TWI563985B - 具親水性保濕膜塗覆的牙科用植體及其製造方法 - Google Patents

Description

具親水性保濕膜塗覆的牙科用植體及其製造方法

本發明涉及表面塗覆有親水性保濕膜的牙科用植體及其製造方法。

牙科用植體(以下簡稱植體)是能夠用來永久代替缺損的牙齒的人工牙齒，要求在功能上能夠代替執行牙齒的功能。不僅如此，要製造成在咀嚼中能夠適當分散施加到牙齒的負荷而能夠長期使用，在美觀上也要求製作精細從而具有與實際的牙齒沒有太大的差別的形態和色澤。

植體移植到口腔內的生體組織，即齒槽骨內並被固定，在植入體內後隨著時間的流逝，由於體內組織液和體液或與體組織的接觸和摩擦，金屬植體的金屬離子溶出，因此腐蝕植體。此外，從金屬植體溶出的金屬離子損傷體內的巨噬細胞或侵入到體細胞中，成為產生炎症細胞和巨細胞的原因，因此植體的生體融合性要優秀。

這種植體材料被嘗試使用多種金屬及合金而開發，但是使用對人體生體組織具有高度的生體親和性、高機械強度及生體惰性的鈦金屬及其合金為其目前發展趨勢。

另一方面，使用增加植體的表面粗糙度，增加與生體組織接觸的變面積的方法，從而使植體在生體內穩定的骨結合。增加植體表面積的代表性的處理方法-粒子噴射後酸處理法(Sandblasting with large grit and Acid treatment，以下簡稱SA法)是在植體表面噴射(blasting)氧化鋁(Al2O3)粒子，產生坑(crater)和微粒(micro-pit)後進行強酸(H2SO4/HCl)處理的方法，相比以往的吸收性噴射媒介法(resorbable blasting media,RBM)增加了40%以上的表面積，從而通過粒子噴射後酸處理方法製造的植體將種植手術後的平均治癒時間從12週縮短到6-8週。

但是，通過SA法表面處理的親水性鈦表面，其具有在空氣中由於碳污染源的非可逆吸收而迅速疏水化的缺點。疏水化的表面妨礙骨細胞向植體表面滲入，從種植初期就開始減少骨和植體之間的接觸率，可能會成為初期種植手術失敗的潛在的理由。

從而提出了防止SA方法製造的鈦植體表面在大氣中疏水化維持親水性的對策，其中代表性的有將鈦植體放到填充有水或惰性氣體的容器中包裝，從而阻斷與空氣的接觸。

如上所述的包裝方法在維持鈦植體表面親水性的側面相當有效，但是近來的植體開發方向來看時可能伴隨使用上的限制。即，近來植體開發的一個大主流是在植體表面塗覆能夠促進骨結合(osseointegration)的化學物質、肽或蛋白質等，從而縮短種植手術期間，塗覆這些物質的植體用水包裹時，會對塗覆層產生什麼樣的影響並未得到驗證，如果產生有害影響，就需要能夠解決該問題的其他包裝媒介。

從而，從與以往造成惰性環境的包裝方法全然不同的理念出發，需要開發一種能夠防止植體表面的疏水化，從而維持親水性表面特性，提高血液親和性，提高種植初期骨結合性能的新型植體。

本發明的目的在於提供一種能夠維持利用SA法在鈦植體表面賦予的親水性，以形成親水性保濕膜的牙科用植體及其製造方法。

本發明提供包括鈦或鈦合金材質之具有粗糙表面的牙科用植體；以及在所述牙科用植體形成保持所述表面的親水性且在常溫維持濕潤狀態的親水性保濕膜的牙科用植體。

另外，本發明還提供包括以下步驟的牙科用植體的製造方法：在鈦或鈦合金材質的牙科用植體表面形成粗糙的步驟；去除在形成所述粗糙的牙科用植體表面存在的有機污染源的步驟；以及將所述去除有機污染源的牙科用植體表面塗覆在常溫維持濕潤狀態的親水性保濕膜的步驟。

詳細說明根據本發明一較佳實施例的牙科用植體及其製備方法如下。

首先，在本說明書中用於「植體(implant)」是表示能夠恢復喪失的人體組織的代替物，牙科用植體通常是指自然齒根脫落後齒槽骨中埋入固定裝置(fixture)以代替喪失的牙齒的齒根後，在其上部固定人工牙齒而恢復牙齒原來的功能的代替物。

特別是，在本說明書中牙科用植體的表面可以解釋為與齒槽骨結合的固定裝置的表面。具體本發明的牙科用植體可以是由鈦或者含有選自鋁、 鉭、鈮、釩、鋯、鉑、鎂中的一種以上和鈦的鈦合金形成。

植體表面的性質是新生骨組織在植體表面融合的骨結合過程中的重要因素。在輕質組織內植體的穩定性決定性地由與植體表面及周邊組織邊界的相互作用和植體的形態來決定。例如，可以改變植體表面來提高對輕質組織的植體的固定性和植體的互溶性，強化植體的骨結合(osseointegration)來加速治癒過程。這種植體的骨結合可以透過植體表面的加工而改善，可以利用在植體表面形成粗糙的方法。所述粗糙通常可以以微米單位來形成。例如，微米單位的粗糙以0.1-50μm的範圍或1-30μm的範圍在植體表面形成。

這種微米單位粗糙可以利用例如選自粒子噴射法(grit blasting)、吸收性噴射媒介法(resorbable blasting media)、酸蝕處理(acid etching)、鹼蝕處理(alkali etching)、鈦電漿噴塗(titanium plasma spray)、粒子噴射後酸處理法(sandblasting with large grit and acid treatment)、兩級氧化法(anodizing)、雷射表面加工法中的方法所形成。

如上所述，經過粗面化而具有微米單位粗糙的植體的表面由於其表面積增加而具有提高植體骨結合的優點，但是具有在保存到種植手術之前的期間由於表面積大而可能增加空氣中各種污染源的污染的缺點。尤其，例如，二氧化碳、有機碳等空氣中存在的碳污染源在所述植體表面非可逆地被吸附，能夠使植體表面疏水化(hydrophobic)。植體的表面由於所述污染源被污染而疏水化的話，移植到生體內時存在於血液中的各種蛋白質無法附著到植體的表面而減少適應性，從而產生骨結合的問題，還可能誘發污染源引起的發炎反應。

從而需要去除植體表面的有機污染源的必要，去除有機污染源的方法有，例如，向形成微米單位粗糙的植體表面照射紫外線的方法、利用電漿的方法、侵蝕方法等，其中較佳為使用照射紫外線的簡單方法。

根據本發明的一實施例，牙科用植體的表面形成常溫下維持濕潤狀態的親水性保濕膜，從而保存親水性。

透過紫外線照射方法完全去除污染源後的植體的表面形成親水性保濕膜，在移植植體之後能夠提高與血液的親和性，從而提高與通過血液提供的各種血蛋白(例如，誘導骨結合的信號蛋白等)的親和性，最終導致提 高植體的骨結合的結果。

根據一具體實施例，所述親水性保濕膜是利用含有糖醇的溶液所形成，所述糖醇可以是選自甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、乳糖醇中的至少一種，親水性保濕膜可以透過將牙科用植體浸漬在親水性保濕膜中形成。

在此，所述溶液中包含的糖醇的總量至少為15重量%時，能夠長期維持親水性保濕膜。

另外，所述溶液進一步可以含有選自由低聚殼聚糖、低聚透明質酸、膠原蛋白及凝膠所組成的群組中的功能性生物材料，藉此能夠進一步提高抗菌功能、骨形成和骨結合效能。

根據本發明的形成有親水性保濕膜的牙科用植體及其製造方法，提高植體的血液親和性，使得有效的骨結合變得可能，因此具有能夠提高種植手術成功率，同時縮短手術期間的效果。

以下藉由一個以上的具體實施例來詳細說明。但是這些實施例僅用於示例性說明，本發明的範圍並不由此限定。

實施例1：植體表面碳污染源的清除劑甘油溶液的塗覆

鈦成分植體的表面通常通過利用自動旋盤的機械加工來製造，此時表面平均粗糙約為0.2μm。在所述植體表面粒子噴射後利用酸處理(SA法)來將植體表面的平均粗糙調整為約20μm。

之後，向形成所述粗糙的植體照射10分鐘的紫外線以清除碳污染源，將清除碳污染源的植體浸漬到50重量%的甘油溶液中取出，並在植體的固定部分均勻塗覆甘油。

此時，用於正常老化實驗的植體和加速老化實驗的植體都維持相同的溶液溫度和周邊溫度、溶液濃度等的條件下，形成甘油保濕膜。

另外，還準備了使用進一步含有5重量%的低聚殼聚糖的甘油溶液形成保濕膜的正常老化試驗用及加速老化實驗用植體。

如上製造的塗覆有甘油溶液的植體在以下實施例2和4中使用。

實施例2：正常老化的塗覆有甘油保濕膜的植體的血液蛋白質附著能及 血液親和性實驗

將所述實施例1中製造之用於正常老化實驗的塗覆有甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體分別在常溫(約25℃)下放置2週及4週後，浸漬到含有血液蛋白(白蛋白、球蛋白、血清)的溶液中，然後觀察附著到植體表面的血液蛋白的程度。

此時，對照組使用沒有塗覆甘油溶液但是清除了碳污染源的植體，對比實驗組使用塗覆蒸餾水並清除碳污染源的植體和清除碳污染源的植體表面均勻塗覆HEPES緩衝溶液的植體。

如第1圖所示，即使經過4週長時間的老化，塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體維持血液蛋白質的附著能。

相反，塗覆已知具有優異的水分保留能力的HEPES的植體隨著時間的推移血液蛋白的附著能減少。

此處，第1圖的圖表中CC表示清除碳污染源的植體，DIW表示蒸餾水、GC表示甘油、OCS表示低聚殼聚糖。

此外，將常溫下放置4週的所述植體分別浸漬到血液中，觀察了血液親和性。

如第2圖所示，在塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體中，血液滲入到植體的固定部分上部，因此用肉眼就可以確認血液親和性高，而塗覆HEPES的植體肉眼觀察血液親和性相對不高。

實施例3：塗覆加速老化的甘油保濕膜的植體的血液蛋白附著能及血液親和性實驗。

將實施例1中製造之用於加速老化實驗的塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體分別在高溫乾燥條件(55℃)下放置3週。這換算成常溫下正常老化時間的話相當於約6個月的老化時間。嗣後，將所述植體分別浸漬在含有與實施例2相同的血液蛋白的溶液中，觀察植體表面附著的血液蛋白質的程度。

此時，對照組使用沒有清除碳污染源的植體，對照組使用沒有塗覆甘油溶液的清除碳污染源的植體。

如第3a圖和第3b圖所示，即使在高溫乾燥加速老化條件下放置3週而表面老化，但是由於是濕潤狀態而能維持深灰色的表面顏色，確認塗覆甘 油溶液的植體和塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體能夠維持血液蛋白的附著能。

相反，沒有塗覆甘油溶液而清除碳污染源的植體在加速老化的條件下放置後，確認蛋白的附著能幾乎消失。

另外，將在高溫條件下放置3週的所述植體分別浸在血液中觀察了血液親和性。

如第4圖所示，塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體能夠確認與實施例2相同的高血液親和性，肉眼觀察到沒有塗覆甘油溶液而清除碳污染源的植體的血液親和性顯然不怎麼高。

實施例4：加速老化的維持或去除保濕膜的植體的鬆開力矩(removal torgue)的比較實驗

根據實施例2和實施例3，正常老化實驗和加速老化實驗模式中，確認了塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體能夠很好地維持血液蛋白附著能和血液親和性。

但是，由於實施例2和實施例3是體外(in-vitro)實驗，因此為了驗證實際上塗覆甘油溶液的植體及塗覆含有低聚殼聚糖的甘油溶液的植體移植到人體內時是否發揮同等效果，需要做體內(in-vivo)實驗。即，需要對植體表面的保濕膜是否作為骨結合的阻礙因素而起作用進行驗證。

實施例4中將塗覆有含10重量%、25重量%、50重量%的甘油的溶液的植體在高溫條件(約55℃)下放置80天和120天。這換算成常溫下正常老化時間的話相當於約2年和3年的老化時間。

將經過這種加速老化過程的植體移植到微型豬的齒槽骨。此時，對照組使用沒有清除碳污染源的植體(SA)、對比實驗組使用沒有塗覆甘油溶液並清除碳污染源的SA植體(CC)移植到微型豬的齒槽骨中。

第5圖是去除種植手術後經過16天的骨結合時間的植體時測得的鬆開力矩的圖表，鬆開力矩越高說明植體的骨結合越好。

如第5圖所示，除了清除碳污染源後在沒有額外的塗覆過程而經過加速老化過程的植體(CC，老化2年)和加速老化2年中保濕膜乾燥的塗覆含有10重量%的甘油的植體(CC+GC10，老化2年)之外，塗覆含有25重量%以上的甘油的保濕膜的植體都具有與清除碳污染源的植體(CC)相同水準的 鬆開力矩。

以上述實驗結果為基礎，系統分析塗覆含有10重量%、25重量%、50重量%的甘油的植體之間的鬆開力矩的情況，能夠得到使用含有至少15重量%以上的甘油的溶液塗覆植體，能夠確保有效的親水性保濕膜性能。

從而，確認塗覆甘油溶液形成的保濕膜能夠維持植體相當長時間的血液蛋白質附著能和血液親和性，也並不作為骨結合的阻礙要素而作用。

第1圖是在常溫下正常老化一具體實施例之塗覆有保濕膜的植體的血液蛋白附著能的評價結果(其中，CC：清除碳、DIW：去離子水、HEPES：有機化學緩衝劑、GC：甘油、OCS：低聚殼聚糖、GC/OCS：甘油/低聚殼聚糖)；第2圖是在常溫下正常老化一具體實施例之塗覆有保濕膜的植體的血液親和性的評價結果；第3a圖及第3b圖是在55℃下加速老化一具體實施例之塗覆有保濕膜的植體的血液蛋白附著能的評價結果；第4圖是在55℃下加速老化一具體實施例之塗覆有保濕膜的植體的血液親和性的評價結果；以及第5圖是在55℃下加速老化一具體實施例之塗覆有保濕膜的植體種植到微型豬下顎後經骨結合期間後評價鬆開力矩的動物實驗結果(GC10：10重量%甘油、GC25：25重量%甘油、GC50：50重量%甘油)。

Claims (3)

1. 一種具親水性保濕膜塗覆的牙科用植體，包括：一鈦或鈦合金材質的粗糙表面的牙科用植體；以及經去除在所述牙科用植體表面的有機污染源的預先處理步驟後，將所述牙科用植體浸漬在至少為50重量%濃度的糖醇中而形成，並保持所述牙科用植體表面的親水性，且在常溫下維持濕潤狀態的親水性保濕膜；其中，所述親水性保濕膜由含有至少為50重量%的糖醇的溶液所形成，且所述糖醇係選自由甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、麥芽糖醇與乳糖醇組成的群組中的至少一種；其中所述含有糖醇的溶液進一步含有選自由低聚殼聚糖、低聚透明質酸、膠原蛋白與凝膠所組成的群組中的物質。
2. 一種具親水性保濕膜塗覆的牙科用植體的製造方法，該方法的步驟包括：在鈦或鈦合金材質的牙科用植體表面形成粗糙的步驟；去除在形成所述粗糙的牙科用植體表面存在的有機污染源的步驟；以及將所述去除有機污染源的牙科用植體浸漬在至少為50重量%濃度的糖醇中，以在所述牙科用植體表面塗覆在常溫維持濕潤狀態的親水性保濕膜的步驟；其中，所述親水性保濕膜由含有至少為50重量%的糖醇的溶液所形成，且所述糖醇係選自由甘油、山梨糖醇、木糖醇、甘露醇、麥芽糖醇與乳糖醇組成的群組中的至少一種；其中所述含有糖醇的溶液進一步含有選自由低聚殼聚糖、低聚透明質酸、膠原蛋白與凝膠所組成的群組中的物質。
3. 依據申請專利範圍第2項所述之具親水性保濕膜塗覆的牙科用植體的製造方法，其中所述牙科用植體表面的粗糙可以利用粒子噴射法(grit blasting)、吸收性噴射媒介法(resorbable blasting media)、酸蝕處理(acid etching)、堿蝕處理(alkali etching)、鈦等離子噴塗(titanium plasma spray)、粒子噴射後酸處理法(sandblasting with large grit and acid treatment)、兩級氧化法(anodizing)或鐳射表面加工法中的方法形成。