TWI584736B - 包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及／或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方 - Google Patents

包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及／或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方 Download PDF

Info

Publication number
TWI584736B
TWI584736B TW099142133A TW99142133A TWI584736B TW I584736 B TWI584736 B TW I584736B TW 099142133 A TW099142133 A TW 099142133A TW 99142133 A TW99142133 A TW 99142133A TW I584736 B TWI584736 B TW I584736B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
milk
peptide
cow
peptides
cell
Prior art date
Application number
TW099142133A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201200025A (en
Inventor
魯道夫 瓦倫塔
艾瑞克 凡圖
烏朵 赫爾茲
海頓 浩克瓦那
瑪格麗特 福克泰可
艾尼斯 斯烏保達
烏瑞克 舒梅斯特
Original Assignee
美強生營養品美國控股公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42133417&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI584736(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 美強生營養品美國控股公司 filed Critical 美強生營養品美國控股公司
Publication of TW201200025A publication Critical patent/TW201200025A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI584736B publication Critical patent/TWI584736B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
    • A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
    • A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/185—Vegetable proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及/或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方
本發明關於包含用於誘導人體耐受性之含有牛乳肽的水解產物及/或該水解產物的含肽之部分及/或衍生自存在牛乳中之蛋白質的一或多種肽類之營養配方或補充劑，其中該水解產物或水解產物之部分所含之肽類包含含有T細胞抗原決定部位之肽類，或者其中該一或多種肽類為含有T細胞抗原決定部位之肽類，且其中該含有T細胞抗原決定部位之肽類可在攝取該營養配方時驅動朝向耐受性之免疫反應。
本專利說明書中列舉許多文件，包括專利申請書及製造商之手冊。這些文件之揭示內容雖不被認為與本發明獲得專利之可能性有關，其全部內容納為本文之參考。更具體地說，所有參考之文件納入參考之程度猶如各個別文件係被具體且個別指明被納入參考。
牛乳過敏是幼兒最常見的食物過敏症之一，全部嬰兒中約有2%至2.5%有牛乳過敏反應之經驗。大多數兒童在3歲前即不再對牛乳過敏，但這些嬰兒中有15%將保留其對牛乳之敏感性至生命之第二個十年。因此，對牛乳過敏之個體出現在所有年齡組中。過敏性疾病(如牛乳過敏)為免疫病症，其係起源於一組T細胞亞群被激活，該T細胞亞群分泌過敏性發炎因子，包括IL-4、IL-5及/或IL-13(Schmidt-Weber et al.,Allergy 2002,Vol.57,pp 762-768)。此T細胞亞群控制抗原特異性B細胞同型轉化(isotype switching)成IgE，從而在起始過敏症狀及誘導耐受性上具有關鍵作用(Kondo et al.,Pediatr Allergy Immunol. 2008,Vol.19,pp 592-598)。因此，調控過敏原特異性之T細胞對控制過敏性疾病是一種很有前途之方法。
為了避免對牛乳過敏之個體(尤其是對牛乳過敏之嬰兒)在接觸牛乳時之過敏性反應，目前主要使用取代牛乳營養之牛乳替代配方。這些配方額外提供該個體完整的營養來源。乳代用品包括游離胺基酸(諸如NutramigenTMAA，Neocate)、大豆基配方(諸如Pregomin)或以經部分或高度水解之蛋白質為基底之低敏配方(諸如NutramigenTM、Alimentum及Pregestemil)。若過敏個體對蛋白質水解產物配方無反應，則以自非牛乳衍生之胺基酸為基料的配方係適於治療輕度至中度及嚴重之牛乳過敏。大豆基配方具有過敏性敏感之風險，因為有些對牛乳過敏之個體亦可能對大豆過敏。部分水解產物配方的特點為與高度水解產物相比較下係具有較大比例之長鏈胺基酸(肽類)且其被認為較為可口。部分水解產物配方通常係用於預防用途，一般不認為係適於治療牛乳過敏/不耐性。另一方面，經高度水解之蛋白質主要包含游離胺基酸和短肽。由於酪蛋白和乳清之高營養品質和胺基酸組成，因而成為最常使用之蛋白質水解產物來源。
因此，現今市場上大多數之牛乳替代配方係以經不同程度水解之牛乳及/或胺基酸配方為基料。這些牛乳配方係用於替代牛乳，從而減少牛乳過敏個體之過敏反應。再者，牛乳配方可能防止處於發展牛乳過敏之風險中的個體發展牛乳過敏。然而，即使是經高度水解之蛋白質也偶爾被觀察到在經敏感化之嬰兒中引起過敏反應(Rosendal et al. Journal of Dairy Science 2000,Vol. 83,No. 10,pp 2200-2210)。
因此，目前對牛乳過敏之治療為完全避免牛之乳汁和食品。因此，可在攝取能驅動朝向對牛乳或包含牛乳之食物之耐受性的免疫反應的物質將大幅提高對牛乳過敏或將發展出牛乳過敏之風險的個體之生活品質。本發明可滿足此需要。
因此，本發明關於包含用於誘導人體耐受性之含有牛乳肽的水解產物及/或該水解產物的含肽之部分及/或衍生自存在牛乳中之蛋白質的一或多種肽類的營養配方或補充劑，其中該水解產物或水解產物之部分所含之肽類包含含有T細胞抗原決定部位之肽類，或者其中該一或多種肽類為含有T細胞抗原決定部位之肽類，且其中該含有T細胞抗原決定部位之肽類可在攝取該營養配方時驅動朝向耐受性之免疫反應。
此處所使用之“營養配方”一詞係描述可被人食入或飲用之提供營養的固體或液體配方。本發明之營養配方在液態配方方面宜具有至少為1，更佳為至少10且更佳為50千卡(千卡路里)/100毫升之營養價值，在乾燥食品配方方面宜至少為1，較佳為至少10，更佳為至少50，諸如至少100，最佳為至少300千卡/100克。於本發明之較佳體系中，本發明之營養配方在液態配方方面具有至少50-200千卡/100毫升之營養價值，在乾燥食品配方方面具有至少300-600千卡/100克之營養價值。營養配方與疫苗有所區別。相對於疫苗，營養配方不包含任何佐劑(除非為污染物)、經活化或滅活之病毒化合物(除非為污染物)、經活化或滅活之細菌化合物(除非為污染物)及致病化合物(除非為污染物)。
此處所使用之“補充劑”一詞係指為濃縮之營養來源或其他具有營養或生理作用之物質的營養補充劑，其目的係作為正常飲食之補充劑。
除了上述成分外，其他成分可選自下列群組，以提供最佳之持續能源及合成代謝的營養配方：脂類、礦物質、碳水化合物、胺基酸、胺基酸螯合物、合成代謝營養劑、維生素、抗氧化劑、益生菌菌株和親脂劑。營養配方可為營養補充劑或可提供完整的營養。較佳地，該營養配方為乾燥食品濃縮物之形式。本發明之營養配方在滿足人體對每日熱量之需求上增加至少5%、至少10%、至少25%、至少50%、至少75%或至少90%。熟習本技藝之人士清楚了解每日熱量需求係取決於人體之性別、身高和年齡。例如，體重80公斤，身高180公分之30歲男性每日約需要2900卡(卡路里)之熱量以維持其體重，而體重55公斤，身高165公分之30歲女性每日約需要2100卡之熱量以維持其體重。於一較佳體系中，本發明之營養配方為嬰兒之營養配方，或用於嬰兒或青少年之營養產品。
此處所使用之“肽”一詞係描述胺基酸之線性分子鏈，包括單鏈分子或彼等之片段。根據本發明之肽宜含有約2至100個胺基酸、約5至50個胺基酸或約5至40個胺基酸。肽可進一步形成包含至少兩個相同或不同分子之低聚物。相對應地，這類多聚體之相對應高階結構稱為同型二聚體或異質二聚體、同型三聚體或異質三聚體，等。此外，其中胺基酸及/或肽鍵已被功能類似物取代之這類肽之仿肽物亦包含在“肽”一詞內。這類功能類似物包括除了該20種經基因編碼之胺基酸外的所有已知胺基酸，諸如硒半胱胺酸等。“肽”一詞亦指經天然改質之肽類，其中該修改係經由，例如糖基化、乙醯化、磷酸化及本技藝中眾所周知之類似修改進行。本發明中肽必須與蛋白質區別。根據本發明之蛋白質係描述由排成直鏈且折疊成球狀之由胺基酸所組成的有機化合物。此外，根據本發明之蛋白質描述具有超過100個胺基酸的蛋白質。肽類可能，例如經由重組、(半)合成方式產生，或從天然來源取得(諸如將蛋白質水解後取得)，此均係根據本技藝已知之方法。
此處所使用之“含有牛乳肽的水解產物”一詞係定義包含自水解之牛乳蛋白(如：牛酪蛋白或牛乳清)衍生之肽類的配方。在這方面，水解蛋白為已被分解成肽類及/或胺基酸成分之蛋白質。雖然將蛋白質水解有許多方式，最常見的兩種方式為在強酸或強鹼中延長沸騰或使用酶(諸如胰蛋白酶)來刺激自然發生之水解過程。源自乳汁之蛋白質宜經由使用酶或酶混合物進行水解。牛乳水解產物可包含自乳汁衍生之肽類，其中該乳汁之蛋白質已經過不同程度之水解。因此，個人可區分含有經部分水解之牛乳肽的水解產物及含有經高度水解之牛乳肽的水解產物。在這方面，含有經部分水解之牛乳肽的水解產物含有20%以上之完整的牛乳蛋白質，而包含經高度水解之牛乳肽的水解產物包含不到1%之尺寸大於1.5kD之肽類。此外，包含經高度水解之牛乳肽的水解產物宜為低過敏性。
此處所使用之“衍生自牛乳之肽”一詞係定義其胺基酸序列為牛乳蛋白質之部分胺基酸序列的肽。這類肽類可依上文之概述藉由水解取得，或可在體外藉由熟習本技藝之人士已知及本發明實例中所描述之方法合成。
根據本發明，“含有T細胞抗原決定部位之肽”係描述包含可與T細胞上之表面受體結合之抗原決定部位的肽。較佳地，該抗原決定部位可與T細胞受體(TCR)結合。
“水解產物之含肽的部分”一詞係指肽類混合物，其包含至少2個，較佳地，至少5個，更佳地，至少10個，且最佳地，至少20個已藉由熟習本技藝之人士已知之過濾技術自本發明之水解產物分離出的肽類。此外，用於從本發明之水解產物中分離肽類的技術描述於下。
根據本發明，“耐受性”一詞係指免疫耐受性。本文中免疫耐受性係定義為淋巴樣組織對特定抗原或抗原組發展出特異之無反應狀態或部分無反應狀態。此特殊抗原或抗原組可在過敏性人體攝取特定抗原或抗原組時誘導免疫反應。因此，根據本發明之對特定抗原或抗原組的耐受性係在攝取一或多種本發明之含有T細胞抗原決定部位的肽類時被誘導出。不欲受限於理論，耐受性可，例如：透過使特定過敏原反應性T細胞無能及刪除特定過敏原反應性T細胞的機制被誘出。或者，耐受性可由，例如可驅動T細胞朝向發展出耐受性或抑制性T細胞表型(調節性T細胞)之細胞性因子(即細胞因子)誘導出。
在這方面，“可在攝取營養配方時驅動朝向耐受性之免疫反應的含有T細胞抗原決定部位之肽類”一詞特指促成淋巴樣組織對特定抗原或抗原組發展出特異之無反應狀態的肽類，其中該肽之此活性係經由結合T細胞表面受體來取得。因此，營養配方中所存有之含有T細胞抗原決定部位之肽類的量可驅動朝向耐受性之免疫反應。與未預先誘導耐受性時在接觸抗原時所產生之免疫反應相比較，該免疫反應宜經由誘導耐受性而減輕至少20%，諸如至少50%，諸如至少75%，較佳地，為至少90%，更佳地，至少95%且最佳為100%。用於測量耐受性之方法為本技藝所已知，包括，例如：本發明之實例中所描述的方法。因此，耐受性可，例如：經由測量自T細胞釋出之前發炎性因子(如介白素干擾素)的量或T細胞增殖情況來測定。可在攝取營養配方時驅動免疫反應朝向耐受性之含有T細胞抗原決定部位的肽可藉由熟習本技藝之人士已知之方法鑑定，例如描述於本發明下列之實例中者。因此，可抑制T細胞增殖及/或向下調節釋入PMBCs上清液中之前發炎性細胞因子及/或驅動T輔助性細胞2(Th2細胞)分化之細胞因子釋出的肽為可在攝取營養配方時驅動免疫反應朝向耐受性之含有T細胞抗原決定部位的肽。
根據本發明，令人驚訝地，牛乳水解產物中所包含之含有T細胞抗原決定部位之肽類及自存在牛乳中之蛋白質衍生的含有T細胞抗原決定部位之肽類被發現可用於誘導耐受性。從下列實例中明顯得知，本發明者發現牛乳水解產物中所含有之肽類及自存在牛乳中之蛋白質衍生的肽類可在隨後接觸牛乳過敏原時大幅度減少T細胞增殖，此可能係經由阻斷T細胞受體及MHCⅡ結合造成。包含在牛乳水解產物中之特定肽類或對應於牛乳肽之部分序列的合成肽類在隨後接觸牛乳過敏原時甚至可阻斷T細胞增殖。雖然本技藝中已描述牛乳蛋白質中之T細胞抗原決定部位(e.g. Kondo et al.,Pediatr Allergy Immunol. 2008,Vol. 19,pp 592-598;Elsayed et al.,Mol Immunol. 2004,Vol 41(12),pp1225-34;Ruiter et al.,Clin Exp Allergy. 2006,Vol 36(3),pp 303-10;Ruiter et al.,Int Arch Allergy Immunol. 2007;Vol 143(2),pp119-26;or Nakajima-Adachi et al.,J Allergy Clin Immunol. 1998;Vol 101(5),pp 660-71)，先前未曾描述過該自牛乳衍生之肽類可誘導耐受性。再者，本發明亦發現與由牛乳蛋白質所誘導之該細胞因子的水準相比較，牛乳水解產物中所包含之含有T細胞抗原決定部位之肽類及自存在牛乳中之蛋白質衍生的含有T細胞抗原決定部位之肽類會降低驅動T輔助性細胞2(Th2細胞)分化之細胞因子之水準及前發炎性細胞因子之水準。如免疫學領域中所知，前發炎性細胞因子對腸道屏障的完整性有不利影響，因此涉及過敏性及發炎性疾病之發展。在前發炎性細胞因子中，已知尤其是IL-4和IFN-γ會破壞上皮細胞內層與腸道表面之間的黏著性，從而影響腸道屏障之完整性。因此，小腸與過敏原及飲食/微生物抗原之接觸增加將使免疫細胞更容易滲透入腸壁。
因此，不欲受限於理論，耐受性被認為係由自牛乳衍生之肽類直接誘導。牛乳之水解產物及肽類先前僅用於取代牛乳。經由取代牛乳可避免過敏反應或發展出過敏反應。此處之發現顯示出牛乳水解產物中所包含之含有T細胞抗原決定部位之肽類及自存在牛乳中之蛋白質衍生的含有T細胞抗原決定部位之肽可進一步且意外地用於誘導人體中之耐受性。
於一較佳體系中，本發明關於上述之營養配方，其中該誘導之耐受性係針對牛乳、包含在牛乳中之蛋白質或包含在牛乳中之過敏原。
牛乳、包含在牛乳中之蛋白質或包含在牛乳中之過敏原係，例如：包含在任何含有牛乳成分之食品中。非限制性實例有乳汁、凝乳、乳脂、奶油、優格及含有這些品項中任一項之食品。
因此，此處所使用之“過敏原”一詞係描述可刺激遺傳性過敏症(過敏)人體中之過敏反應的抗原。此外，過敏原一般為身體之外來物質且僅可在遺傳性過敏症之人體中引起過敏反應。
本發明還關於包含含有牛乳肽的水解產物及/或該水解產物的含肽之部分及/或衍生自存在牛乳中之蛋白質的一或多種肽類的營養配方或補充劑於治療或預防發炎性腸病的用途，其中該包含在水解產物或水解產物之部分中的肽類包含含有T細胞抗原決定部位之肽類，或者其中該一或多種肽類為含有T細胞抗原決定部位之肽類，且其中該含有T細胞抗原決定部位之肽類可在攝取營養配方時向下調節前發炎性細胞因子。
此處所使用之“發炎性腸病”一詞係定義一群胃腸道之發炎病況。發炎性腸病之主要類型為克隆氏症及潰瘍性結腸炎。克隆氏症及潰瘍性結腸炎間之主要差別為發炎變化之位置和性質。克隆氏症可影響胃腸道之任何部分，從嘴巴到肛門(跳過病變)，雖然大多數之病例係從迴腸末端開始。相反地，潰瘍性結腸炎係侷限於結腸和直腸。於一較佳體系中，該發炎性腸病係出現在對牛乳過敏或具有發展出牛乳過敏之風險的人體中。於另一較佳之體系中，該發炎性腸病係選自一或多種下列疾病：克隆氏症、潰瘍性結腸炎、胃食道逆流症(GERD)、腸胃炎，結腸炎及/或食道炎。GERD為由食道異常回流所產生的疾病。尤其是，胃食道逆流症(GERD)、腸胃炎，結腸炎及/或食道炎在對牛乳過敏之人體中很常見。
本發明中，“前發炎性細胞因子”一詞為人體中由免疫系統細胞(宜為抗原提呈細胞或T細胞(最宜為T細胞))釋出並可傳介及/或增強發炎性疾病的細胞因子。發炎性細胞因子之非限制性實例有IL-12、IL-17、IL-5、IL-4、IFN-γ、IL-8、TNF-α、IL-6或IL-1。用於測量免疫系統細胞釋出之細胞因子之水準的方法為熟習本技藝之人士熟知且包括實例中所描述之方法。因此，這些方法包括，例如：測量培養上清液中之細胞因子水準。
“可在攝取營養配方時向下調節前發炎性細胞因子之含有T細胞抗原決定部位之肽類”一詞係指營養配方中可向下調節從免疫細胞(宜為T細胞或APCs，較宜為T細胞)釋出之前發炎性細胞因子水準的含有T細胞抗原決定部位之肽類。此外，這些含有T細胞抗原決定部位之肽類係以足以在攝取營養配方時向下調節前發炎性細胞因子之量投予人體。較佳地，與接觸抗原時異位性免疫反應中之前發炎性細胞因子的水準相比較，該前發炎性細胞因子之水準被向下調節至少20%(諸如至少50%，諸如至少75%，較佳為至少90%，更佳為至少95%，最佳為100%)。作為可在攝取營養配方時向下調節前發炎性細胞因子之含有T細胞抗原決定部位之肽類的肽可藉由熟習本技藝之人士已知之方法鑑定，例如：下文中之本發明實例中所描述者。因此，測量當接觸肽時釋入PBMCs培養上清液中之前發炎性細胞因子的水準可鑑定能在攝取營養配方時向下調節前發炎性細胞因子之含有T細胞抗原決定部位的肽類。
如本文中所述，本發明意外發現自牛乳衍生之本發明的含有T細胞抗原決定部位之肽類可向下調節在接觸過敏原或飲食/微生物抗原時或被過敏原或飲食/微生物抗原刺激時釋出之發炎性細胞因子。因此，本發明之營養配方適合用於治療發炎性腸病。
本發明之較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該一或多種肽類為自含有牛乳肽的水解產物中所分離之含有T細胞抗原決定部位的肽類。
如上文所詳述者，該含有牛乳肽的水解產物包含自水解之牛乳蛋白質衍生的肽類。這些肽類可藉由熟習本技藝之人士熟知之標準技術從含有牛乳肽的水解產物中分離。因此，分析性純化作用一般係利用三種性質中至少一種來分離肽。第一，可經由將肽類通過pH梯度凝膠或離子交換柱泳行而根據其等電點將肽類純化。第二，可經由尺寸排阻層析法或SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺凝膠電泳)分析將肽類根據其大小或分子量分開。第三，另一種肽純化法可能涉及可產生適合擬議中之應用的肽類混合物的膜過濾法(如：超濾)。肽類通常係使用2D-PAGE純化，再藉由肽質量指紋(mass fingerprinting)分析，以建立肽之特性。該自水解產物取得之經分離和鑑定之肽可再經由應用熟習本技藝之人士已知之標準方法以重組方式產生，且可單獨使用或與根據本發明之含有牛乳肽的水解產物合併使用。
本發明之另一較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該一或多種肽類具有SEQ ID NO：3及/或4之胺基酸序列。
如下列實例所示，SEQ ID NO：3(第2圖，Cas3，αS1-肽3)及/或SEQ ID NO：4(第2圖，Cas4，αS1-肽4)之胺基酸序列可在以牛乳肽之蛋白質再度刺激時抑制T細胞之增殖，從而誘導對牛乳蛋白質之耐受性(參見，第4圖)。
本發明之另一較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該含有牛乳肽的水解產物為含有經高度水解之牛乳肽的水解產物。
本發明之更佳體系係關於本發明之營養配方，其中該含有經高度水解之牛乳肽的水解產物為NutramigenTM、NutramigenTM基料或含有經高度水解之牛酪蛋白水解產物。
如下列本發明之實例中所示，含有經高度水解之牛乳肽的水解產物可在T細胞被牛乳蛋白再度刺激時抑制T細胞增殖。因此可誘導對牛乳蛋白之耐受性。因此，VTP 3、VTP11及VTP15(參見第1圖)在誘導耐受性上最有效，因而，其為本發明包含含有經高度水解之牛乳肽的水解產物之營養配方的較佳實例，VTP3為NutramigenTM，VTP11為NutramigenTM基料且VTP15為用於NutramigenTM中之經高度水解的牛酪蛋白。VTP3、VTP11及VTP15可從美強生營養公司(美國印第安納州West Lloyd Expressway Evansville 2400號，47721-0001)購得。VTP3、VTP11及VTP15包含經高度水解之牛酪蛋白。第8圖中提供VTP3、VTP11及VTP15中所包含之自酪蛋白衍生之肽的變化形廓。VTP15僅包含第8圖中所列之肽類。除了第8圖中所列之肽類外，NutramigenTM(VTP3)進一步包含以下成分：葡萄糖漿、植物油(棕櫚油、椰子油、大豆油、高油酸葵花籽油)、經改質之玉米澱粉<2%、磷酸鈣<1%、檸檬酸鈣、檸檬酸鉀、氯化鉀、L-胱胺酸、氯化膽鹼、L-酪胺酸、肌醇、氧化鎂、L-色胺酸、抗壞血酸、硫酸亞鐵、牛磺酸、L-肉鹼、DL-α-生育酚醋酸酯、硫酸鋅、煙醯胺、泛酸鈣、硫酸銅、視黃基棕櫚酸酯、硫酸錳、鹽酸硫胺素、核黃素、鹽酸維生素B6、碘化鈉、葉酸、植物甲萘醌(phytomenadione)、鉬酸鈉、氯化鉻、膽促鈣醇(cholecalciferol)、亞硒酸鈉、生物素、氰鈷胺(cyanocobalamin)。
本發明之其他較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該人體為兒童或青少年。
此處所使用之“兒童”或“青少年”一詞係根據本技藝之定義。因此，“兒童”一詞係指介於出生和約10歲之間的階段，而“青少年”一詞意指介於約10歲和青春期間(性成熟前)之人體。
於另一較佳體系中，本發明係關於本發明之營養配方，其中該人體為成人。
此處所使用之“成人”一詞係根據本技藝之定義。因此，“成人”一詞係指青春期後(性成熟後)之人體。
本發明之另一較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該人體對牛乳過敏。
“牛乳過敏”一詞係描述一種食物過敏，即，人體內對包含在牛乳中之一或多種蛋白質的免疫不良反應。主要症狀為胃腸道、皮膚和呼吸道症狀。這些可轉變成皮疹、蕁麻疹、嘔吐、腹瀉、便秘和痛苦。臨床範圍延伸至不同疾病：過敏性反應、過敏性皮炎、哮喘、小兒疝氣、胃食道逆流病(GERD)、食道炎、結腸炎、腸胃炎、頭痛/偏頭痛及便秘。
於本發明之營養配方的另一較佳體系中，該營養配方額外包含一或多種碳水化合物、核酸、脂質類、礦物質、合成代謝之營養、維生素、抗氧化劑、益生菌菌株和親脂劑。
較佳地，本發明之營養配方中加入這些額外之化合物以提供上述營養配方之營養價值。亦宜添加這些額外之化合物以提供完整營養配方、最佳之持續的能源及/或合成代謝之營養配方。脂質之非限制性實例包括椰子油、大豆油及甘油單脂和甘油二脂。示範之碳水化合物有，例如：葡萄糖、食用乳糖和經水解之玉米澱粉。礦物質和維生素之非限制性實例分別有鈣、磷、鉀、鈉、氯化物、鎂、錳、鐵、銅、鋅、硒、碘及維生素A、E、D、C和B群。益生菌菌株包括，例如：乳酸菌(LAB)和雙歧桿菌。抗氧化劑之實例包括天然抗氧化劑，諸如抗壞血酸(AA、E300)和生育酚(E306)，以及合成之抗氧化劑，諸如沒食子酸丙酯(PG，E310)、第三丁基氫醌(TBHQ)、丁基化之羥基茴香醚(BHA，E320)和丁基化之羥基甲苯(BHT，E321)。核酸之非限制性實例為脫氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)。
本發明之另一較佳體系係關於本發明之營養配方，其中該耐受性係經瞬時誘導。
根據本發明，“瞬時”誘導耐受性一詞係關於一種免疫耐受性，其係在人體攝取本發明之營養配方時被誘導一段有限的時間，該人體宜為對牛乳過敏或有發展出牛乳過敏之風險的人體。在這方面，瞬時特指該人體未取得持續之耐受性。較佳地，瞬時耐受性宜關於經誘導至少半天之耐受性，諸如至少一天、諸如至少兩天，宜為至少一週，更宜為至少兩週，甚至更宜為至少一個月且最佳為至少3個月。根據本發明，瞬時耐受性係經誘導少於6個月。
下列實例說明本發明。
實例1：
實驗步驟
生物原料和患者
自不同供應商取得稱為VTP1-VTP16之牛乳樣本，其含有全牛乳蛋白(經部分水解、經高度水解)以及胺基酸之配方。從牛乳腺製備cDNA表現庫，藉由IgE免疫篩選將編碼αS1-酪蛋白(rαS1-cas)之cDNA分離出(Schulmeister et al.,J Immunol. 2009)。將重組過敏原以經六聚組胺酸標籤之蛋白質的型式表現在大腸桿菌株BL21 Codon Plus(DE3)-RIPL(Stratagene公司，加利福尼亞州，拉霍亞)中並藉由Ni2+親和層析法純化(QIAGEN公司，德國，希爾登)。
自Biomay(奧地利，維也納)購買重組株Bet vla。
自當地市場(NM，奧地利，批號：22 550 2:00)購買經巴氏殺菌之含有3.5%脂肪的牛乳並從Sigma-Aldrich公司(奧地利，維也納)購買天然牛乳蛋白。
以純化之rαS1-cas、rαS2-cas、rβ-cas、rk-cas、rα-Ia、rβ-Ig和rlf(查爾斯河，德國，Kissleg)為兔子進行免疫化三次以取得兔子血清。
根據陽性病史、陽性皮膚點刺反應或使用ImmunoCAP系統(Phadia，瑞典，烏普薩拉)測定對牛乳萃取物之特異性IgE來選擇對牛乳過敏之患者。
招募食入牛乳後沒有任何問題的人作為對照組。其包括非過敏性以及具有由IgE介導之對牛奶以外之過敏原過敏的患者。
牛乳樣本之特徵
藉由SDS-PAGE和考馬斯亮藍染色(Biorad，加州，Hercules)評估牛乳樣本VTP1-VTP16的組成。
在免疫點墨分析方面，將每等份1微克之VTP1-VTP16點墨在硝酸纖維素膜(Schleicher & Schuell，德國，達塞爾)上。以PBST(PBS，0.5%體積/體積Tween20)封閉硝酸纖維素條並在4℃下，接觸來自牛乳過敏患者、健康個人之血清或兔子抗血清(稀釋1:10、1:20或1:2000)一整夜。以稀釋1:15之經125I標記的抗人IgE抗體(IBL，德國，漢堡)偵測經結合之人IgE抗體或以在PBST中稀釋1:2000之經125I標記之抗兔子IgG抗體偵測經結合之兔子lgG(Perkin Elmer公司，美國)並藉由自動射線照相術，在-80℃下，使用帶有增光屏之柯達XOMAT薄膜(柯達，奧地利)將其可視化。
這項研究中使用之牛乳樣本的內毒素水準係根據製造商之指示藉由鱟變形細胞溶解產物(limulus amoebocyte lysate)分析(Lonza，瑞士，巴塞爾)定量，敏感度範圍為0.1EU/毫升-1.0EU/毫升。
大鼠嗜鹼性白血病(RBL)分析
在定量由IgE抗體介導之立即型反應方面，依前述進行huRBL細胞傳介子釋出分析(Schulmeister et al.,J Immunol. 2009,Vol 182(11),pp 7019-29)。簡言之，將以人FcεRI受體轉染之RBL細胞(選植株RBL-703/21)與來自牛乳過敏患者之血清培育一整夜。第二天，清洗細胞，加入100微升之牛乳成分(濃度：0.3微克/毫升)，並在37℃，7%CO2，95%濕度下培育1小時。將分成等份之上清液與分析溶液(0.1M檸檬酸或檸檬酸鈉，pH值4.5+160μM 4-甲基2-側氧基-2H-苯並吡喃-7-基(umbelliferyl)-N-乙醯基-β-D-葡糖醯胺)混合並在37℃，7%CO2，95%濕度下培育1小時。以螢光微孔板讀計測量螢光，可計算特異釋出。減去以單獨之緩衝液取得之數值，全部釋出超過5%之數值被認為是陽性。
製備細胞及淋巴增殖分析
藉由Ficoll密度梯度離心(GE Healthcare，瑞典，烏普薩拉)自添加肝素之血中分離出來自非過敏性個人及牛乳過敏患者之PBMCs。將PBMCs(每槽2x105細胞)培養在含有補充有下列物質之200微升無血清UltraCulture培養基(UltraCulture，比利時，Verviers，Lonza)的96槽盤(Nunclone；丹麥，羅斯基勒，Nalgen Nunc國際公司)中，一式三份：2mM L-麩醯胺(GIBCO，新西蘭，奧克蘭)、50 uM b-巰基乙醇(GIBCO)及0.1毫克/毫升慶大黴素(購自GIBCO)。將細胞在有或沒有不同濃度之各種水解樣本下，於37℃，5%CO2之潮濕空氣中培育7天。以不同濃度刺激細胞，使用4U IL-2/槽(羅氏公司，德國曼海姆)作為陽性對照組及單獨之培養基作為陰性對照組。培育6天後，在各培養槽中添加0.5mCi 3H-胸苷(GE醫療公司)16小時，然後藉由液體閃爍計數測量納入之放射性。使用微β閃爍計數器(Wallac ADL，德國，弗賴堡)，以每分鐘計數表示測得之增殖(c.p.m.；一式三份之平均值)。刺激指數(SI)係從c.p.m.之商數計算出，以抗原和培養基作為對照組。
上清液中之細胞因子水準之分析
培養第6天使用以xMAP Luminex螢光珠為基礎的技術(Luminex股份有限公司，德州，奧斯汀)測量自PBMC培養收集之上清液中的細胞因子水準(IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3)。根據製造商(R & D系統，德國，威斯巴登)的指示進行分析並在Luminex100系統(Luminex公司)上讀取螢光信號。偵測之限值如下：IL-2為3.2皮克/毫升、IL-4為3.5皮克/毫升、IL-5為1.9皮克/毫升、IL-6為5.5皮克/毫升、IL-10為3.1皮克/毫升、IL-12為57皮克/毫升、IL-13為47皮克/毫升、IFN-γ為2.9皮克/毫升、TNF-α為5.3皮克/毫升、GM-CSF為3.3皮克/毫升、TGF-β1為21皮克/毫升、TGF-β2為178皮克/毫升且TGF-β為5皮克/毫升。
耐受性誘導實驗
在耐受性誘導實驗方面，藉由Ficoll密度梯度從健康捐贈者分離出PBMCs，將細胞進一步分為兩部分。以人Pan-T細胞分離套組(Miitenyl，德國，貝爾吉施格拉德巴赫)富集T細胞，但以人CD3微珠(MicroBeads)(Mittenyii，德國，貝爾吉施格拉德巴赫)藉由磁珠細胞分選來富集抗原提呈細胞。藉由FAGS分析證實細胞部分之純度。
將含有T-細胞之細胞部分與不同肽類或單獨之培養基在37℃，5%CO2及95%濕度下培育一整夜，將抗原提呈細胞部分保持在沒有任何抗原之相同條件下一整夜。第二天，以DPBS(GIBCO)清洗T細胞部分三次並將T-細胞與抗原提呈細胞部分合併。依上述將細胞(2×105細胞/槽)培養在96槽盤中，一式三份。以不同濃度之牛乳樣本、4U IL-2/槽或單獨之培養基刺激細胞。依淋巴增殖分析之描述進行分析。
實例2：
結果
健康非過敏性個人對牛乳過敏原表現出正常IgG，但沒有IgE反應。實驗中進行對牛乳過敏之個人與健康之非過敏性個人的定量(增殖)和定性(即，細胞因子)反應之比較。
該實驗發現水解產物中可阻斷T細胞受體及MHCII的小肽類，如此，當隨後接觸到牛乳過敏原時將僅有有限之增殖或無增殖。因此，實驗鑑定出可誘導對牛乳過敏原之耐受性的部分。
另一種方法係在T-APC培養(其已經預先培育並以全蛋白製品再刺激)中混合入已預先接觸肽/水解產物的T細胞。此方法應證明肽類抑制/減輕對全牛乳蛋白挑戰之反應的能力。
目前為止係以16種牛乳樣本和αS1酪蛋白衍生之肽類，以及對照組抗原測試6位非過敏性和7位牛乳過敏的人在淋巴細胞增殖方面的反應。非過敏性個人和牛乳過敏患者誘導彼此相當之刺激指數。與其他牛乳樣本相比較，NutramigenTM樣本誘導之T細胞增殖較弱。胺基酸配方引起之反應最弱。藉由SDS-PAGE和質譜分析鑑定之為完整牛乳蛋白來源之VTP13和14係作為耐受性實驗之對照組，因為他們誘導強烈之淋巴細胞增殖反應。在13種細胞因子之分泌方面，藉由Luminex分析進行來自11位測試個體之培養上清液的分析。這些結果非常有趣且令人驚訝的原因有兩個：第一，細胞因子水準之分析顯示出細胞因子驅動Th2分化(GM-CSF、IL-5及IL-13)且前發炎性細胞因子(IL-6、TNF-α及IFN-γ)係由少量NutrarnigenTM樣本(VTP3、4、11、12、15)誘導。相反地，在僅經部分水解或含有完整蛋白質之樣本VTP2、VTP5和VTP14中可發現其強烈誘導前發炎性細胞因子(如：IFN-γ、TNF-α、IL-6)。特別是，誘導IFN-γ似乎有問題，因為證據表明IFN-γ可破壞上皮細胞。以非過敏性和過敏性個人進行之實驗中，除了IFN-γ在非過敏性個人中被加強上調外，分泌之細胞因子的量係在相同範圍內。
某些自牛乳衍生之肽類(如：αS1酪蛋白)誘導PBMC中T細胞增殖。由於任何T細胞反應性肽亦可在某些條件下(例如：結合T細胞受體而無適當之共同刺激、嬰兒期中早期出現大量之T細胞反應性肽類)誘導T細胞耐受性，自αS1酪蛋白衍生之T細胞反應性肽類被假設可用於誘導耐受性，以鑑定更多之T細胞反應性肽類。在這方面，證明經合成產生之自αS1酪蛋白衍生的肽類之耐受活性。來自具反應之人們的PBMC分成T細胞部分及包含APC之T細胞竭盡部分(抗CD3-耦合珠)。將T細胞部分與自酪蛋白衍生之肽和對照肽類(草花粉過敏原Bet v1，Ph1 p5衍生之肽類)預先培育，清洗之，再接觸帶有肽類之APC部分。採用此分析有可能證明這些自酪蛋白衍生之肽類的牛乳特異性耐受活性。
在尋找耐受肽類的努力中，成功建立了培養條件。接著，鑑定一種自αS1酪蛋白衍生之候選肽，此候選肽在兩個獨立實驗中顯示出可抑制T細胞反應。該自αS1酪蛋白衍生之肽3在添加至分離出之T細胞部分時可遏制合併之T細胞-APC部分在被乳清蛋白濃縮物VTP14或αS1酪蛋白重新刺激時增殖。肽4可得到類似之結果。此外，研究酪蛋白水解產物VTP3(NutramigenTM)、VTP11、VTP14和VTP15對由全牛乳蛋白誘導之細胞增殖的潛在遏制效果，結果發現尤其當與NutramigenTM(VTP3)預先培育時可誘導耐受性。
<110>　美強生營養品公司(Mead Johnson & Company)
<120>　包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及/或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方
<140>　TW 099142133
<141>　2010-12-03
<150>　EP 09015087.1
<151>　2009-12-04
<160>　12
<170>　PatentIn版本3.3
<210>　1
<211>　32
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　1
<210>　2
<211>　33
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　2
<210>　3
<211>　36
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　3
<210>　4
<211>　34
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　4
<210>　5
<211>　35
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　5
<210>　6
<211>　33
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　6
<210>　7
<211>　205
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　7
<210>　8
<211>　213
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　8
<210>　9
<211>　159
<212>　PRT
<213>　樺木
<400>　9
<210>　10
<211>　32
<212>　PRT
<213>　貓尾草
<400>　10
<210>　11
<211>　199
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　11
<210>　12
<211>　207
<212>　PRT
<213>　牛
<400>　12
第1圖：命名為VTP1-VTP16之牛乳樣本的概觀，其係從不同供應商取得且含有全牛乳蛋白質配方、經部分水解及高度水解之酪蛋白和乳清蛋白，以及胺基酸牛乳配方和胺基酸配方。
第2圖：合成之肽類和蛋白質。該肽類或蛋白質之名字、其胺基酸序列、長度、pI及以kDa表示之分子量列於圖中。
第3圖：在增殖檢測中分析之個體的人口統計學、臨床和血清學特徵。
第4圖：以PBMCs進行增殖檢測以測試T細胞對牛乳樣本VTP1-VTP16的反應。以牛乳樣本、牛乳過敏原(rαS1-酪蛋白、rαS2-酪蛋白、nα-酪蛋白)、αS1的-酪蛋白衍生之肽類(αS1-肽1-αS1-肽6)、白樺樹花粉過敏原rBet v 1a及草花粉過敏原Phl p5-肽1刺激來自6位非過敏性個體及7位對牛乳過敏之患者的PBMCs。刺激指數顯示於圖中。
第5圖：為了分析不同牛乳樣本(VTP1-VTP16)在PBMCs中誘導何種細胞因子，在PBMCs之上清液中進行Luminex分析。圖中顯示來自以牛乳樣本VTP1-VTP16(1-16)或培養基(17)刺激之6位非過敏性個體(NA)及5位對牛乳過敏之患者(CMA)的PBMC培養上清液中細胞因子水準(y軸：皮克/毫升)的分析結果。
第6圖：以非過敏性個人(AB)進行耐受性實驗以證明肽類可以過敏原特異性方式使T細胞耐受化。在非過敏性人們中進行之實驗亦可證明耐受性，因為耐受性是以T細胞反應性減少程度來衡量(Ebner et al.,J Immunol 1995,Vol 154,pp 1932-1940)。只要非過敏性之人含有過敏原反應性T細胞則可測量在該T細胞水準下對過敏原之耐受性。
分離出PBMCs後藉由MACS分離技術取得富集T細胞及抗原提呈細胞(APC)部分。將T細胞部分與大量肽類(αS1-酪蛋白肽1、αS1-酪蛋白肽2、αS1-酪蛋白肽3及對照肽、Ph1 p5-肽1)或大量乳清蛋白水解產物(VTP8)或部分乳清/酪蛋白水解產物(VTP16)過夜培育。第二天，將T細胞與APCs合併，並以全牛乳蛋白質樣本(VTP13，VTP14)或完整rαS1-酪蛋白刺激之。
以同一個人進行兩個實驗。圖中顯示小組a和c之每分鐘計數(cpm；反映T細胞之增殖)以及小組b和d刺激指數(SIs)。
第7圖：以非過敏性個人(KFI)進行耐受性試驗評估牛乳水解產物將T細胞耐受化的能力。將T細胞部分與大量NutramigenTM基料(VTP11)、大量酪蛋白水解產物(VTP15)、全牛乳乳清蛋白(VTP14)、NutramigenTM(VTP3)、合成肽類(αS1-酪蛋白肽4及對照肽、Ph1 p5-Pep1)或緩衝液(UCO)過夜培育。第二天，將T細胞與APCs合併，並以牛乳樣本(VTP14，VTP1)刺激之。T細胞刺激係以每分鐘計數(cpm)或刺激指數(SI)表示。圖中顯示個別實驗之cpm及其平均值。突顯之數據為以10微克VTP14刺激取得者。
第8圖：包含在VTP3、VTP 11及VTP 15(第1圖)中之自酪蛋白衍生之肽的形廓。圖中列出該離子積分、該肽類之胺基酸序列、疏水性積分及苦味積分。

Claims (6)

  1. 一種含有牛乳肽之水解產物於製備用於向下調節人體的前發炎性細胞因子和驅動T輔助性細胞2(Th2細胞)分化之細胞因子的釋出且進而誘導對牛乳之耐受性的營養配方之用途，其中該含有牛乳肽之水解產物包含經高度水解之牛酪蛋白，該經高度水解之牛酪蛋白包含含有T細胞抗原決定部位之肽類，其中該牛乳肽具有SEQ ID NO：3及/或4之胺基酸序列。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人體為兒童或青少年。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人體為成人。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該人體對牛乳過敏。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該營養配方額外包含一或多種碳水化合物、核酸、脂質、礦物質、合成代謝性營養劑、維生素、抗氧化劑、益生菌菌株及親脂劑。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該耐受性係經瞬時誘導。
TW099142133A 2009-12-04 2010-12-03 包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及／或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方 TWI584736B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09015087.1A EP2332428B1 (en) 2009-12-04 2009-12-04 Nutritional Formulation comprising a cow's milk peptide-containing hydrolysate and/or peptides derived thereof for tolerance induction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201200025A TW201200025A (en) 2012-01-01
TWI584736B true TWI584736B (zh) 2017-06-01

Family

ID=42133417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099142133A TWI584736B (zh) 2009-12-04 2010-12-03 包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及／或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20110195153A1 (zh)
EP (1) EP2332428B1 (zh)
CN (1) CN102665446B (zh)
BR (1) BR112012011826A2 (zh)
CA (1) CA2782693C (zh)
CO (1) CO6541625A2 (zh)
EC (1) ECSP12012022A (zh)
ES (1) ES2524067T3 (zh)
HK (1) HK1158457A1 (zh)
MX (1) MX2012005907A (zh)
MY (1) MY161010A (zh)
PE (1) PE20130280A1 (zh)
PL (1) PL2332428T3 (zh)
RU (1) RU2012127832A (zh)
TW (1) TWI584736B (zh)
WO (1) WO2011069042A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013083140A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 N.V. Nutricia Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy
US20140370153A1 (en) * 2011-12-30 2014-12-18 Abbott Laboratories Concentrated low water activity liquid human milk fortifier including extensively hydrolyzed protein
US9138455B2 (en) 2013-03-15 2015-09-22 Mead Johnson Nutrition Company Activating adiponectin by casein hydrolysate
US8889633B2 (en) * 2013-03-15 2014-11-18 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing a peptide component with anti-inflammatory properties and uses thereof
US9352020B2 (en) * 2013-03-15 2016-05-31 Mead Johnson Nutrition Company Reducing proinflammatory response
US9345727B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional compositions containing a peptide component and uses thereof
US9345741B2 (en) 2013-03-15 2016-05-24 Mead Johnson Nutrition Company Nutritional composition containing a peptide component with adiponectin simulating properties and uses thereof
US9289461B2 (en) 2013-03-15 2016-03-22 Mead Johnson Nutrition Company Reducing the risk of autoimmune disease
MY186968A (en) 2013-12-16 2021-08-26 Nestle Sa Newly identified peptides for use in the induction of oral tolerance in young mammals
JP6834989B2 (ja) 2015-06-12 2021-02-24 コンパニー レティエール ヨーロピエンヌＣｏｍｐａｇｎｉｅ Ｌａｉｔｉｅｒｅ Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅ 幼若哺乳動物における経口寛容の誘導及び維持において使用するための寛容原性ペプチドとｔｆｇ−ｂとの組み合わせ
CN105254742B (zh) * 2015-10-16 2018-09-25 浙江辉肽生命健康科技有限公司 一种生物活性多肽rlhsmkqgi及其制备与应用
CN108017705A (zh) * 2017-12-12 2018-05-11 浙江辉肽生命健康科技有限公司 一种生物活性多肽tvmfppq及其制备方法和应用
CN110317255B (zh) * 2019-07-19 2020-07-31 北京工商大学 αs1-酪蛋白的抗原表位制备得到的单抗及牛乳过敏原检测方法
CN112225815A (zh) * 2020-09-30 2021-01-15 四川携光生物技术有限公司 一种牛奶、小麦、花生及大豆过敏原融合蛋白及其构建方法、应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077558A (en) * 1998-12-23 2000-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Elemental nutritional products
US20020018778A1 (en) * 1999-12-06 2002-02-14 Caplan Michael J. Passive desensitization
CN101594789A (zh) * 2006-11-09 2009-12-02 菲仕兰品牌公司 益生菌（婴儿）食品

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4670268A (en) * 1985-01-29 1987-06-02 Abbott Laboratories Enteral nutritional hypoallergenic formula
MY129566A (en) * 1999-01-19 2007-04-30 Nestle Sa A hypoallergenic composition containing tolerogenic peptides inducing oral tolerance
CN1239513C (zh) * 2000-03-13 2006-02-01 森永乳业株式会社 蛋白水解物,其制造方法以及含有该蛋白水解物的饮食品
TWI317636B (en) * 2002-11-22 2009-12-01 Meiji Dairies Corp Nutritional compositions for liver disease patients or for patients underhigh levels of invasive stress
DE102004040452A1 (de) * 2004-08-20 2006-02-23 N.V. Nutricia Peptidgemisch
CN101795579A (zh) * 2006-08-04 2010-08-04 Shs国际有限公司 无蛋白配方
AU2008325032A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Mead Johnson Nutrition Company Method for decreasing bitterness and improving taste of protein-free and hydrolyzed infant formulas
US8859210B2 (en) * 2008-10-17 2014-10-14 Mead Johnson Nutrition Company Method for identifying allergenic proteins and peptides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077558A (en) * 1998-12-23 2000-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Elemental nutritional products
US20020018778A1 (en) * 1999-12-06 2002-02-14 Caplan Michael J. Passive desensitization
CN101594789A (zh) * 2006-11-09 2009-12-02 菲仕兰品牌公司 益生菌（婴儿）食品

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. Businco, S. Dreborg, R. Einarsson, P. G. Giampietro, A. Hest, K. M. Keller, S. Strobel and U. Wahn，"Hydrolysed cow’s milk formulae"， Pediatric Allergy and Immunology，1993，Vol.4，page 101-111 *
Schulmeister U, Hochwallner H, Swoboda I, Focke-Tejkl M, Geller B, Nystrand M, Härlin A, Thalhamer J, Scheiblhofer S, Keller W, Niggemann B, Quirce S, Ebner C, Mari A, Pauli G, Herz U, Valenta R, Spitzauer S，" Cloning, Expression, and Mapping of Allergenic Determinants of _S1-Casein, a Major Cow’s Milk Allergen"， J Immunol，2009-3-23，Vol.128，page 7019-7029 *
Vaarala O, Saukkonen T, Savilahti E, Klemola T, Akerblom HK.，"Development of immune response to cow’s milk proteins in infants receiving cow’s milk or hydrolyzed formula"， J Allergy Clin Immunol.，1995，Vol.96，page 917-923 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1158457A1 (zh) 2012-07-20
ES2524067T3 (es) 2014-12-03
BR112012011826A2 (pt) 2021-01-05
WO2011069042A3 (en) 2011-10-06
PL2332428T3 (pl) 2015-02-27
CN102665446A (zh) 2012-09-12
US20110195153A1 (en) 2011-08-11
ECSP12012022A (es) 2012-08-31
RU2012127832A (ru) 2014-01-10
TW201200025A (en) 2012-01-01
PE20130280A1 (es) 2013-03-28
EP2332428B1 (en) 2014-08-20
EP2332428A1 (en) 2011-06-15
CO6541625A2 (es) 2012-10-16
MX2012005907A (es) 2012-06-19
CA2782693C (en) 2018-05-01
MY161010A (en) 2017-03-31
CN102665446B (zh) 2016-08-03
CA2782693A1 (en) 2011-06-09
WO2011069042A2 (en) 2011-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI584736B (zh) 包含供誘導耐受性用之含有牛乳肽的水解產物及／或衍生自牛乳肽之肽類的營養配方
Schack et al. Considerable variation in the concentration of osteopontin in human milk, bovine milk, and infant formulas
Mine et al. Recent advances in the understanding of egg allergens: basic, industrial, and clinical perspectives
Lara-Villoslada et al. The balance between caseins and whey proteins in cow's milk determines its allergenicity
Boyaka et al. The mode of oral bovine lactoferrin administration influences mucosal and systemic immune responses in mice
Hochwallner et al. Cow’s milk allergy: From allergens to new forms of diagnosis, therapy and prevention
Kainonen et al. Immunological programming by breast milk creates an anti-inflammatory cytokine milieu in breast-fed infants compared to formula-fed infants
Lönnerdal Bioactive proteins in human milk: mechanisms of action
Jaiswal et al. Recent perspective on cow’s milk allergy and dairy nutrition
Goldman et al. Molecular forms of lactoferrin in stool and urine from infants fed human milk
Nowak-Węgrzyn et al. Mechanisms of tolerance induction
GOLDMAN et al. Defense agents in milk: A. defense agents in human milk
NO321504B1 (no) Fremgangsmater for in vitro fremstilling av proteinhydrolysatsammensetning, oral proteinhydrolysatsammensetning og anvendelser derav.
Kazemi et al. Allergenicity reduction of bovine milk β-lactoglobulin by proteolytic activity of lactococcus lactis BMC12C and BMC19H isolated from Iranian dairy products
Casas et al. Detection of IgA antibodies to cat, β-lactoglobulin, and ovalbumin allergens in human milk
Björkstén Environment and infant immunity
CN117224652A (zh) 最新鉴定出的用于诱导幼年哺乳动物口服耐受性的肽
Velez et al. Modulation of gut immune response by probiotic fermented milk consumption to control IgE in a respiratory allergy model
JP2004522725A (ja) 免疫寛容の誘導
Fornarini et al. Human milk 90K (Mac-2 BP): possible protective effects against acute respiratory infections
Yang et al. Two allergens from Scylla paramamosain share common epitopes showed different allergenic potential in Balb/c mice
Stephens Maturation of the Immune System in Breast-Fed and Bottle-Fed Infants
Xu et al. Effect of lactic acid bacteria fermentation on cow milk allergenicity and antigenicity: A review
EP3344653B1 (en) A complex of lactoferrin with manganese ions, a method of manufacturing use and a pharmaceutical composition comprising complex of lactoferrin with manganese ions
Penttila et al. Cellular and humoral responses in coeliac disease. 1. Wheat protein fractions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees