TWI554286B - 用於敏感性琺瑯質照護之口腔照護產品（二） - Google Patents

Description

用於敏感性琺瑯質照護之口腔照護產品(二)

本發明係關於維持適當清潔性能之下能提供防齲保護的抗侵蝕口腔照護組成物。

齒琺瑯質的侵蝕易導致疼痛、變色、力學破壞，及較高的齲齒敏感性。齒琺瑯質的化學侵蝕起因於口腔內酸的存在。唾液成分中主要以蛋白和礦物質以及薄膜(pellicle)具有抗侵蝕的保護作用。唾液內礦物質和蛋白提供有助於減緩或轉移硬組織脫礦化之複雜動態平衡的化學阻隔，同時該薄膜則提供完成該相同過程的擴散阻隔。

口腔照護組成物可依各種方式保護牙齒。許多口腔照護組成物可增加口腔內的pH。控制口腔pH的常用方法為口腔照護組成物的配方內加入鹼化劑。該鹼化劑與酸反應以中和該酸而形成水和鹽。此方法可提高口腔內的pH。然而，即使口腔內的pH極高時，存在致齲菌之牙齒表面上的pH由於細菌活動而局部性地低於口腔內的pH。可溶性鹼基無法優先地接觸牙齒表面時，酸將對牙齒造成最大的損傷。

一種用於降低牙齒酸性侵蝕的方法為口腔照護組成物內加入可溶性金屬離子。已利用鋅和鈣離子結合至牙齒表面以增加牙齒對酸性損傷的抗力。亦已使用鋅鹽作為抗菌、防牙垢和抗牙結石劑。可溶性金屬鹽無法主動沈積於最易受酸傷害的牙齒表面。此外，可溶性鋅鹽易產生口腔照護組成物的特徵性異味。

已證實不溶性鋅化合物可作為長駐於口腔內的金屬源。胺類聚合物已被用於增加鋅化合物於口腔內的駐留時間。這些組成物可延長唾液內鋅離子的駐留時間。唾液內鋅離子濃度與易受酸侵蝕之牙 齒表面的鋅濃度無關。因此，亟需一種能長期提供鋅源於牙齒表面以預防酸性侵蝕的潔齒劑。

發明摘述

根據一具體實施例的特徵，提供一種用於預防及/或治療齲齒的組成物及方法，包含含口腔可接受媒劑、黏膜附著聚合物、更易溶解於酸性pH之鋅化合物或鹽及磨料之口腔照護組成物。在不擬拘泥於任何操作理論之下，已認為該組成物可藉由於牙齒表面上形成聚合物和鋅化合物之阻隔層以達到保護牙齒琺瑯質避免受到侵蝕的效果。該鋅化合物代替牙齒被酸所侵蝕。發明者認為該黏膜附著聚合物除了能使鋅化合物空間上被置於牙齒表面之外，亦可減少細菌附著於牙齒表面。

根據另一具體實施例，本發明包括一種降低牙齒酸性侵蝕的方法，包含投與含有口腔可接受媒劑、黏膜附著聚合物、更易溶解於酸性pH之鋅化合物或鹽及磨料的口腔照護組成物，以及選擇性地施予剪應力至該組成物，並且使其因剪切排列該黏膜附著聚合物和鋅化合物層而使其變得更為均勻。當組成物施予剪應力時，該組成物的額外均勻度可增強其抗蝕保護作用。

發明之詳細說明

全文中，使用縮寫表達在該範圍內之各個和每一個值的範圍。任何在該範圍內之值均可被選擇作為該範圍的界標。此外，藉由引述將全部引證的參考文獻併入於此。若本發明與所引述文獻的定義發生衝突時以本發明的揭示為準。

此處的標題(例如「先前技術」和「發明摘述」)僅擬用於本發明揭示內主題的一般結構，以及非擬用於限制本發明的揭示或其任何態樣。明確而言，揭示於「先前技術」內的申請標的包括本發明範圍內的技術態樣，以及並非抄襲自先前的技藝。揭示於「發明摘述」內的申請標的並非全面或完全地揭示本發明全部的範圍或其任何的具體實施例。

此處引證的參考文獻並非承認這些參考文獻為先前技術或與此處揭示之本發明的可專利性具有任何關聯性。所有引述於此說明書之詳細說明部分的參考文獻完整併於本文作為參考。

雖然以特定具體實施例敘述本發明，但是其描述和特定實例僅擬作為說明之目以及非擬限制本發明的範圍。引述之多數具體實施例中所陳述的特徵並不排除具有額外特徵的其他具體實施例，或併入所述特徵之不同組合的其他具體實施例。特定實例被提供用於說明如何製造、使用和執行本發明組成物和方法之目的以及，除非已明確引述其經證實的活性(即，使用過去式)否則非擬代表該已經或未被完成或執行之本發明的給定具體實施例。

此處「較佳的」和「較佳地」一詞意指本發明的具體實施例在某些情況下可提供某些效益。然而在相同或其他情況下亦可選擇其他具體實施例。再者，當敘述一或多件較佳具體實施例時，並不意味著不得利用其他的具體實施例，以及本發明的範圍並非擬排除其他的具體實施例。此處「包括」及其相關詞並非具有限制性，因而當表列項目時並不排除亦可被用於本發明之材料、組成物、裝置和方法中的其他類似項目。在一類似方法中，此處所描述已知材料和方法的某些優點和缺點非擬限制具體實施例所包括的範圍。事實上，某些具體實施例可包括一或多種已知材料或方法的優點而不受上述缺點的影響。

此處「包含」一詞意指其可利用而不影響最終結果的其他步驟和其他成分。「包含」一詞包括「由...所組成」以及「基本上由...所組成」的陳述。此處「有效量」的陳述意指在本領域具有一般技術者合理的判斷之下足以明顯誘發較佳為口腔衛生效果之正面效益，但低至可避免產生嚴重副作用之具有合理風險比的化合物或組成物用量。使用單數符號例如「該」、「一」或「一種」非擬完全限制用於單一成分，其亦包括複數成分。

除非另有明述，否則全部用於此處的百分比和比例為該口腔組成物的重量比。除非另有明述，否則全部均在25℃之下進行測量。

全部此說明和申請專利範圍中，當揭示一特定數值(如溫度、成 分重量比等)時，意指視伴隨該值的變數及測量誤差的程度以加減一熟練本領域一般技術者所習知之額外值表示該值。例如，熟練本領域的一般技術者將瞭解用於測定溫度之儀器所測得的溫度包括高至10%的差異性。

本發明的潔齒劑係於口腔可接受媒劑內結合不溶性鋅化合物與黏膜附著聚合物和磨料，以形成可對抗牙齒酸性侵蝕的組成物。該黏膜附著聚合物能使不溶性鋅化合物位於接近牙齒表面的位置。於牙面上具有較長駐留時間的黏膜附著劑可增強保護作用。該黏膜附著劑可固著金屬化合物並避免牙面上細菌的附著。當口腔內的pH降低時，該鋅化合物可被侵蝕而使金屬化合物代替琺瑯質被侵蝕。鋅化合物的酸性侵蝕導致該酸被中和，而升高牙齒表面附近的pH。牙齒表面上的鋅離子對任何致齲菌亦具有抗菌功能。藉由延長不溶性鋅化合物於牙面上的駐留時間，該儲存的鋅離子可被保持於原位而維持更久的作用。

在不擬被拘泥於任何操作理論之下，發明者認為被用於此處所述組成物內和方法的黏膜附著聚合物可避免致齲菌黏附至琺瑯質，並且於琺瑯質表面具有長的駐留時間。亦認為該黏膜附著聚合物可空間性地將一些鋅化合物侷限於牙齒表面。當牙齒周圍的局部環境變成酸性時，該鋅化合物被認為更具溶解性。發明者認為該溶解鋅化合物的過程不但可中和酸亦提供有益的可溶性鋅離子。該黏膜附著劑於琺瑯質表面的長駐時間被認為可提供金屬化合物更長的駐留時間。

用於本發明的組成物和方法當遭受剪切應力時亦可藉由形成更有序的表膜而增強酸的保護作用。剪切應力來自例如刷牙、洗滌、指頭擦洗等的動作而導致組成物的剪力排列。用於本說明書和申請專利範圍內的「剪力排列」係指材料面對施予剪切應力至少部分變成更有順序排列的過程。將瞭解剪力排列可由於至少部分排列而產生更均質組成物。本發明中，由於可形成更有規則的聚合物排列、聚合物內金屬更有規則的排列或更有序的聚合物和金屬排列，而可改善其排列順序。

為製備本發明的抗侵蝕口腔照護組成物，將黏膜附著聚合物、更易溶於酸性pH的鋅化合物或鹽以及磨料併入口腔可接受媒劑內。

各種具體實施例的口腔照護組成物較佳為被製成潔齒劑的形態。此說明書全文中所使用的「潔齒劑」一詞意指牙膏、凝膠或液體配製物。該潔齒劑可為任何所欲的形態，例如牙膏(包括牙膏上包覆深條紋、淺條紋、多層的凝膠)；牙粉；潔牙珠；潄口液；潄口水；舌錠；牙膠；齒齦膠；適合塗抹牙表面的液體；口香糖；可溶、微溶或不溶性薄膜或膠條；牙片；拭紙或濕巾；植入物；泡沫劑；喉錠；牙線或其任何組合。該潔齒劑較佳為牙膏。

用於本發明文中的「口腔可接受媒劑」意指有利於配製任何上述潔齒劑的任何媒劑。適當口腔可接受媒劑包括例如一或多種下列的物質：溶劑；鹼化劑；濕潤劑；增稠劑；表面活性劑；磨料；抗牙石劑；著色劑；調味劑；染料；含鉀鹽；抗菌劑；減敏劑；去污劑；及其混合物。

用於本說明書和申請專利範圍內的「黏膜附著聚合物」包括其定義內的親水性聚合物和水凝膠。用於執行本發明的一些聚合物包括：纖維素衍生物；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸鹽；聚醚；聚酸酐；多糖；聚乙烯磷酸鹽；以及併入這些官能基團的共聚物。

較佳的黏膜附著聚合物為聚羧酸鹽。聚羧酸鹽一詞意指具有羧酸官能基之重複單位的寡聚物或聚合物。最佳的黏膜附著聚合物為甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物，其係已知為GANTREZ^®的一種習知市售共聚物，或GANTREZ^® AN的一種聚甲基乙烯基醚和馬來酸酐(PVM/MA)共聚物。Gantrez聚合物係由新澤西州08805之Bound Brook市的ISP科技公司所供應。Gantrez聚合物已為人所習知並且被用於口腔照護製劑中，其特別指描述於美國專利案4,521,551、4,373,036和4,485,090中者，藉由引述分別將其揭示完整併於本文。Gantrez聚合物的優點為具有琺瑯質表面的長駐留時間及能阻止細菌附著至琺瑯質。用於結合不溶或微溶性金屬化合物時，Gantrez可被置於空間上接近牙齒的位置作為金屬離子源同時使金屬化合物於牙齒附近維持較長的駐留時間。

被併入本發明口腔可接受媒劑內的黏膜附著聚合物如聚羧酸鹽含量為0.01至20重量%，較佳為0.1至10重量%，及最佳為0.5至7重量%的成分。亦可使用黏膜附著聚合物的混合物。Gantrez為較佳的黏膜附著聚合物。

本發明說明書和申請專利範圍內所述的「金屬化合物或鹽」意指其定義內的鋅之鹽和化合物。這些鹽和化合物包括氧化鋅、碳酸鋅、檸檬酸鋅、矽酸鋅、錫酸鋅、苯甲酸鋅、四氟硼酸鋅、六氟矽酸鋅及其他鋅化合物。該鋅化合物較佳為氧化鋅。

一些不溶性鋅化合物在溶液內能與酸反應形成鋅離子。氧化鋅在溶液內能與酸反應形成鋅離子：ZnO+HCl → Zn²++2 Cl-+H2O

此反應消耗酸而產生鋅鹽和水。ZnO的pH為約6.95，此表示在低於6.95的酸性環境下ZnO將被溶解，同時消耗酸及使pH上升。

本說明書和申請專利範圍內所述的「不溶或微溶」一詞指金屬鹽和化合物的溶解度。已知pH可影響化合物的溶解度而造成這些化合物或多或少地被溶解於不同的pH。亦已瞭解溶解度包括沈澱和溶解間的動態平衡，其受影響因素包括但不侷限於存在可溶性螯合劑或酸。不溶或微溶意指在pH 7水中低於1%的化合物被溶解。亦將瞭解在較低或較高pH時該化合物變得更易溶解，以及「更易溶解於酸性pH的金屬化合物或鹽」指不溶或微溶化合物在降低局部pH之後變得更易被溶解，其較佳指氧化鋅。

鹼化劑如鹼金屬化合物包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、N-矽酸鈉(供應自PQ公司之水中3.22重量比的34.6%矽酸鈉)可被併入本發明口腔可接受媒劑內的含量為0.5至15重量%，較佳為1至8重量%及最佳為1至5重量%的成分。亦可使用上述鹼金屬化合物的混合物。氫氧化鈉為較佳的鹼化劑。

本發明的口腔可接受媒劑內可併入磨料，及較佳的磨料為矽質材料如氧化矽。較佳的氧化矽為沈澱非晶形水合矽石如Crosfield化學公司的Sorbosil AC-35或Huber公司的Zeodent 115，但亦可使用其他磨料包括羥基磷灰石、偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水磷 酸鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、正磷酸鎂、磷酸三鎂、碳酸鈣、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、矽酸鋁、燒結氧化鋁、氧化鈦和膨潤土。本發明牙膏組成物內磨料的濃度通常為在5至40重量%，及較佳為10至25重量%的範圍內。

用於製備口腔可接受媒劑的濕潤劑可為例如分子量在200至1000範圍內之甘油、山梨糖醇和聚乙二醇的濕潤劑混合物，但亦可使用其他濕潤劑的混合物或單一濕潤劑。該濕潤劑的含量為潔齒劑成分之10至50重量%及較佳為20至40重量%。水的含量為20至50重量%及較佳為30至40重量%。

用於製備口腔可接受媒劑的增稠劑包括有機和無機增稠劑。可被併入口腔可接受媒劑內的無機增稠劑包括非晶形矽。可併入本發明口腔可接受媒劑內的無機增稠劑濃度為0.5至5重量%及較佳為1至3重量%。

製備本發明口腔可接受媒劑亦可使用天然、合成膠和膠體的有機增稠劑。此類增稠劑的實例為卡拉膠(鹿角菜)、三仙膠、羧甲基纖維素鈉、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥乙基纖維素。本發明口腔可接受媒劑內併入有機增稠劑的濃度為0.1至3重量%及較佳為0.4至1.5重量%。

口腔可接受媒劑內併入表面活性劑可增加發泡性。該表面活性劑較佳為陰離子或非離子性質。陰離子表面活性劑的適當實例為高級烷基硫酸鹽，例如較佳為月桂基硫酸鉀或鈉；高級脂肪酸單硫酸單甘油酯，例如氫化椰油脂肪酸之單硫酸單甘油的鹽類；烷芳基硫酸鹽，例如十二烷基苯磺酸鈉；高級脂肪酸磺基乙酸鹽；1,2-二羥丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯。該表面活性劑於本發明口腔可接受媒劑組成物內的濃度通常為0.5至10重量%及較佳為1.0至5.0重量%。

去敏鉀離子源通常可為水溶性鉀鹽，包括硝酸鉀、檸檬酸鉀、氯化鉀、重碳酸鉀和草酸鉀，其中以硝酸鉀為最佳。一或多種潔齒劑成分內併入鉀鹽的濃度通常為1至約20重量%及較佳為3至10重量%。

用於本發明具有抗牙石效應的焦磷酸鹽包括水溶性鹽，例如二鹼或四鹼金屬焦磷酸鹽，如Na₄P₂O₇(TSPP)、K₄P₂O₇、Na₂P₂O₇、Na₂H₂P₂O₇和K₂H₂P₂O₇。聚磷酸鹽包括水溶性鹼金屬三聚磷酸鹽，例如三聚磷酸鈉和三聚磷酸鉀。本發明潔齒劑組成物內併入焦磷酸鹽的濃度為0.5至2重量%及較佳為1.5至2重量%，以及本發明潔齒劑組成物內併入聚磷酸鹽的濃度為1至7重量%。

例如色素和染料的著色劑可被用於本發明。色素包括無毒、水溶性無機色素，例如二氧化鈦和氧化鉻綠、群青藍和粉紅及氧化鐵，以及於氧化鋁上藉由延伸FD&C之鈣或鋁鹽所製備的水不溶性染料色澱(dye lake)，例如FD&C綠色1號色澱、FD&C藍色2號色澱、FD&C R&D 30號色澱和FD&C黃色15號色澱。該色素具有5~1000微米的粒徑，較佳為250~500微米，以及濃度為0.5至3重量%。

用於本發明的染料通常為經食品、藥品和化妝品法核准用於食物和吞食藥物的食用色素添加劑，包括染料例如FD&C紅色3號(四碘螢光素的鈉鹽)、FD&C黃色5號(4-對磺基苯基偶氮-1-對磺基苯基-5-羥基吡唑-3甲酸的鈉鹽)、FD&C黃色6號(對磺基苯基偶氮-B-萘酚-6-單磺酸鹽的鈉鹽)、FD&C綠色3號(4-{[4-(N-乙基對磺酸芐基)苯基]-(4-羥基-2-鋶苯基)亞甲基}-[1-(N-乙基-N-對磺酸芐基偶氮)-G-3,5-環己二烯亞胺]的雙鈉鹽)、FD&C藍色1號(靛青錫之二芐基二乙基二胺基三苯基甲醇三磺酸的雙鈉鹽)，及其各種比例的混合物。該染料於本發明潔齒劑組成物內可獲得最大效果的濃度為從0.0005至2%的總重量。

本發明的潔齒劑組成物內亦可併入任何適當調味劑或甜味劑。適當調味劑的實例為調味油，例如留蘭香油、薄荷油、冬清油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油、桉葉油、馬鬱蘭油、肉桂油、檸檬油和橙油，以及水楊酸甲酯。適當甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、甜蜜素、紫蘇糖和糖精鈉。適當調味劑和甜味劑的總含量為從0.01至5%或更高的製劑。

抗菌劑為酚系和雙酚系化合物的非陽離子抗菌劑、鹵化二苯醚，例如三氯沙(Triclosan)、苯甲酸酯和羰醯胺苯，以及陽離子抗菌 劑，例如氯己定(chlorhexidine)二葡萄糖酸鹽。此類抗菌劑的含量為從0.03至1重量%的該特定成分。

當任何潔齒劑成分含有非陽離子或陽離子抗菌劑時，其含量較佳為有助於藥物輸送及駐留於口腔表面之從0.05至5%的成分。用於本發明的此類藥物已揭示於美國專利案號5,188,821和5,192,531；及包括合成陰離子聚合多羧酸鹽，例如1：4至4：1的馬來酸酐或酸與另一可聚合乙烯化不飽和單體共聚物的共聚物，較佳為具有約30,000至約1,000,000，最佳為約30,000至約800,000分子量(MW)的甲基乙烯醚/馬來酸酐。這些共聚物可取得自例如Gantrez^®，如AN 139(分子量500,000)、AN 119(分子量250,000)及較佳為新澤西州08805之Bound Brook市ISP科技公司所供應的醫藥級S-97(分子量700,000)。該加強劑若存在時其含量為從0.05至3重量%。

為製備本發明的潔齒劑成分，通常將如丙二醇、聚乙二醇之濕潤劑分散於任何有機增稠劑、甜味劑內，然後加入如二氧化鈦之色素和任何聚磷酸鹽作為抗牙石劑。接著將水以及如三氯沙之任何抗菌劑、如Gantrez之任何抗菌加強劑和抗牙結石添加劑加入該分散物內。然後將該黏膜附著聚合物和更易溶解於酸性pH的鋅化合物或鹽混合入該分散物內。混合這些成分直至獲得均質相為止。之後加入無機增稠劑、矽磨料、調味劑和表面活性劑以及在約20至100毫米汞柱真空下高速混合該成分。所形成產物為均質、半固體的可擠壓牙膏狀物質。

潔齒劑組成物的製備方法已為技術中所習知。藉由引述併入於此的美國專利案號3,996,863、3,980,767、4,328,205和4,358,437中已描述可用於製備本發明潔齒劑的牙膏和其製造方法。

用於本說明書和申請專利範圍內的「剪力排列」係指一材料面對施予剪切應力時可至少部分變成更有序排列的過程。將瞭解剪力排列可產生由於至少部分有序的更均質組成物。本發明中，由於可形成更有規則的聚合物排列、聚合物內金屬更有規則的排列，或更有序的聚合物和金屬排列而可改善其排列順序。

在下列實例中進一步描述本發明。該實例僅作為說明的用途並且無論如何非僅侷限於本發明描述和宣稱的範圍內。

實例

利用ZnO作為不溶性鋅化合物、NaF作為氟離子源及高清潔矽作為磨料製備抗齲齒牙膏。此抗齲齒牙膏組成物的成分列於表1。

利用改良FDA法#34中廣泛使用的琺瑯質溶解度降低(ESR)定量法測定表1所述配方的抗齲齒能力。此改良法係在維持15分鐘的一次酸刺激(pH=2.8，檸檬酸)之後，利用分光光度法定量琺瑯質的被溶解量。當以含ZnO配方(表1)處理琺瑯質表面及進行上述測定時，可觀察到琺瑯質的溶解度降低5.6%。此結果可證明含ZnO潔齒劑配方可降低化學誘發口腔硬組織的脫礦化作用(即，侵蝕)。

Claims (5)

1. 一種口腔照護組成物，包含：(a)口腔可接受媒劑；(b)黏膜附著聚合物；(c)更易溶於酸性pH的鋅化合物或鹽；以及(d)磨料，其中該組成物提供對抗牙琺瑯質侵蝕的保護作用；其中該黏膜附著聚合物含量為0.5至7重量%且係選自羧甲基纖維素、與甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、或其組合；且該鋅化合物或鹽係氧化鋅。
2. 如申請專利範圍第1項之口腔照護組成物，其中該組成物可在可沈積一黏膜附著聚合物和鋅化合物或鹽之層至牙齒琺瑯質上。
3. 如申請專利範圍第2項之口腔照護組成物，其在施予一剪應力後，該黏膜附著聚合物和鋅化合物或鹽之層變得更為均勻。
4. 如申請專利範圍第3項之口腔照護組成物，其中施予剪應力後，該黏膜附著聚合物變得更有次序。
5. 如申請專利範圍第3項之口腔照護組成物，其中施予剪應力後，該鋅化合物或鹽變得更有次序。