TWI614015B - 用於提升免疫力、抑制過敏反應、及／或抑制自體免疫反應之化合物及其應用 - Google Patents
用於提升免疫力、抑制過敏反應、及／或抑制自體免疫反應之化合物及其應用 Download PDFInfo
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Abstract
一種使用式(I)化合物於製造一藥劑及/或一食品之用途：
其中，該藥劑及/或食品係用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。
Description
本發明係關於式(I)化合物之應用：
尤其是關於使用式(I)化合物以提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的應用。
生物體的免疫系統對於生物體健康的維持具有極高的重要性。免疫系統中含有大量的免疫細胞，在正常情況下，免疫細胞可產生適當之免疫反應，對外，其可在外來致病原(例如：細菌、黴菌、病毒、微生物、及各種抗原)入侵時，幫助身體抵抗致病原；對內，則可分解體內老化無法正常運作的細胞、或是基因突變所產生的不正常癌細胞，因此，免疫力的提升係有助於生物體維持在健康狀態。其中，免疫細胞的功能會隨著細胞老化而逐漸降低，此乃造成免疫力下降的主要原因之一。因此，若能
延緩免疫細胞之老化，則可有效地提升免疫力。
免疫細胞的功能異常，又稱為免疫功能紊亂，係包括免疫功能低下、過敏反應、及自體免疫反應等狀況，該等狀況會對生物體之健康產生危害。其中，免疫功能低下的個體較易受到外來致病原的感染，且可能因為體內的癌細胞無法及時清除而導致癌症發生。過敏反應係指免疫細胞對外來抗原產生過度之免疫反應。至於自體免疫反應，則是指免疫細胞對於生物體自身的細胞或器官產生不當之免疫反應。因此，若能有效提升免疫力、抑制過敏反應及/或抑制自體免疫反應，則可達到改善免疫系統功能以維持個體健康之目的。
在現今的醫學研究領域中，雖然已知適當的運動與飲食以及充足的睡眠可以提升個體之免疫力，但在現代人普遍缺乏運動與睡眠，且經常攝取營養失衡之飲食的情況下，欲透過運動、睡眠及飲食以達到改善免疫系統功能之目的已變得不切實際。已知可使用腎上腺素、抗組織胺劑、類固醇等藥物來達到抑制過敏反應及抑制自體免疫反應的效果，然而該等藥物的使用經常伴隨著心悸、震顫、焦慮等副作用。現階段雖有其他較新的療法(例如：脫敏療法、及生物製劑療法)可供選擇，但價格昂貴且效果有限。
有鑒於上述問題，業界仍亟需可有效提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的方法。本案發明人研究發現，對免疫細胞投予式(I)化合物，可有效促進免疫細胞活化、延緩免疫細胞老化、以及抑制免疫細胞表現誘發過敏反應及自體免疫反應的基因。因此，透過式(I)化合物之使用，可達到
提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的效果，且可避免腎上腺素、抗組織胺劑、類固醇等藥物所造成的副作用。
本發明之一目的，在於提供一種使用上述式(I)化合物於製造一藥劑之用途，其中該藥劑係用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。
本發明之另一目的，在於提供一種使用上述式(I)化合物於製造一食品之用途，其中該食品係用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。其中，該食品係保健食品或營養補充食品。較佳地，該食品係保健食品。
本發明之又一目的，在於提供一種提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之上述式(I)化合物。
本發明之詳細技術內容及部分具體實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
第1圖係以RNA微陣列(microarray)分析周邊血單核球細胞(Peripheral blood mononuclear cell，PBMC)之IL-1B(interleukin 1 beta)及TNF-α(tumor necrosis factor alpha)之表現量的結果，其中顯示控制組(即，培養於不含式(I)化合物之培養液中的組別)，以及實驗組(即，培養於含有式(I)化合物之培養液中的組別)的結果；
第2圖係以RNA微陣列分析周邊血單核球細胞之
CTSL(Cathepsin L)、HSPA1B(heat shockprotein family A member 1B)及HSPA2(Heat Shock Protein Family A Member 2)之表現量的結果，其中顯示控制組及實驗組的結果；第3圖係以RNA微陣列分析周邊血單核球細胞之FOXO3(forkhead box O3)、SOD2(Superoxide dismutase 2)及TNFRSF14(TNF superfamily,member 14)之表現量的結果，其中顯示控制組及實驗組的結果；第4圖係以RNA微陣列分析周邊血單核球細胞之CD244(Cluster of Differentiation 244)、ITGA4(integrin subunit alpha 4)、及KLRG1(killer cell lectin-like receptor subfamily G,member 1)之表現量的結果，其中顯示控制組及實驗組的結果；以及第5圖係以RNA微陣列分析周邊血單核球細胞之CD4(Cluster of Differentiation 4)、CD74(Cluster of Differentiation 74)、CIITA(Class II Major Histocompatibility Complex Transactivator)、HLA-DMB(human leukocyte antigen-DMB)、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、及LGMN(legumain)之表現量的結果，其中顯示控制組及實驗組的結果。
以下將描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外，除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複
數形式。
如前述，免疫功能對於生物體健康之維持具有極高的重要性，然目前業界尚缺乏有效的手段，可同時提升免疫力且抑制過敏反應及/或自體免疫反應的發生。本案發明人研究發現，以如下式(I)化合物處理免疫細胞，可有效促進免疫細胞活化、延緩免疫細胞老化、以及抑制免疫細胞表現會誘發過敏反應及/或自體免疫反應的基因，故可用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。
因此，本發明係關於一種使用式(I)化合物於製造一藥劑之用途，其中該藥劑係用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。
根據本發明之藥劑係可呈任何合宜的型式，並無特殊限制，端視所欲之用途而呈對應之合宜劑型。舉例言之，但不以此為限，該藥劑可以口服或非經口服(例如：皮下、靜脈內、肌肉、腹腔、或鼻腔)之投藥方式施用至有需要之個體上。其中，視使用形式及用途而定，可選用合宜之載劑以提供該藥劑，其中，該載劑包括賦形劑、稀釋劑、輔助劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、增溶劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、結合劑、增黏劑、分散劑、懸浮化劑、潤滑劑、吸濕劑等。
以適於口服之劑型為例，本發明所提供之藥劑可含
有任何不會不利影響式(I)化合物之所欲效益的醫藥上可接受之載劑，例如：水、食鹽水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其類似物、纖維素、澱粉、糖膨潤土(sugar bentonite)、及前述之組合。可利用任何合宜之方法，以適於口服投藥的劑型提供該藥劑，例如：錠劑(例如糖衣錠)、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、酊劑等。
至於適於皮下、靜脈內、肌肉、或腹腔注射之針劑或點滴劑，則可於本發明所提供之藥劑中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、增溶劑、乳化劑、5%糖溶液、以及其他載劑等成分，以靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等劑型提供該藥劑。或者，將該藥劑製備成一注射前固體，以可溶於其他溶液或懸浮液中之劑型、或可乳化之劑型提供該注射前固體，並於投予至有需要之個體之前，將該注射前固體溶於其他溶液或懸浮液中或將其乳化，提供所欲之注射劑。
視需要地，可於本發明所提供之藥劑中另含有合宜用量之添加劑，例如可提高該藥劑於服用時的口適感及視覺感受之調味劑、調色劑、著色劑等，以及可改善該藥劑的穩定性及儲存性之緩衝劑、保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等。此外，該藥劑可視需要另含一或多種其他活性成分(例如腎上腺素、抗組織胺劑、類固醇等)，或者與含該一或多種其他活性成分之藥物併用，以進一步加強該藥劑之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對式(I)化合物之效益沒有不利的影響即可。
可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用本發明所提供之藥劑，端視投予個體之需求、年齡、體重、及健康況狀而異。舉例言之，當以口服方式施用至一個體以提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應時，以式(I)化合物計，其用量為每天約0.1毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，較佳為每天約1毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，更佳為每天約5毫克/公斤體重至約10毫克/公斤體重，其中，該單位『毫克/公斤體重』係指每公斤體重個體所須之投藥量。
視需要地，可將本發明藥劑與以下之一者併用，以提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應：脫敏療法、及生物製劑療法。
本發明亦關於一種使用式(I)化合物於製造一食品之用途，其中該食品係用於提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應。
根據本發明之食品可以是保健食品或營養補充食品，且可以製成例如乳製品、肉類加工品、麵包類、麵食品、餅乾、口含錠、果汁類、茶類、運動飲料、營養飲料等產品，但不以此為限。較佳地，根據本發明之食品係以保健食品的型式提供。
可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同頻率食用本發明所提供之保健食品及營養補充食品，端視投予個體之需求、年齡、體重、及健康況狀而異。亦可針對特定族群調整本發明所提供之保健食品及營養補充食品中式(I)化合物的含量，較佳為調整至每日應服用的量。舉例言之，若一個體之建議攝取
量為每日約10毫克式(I)化合物，又該保健食品每份含5毫克之式(I)化合物，則該個體每日可食用大約二份該保健食品。
可於本發明保健食品及/或營養補充食品之外包裝標示建議使用量、特定族群(例如孕婦、糖尿病患者、白血病患者)的使用標準及條件、或與其他食品或醫藥共同服用的建議事項，以利使用者在無醫師、藥師或相關執事人員指導下可在家自行服用而無安全疑慮。
根據本發明之式(I)化合物可由任何合宜之來源提供，舉例言之，可由市面上購得，或由植物之萃取物純化分離而來，亦可透過化學合成方法獲得。舉例言之，可由天山雪蓮(Saussurea involucrata)(通常使用其癒傷組織)萃取、純化而獲得式(I)化合物。
本發明另關於一種提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的方法，其係包含對一有需要之個體投予一有效量之式(I)化合物。其中，有關該式(I)化合物的來源、投予途徑、投予形式、適用劑量及應用，均如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例
[製備實施例]
A. 周邊血單核球細胞(PBMC)之獲取
PBMC係存在於周邊血中的免疫細胞。於本製備實施例中，係由健康捐贈者提供周邊血，並從中分離出PBMC。
B. PBMC之處理
(b1)於24孔盤之各孔中添加1毫升X-VIVO 10培養液，接著，以1x106至2x106的密度將步驟A所獲得之細胞分別種入各孔中；以及(b2)將步驟b1所得到的細胞分為二組，並進行以下處理：控制組：直接將PBMC細胞置於5%CO2與37℃恆溫培養箱下培養(即，將PBMC細胞培養於不含式(I)化合物的培養液中)，歷時24小時；實驗組：在各孔中添加式(I)化合物至最終濃度為5%，接著將PBMC細胞置於5%CO2與37℃恆溫培養箱下培養，歷時24小時。
C. mRNA表現量之測定
(c1)純化與放大aRNA
(c11)依照TRIzol®試劑製造商的指示，收集經步驟b2處理之細胞(包括控制組及實驗組)，以進行RNA萃取及純化，其後，使用NanoDrop 1000分光光度計測量所得RNA之OD260/280比值、及OD260/230比值；(c12)取1微克之RNA進行反轉錄作用，以合成第一股cDNA(first strand cDNA)；(c13)利用步驟c12之第一股cDNA合成第二股cDNA，並純化出雙股cDNA；(c14)對c13之雙股cDNA進行轉錄作用，以合成經胺基丙烯基修飾之aRNA(amino Allyl-modifies aRNA)，並純化；以
及(c15)以Cy5螢光染劑對經純化之aRNA進行染劑偶合反應(dye coupling reaction)，並純化出經螢光標示之aRNA。
(c2)RNA微陣列偵測
(c21)使用Phalanx雜交緩衝液、及Phalanx雜交系統，將步驟c15之經螢光標示之aRNA雜交至人類全基因體晶片(Human Whole Genome)OneArray®；(c22)在雜交16小時後，將非專一性結合之標的物清洗掉；(c23)使用DNA微陣列掃描儀(型號G2505C)，掃描晶片；(c24)使用GenePix 4.1軟體，分析各點之Cy5螢光強度；(c25)於再現性超過0.975的情況下，重複上述步驟c21至c24，各單一樣本皆至少重複二次，取螢光強度之平均值並填入Rosetta Resover System®中；(c26)比較控制組及實驗組之數據，並使用t-test來找出表現量顯著改變的基因；以及(c27)使用該等表現量顯著改變的基因進行叢集分析(cluster analysis)，以找出受影響的路徑。
實施例1：式(I)化合物於提升免疫力之功效
(1-1)活化巨噬細胞
介白素-1(interleukin-1，IL-1)及TNF-α皆為促發炎細胞激素，可持續刺激活化巨噬細胞。活化的巨噬細胞具有清除外來病原的功能，可有效降低外來病原對生物體的傷害。
為了解式(I)化合物是否可促進巨噬細胞活化，於製備實施例C之mRNA表現量測定之後，分別將控制組及實驗組中
與巨噬細胞活化相關之基因(包括IL-1B及TNF-α)的表現量記錄下來。其後，以控制組的基因表現量為基準標準化實驗組之基因表現量。結果示於第1圖。
由第1圖可知，相較於控制組，實驗組之IL-1B及TNF-α的表現量皆顯著提升。其中，相較於控制組，實驗組之IL-1B的表現量甚至提升至16.32倍。此結果顯示，式(I)化合物可有效促進巨噬細胞的活化，可用於提升生物體對抗外來病原的免疫力。
(1-2)活化MHC-I路徑(major histocompatibility complex class I pathway)
MHC-I路徑之功能在於毒殺受病毒或細菌感染之細胞，因此活化MHC-I路徑將可提升生物體對抗外來病原的免疫力。其中，已知CTSL、HSPA1B、及HSPA2表現量的上升代表MHC-I路徑被活化。
為了解式(I)化合物是否可促進MHC-I路徑的活化，於製備實施例C之mRNA表現量測定之後，分別將控制組及實驗組中與MHC-I路徑相關之基因(包括CTSL、HSPA1B、及HSPA2)的表現量記錄下來。接著，以控制組的基因表現量為基準標準化實驗組的基因表現量。結果示於第2圖。
由第2圖可知，相較於控制組，實驗組之CTSL、HSPA1B、及HSPA2的表現量皆顯著提升。其中，相較於控制組，實驗組之CTSL及HSPA2的表現量甚至分別提升至3.13及4.61倍。此結果顯示，式(I)化合物可有效促進MHC-I路徑的活化，用於提升生物體對抗外來病原的免疫力。
由(1-1)及(1-2)的結果可知，式(I)化合物可
有效提升免疫力。
實施例2：式(I)化合物於延緩免疫細胞老化之功效
(2-1)延緩免疫細胞老化之基因的表現
已知FOXO3、SOD2、及TNFRSF14等基因與免疫細胞之抗氧化、增殖與生長等相關。若可提升該等基因的表現量，將有助於延緩免疫細胞老化，使免疫細胞停留在年輕階段。
為了解式(I)化合物是否有助於延緩免疫細胞老化，於製備實施例C之mRNA表現量測定之後，分別將控制組及實驗組中有助於延緩免疫細胞老化之基因(包括FOXO3、SOD2、及TNFRSF14)的表現量記錄下來。接著，以控制組的基因表現量為基準標準化實驗組之基因表現量。結果示於第3圖。
由第3圖可知，相較於控制組，實驗組之FOXO3、SOD2、及TNFRSF14的表現量皆顯著提升。其中，相較於控制組，實驗組之SOD2的表現量甚至提升至6.06倍。此結果顯示，式(I)化合物可有效延緩免疫細胞老化，使免疫細胞停留在年輕階段。
(2-2)免疫細胞老化基因的表現
在免疫細胞中，有另一群代表免疫細胞進入老年階段的基因，包括CD244、ITGA4、及KLRG1等。當該等基因的表現量上升，表示免疫細胞已進入老年階段。
為進一步了解式(I)化合物是否有助於延緩免疫細胞老化，於製備實施例C之mRNA表現量測定之後，分別將控制組及實驗組中代表免疫細胞進入老年階段之基因(包括CD244、ITGA4、及KLRG1)的表現量記錄下來。接著，以控制組之基因表
現量為基準標準化實驗組之基因表現量。結果示於第4圖。
由第4圖可知，相較於控制組，實驗組之CD244、ITGA4、及KLRG1的表現量皆顯著下降，分別僅有控制組的0.14、0.24、及0.35倍。此結果顯示，式(I)化合物可有效抑制免疫細胞進入老年階段，可用於延緩免疫細胞老化。
由(2-1)及(2-2)的結果可知，式(I)化合物可有效延緩免疫細胞老化。如前述，免疫細胞的功能會隨著細胞老化而逐漸降低，此乃造成免疫力下降的主要原因之一。因此，(2-1)及(2-2)的結果亦顯示，式(I)化合物具有延緩免疫細胞老化的效果，從而可提升免疫力。
實施例3：式(I)化合物於抑制過敏反應的功效
已知MHC-II路徑與過敏反應及/或自體免疫反應的發生具有高度關聯，若能有效抑制MHC-II路徑的活化，即可達到抑制過敏反應及/或自體免疫反應的效果。
為了解式(I)化合物是否可抑制MHC-II路徑的活化，於製備實施例C之mRNA表現量測定之後，分別將控制組及實驗組中與MHC-II路徑相關之基因(包括CD4、CD74、CIITA、HLA-DMB、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、及LGMN)的表現量記錄下來。接著，以控制組之基因表現量為基準標準化實驗組之基因表現量。結果示於第5圖。
由第5圖可知，相較於控制組，實驗組之CD4、CD74、CIITA、HLA-DMB、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQB1、HLA-DRA、及LGMN的表現量皆顯著下降，分別僅有控制組的0.47、0.18、0.40、0.31、0.23、0.23、0.14、0.36及0.32倍。此結果顯示，式(I)
化合物可有效抑制MHC-II路徑活化，可用於抑制過敏反應及/或抑制自體免疫反應。
由上述實驗結果可知，本發明之式(I)化合物確實具有提升免疫力、抑制過敏反應、及/或抑制自體免疫反應的能力。
Claims (10)
- 一種使用式(I)化合物於製造一藥劑之用途：
- 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於提升免疫力。
- 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於抑制過敏反應。
- 如請求項1之用途，其中該藥劑係用於抑制自體免疫反應。
- 一種使用式(I)化合物於製造一食品之用途：
- 如請求項5之用途，其中該食品係用於提升免疫力。
- 如請求項5之用途，其中該食品係用於抑制過敏反應。
- 如請求項5之用途，其中該食品係用於抑制自體免疫反應。
- 如請求項5至8中任一項之用途，其中該食品係保健食品或營養補充食品。
- 如請求項9之用途，其中該食品係保健食品。
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