TWI597073B - 固態醫藥組合物及其製備方法 - Google Patents

固態醫藥組合物及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI597073B
TWI597073B TW099115844A TW99115844A TWI597073B TW I597073 B TWI597073 B TW I597073B TW 099115844 A TW099115844 A TW 099115844A TW 99115844 A TW99115844 A TW 99115844A TW I597073 B TWI597073 B TW I597073B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
sodium
pharmaceutical composition
active ingredient
filler
cellulose
Prior art date
Application number
TW099115844A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201100127A (en
Inventor
巴維斯亞 米托
Original Assignee
千禧製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 千禧製藥公司 filed Critical 千禧製藥公司
Publication of TW201100127A publication Critical patent/TW201100127A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI597073B publication Critical patent/TWI597073B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

固態醫藥組合物及其製備方法
本發明係關於一種新穎之固態醫藥組合物及批量生產該等組合物之方法。本發明亦提供一種使用該等醫藥組合物治療癌症之方法。
本申請案主張於2009年5月18日申請之美國臨時專利申請案第61/216,493號、及於2009年6月12日申請之美國臨時專利申請案第61/268,438號的優先權，其全文各係以引用的方式併入文中。
固態醫藥組合物一般包括諸如小分子之醫藥活性成份、及與其含量適於維持活性成份之原始活性的醫藥上可接受賦形劑混合。該等組合物通常係呈錠劑或膠囊形式投與患者。
特定活性成份實例可參見於2010年2月19日申請之美國專利案第7,572,784號、美國公開案第2008/0045501號、美國公開案第2008/0167292號、及美國專利申請案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中，且其揭示出可抑制Aurora激酶之化合物。該等申請案另外揭示一種製備該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組合物、及預防與治療與Aurora激酶過度表現及/或擴增相關之疾病、病症、或病狀的方法，該等疾病包括但不限於諸如癌症之細胞增生性病症。
製造固態醫藥組合物期間需考慮如下重點，包括：保存活性成份之晶體形式、及維持活性成份之化學及物理安定性。製造商通常目標在於使醫藥組合物之存放期達到2年至3年。
因此，需要發展一種具安定且具良好生物可利用性之固態醫藥組合物。特定言之，需要一種包括Aurora激酶抑制劑之固態醫藥組合物。
本發明提供一種製備文中所述固態醫藥組合物之方法。該等方法提供另一種加工處理基於濕法造粒之調配物之替代方法，其相較於先前技術方法，需要緩衝劑來達成生物可利用性。已確定，當儲藏後進行安定性研究時，在造粒加工期間添加賦形劑之順序會影響藥品之溶解性。
於另一態樣中，本發明提供一種可藉由該等方法製得之醫藥組合物，該等醫藥組合物包括如文中所述之活性成份、緩衝劑及其他賦形劑。
於另一態樣中，本發明提供一種利用如文中所述之醫藥組合物治療疾病之方法。
文中所提及之專利案及/或科學文獻中所建立之知識係熟習此項技術者可利用者。除非另外定義，否則文中所用之所有技術及科學術語所具有之含意與熟悉相關技術者所一般瞭解者相同。雖然，在操作或測試本發明時，可使用與彼等揭示於文中者類似或等價之方法及材料，但是較佳方法及材料已揭示於文中。文中所引用之專利、申請案、及參照案係以引用的方式併入文中，其程度就好像其各特定及個別地以引用的方式併入一般。本揭示案(包括定義)將控制其不一致性。此外，材料、方法及實例僅供闡述，而無意限制。
定義：
如文中所用，術語「活性成份」意指具醫藥或生理活性之醫藥組合物組分。
如文中所用，術語「醫藥上可接受之賦形劑」係指與接收之受檢者(較佳為哺乳動物，更佳為人類)相容，且適於將活性藥劑遞送至標靶位點而不破壞藥劑活性之材料。若出現與賦形劑相關之任何毒性或副作用，則其較佳係依合理之風險/益處比例配合活性成份之計畫用途使用。醫藥上可接受賦形劑種類包括但不限於界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、填充劑、及緩衝劑。
如文中所用，術語「約」意指大約、在一定範圍內、粗略、或約。當術語「約」與數量範圍一起使用時，其藉由使範圍擴展至高於或低於所出示數值來修飾該範圍。如文中所用，術語「約」一般係依10%之變異來修飾所出示之數值。
如文中所用，「w/w%」係用於意指基於其重量占總重量的百分比來計算各組分之重量百分比。例如，對於批量組合物，各組分之w/w%係以其占該批量組合物中所有組分總重量之百分比計算。又例如，對於單一口服劑型，各組分之w/w%係以其占該單一口服劑型中所有組分總重量之百分比計算。例如，當單一口服劑型為包衣錠劑時，總重量可為包括包衣之該包衣錠劑所有組分之總重量。或者，總重量可為不包括包衣之錠劑之所有組分之總重量。
如文中所用，術語「包括」意指「包括但不限於」。
如文中所用，「受檢者」較佳為鳥類或哺乳動物，諸如人類，亦可為需要獸醫治療之動物，例如家庭寵物(例如狗、貓等)、農業動物(例如牛、羊、禽類、豬、馬等)及實驗動物(例如大鼠、小鼠、天竺鼠等)。
如文中所用，「處理」或「治療」意指預防、部份緩解、或治癒疾病、病症或病狀。
如文中所用，「治療有效量」意欲闡述可有效產生所需治療效應之化合物、組分、醫藥物或其他有效成份的含量。
如文中所用，術語「Aurora激酶」係指參與有絲分裂進程之相關絲胺酸/蘇胺酸激酶家族中之任一者。在細胞分化中扮演某種角色之多種細胞蛋白質為被Aurora激酶磷酸化之受體，其包括但不限於組織蛋白H3、p 53、CENP-A、肌球蛋白II調節輕鏈、蛋白質磷酸酶-1、TPX-2、INCENP、存活蛋白(survivin)、拓撲異構酶IIα、波形絲蛋白(vimentin)、MBD-3、MgcRacGAP、中間細絲(desmin)、Ajuba、XIEg5(於蟾(Xenopus)中)、Ndc10p(於正出芽之酵母菌中)、及D-TACC(於蠅(Drosophila)中)。Aurora激酶亦為自體磷酸化之受體，例如於Thr288上。除非另外指出，否則術語「Aurora激酶」係指來自任一物種之任一Aurora激酶蛋白質，其包括但不限於Aurora A、Aurora B、及Aurora C，以Aurora A或B較佳。Aurora激酶較佳為人類Aurora激酶。
術語「Aurora激酶抑制劑」或「Aurora激酶之抑制劑」係指一種具有如文中所述結構，且能夠與Aurora激酶相互作用，並抑制其酶活性之化合物。抑制Aurora激酶之酶活性意指降低Aurora激酶磷酸化受質肽或蛋白質之能力。於許多實施例中，該種Aurora激酶活性之降低程度為至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%、或至少約99%。於許多實施例中，用於降低Aurora激酶之酶活性所需之Aurora激酶抑制劑濃度低於約1 μM、低於約500 nM、低於約100 nM、或低於約50 nM。
於一態樣中，本發明提供一種製備醫藥組合物之方法，包括如下步驟：
(a-1)　於適宜溶劑存在下，使至少一種活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受賦形劑(獨立選自由界面活性劑、黏合劑、及崩解劑組成之群)進行濕法造粒，形成濕混合物；
(a-2)　乾燥步驟(a-1)中之濕混合物，形成乾燥顆粒；
(a-3)　研磨步驟(a-2)中之乾燥顆粒，形成經研磨之顆粒；及
(a-4)　摻合步驟(a-3)中之經研磨之顆粒與緩衝劑及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選自由界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑組成之群)；其中於步驟(a-1)、步驟(a-4)、或步驟(a-1)及(a-4)期間添加填充劑。
於另一項實施例中，本發明方法亦包括步驟(b-1)將步驟(a-4)中之所得混合物裝入膠囊內。
於另一項實施例中，本發明方法包括步驟(c-1)使獲自步驟(a-4)之混合物壓錠，形成錠劑。於一些實施例中，本發明方法包括於步驟(a-4)期間添加潤滑劑，且隨後(c-1)使步驟(a-4)中之所得混合物壓錠，形成錠劑。
於另一項實施例中，本發明方法亦包括步驟(c-2)包覆獲自步驟(c-1)之錠劑。於一些實施例中，錠劑包覆膜衣、或包覆腸衣、或包覆兩者。於一些其他實施例中，錠劑包覆膜衣且包覆腸衣。
於其他實施例中，於本發明方法中之濕法造粒步驟(a-1)之前，先進行步驟(a-0)乾法摻合至少一種活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選自界面活性劑、黏合劑、崩解劑、及填充劑組成之群中)。
於一些實施例中，步驟(a-4)可作為單個摻合步驟進行，在此期間，一次添加所有醫藥上可接受的賦形劑。於另一些實施例中，步驟(a-4)可作為連續摻合步驟進行，在此期間，一次添加一種醫藥上可接受的賦形劑。於另外一些實施例中，於步驟(a-4)期間，可在添加完所有其他醫藥上可接受之賦形劑之後添加一種或多種潤滑劑。
文中所出示之濕法造粒步驟(a-1)可於任一常用造粒系統或裝置中進行。該種造粒設備實例包括但不限於高剪力造粒機、流體化床造粒機、熱熔融造粒機、基於單鍋式造粒機、基於擠押式造粒機、基於球粒化造粒機、及基於噴霧乾燥造粒機。高剪力造粒機實例為Diosna P1-6高剪力造粒機，其係由德國DIOSNA Dierks & Shne GmbH製造。流體化床造粒機實例為GPCG-1批式流體化床造粒機，其係由美國Glatt Air Techniques公司製造。
於一些實施例中，進行濕法造粒步驟(a-1)約5分鐘至約60分鐘。於一些實施例中，混合至少一種活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選自由界面活性劑、黏合劑、及崩解劑組成之群中)，同時將適宜溶劑引入造粒系統，形成濕性混合物。於一些其他實施例中，濕法造粒步驟視需要包括在適宜溶劑引入造粒系統之後的附加混合時間，以達成所需之造粒終點。於一些實施例中，附加混合時間少於約15分鐘、或少於約10分鐘、或少於約5分鐘。於一些實施例中，附加混合時間為約1分鐘至約5分鐘、或約1分鐘至約4分鐘、或約1分鐘至約3分鐘、或約1分鐘至約2分鐘。於一些實施例中，附加混合時間為約1分鐘、或約2分鐘、或約3分鐘、或約4分鐘、或約5分鐘。
於一些實施例中，濕法造粒步驟期間之水分含量為約15 w/w%至約45 w/w%，其中總重量等於於濕法造粒步驟中之總材料量。於一些實施例中，濕法造粒步驟期間之水分含量為約20 w/w%至約40 w/w%、或約25 w/w%至約35 w/w%、或約30 w/w%，其中總重量等於於濕法造粒步驟中之總材料量。於另外一些實施例中，濕法造粒步驟期間之水分含量為約15 w/w%、或約20 w/w%、或約25 w/w%、或約30 w/w%、或約35 w/w%、或約40 w/w%，其中總重量等於濕法造粒步驟中之總材料量。
文中所出示之乾燥步驟(a-2)可於任一常用乾燥系統或裝置中進行。該種乾燥設備實例包括但不限於流體化床造粒機、及用於盤式乾燥、微波乾燥、及真空乾燥之設備。流體化床造粒機實例為GPCG-1，其係由Glatt Air Techniques,Ramsey,NJ製造。於一些實施例中，進行乾燥步驟約5分鐘至約240分鐘。於一些其他實施例中，乾燥步驟進行約60分鐘至約240分鐘、或約180分鐘至約240分鐘。於一些實施例中，入口空氣溫度為約40℃至約85℃。於一些其他實施例中，入口空氣溫度為約50℃至約80℃、或約60℃至約75℃、或約70℃。
文中所出示之研磨步驟(a-3)可於任一常用研磨系統或裝置中進行。該種研磨設備實例包括但不限於ComilU3(Quadro Engineering LP,Waterloo,ON,Canada)、FitzMill(Fitzpatrick Co.,Elmhurst,IL)及利用篩子篩選之設備。於一些實施例中，進行研磨步驟約2分鐘至約60分鐘。
文中所出示之摻合步驟(a-4)可於諸如V型摻合機、中型散裝容器(IBC)、鼓型摻合機、手提式摻合機、交流式摻合機、及其他常用摻合機之任一常用摻合機中進行。常用摻合機之實例為PK摻合機，其係由Patterson-Kelley公司,East Stroudsburg,PA製造。於一些實施例中，進行摻合步驟約5分鐘至約120分鐘。於一些實施例中，摻合速度為約10 rpm至約60 rpm。
文中所出示之乾式摻合步驟(a-0)可於諸如V型摻合機、中型散裝容器(IBC)、鼓型摻合機、手提式摻合機、交流式摻合機、及其他常用摻合機之任一常用摻合機中進行。常用摻合機之實例為PK摻合機，其係由Patterson-Kelley公司,East Stroudsburg,PA製造。於一些實施例中，進行摻合步驟約5分鐘至約120分鐘。於一些實施例中，摻合速度為約10 rpm至約60 rpm。
文中所出示之膠囊填裝步驟(b-1)可於任一常用膠囊填充系統或裝置中進行。於一些實施例中，膠囊填充系統為半自動化，且可處理小批量。該種膠囊填充系統之實例為市售In-Cap(Isopak有限公司,Lincolnshire,Stamford,英國)。於一些實施例中，膠囊填充系統為手動。該種膠囊填充之實例為市售ProFill 100(Torpac公司,Fairfield,NJ,美國)。商業級膠囊填充機實例為Zanasi 70C，其係間歇式運動膠囊填充機，且係由I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.p.A.,Castenaso,義大利製造。
文中所出示之壓錠步驟(c-1)可於任一常用壓錠機中進行。壓錠設備實例為Piccola PLC 8站式PK摻合機，其係由SMI Inc,Lebanon,NJ製造。於一些實施例中，壓錠機之速度為約10 rpm至約100 rpm。
文中所出示之包覆步驟(c-2)可於任一常用錠劑包覆系統中進行。常用錠劑包覆設備實例為市售之Labcoat I(O'Hara Technologies,Inc,Richmond Hill,ON,Canada)。於一些實施例中，包覆速度為約10 rpm至約100 rpm。於一些實施例中，包覆噴霧速率為約5 g/分鐘至約100 g/分鐘。
適宜填充劑包括但不限於乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素、異麥芽糖、及其混合物。於一些實施例中，填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素、或其混合物。於一些其他實施例中，填充劑為微晶纖維素。
適宜界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(諸如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆(poloxamer)(諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯、及其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，黏合劑為HPMC、聚乙烯吡咯啶酮、或其混合物。於其他實施例中，黏合劑為聚乙烯吡咯啶酮。
適宜崩解劑包括但不限於膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、或其混合物。於其他實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
適宜潤滑劑包括但不限於滑石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基醇、月桂基硫酸鎂、及其混合物。於一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、或其混合物。於其他實施例中，潤滑劑為富馬酸硬脂鈉。
適宜助流劑包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、三鹼價磷酸鈣、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石、澱粉、及其混合物。於一些實施例中，助流劑為滑石、膠態二氧化矽、或其混合物。於其他實施例中，助流劑為膠態二氧化矽。
用於濕法造粒步驟(a-1)之適宜溶劑包括但不限於水、乙醇、丙酮、及其混合物。
本發明方法可用於製備包含任何適於使用緩衝劑調配成固態形式之活性成份之固態醫藥組合物。一般技術者咸瞭解，具有鹼性部份基團之活性成份最好與酸性緩衝劑一起調配，且具有酸性部份基團之活性成份最好與鹼性緩衝劑一起調配。因此，適於用於本發明之緩衝劑包括酸性及鹼性緩衝劑。例如，於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH小於約7.0。於其他實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為至少約7.0。一般技術者已知該等緩衝劑實例，且其可參見醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第5版),APhA出版社。
於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH低於約7.0。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為約1.0至約6.0、或約2.0至約6.0、或約3.0至約6.0、或約4.0至約6.0、或約5.0至約6.0。於水溶液中pH低於約7.0之適宜緩衝劑包括但不限於檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、及其混合物。
於一些實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為至少約7.0。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液之pH為約8.0至約13.0、或約8.0至約12.0、或約8.0至約11.0、或約8.0至約10.0、或約8.0至約9.0。
於水溶液中pH為至少約7.0之適宜緩衝劑包括但不限於碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其混合物。於一些實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、或其混合物。於其他實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉。
於一些實施例中，活性成份含有酸性部份基團。於一些其他實施例中，活性成份為通式(A)化合物、或其醫藥上可接受鹽：
其中：Rf1為氫、或Rf1與Rf2一起形成鍵結；Rf2為氫、或Rf2與Rf1或Rx一起形成鍵結；Rx及Ry各獨立地為氫、氟、或視需要經取代之C1-6脂族基；或Rx與Ry及與其連接之碳原子一起形成視需要經取代之3-員至6-員環脂族環；或Rx與Rf2一起形成鍵結；G為氫、視需要經取代之脂族基、或環B(當Rf1為氫時)；及G為氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、視需要經取代之脂族基、或環B(當Rf1與Rf2一起形成鍵結時)；環A為經取代或未經取代之5-員或6-員芳基、雜芳基、環脂族、或雜環；環B為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或環脂族環；環C為經取代或未經取代之芳基、雜芳基、雜環基、或環脂族環；Ra為氫、-C(O)R1、-CO2R1、-SO2R1、或具有0至2個獨立地選自R3或R7之取代基的C1-3脂族基；Re為氫、-OR5、-N(R4)2、-SR5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、或視需要經R3或R7取代之C1-3脂族基；R1為C1-6脂族基、或視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基團；各R3獨立地選自如下組成之群中：-鹵素、-OH、-O(C1-3烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-3烷基)、-CO2H、-CO2(C1-3烷基)、-C(O)NH2、及-C(O)NH(C1-3烷基)；各R4獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；或位於同一氮原子上之兩個R4與氮原子一起形成視需要經取代之5-員至6-員雜芳基或4-員至8-員雜環，其中除氮原子以外，尚具有選自N、O、及S之0至2個環雜原子；各R5獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基團；各R6獨立地為視需要經取代之脂族基或芳基；各R7獨立地為視需要經取代之芳基、雜環基、或雜芳基。
於另一實施例中，活性成份為通式(I)化合物、或其醫藥上可接受鹽：
其中：Ra係選自以下組成之群中：C1-3脂族基、C1-3氟脂族基、-R1、-T-R1、-R2、及-T-R2；T為視需要經氟取代之C1-3伸烷基鏈；R1為視需要經取代之芳基、雜芳基、或雜環基；R2係選自以下組成之群中：鹵素、-C≡C-R3、-CH=CH-R3、-N(R4)2、及-OR5；R3為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基；各R4獨立地為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基；或位於同一氮原子上之兩個R4與氮原子一起形成視需要經取代之5-員至6-員雜芳基或4-員至8-員雜環，其中除氮原子以外尚具有0至2個選自N、O、及S之環雜原子；R5為氫、或視需要經取代之脂族基、芳基、雜芳基、或雜環基；Rb係選自以下組成之群中：氟、氯、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、及-OCH2CF3。
通式(A)及通式(I)化合物中之取代基團的定義可分別參見美國專利案第7,572,784號及美國公開案第2008/0167292號，其全文皆係以引用的方式併入文中。除非另外指出，否則文中所述之結構亦包括所述化合物之溶劑合物及水合物形式。本發明範圍亦包括包含通式(A)或通式(I)化合物的醫藥上可接受之鹽、及該等鹽之溶劑合物及水合物形式的組合物。
若本發明組合物中使用通式(A)化合物之醫藥上可接受的鹽，該等鹽較佳衍生自無機或有機酸及鹼。關於適宜鹽，請參見例如Berge等人,J. Pharm. Sci. 66：1-19(1977)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版，編者A. Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins,2000。
適宜之酸加成鹽的非限制性實例包括下列鹽類：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、雙葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸酯、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。
適宜之鹼加成鹽包括但不限於銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽及鎂鹽)、與有機鹼形成之鹽(諸如二環己基胺鹽、N-甲基-D-葡萄胺鹽、第三丁基胺鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、及膽鹼鹽)、及與胺基酸形成之鹽(諸如精胺酸鹽、離胺酸鹽)等。例如，其中C環經-CO2H取代之通式(A)化合物可調配成對應鹼加成鹽，例如對應之鈉鹽。
若本發明組合物使用通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽，則該等鹽較佳為鹼加成鹽。適宜之鹼加成鹽為如以上針對通式(A)化合物所述者。於一些實施例中，活性成份為通式(I)化合物、或其鈉鹽或鉀鹽。
於一些實施例中，活性成份為通式(A)或通式(I)化合物之晶體形式。於一些其他實施例中，活性成份為通式(A)或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通式(A)或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式的一些實例可參見於美國專利案第7,572,784號、美國公開案第2008/0167292號、及2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中。
於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)單水合物。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)多晶型2，其說明於美國公開案第2008/0167292號、及2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文已以引用的方式併入文中。
步驟(c-2)中，可用於為錠劑包覆膜衣之適宜材料包括但不限於Opadry(羥丙基甲基纖維素PEG)(Colorcon,West Point,PA)、Opadry II(聚乙烯基醇、PEG、滑石、及二氧化鈦)、Opadry fx、Opadry amb、及其混合物。於一些實施例中，膜衣材料為Opadry、Opadry II、或其混合物。於其他實施例中，膜衣材料為Opadry II。
於步驟(c-2)中，可用於為錠劑包覆腸衣之適宜材料包括但不限於丙烯醯-EZE(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化鈦、碳酸氫鈉、矽石、檸檬酸三乙基酯)(Colorcon,West Point,PA)、乙酸酞酸纖維素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、及其混合物。
於一些實施例中，經步驟(a-4)後所製得之醫藥組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之活性成份、約10 w/w%至約80 w/w%之緩衝劑、及約10 w/w%至約80 w/w%之填充劑。於另一實施例中，醫藥組合物包括約2 w/w%至約22 w/w%之化合物1、或其晶體形式。於一些實施例中，醫藥組合物包括約3 w/w%至約15 w/w%之化合物1、或其晶體形式。於一些其他實施例中，醫藥組合物包括約13.6 w/w%之化合物1、或其晶體形式。
於一些其他實施例中，醫藥組合物包括碳酸氫鈉緩衝劑，其中碳酸氫鈉緩衝劑之含量占約10 w/w%至約60 w/w%。於一些實施例中，碳酸氫鈉緩衝劑之含量占約20 w/w%至約40 w/w%。於一些其他實施例中，碳酸氫鈉緩衝劑之含量占約30 w/w%。
於另一些實施例中，醫藥組合物包括微晶纖維素填充劑，其中微晶纖維素填充劑之含量占約27 w/w%至約53 w/w%。
於另一些實施例中，批量組合物包括富馬酸硬脂鈉潤滑劑，其中富馬酸硬脂鈉潤滑劑之含量占約0 w/w%至約3 w/w%。
於另一些實施例中，經步驟(a-4)後所製得之醫藥組合物包括約0 w/w%至約5 w/w%之界面活性劑、約0 w/w%至約20 w/w%之黏合劑、及約0 w/w%至約20 w/w%之崩解劑。
於另一些實施例中，於步驟(a-1)期間添加崩解劑總量之約30%至約70%，且於步驟(a-4)期間添加崩解劑總量之約30%至約70%。
於另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物。於一些實施例中，藉由文中所述之方法製得本發明醫藥組合物。於一些其他實施例中，本發明醫藥組合物為批量組合物。
於一項實施例中，批量組合物包括活性成份、緩衝劑、及填充劑。於另一實施例中，批量組合物包括活性成份、緩衝劑、填充劑、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受之賦形劑(獨立選自潤滑劑、界面活性劑、黏合劑、崩解劑、助流劑組成之群中)。於另一實施例中，批量組合物包括活性成份、緩衝劑、填充劑、潤滑劑、界面活性劑、黏合劑、及崩解劑。
於一項實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之活性成份、約10 w/w%至約80 w/w%之緩衝劑、及約10 w/w%至約80 w/w%之填充劑。於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之活性成份、約10 w/w%至約80 w/w%之緩衝劑、約10 w/w%至約80 w/w%之填充劑、約0 w/w%至約5 w/w%之潤滑劑、約0 w/w%至約5 w/w%之界面活性劑、約0 w/w%至約20 w/w%之黏合劑、約0 w/w%至約20 w/w%之崩解劑、及約0 w/w%至約5 w/w%之助流劑。
於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約30 w/w%之活性成份、約30 w/w%至約60 w/w%之緩衝劑、及約20 w/w%至約60 w/w%之填充劑、約1 w/w%至約3 w/w%之潤滑劑、約0 w/w%至約3 w/w%之界面活性劑、約0 w/w%至約10 w/w%之黏合劑、約0 w/w%至約15 w/w%之崩解劑、及約0 w/w%至約2 w/w%之助流劑。
於另一實施例中，批量組合物包括約10 w/w%至約16 w/w%之活性成份、約28 w/w%至約40 w/w%之緩衝劑、約35 w/w%至約45 w/w%之填充劑、約1 w/w%至約2 w/w%之潤滑劑、約1 w/w%至約2 w/w%之界面活性劑、約3 w/w%至約7 w/w%之黏合劑、約5 w/w%至約10 w/w%之崩解劑、及約0 w/w%至約2 w/w%之助流劑。
於另一實施例中，批量組合物包括約13.6 w/w%之活性成份、約30.0 w/w%之緩衝劑、及約40.4 w/w%之填充劑、約1.0 w/w%之潤滑劑、約2.0 w/w%之界面活性劑、約5.0 w/w%之黏合劑、及約8.0 w/w%之崩解劑。
適宜填充劑包括但不限於乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素、異麥芽糖、及其混合物。於一些實施例中，填充劑為矽化微晶纖維素、微晶纖維素、或其混合物。於一些其他實施例中，填充劑為微晶纖維素。
於一些實施例中，填充劑之含量占約10 w/w%至約80 w/w%。於其他實施例中，填充劑之含量占約20 w/w%至約60 w/w%、或約25 w/w%至約55 w/w%、或約30 w/w%至約50 w/w%、或約35 w/w%至約45 w/w%。於一些實施例中，填充劑之含量占約20 w/w%、約25 w/w%、約30 w/w%、約35 w/w%、約40 w/w%、約45 w/w%、約50 w/w%、約55 w/w%、或約65 w/w%。於一些其他實施例中，填充劑之含量占約40.4 w/w%。
於一些實施例中，填充劑包括於步驟(a-1)期間所添加之第一填充劑，及於步驟(a-4)期間所添加之第二填充劑，其可為相同或不同。於一些實施例中，該第一填充劑及第二填充劑相同。於一些其他實施例中，僅存在第一填充劑。於一些其他實施例中，僅存在第二填充劑。
於一些實施例中，第一填充劑、及第二填充劑各獨立選自以下組成之群中：乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素、異麥芽糖、及其混合物。於一些其他實施例中，第一填充劑、及第二填充劑各獨立選自以下組成之群中：矽化微晶纖維素、微晶纖維素、或其混合物。於某些特定實施例中，第一填充劑、及第二填充劑皆為微晶纖維素。
於一些實施例中，第一填充劑及第二填充劑所占含量相同，其限制條件為填充劑之總含量不超過約80 w/w%。於其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑各占不同含量，其限制條件為填充劑之總含量不超過約80 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約0 w/w%至約80 w/w%，其限制條件為填充劑之總含量不超過約80 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約5 w/w%至約40 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約10 w/w%至約30 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約10 w/w%、或約15 w/w%、或約20 w/w%、或約25 w/w%、或約30 w/w%。於一些其他實施例中，第一填充劑及第二填充劑之含量各獨立地占約20 w/w%。
適宜界面活性劑包括但不限於月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(諸如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯、及其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉。
於一些實施例中，界面活性劑之含量占約0 w/w%至約5 w/w%。於其他實施例中，界面活性劑之含量占約0 w/w%至約3 w/w%。於其他實施例中，界面活性劑之含量占約1 w/w%至約2 w/w%。於一些其他實施例中，界面活性劑之含量占約0.5 w/w%、或約1 w/w%、或約1.5 w/w%、或約2 w/w%、或約2.5 w/w%、或約3 w/w%。於一些其他實施例中，界面活性劑之含量占約2 w/w%。
於一些實施例中，界面活性劑包括於步驟(a-1)期間所添加之第一界面活性劑、及於步驟(a-4)期間所添加之第二界面活性劑，其可為相同或不同。於一些實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑可相同。於一些其他實施例中，僅存在第一界面活性劑。於一些其他實施例中，僅存在第二界面活性劑。
於一些實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑各獨立選自以下組成之群中：月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯(諸如Tween 20及Tween 80)、泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆335及泊洛沙姆407)、單油酸甘油酯、及其混合物。於一些實施例中，界面活性劑為月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、或其混合物。於一些其他實施例中，第一界面活性劑、及第二界面活性劑皆為月桂基硫酸鈉。
於一些實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑所占含量相同，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於其他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑各占不同含量，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約0 w/w%至約5 w/w%，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約0.5 w/w%、或約1 w/w%、或約1.5 w/w%、或約2 w/w%、或約2.5 w/w%、或約3 w/w%，其限制條件為界面活性劑之總含量不超過約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一界面活性劑及第二界面活性劑之含量各獨立占約1 w/w%。
適宜黏合劑包括但不限於聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，黏合劑為HPMC、聚乙烯吡咯啶酮、或其混合物。於其他實施例中，黏合劑為聚乙烯吡咯啶酮。
於一些實施例中，黏合劑之含量占約0 w/w%至約20 w/w%。於其他實施例中，黏合劑之含量占約0 w/w%至約10 w/w%。於一些其他實施例中，黏合劑之含量占約1 w/w%、或約2 w/w%、或約3 w/w%、或約4 w/w%、或約5 w/w%、或約6 w/w%、或約7 w/w%、或約8 w/w%、或約9 w/w%、或約10 w/w%。於一些其他實施例中，黏合劑之含量占約1 w/w%至約9 w/w%、或約2 w/w%至約8 w/w%、或約3 w/w%至約7 w/w%、或約4 w/w%至約6 w/w%。於一些其他實施例中，黏合劑之含量占約5%。
於一些實施例中，黏合劑包括於步驟(a-1)期間所添加之第一黏合劑、及於步驟(a-4)期間所添加之第二黏合劑，其可為相同或不同。於一些實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑相同。於一些其他實施例中，僅存在第一黏合劑。於一些其他實施例中，僅存在第二黏合劑。
於一些實施例中，第一黏合劑、及第二黏合劑各獨立選自以下組成之群中：聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、硬脂酸、預糊化澱粉、及其混合物。於一些其他實施例中，第一黏合劑、及第二黏合劑各獨立選自HPMC、聚乙烯吡咯啶酮、及其混合物組成之群中。於某些特定實施例中，第一黏合劑、及第二黏合劑皆為聚乙烯吡咯啶酮。
於一些實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量相同，其限制條件為黏合劑之總含量不超過約20 w/w%。於其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量不同，其限制條件為黏合劑之總含量不超過約20 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約20 w/w%，其限制條件為黏合劑之總含量不超過約20 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約10 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約0.5 w/w%、或約1 w/w%、或約1.5 w/w%、或約2 w/w%、或約2.5 w/w%、或約3 w/w%、或約3.5 w/w%、或約4 w/w%、或約4.5 w/w%、或約5 w/w%。於一些其他實施例中，第一黏合劑及第二黏合劑所占含量各獨立為約2.5 w/w%。
適宜崩解劑包括但不限於膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一些實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、或其混合物。於其他實施例中，崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉。
於一些實施例中，崩解劑所占含量為約0 w/w%至約20 w/w%。於其他實施例中，崩解劑所占含量為約0 w/w%至約15 w/w%。於一些其他實施例中，崩解劑所占含量為約1 w/w%至約14 w/w%、或約2 w/w%至約13 w/w%、或約3 w/w%至約12 w/w%、或約4 w/w%至約11 w/w%、或約5 w/w%至約10 w/w%、或約6 w/w%至約9 w/w%、或約7 w/w%至約8 w/w%。於一些其他實施例中，崩解劑所占含量為約4 w/w%、或約5 w/w%、或約6 w/w%、或約7 w/w%、或約8 w/w%、或約9 w/w%、或約10 w/w%、或約11 w/w%、或約12 w/w%。於一些其他實施例中，崩解劑所占含量為約8 w/w%。
於一些實施例中，崩解劑包括於步驟(a-1)期間所添加之第一崩解劑、及於步驟(a-4)期間所添加之第二崩解劑，其可為相同或不同。於一些實施例中，第一崩解劑與第二崩解劑相同。於一些其他實施例中，僅存在第一崩解劑。於一些其他實施例中，僅存在第二崩解劑。
於一些實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立選自以下組成之群中：膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、預糊化澱粉、及其混合物。於一些其他實施例中，第一崩解劑、及第二崩解劑各獨立選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、及其混合物組成之群中。於某些特定實施例中，第一崩解劑、及第二崩解劑皆為交聯羧甲基纖維素鈉。
於一些實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量相同，其限制條件為崩解劑之總含量不超過約20 w/w%。於其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量不同，其限制條件為崩解劑之總含量不超過約20 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約20 w/w%，其限制條件為崩解劑之總含量不超過約20 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約0 w/w%至約8 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約1 w/w%、或約2 w/w%、或約3 w/w%、或約4 w/w%、或約5 w/w%、或約6 w/w%、或約7 w/w%、或約8 w/w%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑所占含量各獨立為約4 w/w%。
於一些實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約30%至約70%。於其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約40%至約60%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約40%、或約50%、或約60%。於一些其他實施例中，第一崩解劑及第二崩解劑各獨立占崩解劑總含量之約50%。
適宜潤滑劑包括但不限於滑石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基醇、月桂基硫酸鎂、及其混合物。於一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、或其混合物。於其他實施例中，潤滑劑為富馬酸硬脂鈉。
於一些實施例中，潤滑劑之含量占約0 w/w%至約5 w/w%。於一些實施例中，潤滑劑之含量占約1 w/w%至約3 w/w%。於一些實施例中，潤滑劑之含量占約1 w/w%至約2 w/w%。於一些其他實施例中，潤滑劑之含量占約0.5 w/w%至約4.5 w/w%、或約0.5 w/w%至約4 w/w%、或約0.5 w/w%至約3.5 w/w%、或約0.5 w/w%至約3 w/w%。於其他實施例中，潤滑劑之含量占約0 w/w%至約3 w/w%。於一些其他實施例中，潤滑劑之含量占約1 w/w%。
適宜助流劑包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、三鹼價磷酸鈣、硬脂酸鎂、三矽酸鎂、纖維素粉末、滑石、澱粉、及其混合物。於一些實施例中，助流劑為滑石、膠態二氧化矽、或其混合物。於其他實施例中，助流劑為膠態二氧化矽。
於一些實施例中，助流劑之含量占約0 w/w%至約5 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約0 w/w%至約2 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約0.3 w/w%至約2 w/w%、或約0.8 w/w%至1.5 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約0.5 w/w%、或約0.7 w/w%、或約1 w/w%、或約1.2 w/w%、或約1.5 w/w%、或約1.7 w/w%、或約2 w/w%。於其他實施例中，助流劑之含量占約1 w/w%。
適用於濕法造粒步驟(a-1)之溶劑包括但不限於水、乙醇、丙酮、及其混合物。
於一些實施例中，於濕法造粒步驟(a-1)中之溶劑含量占約10 w/w%至約50 w/w%。於其他實施例中，溶劑含量占約15 w/w%至約40 w/w%、或約28 w/w%。
如上所述，適用於本發明之緩衝劑包括酸性及鹼性緩衝劑。例如，於一些實施例中，緩衝劑之水溶液的pH低於約7.0。於其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為至少約7.0。一般技術者已瞭解該等緩衝劑實例，且可參照醫藥賦形劑手冊(第5版),APhA出版社。
於一些實施例中，緩衝劑之水溶液的pH低於約7.0。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為約1.0至約6.0、或約2.0至約6.0、或約3.0至約6.0、或約4.0至約6.0、或約5.0至約6.0。於水溶液中pH低於約7.0之適宜緩衝劑包括但不限於檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉、乙酸鈉、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、及其混合物。
於一些實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為至少約7.0。於一些其他實施例中，緩衝劑之水溶液的pH為約8.0至約13.0、或約8.0至約12.0、或約8.0至約11.0、或約8.0至約10.0、或約8.0至約9.0。
於水溶液中pH為至少約7.0的適宜緩衝劑包括但不限於碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、及其混合物。於一些實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉、碳酸鈉、或其混合物。於其他實施例中，緩衝劑為碳酸氫鈉。
於一些實施例中，緩衝劑之含量占約10 w/w%至約80 w/w%。於其他實施例中，緩衝劑之含量占約15 w/w%至約60 w/w%。於一些其他實施例中，緩衝劑之含量占約20 w/w%至約55 w/w%、或約22 w/w%至約50 w/w%、或約25 w/w%至約45 w/w%、或約28 w/w%至約40 w/w%。於一些其他實施例中，緩衝劑之含量占約30 w/w%。
於本發明之一些實施例中，經本發明方法製得之醫藥組合物包括約30 w/w%之碳酸氫鈉緩衝劑。
如上所述，於一些實施例中，活性成份含有酸性部份基團。如上所述，於一些其他實施例中，活性成份為通式(A)化合物、或其醫藥上可接受鹽。如上所述，於其他實施例中，活性成份為通式(I)化合物、或其醫藥上可接受鹽。
於一些實施例中，活性成份為通式(A)或通式(I)化合物之晶體形式。於一些其他實施例中，活性成份為通式(A)或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通式(A)或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式的一些實例可參見美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中。
於其他實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)單水合物。於另一實施例中，活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)多晶型2，其說明於美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文以引用的方式併入文中。
於一些實施例中，活性成份之含量占約1 w/w%至約60 w/w%。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約1 w/w%至約30 w/w%。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約5 w/w%至約25 w/w%、或約10 w/w%至約20 w/w%、或約11 w/w%至約18 w/w%、或約12 w/w%至約16 w/w%。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約10 w/w%、或約11 w/w%、或約12 w/w%、或約13 w/w%、或約14 w/w%、或約15 w/w%、或約16 w/w%。於一些其他實施例中，活性成份之含量占約13.6 w/w%。
於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約60 w/w%之化合物1或其晶體形式、約10 w/w%至約80 w/w%之碳酸氫鈉、約10 w/w%至約80 w/w%之微晶纖維素、約0 w/w%至約5 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w%至約5 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約20 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、及約0 w/w%至約20 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。
於另一實施例中，批量組合物包括約1 w/w%至約30 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30 w/w%至約60 w/w%之碳酸氫鈉、及約20 w/w%至約60 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約3 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w%至約3 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約10 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、及約0 w/w%至約15 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。
於另一實施例中，批量組合物包括約10 w/w%至約16 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約28 w/w%至約40 w/w%之碳酸氫鈉、約35 w/w%至約45 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約2 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約1 w/w%至約2 w/w%之月桂基硫酸鈉、約3 w/w%至約7 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、及約5 w/w%至約10 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。
於另一實施例中，批量組合物包括約13.6 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30.0 w/w%之碳酸氫鈉、及約40.4 w/w%之微晶纖維素、約1.0 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約2.0 w/w%之月桂基硫酸鈉、約5.0 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、及約8.0 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉。
於另一實施例中，本發明提供一種可調配成單位劑型之醫藥組合物。如文中所用，表達方式「單位劑型」係指適於向受檢者投與之物理上離散之藥劑單位。於一些實施例中，單位劑型為固態口服醫藥劑型。固態口服醫藥劑型實例包括但不限於錠劑、膠囊、丸劑、粉末、及顆粒。於一些實施例中，固態口服醫藥劑型為錠劑。於一些實施例中，錠劑係包覆膜衣、或包覆腸衣、或包覆這兩種包衣。於一些其他實施例中，錠劑係包覆腸衣。
可用於本發明之固態口服醫藥劑型的適宜賦形劑(包括緩衝劑、填充劑、潤滑劑、界面活性劑、黏合劑及崩解劑)為如前所述。
如上所述，於一些實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份含有酸性部份基團。如上所述，於一些其他實施例中，活性成份為通式(A)化合物、通式(I)化合物、或通式(A)化合物或通式(I)之醫藥上可接受的鹽。
於一些實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為通式(A)化合物或通式(I)之晶體形式。於一些其他實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為通式(A)化合物或通式(I)之醫藥上可接受的鹽之晶體形式。關於通式(A)或通式(I)化合物之醫藥上可接受的鹽及其晶體形式可參見美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號，其全文係以引用的方式併入文中。
於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)、或其晶體形式。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)單水合物。於另一實施例中，固態口服醫藥劑型之活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)多晶型2，其說明於美國公開案第2008/0167292號、及於2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號中，其全文以引用的方式併入文中。
可用作膜衣之適宜材料包括但不限於Opadry(羥丙基甲基纖維素PEG)(Colorcon,West Point,PA)、Opadry II(聚乙烯基醇、PEG、滑石、及二氧化鈦)、Opadry fx、Opadry amb、及其混合物。於一些實施例中，膜衣材料為Opadry、Opadry II、或其混合物。於一些實施例中，膜衣材料為Opadry II。
於一些實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約10 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約8 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，膜衣材料的含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約6 w/w%、或約0.5 w/w%至5.5 w/w%、或約1.0 w/w%至5.0 w/w%、或約1.5 w/w%至4.5 w/w%、或約2.0 w/w%至4.0 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑之所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，膜衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約3.6 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。
可用作腸衣之適宜材料包括但不限於Acryl-EZE(甲基丙烯酸共聚物、滑石、SLS、二氧化鈦、碳酸氫鈉、矽石、檸檬酸三乙基酯)(Colorcon,West Point,PA)、乙酸酞酸纖維素(CAP)、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、纖維素乙酸酯琥珀酸酯、酞酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)、聚乙烯基乙酸酯酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、及其混合物。
於一些實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約20 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約18 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約0 w/w%至約15 w/w%、或約5 w/w%至13 w/w%、或約7 w/w%至約11 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。於其他實施例中，腸衣材料之含量占固態口服醫藥劑型之約9.4 w/w%，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。
於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約1 w/w%至約60 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約10 w/w%至約80 w/w%之碳酸氫鈉、約10 w/w%至約80 w/w%之微晶纖維素、約0 w/w%至約5 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w%至約5 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約20 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、約0 w/w%至約20 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉、約0 w/w%至約10 w/w%之膜衣、及約0 w/w%至約20 w/w%之腸衣。
於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約1 w/w%至約30 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約30 w/w%至約60 w/w%之碳酸氫鈉、及約20 w/w%至約60 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約3 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約0 w/w%至約3 w/w%之月桂基硫酸鈉、約0 w/w%至約10 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、約0 w/w%至約15 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5 w/w%至約5.5 w/w%之膜衣、及約5 w/w%至約13 w/w%之腸衣。
於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約10 w/w%至約16 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約28 w/w%至約40 w/w%之碳酸氫鈉、約35 w/w%至約45 w/w%之微晶纖維素、約1 w/w%至約2 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約1 w/w%至約2 w/w%之月桂基硫酸鈉、約3 w/w%至約7 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、約5 w/w%至約10 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉、約2 w/w%至約4 w/w%之膜衣、及約7 w/w%至約11 w/w%之腸衣。
於另一實施例中，固態口服醫藥劑型包括約11.9 w/w%之化合物1、或其晶體形式、約26.1 w/w%之碳酸氫鈉、及約35.1 w/w%之微晶纖維素、約0.9 w/w%之富馬酸硬脂鈉、約1.7 w/w%之月桂基硫酸鈉、約4.4 w/w%之聚乙烯吡咯啶酮、約7.0 w/w%之交聯羧甲基纖維素鈉、約3.6 w/w%之Opadry透明包衣、及約9.4 w/w%之Acryl-EZE白色腸衣，其中總重量包括經包覆包衣之錠劑的所有組分(包括包衣)。
本發明醫藥組合物包括通式(A)化合物、或其醫藥上可接受的鹽、通式(I)化合物、或其醫藥上可接受的鹽及化合物1、或其晶體形式，且特別適用於與由有絲分裂激酶所介導之疾病、病症或病狀相關之治療應用，特定言之，由Aurora激酶介導之疾病、病症或病狀。抑制有絲分裂激酶活性可用於治療涉及細胞存活、增殖、及轉移的許多疾病，包括癌症、及其他細胞增生性疾病。
因此，本發明之一態樣提供一種治療由Aurora激酶介導之病症之方法，其係藉由投與治療有效量之本發明醫藥組合物。如文中所用，術語「由Aurora激酶介導之病症」包括由Aurora激酶表現或其活性增加所引起，或以此為特徵、或需要Aurora激酶活性之任一病症、疾病或病狀。術語「由Aurora激酶介導之病症」亦包括可因抑制Aurora激酶活性而受益之任一病症、疾病或病狀。由Aurora激酶介導之病症包括增生性疾病。增生性疾病之非限制性實例包括慢性發炎性增生性病症，例如牛皮癬及類風濕性關節炎；增生性眼病，例如糖尿病性視網膜病變；良性增生性病症，例如血管瘤；及癌症。癌症之非限制性實例包括結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌、及胰癌。
口服醫藥劑型之物理及化學安定性可由常用方法測試，例如測量溶解或崩解時間、或水分含量、或於不同溫度下，貯存不同時間之後，分析活性成份或降解產物。
可依任一可有效治療疾病之用量投與根據本發明方法製得之醫藥組合物。在不同受檢者之間，所需之確切用量不同，其取決於受檢者之種族、年齡、及一般狀態、感染之嚴重程度、特定之活性分成、其投與方式、等。較佳將醫藥組合物調配成口服醫藥劑型，以便於投與及使劑量均一。如文中所用，表達方式「單位劑型」係指適於投與受檢者之物理上離散之藥劑單位。然而，咸瞭解，本發明醫藥組合物之總日劑量係由主治醫生在完整醫學判斷範圍內確定。用於任一特定受檢者之特定有效劑量將取決於多種因素，包括計畫治療之疾病及疾病之嚴重程度；所使用之特定化合物之活性；所使用之特定組合物；受檢者之年齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；投與時間、所使用之特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所使用之特定化合物合併使用或同時使用之藥物、及醫學技術中所熟知之類似因素。
於一些實施例中，單位劑型包括約1 mg至約250 mg之活性成份。於一些其他實施例中，單位劑型包括約5 mg至約200 mg之活性成份。於一些其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約150 mg之活性成份。於一些其他實施例中，單位劑型包括約10 mg至約100 mg之活性成份。
為了更全面瞭解本發明，出示以下製備實例。該等實例闡述如何製造或測試特定組合物，且其無意於以任何方式限制本發明之範圍。
實例
可根據於美國公開案第2008/0167292號或2010年2月19日申請之美國專利申請案第61/306,047號(其全文以引用的方式併入文中)所述之合成方法製得4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉(化合物1)、及其晶體形式。其中化合物1係用於以下實例，該術語應理解為係指化合物1、或其晶體形式。
可利用本發明方法製得之醫藥組合物實例示於以下實例中。
實例1：醫藥組成示於下表1中
實例2：醫藥組成示於下表2中
實例3：醫藥組成示於下表3中
實例4：藉由如下方法製得1.0 kg批量顆粒。
於Diosna P1-6高剪力濕式造粒機中過篩化合物1(0.06 kg)並與微晶纖維素(0.79 kg)摻合。聚乙烯吡咯啶酮(0.08 kg)及交聯羧甲基纖維素鈉(0.08 kg)過篩後，加至造粒機。利用蠕動泵，依50 g/分鐘之預定噴霧速率噴出造粒液(水)。當達到終點，即濕法造粒之材料中之水分含量為約38.5%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所獲得之重量進行計算，確定顆粒外組分之適宜含量。隨後，使過篩後之乾燥顆粒與碳酸氫鈉(30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如表4所示之批量產物。
實例5：藉由如下製程製得0.65 kg批量顆粒。
於Diosna P1-6高剪力濕式造粒機中篩選化合物1(0.13 kg)，並與微晶纖維素(0.40 kg)摻合。月桂基硫酸鈉(0.02 kg)、聚乙烯吡咯啶酮(0.05 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉(0.05 kg)過篩後，加至造粒機中。利用蠕動泵，依35 g/分鐘之預定噴霧速率噴射造粒液(水)。當達到終點，即濕法造粒之材料的水分含量為約37.5%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所獲得之重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後，使過篩之乾燥顆粒與碳酸氫鈉(30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。
實例6：藉由如下方法製得4.8 kg批量顆粒。
通過14網目篩網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65高剪力濕式造粒機中，使其與微晶纖維素(1.95 kg)、月桂基硫酸鈉(0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮(0.24 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉(0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依180-235 g/分鐘之預定噴霧速率噴灑純水。於該製程中共噴灑1 kg純水。當達到終點，即濕法造粒之材料的水分含量為約25%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使經過篩之乾燥顆粒與碳酸氫鈉(30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。
實 例7：藉由如下製程製得4.8 kg批量顆粒。
通過14網目篩網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65高剪力濕式造粒機中使其與微晶纖維素(1.95 kg)、月桂基硫酸鈉(0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮(0.24 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉(0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依242 g/分鐘之預定噴霧速率噴灑純水。於該製程中共噴灑0.8 kg純水。於該實例中，在噴灑水後進行2分鐘濕式造粒。當達到終點，即經濕法造粒之材料的水分含量為約20%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使過篩、乾燥之顆粒與碳酸氫鈉(30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。
實例8：藉由如下製程製得4.8 kg批量顆粒。
通過14網目篩網過篩化合物1(0.64 kg)，並於PMA25/65高剪力濕式造粒機中使其與微晶纖維素(1.95 kg)、月桂基硫酸鈉(0.1 kg)、聚乙烯吡咯啶酮(0.24 kg)、及交聯羧甲基纖維素鈉(0.24 kg)摻合。利用蠕動泵，依200 g/分鐘至254 g/分鐘之預定噴霧速率噴灑純水。於該製程中共噴灑0.8 kg純水。當達到終點，即經濕法造粒之材料的水分含量為約20%時，過篩所得濕性顆粒，且隨後利用GPCG-1流體化床乾燥機乾燥。過篩所得經乾燥之顆粒，並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使過篩、乾燥之顆粒與碳酸氫鈉(30 w/w%)、交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如表5所示之批量產物。
實例9：將實例5中之所得最終摻合顆粒裝入具有7/32"標準圓形凹槽工具之Piccola 10站式錠劑擠壓機。壓實顆粒，製得每一錠劑之總重量為80 mg之錠劑(化合物1之劑量為10 mg)。利用Vector LDCS帶孔盤式包衣機，使所得錠劑包覆第一種包衣透明包衣、及第二種包衣Acryl-白色腸衣。所得包覆腸衣之錠劑的組分示於下表6中。獲自實例5之最終摻合顆粒亦用於形成下表7及8中所示之錠劑組合物。
實例10：錠劑組分示於下表7中
實例11：錠劑組分示於下表8中
實例12：藉由如下製程製得1.0 kg批量顆粒。過篩化合物1(0.04 kg)，並於4夸脫PK摻合機中，使其與微晶纖維素(0.55 kg)、碳酸氫鈉(0.32 kg)及交聯羧甲基纖維素鈉(0.05 kg)摻合。隨後轉移摻合混合物至GPCG-1流體化床造粒機。混合聚乙烯吡咯啶酮(0.05 kg)與水(0.3 kg)，製得黏合劑溶液。利用蠕動泵，依21 g/分鐘之預定噴霧速率噴灑黏合劑溶液。當黏合劑溶液全部噴入GPCG-1流體化床造粒機時，於GPCG-1流體化床造粒機中持續進行乾燥製程，直至獲得預定產物及排放溫度。過篩所得經乾燥之顆粒並稱重。基於所得重量進行計算，確定顆粒外組分之適當含量。隨後使經過篩、乾燥之顆粒與交聯羧甲基纖維素鈉(3 w/w%)、及富馬酸硬脂鈉(1 w/w%)摻合，產生組分如下表9所示之批量產物。
雖然吾人已闡述許多本發明之實施例，但是咸明瞭，可改變吾人之基礎實例，以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，咸瞭解，本發明之範圍係由隨附之專利申請範圍限定，而並非以舉例方式所述之特定實施例。

Claims (45)

  1. 一種製備醫藥組合物之方法，包括如下步驟：(a-1)於適宜溶劑存在下，使至少一種為化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥上可接受鹽、或其晶體形式之活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受賦形劑(獨立選自界面活性劑、黏合劑、及崩解劑組成之群)濕法造粒，形成濕性混合物；(a-2)乾燥步驟(a-1)中之濕性混合物，形成乾燥顆粒；(a-3)研磨步驟(a-2)中之乾燥顆粒，形成經研磨之顆粒；及(a-4)摻合步驟(a-3)中之經研磨之顆粒與緩衝劑及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選自界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑及助流劑組成之群)；其中於步驟(a-1)、步驟(a-4)、或步驟(a-1)及(a-4)期間添加填充劑，且其中步驟(a-4)之緩衝劑係碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
  2. 如請求項1之方法，其中該方法進一步包括步驟(b-1)將步驟(a-4)中之所得混合物裝入膠囊內。
  3. 如請求項1之方法，其中於步驟(a-4)期間添加潤滑劑，且其中該方法進一步包括步驟(c-1)使獲自步驟(a-4)之混 合物壓錠形成錠劑。
  4. 如請求項3之方法，其中該方法進一步包括步驟(c-2)包覆獲自步驟(c-1)之錠劑。
  5. 如請求項4之方法，其中該(c-2)包覆包衣步驟包括為獲自步驟(c-1)之錠劑包覆膜衣及包覆腸衣。
  6. 如請求項1之方法，其中於該濕式造粒步驟之前進行步驟(a-0)乾法摻合至少一種為化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥上可接受鹽、或其晶體形式之活性成份、及視需要選用之一種或多種醫藥上可接受的賦形劑(獨立選自界面活性劑、黏合劑、崩解劑、及填充劑組成之群中)。
  7. 如請求項1之方法，其中該活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式。
  8. 如請求項1之方法，其中該填充劑係於步驟(a-1)期間添加。
  9. 如請求項1之方法，其中該填充劑係於步驟(a-4)期間添加。
  10. 如請求項1之方法，其中該填充劑係乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素或異麥芽糖。
  11. 如請求項1之方法，其中步驟(a-1)或步驟(a-4)中之該界面活性劑係月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇 酯、泊洛沙姆(poloxamer)或單油酸甘油酯。
  12. 如請求項1之方法，其中步驟(a-1)或步驟(a-4)中之該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸或預糊化澱粉。
  13. 如請求項1之方法，其中步驟(a-1)及/或步驟(a-4)中之該崩解劑係膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉或預糊化澱粉。
  14. 如請求項1之方法，其中該潤滑劑係滑石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基醇或月桂基硫酸鎂。
  15. 如請求項10之方法，其中該填充劑為微晶纖維素。
  16. 如請求項11之方法，其中步驟(a-1)或步驟(a-4)中之該界面活性劑係月桂基硫酸鈉。
  17. 如請求項12之方法，其中步驟(a-1)或步驟(a-4)中之該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮。
  18. 如請求項13之方法，其中步驟(a-1)及/或步驟(a-4)中之該崩解劑係交聯羧甲基纖維素鈉。
  19. 如請求項14之方法，其中該潤滑劑為富馬酸硬脂鈉。
  20. 如請求項1之方法，其中步驟(a-1)中之該溶劑係水、乙醇或丙酮。
  21. 如請求項7之方法，其中該活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟- 6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉單水合物。
  22. 如請求項1-21中任一項之方法，其中該緩衝劑為碳酸氫鈉。
  23. 一種醫藥組合物，其包含化合物4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸或其醫藥上可接受鹽、或其晶體形式作為活性成份；及緩衝劑；其中該活性成份係呈顆粒型式，且該緩衝劑相對該活性成份係在顆粒外，且其中該緩衝劑係碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該活性成份為4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉單水合物。
  26. 如請求項23-25中任一項之醫藥組合物，其包含20% w/w至40% w/w之碳酸氫鈉緩衝劑。
  27. 如請求項23-25中任一項之醫藥組合物，其包含10% w/w至16% w/w之活性成份、28% w/w至40% w/w之緩衝劑、35% w/w至45% w/w之填充劑、1% w/w至2% w/w之潤滑劑、1% w/w至2% w/w之界面活性劑、3% w/w至7% w/w 之黏合劑、及5% w/w至10% w/w之崩解劑。
  28. 如請求項23之醫藥組合物，其中該緩衝劑係碳酸氫鈉。
  29. 如請求項27之醫藥組合物，其中該填充劑係乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乙基纖維素、山梨糖醇、澱粉、蔗糖、磷酸鈣、纖維素粉末、矽化微晶纖維素或異麥芽糖。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該填充劑係微晶纖維素。
  31. 如請求項27之醫藥組合物，其中該界面活性劑係月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、泊洛沙姆或單油酸甘油酯。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其中該界面活性劑係月桂基硫酸鈉。
  33. 如請求項27之醫藥組合物，其中該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素、麥芽糖海藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸或預糊化澱粉。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該黏合劑係聚乙烯吡咯啶酮。
  35. 如請求項27之醫藥組合物，其中該崩解劑係膠態二氧化矽、纖維素粉末、矽酸鈣、交聯聚維酮、海藻酸鈣、甲基纖維素、殼多醣、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉或預糊化澱粉。
  36. 如請求項35之醫藥組合物，其中該崩解劑係交聯羧甲基 纖維素鈉。
  37. 如請求項27之醫藥組合物，其中該潤滑劑係滑石、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂鈉、山萮酸甘油酯、氫化植物油、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、蔗糖硬脂酸酯、聚乙烯基醇或月桂基硫酸鎂。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該潤滑劑係富馬酸硬脂鈉。
  39. 如請求項23-25中任一項之醫藥組合物，其包含10% w/w至16% w/w之4-{[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮呯-2-基]胺基}-2-甲氧基苯甲酸鈉、或其晶體形式作為活性成份、28% w/w至40% w/w之碳酸氫鈉作為緩衝劑、及35% w/w至45% w/w之微晶纖維素、1% w/w至2% w/w之富馬酸硬脂鈉、1% w/w至2% w/w之月桂基硫酸鈉、3% w/w至7% w/w之聚乙烯吡咯啶酮、及5% w/w至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉。
  40. 如請求項23-25中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為呈錠劑形式，其中該錠劑進一步包含膜衣及腸衣。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該膜衣係以自0.5% w/w至5.5% w/w之量存在，且該腸衣係以自5% w/w至13% w/w之量存在。
  42. 如請求項40之醫藥組合物，其中該膜衣係以自1.0% w/w至5.0% w/w之量存在，且該腸衣係以自7% w/w至11% w/w之量存在。
  43. 一種如請求項23至42中任一項之醫藥組合物之用途，其 係用於製備治療增生性病症之藥物。
  44. 如請求項43之用途，其中該增生性病症係癌症。
  45. 如請求項44之用途，其中該癌症係結腸直腸癌、卵巢癌、乳癌、胃癌、前列腺癌或胰癌。
TW099115844A 2009-05-18 2010-05-18 固態醫藥組合物及其製備方法 TWI597073B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21649309P 2009-05-18 2009-05-18
US26843809P 2009-06-12 2009-06-12
US12/780,015 US9173846B2 (en) 2009-05-18 2010-05-14 Solid pharmaceutical compositions and processes for their production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201100127A TW201100127A (en) 2011-01-01
TWI597073B true TWI597073B (zh) 2017-09-01

Family

ID=42332398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099115844A TWI597073B (zh) 2009-05-18 2010-05-18 固態醫藥組合物及其製備方法

Country Status (30)

Country Link
US (6) US9173846B2 (zh)
EP (1) EP2432456B1 (zh)
JP (2) JP5802199B2 (zh)
KR (1) KR101809140B1 (zh)
CN (2) CN103860512A (zh)
AR (1) AR076879A1 (zh)
AU (1) AU2010250099B2 (zh)
BR (1) BRPI1012875B8 (zh)
CA (1) CA2762336C (zh)
CL (1) CL2011002918A1 (zh)
CO (1) CO6470892A2 (zh)
CR (1) CR20110626A (zh)
DK (1) DK2432456T3 (zh)
DO (1) DOP2011000358A (zh)
EA (1) EA024209B1 (zh)
EC (1) ECSP11011542A (zh)
ES (1) ES2908655T3 (zh)
GE (1) GEP20156328B (zh)
IL (1) IL216427A (zh)
JO (1) JO3635B1 (zh)
MA (1) MA33349B1 (zh)
MX (1) MX2011012368A (zh)
MY (1) MY178082A (zh)
NZ (1) NZ596883A (zh)
PE (1) PE20120316A1 (zh)
SG (1) SG176158A1 (zh)
TW (1) TWI597073B (zh)
UY (1) UY32647A (zh)
WO (1) WO2010134965A1 (zh)
ZA (1) ZA201108846B (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
US20100183601A1 (en) 2008-12-22 2010-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of Aurora Kinase Inhibitors and Anti-CD20 Antibodies
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري
CN104031049A (zh) 2010-02-19 2014-09-10 米伦纽姆医药公司 极光激酶抑制剂的结晶形式
AR086656A1 (es) 2011-06-03 2014-01-15 Millennium Pharm Inc Combinacion de inhibidores de mek e inhibidores selectivos de la quinasa aurora a
ITBO20110461A1 (it) * 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
JP6525474B2 (ja) 2013-12-06 2019-06-05 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． オーロラキナーゼ阻害剤と抗ｃｄ３０抗体の併用
US10058544B2 (en) 2014-12-19 2018-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. (S)-N-(3-(6-isopropoxypyridin-3-yl)-1H-indazol-5-yl)-1-(2-(4-(4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)-2-oxoethyl)-3-(methylthio)pyrrolidine-3-carboxamide compositions for pharmaceutical preparations
SG10201609137PA (en) * 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Gamma-polyglutamic acid and zinc compositions
SG10201609131YA (en) 2016-11-01 2018-06-28 Xylonix Ip Holdings Pte Ltd Zinc-pga compositions and methods for treating cancer
JP7287671B2 (ja) 2019-08-28 2023-06-06 京都機械工具株式会社 工具システム及び工具システム用プログラム
CN110772423A (zh) * 2019-09-20 2020-02-11 徐州立方机电设备制造有限公司 一种基于智能控制的胶囊生产设备

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4099012A (en) 1975-08-28 1978-07-04 Ciba-Geigy Corporation 2-pyrazolyl-benzophenones
NZ192803A (en) 1979-02-07 1984-08-24 Hoffmann La Roche Pyrimido-2-benzazepines and pharmaceutical compositions
US4481142A (en) 1979-02-07 1984-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido-2-benzazepines
US4469633A (en) 1980-05-16 1984-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines
EP0273697A3 (en) 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5166151A (en) 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5210082A (en) 1991-05-16 1993-05-11 Merck & Co., Inc. 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders
US5747487A (en) 1993-07-29 1998-05-05 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6124281A (en) 1996-03-08 2000-09-26 Zeneca Limited Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents
US6057329A (en) 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9713087D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2305307C (en) 1997-09-29 2004-11-30 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic agents
US6277844B1 (en) 1998-09-14 2001-08-21 Sydney Spector Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis
AU4841700A (en) 1999-05-12 2000-11-21 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
ES2272567T3 (es) 2000-12-21 2007-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina quinasas.
SI20848A (sl) * 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
US6686352B2 (en) 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
DE10135457A1 (de) 2001-07-20 2003-02-06 Adc Automotive Dist Control Optische Sensoranordnung
CA2454417A1 (en) 2001-08-09 2003-02-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists
CN1897950A (zh) 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
US20050244490A1 (en) * 2003-12-09 2005-11-03 Michael Otto Dosing methods for beta-D-2',3'-dideoxy-2',3'-didehydro-5-fluorocytidine antiviral therapy
AU2005213472A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent
ATE381566T1 (de) 2004-05-14 2008-01-15 Millennium Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase
WO2006055831A2 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Miikana Therapeutics, Inc. Kinase inhibitors
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
US20070104785A1 (en) * 2005-07-29 2007-05-10 Navale Suryakant V Tablets of linezolid form iii and processes for their preparation
SI1962830T1 (sl) 2005-12-23 2013-07-31 Glaxosmithkline Llc Azaindolni inhibitorji kinaz Aurora
JP2009523784A (ja) 2006-01-16 2009-06-25 ジュビラント・オルガノシス・リミテッド 酸不安定化合物の安定な医薬製剤およびその製造方法
CL2007000667A1 (es) * 2006-03-14 2008-03-14 Ranbaxi Lab Ltd Composicion farmaceutica que comprende al acido 7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]pirrol-1-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico o una sal y al menos un agente estabilizante; procedimiento de preparacion, util en e
DE102006012301A1 (de) 2006-03-15 2007-09-20 Cemag-Anlagenbau-Dessau Gmbh Herstellung von Zementklinker
US7718648B2 (en) 2006-08-09 2010-05-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
CN101528237A (zh) 2006-10-31 2009-09-09 艾其林医药公司 艾夫他滨药物组合物
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
US20090203671A1 (en) 2007-11-27 2009-08-13 Abbott Laboratories Method of treating cancer
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
JO3434B1 (ar) 2009-07-31 2019-10-20 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري

Also Published As

Publication number Publication date
TW201100127A (en) 2011-01-01
EP2432456B1 (en) 2021-12-29
KR20140014398A (ko) 2014-02-06
US20160199382A1 (en) 2016-07-14
JO3635B1 (ar) 2020-08-27
WO2010134965A1 (en) 2010-11-25
MY178082A (en) 2020-10-01
CA2762336C (en) 2017-08-29
CN103860512A (zh) 2014-06-18
US9173846B2 (en) 2015-11-03
ZA201108846B (en) 2014-05-28
KR101809140B1 (ko) 2017-12-14
DK2432456T3 (da) 2022-04-04
US10888523B2 (en) 2021-01-12
AR076879A1 (es) 2011-07-13
IL216427A (en) 2017-11-30
CN102427805A (zh) 2012-04-25
UY32647A (es) 2010-10-29
CO6470892A2 (es) 2012-06-29
NZ596883A (en) 2014-04-30
US11786470B2 (en) 2023-10-17
EP2432456A1 (en) 2012-03-28
IL216427A0 (en) 2012-02-29
MA33349B1 (fr) 2012-06-01
JP2014237725A (ja) 2014-12-18
JP2012527458A (ja) 2012-11-08
EA201171435A1 (ru) 2012-06-29
BRPI1012875B8 (pt) 2021-05-25
SG176158A1 (en) 2011-12-29
US20240091157A1 (en) 2024-03-21
ES2908655T3 (es) 2022-05-03
ECSP11011542A (es) 2012-01-31
MX2011012368A (es) 2011-12-08
US20210267901A1 (en) 2021-09-02
US9655856B2 (en) 2017-05-23
AU2010250099A1 (en) 2011-12-22
CL2011002918A1 (es) 2012-05-25
PE20120316A1 (es) 2012-04-14
US20170281551A1 (en) 2017-10-05
US20190328672A1 (en) 2019-10-31
DOP2011000358A (es) 2011-12-31
AU2010250099B2 (en) 2015-12-03
CA2762336A1 (en) 2010-11-25
CR20110626A (es) 2012-02-09
JP6150777B2 (ja) 2017-06-21
JP5802199B2 (ja) 2015-10-28
GEP20156328B (en) 2015-07-27
EA024209B1 (ru) 2016-08-31
BRPI1012875A2 (pt) 2018-05-29
US20100310651A1 (en) 2010-12-09
BRPI1012875B1 (pt) 2021-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI597073B (zh) 固態醫藥組合物及其製備方法
EP2068839B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
JP2021535893A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびｄｐｐ−ｉｖ阻害薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
US10350170B2 (en) Solid preparation
US10207002B2 (en) Sustained release formulation and tablets prepared therefrom
JP6199922B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
JP6233911B2 (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
WO2022029798A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ribociclib
KR101820084B1 (ko) 테노포비어 디소프록실 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
JP2018009032A (ja) 化学的な安定性が向上したイルベサルタン含有錠剤
NZ735026B2 (en) Solid preparations of N-(4-(1-(2,6-difluorobenzyl)-5-((dimethyl amino)methyl)-3-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-yl)phenyl)-N'-methoxyurea or a salt thereof, and methods of preparing same