TWI602584B - Method of making anti-sticking barrier fiber films - Google Patents

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製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法
本發明係提供阻隔纖維薄膜之方法，尤指技術上提供一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法；其中透過電紡織法結合表面修飾接枝的技術，利用聚己內酯奈米纖維薄膜表面接枝幾丁聚醣或玻尿酸，其優點在於聚己內酯奈米纖維薄膜有許多孔洞可供營養物質流通、阻擋細胞穿透並且提供良好的機械性質，而後在表面接枝幾丁聚醣或玻尿酸降低細胞貼附，達到雙重功效之抗沾黏薄膜。
按，於肌腱手術後產生的沾黏一直是目前臨床上所產生的一大問題，目前最佳的解決方案是在肌腱手術部位和相鄰組職之間放入一物理性屏障；習知抗沾黏薄膜都是利用天然高分子製作成緻密薄膜，其缺點在於機械性質差且可能影響傷口之癒合；目前常用的兩種生物具可降解性抗沾黏薄膜都有其缺點存在，如Seprafilm其缺點在於機械性質差使臨床醫生難以使用，而Interceed的問題在於使用時幾乎不能有出血的狀況產生，否則會導致Interceed於放置的地方脫落。
是以，針對上述習知抗沾黏薄膜所存在各項問題點，開發一種可靠穩定，且能改善手術後沾黏之缺點，符合實用性同時不增加使用者身體額外負擔之發明技術，實使用消費者所 殷切盼，亦係相關業者須努力研發突破之目標及方向；有鑑於此，發明人本於多年從事相關產品之臨床實驗及設計經驗，針對上述之目標，詳加設計與審慎評估後，終得一確具實用性之本發明。
針對上述習知所存在之問題點，本發明係應用一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，包含步驟為：製備溶液步驟：係將二氯甲烷溶液及二甲基甲醯胺溶液放入瓶內，取一聚己內酯(PCL)溶解於二氯甲烷溶液混合二甲基甲醯胺溶液，待溶質完全溶解後保存於室溫中；其中二氯甲烷溶液/二甲基甲醯胺溶液的體積比值為4/1~1/4；其中該聚己內酯的分子量為100000~1000000Da，該聚己內酯的濃度為4~12%(w/w)。
電紡製程步驟：該電紡裝置吸取一電紡溶液10mL至一塑膠針筒內，將該塑膠針筒接上含轉接頭一鐵氟龍管，該鐵氟龍管一端接一不鏽鋼針後；將該塑膠針筒及該不鏽鋼針分別固定於一微量蠕動泵浦及一高壓輸出器之正電高壓電極，並把一收集器接上地線；最後，調整該微量蠕動泵浦的流速至1.0mL/hr、輸出電壓為20kV以及該不鏽鋼針保持與該收集器15cm的距離，即能製得一聚己內酯奈米纖維薄膜。
表面修飾步驟：第一實施例為接枝一幾丁聚醣(CS)時，係將一聚己內酯奈米纖維薄膜放入一直流電漿反應器中，該直流電漿反應器內抽真空至30mtorr後通入高純度氧氣，將壓力維持在200mtorr，設定600v電壓輸入產生一氣體電漿，該氣體電漿對該聚己內酯奈米纖維薄膜進行處理60秒；其後將該聚己內酯奈米纖維薄膜浸入濃度10毫克/毫升的1-乙基-(3-二 甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽反應兩小時，再將該聚己內酯奈米纖維薄膜置於該幾丁聚醣溶液中，該幾丁聚醣溶液為濃度1%且酸鹼值為pH=5，於室溫下振盪反應二十四小時後，以二次水清洗；最後置於真空烘箱乾燥，即製成一聚己內酯接枝幾丁聚醣(PCL-g-CS)奈米纖維薄膜。
第二實施例為接枝一玻尿酸(HA)時，係將一聚己內酯奈米 纖維薄膜放入含10%(w/w)1,6-已烷二胺異丙醇溶液八小時，以二次水清洗；再將該聚己內酯奈米纖維薄膜浸入含1%之該玻尿酸及10毫克/毫升濃度的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽溶液中反應十二小時後，以二次水清洗，最後置於真空烘箱乾燥，即製成一聚己內酯接枝玻尿酸(PCL-g-HA)奈米纖維薄膜。
本發明優點在於聚己內酯奈米纖維薄膜有許多孔洞可供營養物質流通、阻擋細胞穿透並且提供良好的機械性質，而後在表面接枝幾丁聚醣或玻尿酸降低細胞貼附使抗沾黏薄膜，同時有雙重功效之增進。
有關本發明所採用之技術、手段及其功效，茲舉一較佳實施例並配合圖式及圖號詳細說明於後，期能使 貴審查委員對本發明有更詳細的瞭解，並使熟悉該項技術者能據以實施，以下所述者僅在於解釋較佳實施例而非在於限制本發明之範圍，故凡有以本發明之創作精神為基礎，而為本發明之創作任何形式的變更或修飾，皆屬於本發明意圖保護之範疇。
10‧‧‧製備溶液步驟
20‧‧‧電紡製程步驟
30‧‧‧表面修飾步驟
第1圖：係本發明實施例之製作步驟示意圖。
第2圖：係本發明第一實施例之聚己內酯奈米纖維薄膜表面修飾與接枝幾丁 聚醣示意圖。
第3圖：係本發明第一實施例之手術後聚己內酯奈米纖維薄膜表面修飾與接枝幾丁聚醣抗肌腱沾黏示意圖。
第4圖：係本發明第二實施例之聚己內酯奈米纖維薄膜表面修飾與接枝玻尿酸示意圖。
第5圖：係本發明第二實施例之手術後聚己內酯奈米纖維薄膜表面修飾與接枝玻尿酸抗肌腱沾黏示意圖。
第6圖：係本發明實施例之由掃描式電子顯微鏡拍攝之接枝幾丁聚醣及玻尿酸前後表面型態示意圖。
第7A圖：係本發明實施例之奈米纖維薄膜傅立葉轉換紅光光譜圖(一)。
第7B圖：係本發明實施例之奈米纖維薄膜傅立葉轉換紅光光譜圖(二)。
第8圖：係本發明實施例之兔子肌腱手術實驗後二及八週照相與切片圖。
請參閱第1至第8圖所示，本發明第一實施例提供一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其步驟包括：製備溶液步驟10：係將二氯甲烷溶液及二甲基甲醯胺溶液放入瓶內，取一聚己內酯(Polycaprolactone)溶解於二氯甲烷溶液混合二甲基甲醯胺溶液中，待溶質完全溶解後保存於室溫中；其中二氯甲烷溶液/二甲基甲醯胺溶液的體積比值為4/1~1/4；其中該聚己內酯的分子量為100000~1000000Da，該聚己內酯的濃度為4~12%(w/w)。
電紡製程步驟20：該電紡裝置吸取一電紡溶液10mL至一塑膠針筒內，將該塑膠針筒接上含轉接頭一鐵氟龍管，該鐵氟龍管一端接一 不鏽鋼針後；將該塑膠針筒及該不鏽鋼針分別固定於一微量蠕動泵浦及一高壓輸出器之正電高壓電極，並把一收集器接上地線；最後，調整該微量蠕動泵浦的流速至1.0mL/hr、輸出電壓為20kV以及該不鏽鋼針保持與該收集器15cm的距離，即能製得一聚己內酯奈米纖維薄膜。
表面修飾步驟30：第一實施例為接枝一幾丁聚醣(Chitosan) 時，係將一聚己內酯奈米纖維薄膜放入一直流電漿反應器，該直流電漿反應器內抽真空至30mtorr後通入高純度氧氣，將壓力維持在200mtorr，設定600v電壓輸入產生一氣體電漿，該氣體電漿對該聚己內酯奈米纖維薄膜進行處理60秒；其後將該聚己內酯奈米纖維薄膜浸入濃度10毫克/毫升的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽反應兩小時，再將該聚己內酯奈米纖維薄膜置於該幾丁聚醣溶液中，該幾丁聚醣溶液為濃度1%且酸鹼值為pH=5，於室溫下振盪反應二十四小時後，以二次水清洗；最後置於真空烘箱乾燥，即製成一聚己內酯接枝幾丁聚醣(PCL-g-CS)奈米纖維薄膜。
其中，該電紡溶液亦可為生物相容之高分子一聚乳酸甘醇酸、一聚乙二醇或一聚乳酸。
其中該表面修飾方法之物質亦可為生物相容之高分子一褐藻膠。
其中，該聚己內酯奈米纖維薄膜之纖維直徑為100~900nm。
其中，該聚己內酯奈米纖維薄膜厚度為10~5000μm；且該聚己內酯奈米纖維薄膜孔洞為10~30000nm，以及該聚己內酯奈米纖維薄膜可滲透物質大小為0.01~30000nm。
其中，該不鏽鋼針為23口徑。
其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽之酸鹼 值為pH=5。
本發明第二實施例提供一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方 法，其主要方法與第一實施例大致相同，唯該表面修飾步驟30不同，其中該表面修飾步驟30為接枝一玻尿酸(Hyaluronic acid)時，係將該聚己內酯奈米纖維薄膜放入含10%(w/w)的1,6-已烷二胺異丙醇溶液八小時，以二次水清洗；其後再將該聚己內酯奈米纖維薄膜浸入含1%之該玻尿酸及10毫克/毫升濃度的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽溶液中反應十二小時後，以二次水清洗，最後置於真空烘箱乾燥，即製成聚己內酯接枝玻尿酸(PCL-g-HA)奈米纖維薄膜。
請參閱第6圖所示，本發明所製備出該聚己內酯(PCL)奈米纖 維薄膜、該聚己內酯接枝該幾丁聚醣(PCL-g-CS)奈米纖維薄膜，及該聚己內酯接枝該玻尿酸(PCL-g-HA)奈米纖維薄膜，奈米纖維的平均直徑為432±157nm，481±157nm，673±173nm。
請參閱第7A及第7B圖所示，為本發明之傅立葉轉換紅外光 光譜所示，可以清楚發現PCL-g-CS具有該聚己內酯所特有之1728cm-1特徵峰1658-1和1547cm-1，PCL-g-CS具有該聚己內酯所特有之1726cm-1特徵峰以及PCL-g-HA之該玻尿酸特徵峰1564-1和1616cm-1。因此可以證明已經成功經由交聯劑接枝該幾丁聚醣及該玻尿酸至該聚己內酯奈米纖維薄膜上。
請參閱第8圖所示之奈米纖維薄膜抗沾黏能力，為使用奈米 纖維薄膜阻隔於肌腱術後抗沾黏示意，利用紐西蘭大白兔後腳腳趾的屈趾深肌腱當作動物實驗的模式，將屈趾深肌腱完全切斷，已縫合法進行肌腱 縫合。接著以製備好的奈米纖維薄膜(PCL、PCL-g-CS、PCL-g-HA)及市售抗沾黏薄膜SeprafilmTM以縫線縫成管狀包覆手術後的肌腱，以防止術後肌腱與周圍組織之沾黏的產生。
其中，未包覆奈米纖維薄膜的肌腱將作為實驗對照組(control)。評估的方式以二和八週當作時間點，沾黏處以黑色箭頭標示；由照片及切片結果可看出只有該聚己內酯接枝該幾丁聚醣(PCL-g-CS)奈米纖維薄膜，及該聚己內酯接枝該玻尿酸(PCL-g-HA)奈米纖維薄膜，能於所有時間點完全避免沾黏產生。表示其對術後抗沾黏有療效，可避免沾黏情形。
以上所述，本發明利用該聚己內酯製成該奈米纖維薄膜有許多孔洞可供營養物質流通、阻擋細胞穿透且提供良好的機械性質；而後再於該聚己內酯奈米纖維薄膜表面接枝該幾丁聚醣或該玻尿酸以降低細胞貼附，確有術後抗沾黏之功效，且效果較該聚己內酯(PCL)奈米纖維薄膜及市售商品SeprafilmTM之抗沾黏薄膜效果更佳，同時有雙重功效之增進。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限制本發明，任何熟此項技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可做更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
10‧‧‧製備溶液步驟
20‧‧‧電紡製程步驟
30‧‧‧表面修飾步驟

Claims (9)

  1. 一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其步驟包括：製備溶液步驟：係將二氯甲烷溶液及二甲基甲醯胺溶液放入瓶內，取一聚己內酯溶解於二氯甲烷溶液混合二甲基甲醯胺溶液中，待溶質完全溶解後保存於室溫中；其中二氯甲烷溶液/二甲基甲醯胺溶液的體積比值為4/1~1/4；該聚己內酯的濃度重量百分比為4~12%；電紡製程步驟：係架設電紡裝置，並將上述已配製好的溶液由電紡裝置製成一聚己內酯奈米纖維薄膜；及表面修飾步驟：將該聚己內酯奈米纖維薄膜接枝一幾丁聚醣，係先將該聚己內酯奈米纖維薄膜放入一直流電漿反應器，該直流電將反應器內抽真空至30mtorr後通入高純度氧氣，將壓力維持在200mtorr，設定600v電壓輸入產生一氣體電漿，該氣體電漿對該聚己內酯奈米纖維進行處理60秒；其後將處理好之該聚己內酯奈米纖維浸入濃度10毫克/毫升的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽反應兩小時，再將該聚己內酯奈米纖維薄膜置於該幾丁聚醣溶液，該幾丁聚醣溶液為濃度1%且酸鹼值為pH=5，於室溫下振盪反應二十四小時後，以二次水清洗；最後置於真空烘箱乾燥，即製成一聚己內酯接枝幾丁聚醣奈米纖維薄膜，且該聚己內酯奈米纖維薄膜孔洞為10~30000nm，以及可滲透物質大小為0.01~30000nm。
  2. 一種製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其步驟包括：製備溶液步驟：係將二氯甲烷溶液及二甲基甲醯胺溶液放入瓶內，取一聚己內酯溶解於二氯甲烷溶液混合二甲基甲醯胺溶液中，待溶質完全溶 解後保存於室溫中；其中二氯甲烷溶液/二甲基甲醯胺溶液的體積比值為4/1~1/4；該聚己內酯的濃度重量百分比為4~12%；電紡製程步驟：係架設電紡裝置，並將上述已配製好的溶液由電紡裝置製成一聚己內酯奈米纖維薄膜；及表面修飾步驟：將該聚己內酯奈米纖維薄膜接枝一玻尿酸，係將該聚己內酯奈米纖維薄膜放入含重量百分比10%的1,6-已烷二胺異丙醇溶液八小時，以二次水清洗；其後再將該聚己內酯奈米纖維薄膜浸入含1%之該玻尿酸及10毫克/毫升濃度的1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽溶液中反應十二小時後，以二次水清洗，最後置於真空烘箱乾燥，即製成聚己內酯接枝玻尿酸奈米纖維薄膜，且該聚己內酯奈米纖維薄膜孔洞為10~30000nm，以及可滲透物質大小為0.01~30000nm。
  3. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中該電紡製程步驟係該電紡裝置吸取一電紡溶液10mL至一塑膠針筒內，將該塑膠針筒接上含轉接頭一鐵氟龍管，該鐵氟龍管一端接一不鏽鋼針，該不鏽鋼針為23口徑；再將該塑膠針筒及該不鏽鋼針分別固定於一微量蠕動泵浦及一高壓輸出器之正電高壓電極，並把一收集器接上地線；最後，調整該微量蠕動泵浦的流速至1.0mL/hr、輸出電壓為20kV以及該不鏽鋼針保持與該收集器15cm的距離，即製得該聚己內酯奈米纖維薄膜。
  4. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中上述溶液可為一聚乳酸甘醇酸或一聚乳酸。
  5. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中表面修飾步驟可添加生物相容之高分子之一褐藻膠。
  6. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中該聚己內酯奈米纖維薄膜之纖維直徑為100~900nm。
  7. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中該聚己內酯奈米纖維薄膜厚度為10~5000μm。
  8. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中該聚己內酯的分子量為100000~1000000 Da。
  9. 如請求項1或2所述之製造抗沾黏阻隔纖維薄膜之方法，其中1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳醯二亞胺鹽酸鹽之酸鹼值為pH=5。
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