TWI605826B - Use of a protein containing a heme-binding protein subunit for the manufacture of a medicament for promoting angiogenesis - Google Patents

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Description

含有血紅素結合蛋白次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途
本發明係關於一種血紅素結合蛋白次單元之蛋白質之醫藥的用途，特別係關於一種含有血紅素結合蛋白次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途。
血管新生（angiogenesis）係指以原有血管系統為基礎，再發展出新的小血管網而形成一個血流供應系統的生理過程。一般而言，血管新生是在內部血管壁中的細胞進行緩慢遷移、生長和分化，透過血管外部的細胞群釋放不同化學信號來啟動並控制的一系列過程。這些信號又稱作血管新生素（或血管增生因子等）可以同時刺激修復受損的血管以及促進新血管的生成。
當組織中因缺氧而需要血管時，將促使血管新生素分泌量增加，以造就新血管的生長機會。因此例如：心血管疾病（cardiovascular diseases）、心肌梗塞（myocardial infraction，MI）、及其他缺血性疾病（ischemic diseases）等。因此，如能增加上述疾病中患部的血流，以提供該患部養分，以加速組織復原或供血、供氧能力，便可利用此發現製備出一種促進血管新生之醫藥，改善上述問題。
本發明之一目的在於提供一種用於製備促進血管新生之醫藥。
因此，為實現上述及/或其他目的，本發明提出一種含有血紅素結合蛋白（haptoglobin，Hp）次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途。
根據本發明之一較佳實施例，其中該蛋白質為Hp1-1、Hp2-1、Hp2-2。
根據本發明之一較佳實施例，其中該蛋白質係透過自血液純化、基因轉殖工程或人工合成而得到的。
根據本發明之一較佳實施例，其中該血紅素結合蛋白次單元為α1、α2、β。
根據本發明之一較佳實施例，其中該血紅素結合蛋白次單元係透過自血液純化、基因轉殖工程或人工合成而得到的。
根據本發明之一較佳實施例，其中該醫藥更用於抗發炎（inflammation）及/或促進細胞增殖（proliferation）。
一種含有修飾型血紅素結合蛋白次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途。
根據本發明之一較佳實施例，其中該修飾型血紅素結合蛋白次單元含有一如SEQ ID NO：1至3中任一所示的胺基酸序列。
根據本發明之一較佳實施例，其中該修飾型血紅素結合蛋白次單元係透過自基因轉殖工程或人工合成而得到的。
根據本發明之一較佳實施例，其中該醫藥更用於抗發炎及/或促進細胞增殖。
本發明將搭配圖式，為本發明的較佳實施例進行更詳細的說明。然而，此說明書中所使用任何形式之實施例僅為說明用，無法以此限制本發明。更準確地說，實施例的提供是為了使本發明更徹底和完整地說明，並對本發明所屬領域中技術人員充分傳達。
本發明提出一種含有血紅素結合蛋白（Haptoglobin，Hp）次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途，在一較佳實施例中，該蛋白質為Hp1-1、Hp2-1、Hp2-2，該血紅素結合蛋白次單元為α1、α2、β，該蛋白質及該血紅素結合蛋白次單元係透過自血液純化、基因轉殖工程或人工合成而得到的，但不限於此方法。
茲以下述實施例，予以詳細說明本發明上述的實施方式。
《細胞培養》
人類臍帶靜脈上皮細胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)購自生物資源保存及研究中心(Bioresource Collection and Research Center，BCRC)。以M199培養基培養HUVECs細胞，並添加15% 熱滅活小牛血清(heat-inactivated fetal bovine serum，FBS)、盤尼西林(100U/mL)、鏈黴素(streptomycin，100μg/mL)、見大黴素(gentamicin，25μg/mL)、Ara-C (5μg/mL)以及25μg/mL內皮細胞生長添加劑(endothelial cell growth supplement，ECGS，Sigma)。並將HUVECs細胞置於37℃、5%二氧化碳的環境中，於10公分培養皿中培養5至6天，在9成滿的狀態以進行實驗。
《抗發炎試驗》
在急性心肌梗塞(acute myocardial infarction)的病人中發現單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的表現量升高，此現象說明MCP-1與斑塊破裂(plaque rupture)和血管壁重塑(remodeling)息息相關。因此可透過原位雜交( in-situhybridization)或免疫染色的方法，鑑定病人檢體和動物模型缺血心肌中MCP-1的mRNA及蛋白質表現量。
在人體及動物實驗中證實，MCP-1與冠狀動脈血管成形術後發生的動脈內膜增生相關的再狹窄(neointimal hyperplasia-related restenosis)的關聯。有研究指出，與慢性發炎相關的MCP-1表現量上升，可能導致心肌母細胞的死亡，透過MCP-1結合至MCP-1誘導蛋白可引發心臟衰竭。因此嘗試利用抗MCP-1的方法以減緩心血管系統的發炎反應。
為釐清Hp對HUVECs細胞是否具有抗蛋白質激酶C活化劑Phorbol Myristate Acetate(PMA)誘發之發炎反應，因此加入Hp至PMA誘發發炎反應之HUVECs細胞中，觀察MCP-1的分泌量。同時，測試不同表現型(phenotypes)的Hp所具有的抗發炎能力是否有差異。將不同濃度Hp預處理的HUVECs細胞培養8小時後，加入100ng/mL的PMA後再培養8小時。請參閱圖3，Hp可劑量依賴的抑制因PMA刺激的MCP-1分泌量。因HUVECs細胞本身不會表現Hp，因此結果顯示Hp在PMA誘發的發炎反應中扮演抗發炎的角色。此外，不同表現型的Hp的抑制能力在可作用濃度2 mg/mL下為Hp1-1＞Hp2-1＞Hp2-2 (抑制能力為Hp1-1為90%、Hp2-1為79%、Hp2-2為66%)。血紅素結合蛋白(Haptoglobin，Hp)抑制HUVECs細胞中由PMA所誘發的MCP-1分泌與表現量，因此推測Hp具有抗發炎的能力。
請參閱圖1所示，說明 HUVEC細胞中不同劑量的HP抑制PMA刺激MCP-1分泌量之結果曲線圖。細胞先以不同濃度HP預處理8小時，再加入PMA培養8小時。Hp各表現型作用濃度落在2 mg/mL，而PMA則為100ng/mL。ELISA數據結果為根據三次獨立實驗結果的平均值±SD。
在轉殖基因鼠的過度表現MCP-1的研究中，提供有力的證據證實MCP-1有招集單核球(monocytes)至動脈粥樣腫(atheroma) 處的功能，並增加泡沫細胞的形成及動脈粥樣硬化(atherosclerosis)程度。其訊號傳導路徑包含需要蛋白質激酶C (protein kinase C，PKC)的人類單核球對MCP-1趨化反應。PKC促效劑(agonist)，可透過PMA誘導PKC活化後導致蛋白酶調節的CD163脫卸，指出一種可溶性CD163受人類單核球釋放的特定機制，在調節發炎過程中扮演重要的角色。目前的研究顯示利用Hp預處理HUVEC細胞後，可有效的弱化由PMA誘導的MCP-1產生。 Hp可透過PKC訊息路徑來抑制MCP-1的產生。
如圖2所示，則說明在HUVECs細胞中，PKC的角色與加入Hp後對PMA誘導的MCP-1分泌量變化。細胞先與5 μg/mL蛋白質激酶C抑制劑 (Calphostin C，Cal C)或2mg/mL Hp2-2預培養8小時後，加入100ng/mL的PMA繼續培養8小時。實驗結果為透過三次獨立實驗的酵素免疫分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)的平均值±SD，與僅經PMA處理的進行比較後，統計結果**表示p＜0.01，***則表示p＜0.001，具顯著差異。
為調查不同條件下HUVECs細胞中MCP-1在的表現量，利用RT-PCR定量MCP-1 mRNA表現量。
請參閱如圖3說明，Hp抑制HUVEC細胞中PMA誘導的MCP-1 mRNA表現量。表現量係透過反轉錄酶-聚合酶連鎖反應(reverse transcriptase-polymerase chain reaction，RT-PCR)所測得。細胞先以Hp預處理8小時後，加入PMA培養8小時。Hp各表現型作用濃度落在2 mg/mL，而PMA則為100ng/mL。長條圖代表各檢體經PCR增幅後其中的MCP-1及GAPDH基因產物的比例。結果為三次獨立實驗結果進行統計分析，與僅經PMA處理的進行統計比較並以***代表p＜0.001具顯著差異。
《Hp及其次單元α、β促進HUVECs細胞血管新生試驗》
使用約50 μL 基質膠降低生長因子基底膜（Invitrogen）放置於24孔盤中具有0.45 μL孔洞尺寸的植入體（insert）（Millipore）。將該基質膠於37℃培養30分鐘聚合。加入含有0.2 mg/mL的Hp、α或β次單元的培養基至細胞數約1*10 4細胞/孔的重新懸浮HUVECs細胞中培養16小時。使用顯微鏡（Olympus BX51）觀察微管生成（capillary formation）並隨機挑選三個視野測量微管的長度，其結果如圖4所示，相較於控制組，有以不同表現型的Hp、α或β次單元處理之組別，其HUVEC細胞的細胞血管新生能力較佳。
《HUVEC和SMC細胞增殖實驗》
以MTT試驗（3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- diphenyltetrazolium bromide assay）進行SMC與HUVEC的細胞增殖存活率分析。簡言之，培養1*10 4細胞/孔的SMC細胞於24孔盤中並將1*10 4細胞/孔的HUVEC細胞植於通孔反應室(transwell insert)中。24小時過後，以含有0.2 mg/mL的修飾過重組人類Hp的α次單元(SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 2)的EGM-2培養液培養48小時。大約加入480 μL/孔的MTT試劑至細胞培養盤中。在37℃下培養三小時後，將通孔反應室從細胞培養盤中移出後，以DMSO溶解出細胞還原MTT試劑所形成的產物（formazan），此部分為習知技術操作，故不贅述。作用30分鐘後，以微量盤式分析儀偵測在540nm下的吸光值。並與僅有BSA處理的單獨培養SMC細胞增殖結果進行比較，並以百分比表示，其結果如圖5所示，共培養的組別具有明顯較高的細胞存活率。
本發明更提出一種含有修飾型血紅素結合蛋白（Haptoglobin，Hp）次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途，在另一較佳實施例中，該修飾型血紅素結合蛋白次單元含有一如SEQ ID NO：1至3中任一所示的胺基酸序列，該SEQ ID NO：1至3分別為α1、α2及β中的胱胺酸(Cystine)置換為丙胺酸(Alanine)，係為了消除雙硫鍵的形成，以降低胜肽片段純化時的難度，該修飾型血紅素結合蛋白次單元係透過自基因轉殖工程或人工合成而得到的，但不限於此方法。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例，但不能以此限定本發明實施之範圍；故，凡依本發明申請專利範圍及發明說明書內容所作之簡單的等效改變與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
無
圖1為一曲線圖，說明HUVECs細胞中不同劑量的各表現型Hp抑制MCP-1分泌量之結果。 圖2為一長條圖，說明在HUVECs細胞中加入各表現型Hp後MCP-1分泌量之影響。 圖3為說明各表現型Hp抑制HUVECs細胞中 MCP-1 mRNA表現量。 圖4為一長條圖，說明各表現型Hp與其次單元對HUVECs細胞血管新生增殖的影響。 圖5為一長條圖，說明Hp次單元與HUVECs細胞及SMC細胞共培養之結果。
＜110＞臺北醫學大學 ＜120＞含有血紅素結合蛋白次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途 ＜160＞3 ＜210＞1 ＜211＞82 ＜212＞PRT ＜213＞人工序列 ＜220＞ ＜223＞ ＜400＞1 Val Asp Ser Gly Asn Asp Val Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly Ala Pro 1 5 10 15 Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val Arg Tyr 20 25 30 Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly Val Tyr 35 40 45 Thr Leu Asn Asn Glu Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly Asp Lys 50 55 60 Leu Pro Glu Cys Glu Ala Val Ala Gly Lys Pro Lys Asn Pro Ala Asn 65 70 75 80 Pro Val ＜210＞2 ＜211＞141 ＜212＞PRT ＜213＞人工序列 ＜220＞ ＜223＞ ＜400＞2 Val Asp Ser Gly Asn Asp Val Thr Asp Ile Ala Asp Asp Gly Ala Pro 1 5 10 15 Lys Pro Pro Glu Ile Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val Arg Tyr 20 25 30 Gln Cys Lys Asn Tyr Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly Val Tyr 35 40 45 Thr Leu Asn Asp Lys Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly Asp Lys 50 55 60 Leu Pro Glu Cys Glu Ala Asp Asp Gly Ala Pro Lys Pro Pro Glu Ile 65 70 75 80 Ala His Gly Tyr Val Glu His Ser Val Arg Tyr Gln Cys Lys Asn Tyr 85 90 95 Tyr Lys Leu Arg Thr Glu Gly Asp Gly Val Tyr Thr Leu Asn Asn Glu 100 105 110 Lys Gln Trp Ile Asn Lys Ala Val Gly Asp Lys Leu Pro Glu Cys Glu 115 120 125 Ala Val Ala Gly Lys Pro Lys Asn Pro Ala Asn Pro Val 130 135 140 ＜210＞3 ＜211＞245 ＜212＞PRT ＜213＞人工序列 ＜220＞ ＜223＞ ＜400＞3 Ile Leu Gly Gly His Leu Asp Ala Lys Gly Ser Phe Pro Trp Gln Ala 1 5 10 15 Lys Met Val Ser His His Asn Leu Thr Thr Gly Ala Thr Leu Ile Asn 20 25 30 Glu Gln Trp Leu Leu Thr Thr Ala Lys Asn Leu Phe Leu Asn His Ser 35 40 45 Glu Asn Ala Thr Ala Lys Asp Ile Ala Pro Thr Leu Thr Leu Tyr Val 50 55 60 Gly Lys Lys Gln Leu Val Glu Ile Glu Lys Val Val Leu His Pro Asn 65 70 75 80 Tyr Ser Gln Val Asp Ile Gly Leu Ile Lys Leu Lys Gln Lys Val Ser 85 90 95 Val Asn Glu Arg Val Met Pro Ile Ala Leu Pro Ser Lys Asp Tyr Ala 100 105 110 Glu Val Gly Arg Val Gly Tyr Val Ser Gly Trp Gly Arg Asn Ala Asn 115 120 125 Phe Lys Phe Thr Asp His Leu Lys Tyr Val Met Leu Pro Val Ala Asp 130 135 140 Gln Asp Gln Cys Ile Arg His Tyr Glu Gly Ser Thr Val Pro Glu Lys 145 150 155 160 Lys Thr Pro Lys Ser Pro Val Gly Val Gln Pro Ile Leu Asn Glu His 165 170 175 Thr Phe Cys Ala Gly Met Ser Lys Tyr Gln Glu Asp Thr Cys Tyr Gly 180 185 190 Asp Ala Gly Ser Ala Phe Ala Val His Asp Leu Glu Glu Asp Thr Trp 195 200 205 Tyr Ala Thr Gly Ile Leu Ser Phe Asp Lys Ser Cys Ala Val Ala Glu 210 215 220 Tyr Gly Val Tyr Val Lys Val Thr Ser Ile Gln Asp Trp Val Gln Lys 225 230 235 240 Thr Ile Ala Glu Asn 245

Claims (3)

  1. 一種含有修飾型血紅素結合蛋白次單元之蛋白質用於製備促進血管新生之醫藥的用途，其中該修飾型血紅素結合蛋白次單元含有一如SEQ ID NOS：1至3中任一所示的胺基酸序列。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該修飾型血紅素結合蛋白次單元係透過自基因轉殖工程或人工合成而得到的。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該醫藥更用於抗發炎及/或促進細胞增殖。
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