本發明並不限於此。而是，本發明之範疇，應僅結合所附之申請專利案範圍作解釋。
Calebin-A可天然存在於一些姜黃物種中，具有二種異構形式之去甲氧基-卡萊賓A以及單一異構形式之雙-去甲氧基-卡萊賓A。此等三種卡萊賓A類似物之存在很微量。但依照測試系統，其等可分享許多卡萊賓A之特性至很大的範圍。因此，申請專利範圍在卡萊賓A之用途上，亦延伸至此等之天然以及合成的類似物。

Claims (5)

  1. 一種卡萊賓A(Calebin A)於製造藥物上的用途，該藥物用於在高膽固醇血症之病況中降低哺乳動物血液中高位準的循環膽固醇。
  2. 一種卡萊賓A於製造藥物上的用途，該藥物用於(1)降低高膽固醇血症哺乳動物之血液中低密度脂蛋白(LDL)之濃度；(2)降低高膽固醇血症哺乳動物之血液中超低密度脂蛋白(VLDL)之濃度；或(3)增加高膽固醇血症哺乳動物之血液中高密度脂蛋白之濃度。
  3. 一種卡萊賓A於製造藥物上的用途，該藥物用於治療哺乳動物中之高位準血清三酸甘油脂。
  4. 一種卡萊賓A於製造藥物上的用途，該藥物用於預防、延遲哺乳動物中之動脈粥狀硬化之發作，和/或減緩哺乳動物中之動脈粥狀硬化之進展。
  5. 一種卡萊賓A於製造藥物上的用途，該藥物用於預防、延遲哺乳動物中之高三酸甘油脂血症所誘發的脂肪肝和/或胰臟炎之發作，和/或減緩哺乳動物中之高三酸甘油脂血症所誘發的脂肪肝和/或胰臟炎之進展。
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