TWI543713B - 營養組成物類 - Google Patents

Description

營養組成物類

本揭露內容關於用於兒科個體之營養組成物，諸如以乳為基底之營養組成物，諸如嬰兒配方及兒童營養產品。再者，本揭露內容進一步關於供增進兒科個體之免疫功能的方法，其包含投予兒科個體有效量之β-葡聚醣，尤其是於以乳為基底之基質中。

嬰兒及兒童接觸各種病原體，因此傳染病的發病高峰在生命首4年。新生兒一般都受到出生前通過胎盤所接受之抗體保護，接著在出生後透過母乳中之抗體保護；但新生兒沒有成熟的免疫系統，往往不能負擔有效之免疫反應。事實上，在細胞層級中，嬰兒在必要時集中白血球之能力是降低的(Maternity and Gynecologic Care,Bobak,Jensen,Zalar,Fourth Edition,p. 470)。因此，新生兒是無法限制入侵的病原體，因為其發炎及免疫機制整體功能低下。如此，改善嬰兒及/或兒童之免疫反應將提供減少感染發病率及維持或改善兒科個體整體健康的機會。

嬰兒腸道菌叢在出生後的最初幾個星期內迅速建立，其對嬰兒的免疫系統有很大的影響。此腸道菌落的性質最初係由宿主早期接觸環境微生物來源及嬰兒的健康所決定。該嬰兒是餵食母乳或配方奶對腸道菌叢亦有很大的影響。

人類母乳中包含多種可能有助於嬰兒腸道菌叢生長和族群的因子。在這些因子中，有一種具有超過130種不同寡醣之複雜混合物在過渡和成熟乳中之含量達到8-12克/升。Kunz,et al.,Oligosaccharides in Human Milk: Structure,Functional,and Metabolic Aspects,Ann. Rev. Nutr. 20: 699-722(2000)。這些寡醣在上消化道對酶催化分解具有抗性且到達結腸時仍保持完整，然後在結腸作為結腸醱酵之受質。

由於牛奶及市售之以牛乳為底質之嬰兒配方僅提供微量寡醣，可使用益菌素作為餵食配方奶之嬰兒的飲食補充品。益菌素被定義為不易消化之食物成分，其可藉由選擇性地刺激結腸中可改良宿主健康之一或有限之數目的細胞之生長及/或活性而有利地影響宿主。

由於膳食成分之間及腸道生態系統之菌叢間的二種交互作用均非常複雜，當益菌素和寡醣這類成分以補充品之形式提供在餵食配方之嬰兒的飲食中時，嬰兒配方中之基質或其他兒科營養補充品可能會影響其有效性。此外，配方基質中所使用之蛋白質的類型和濃度亦可調節腸道菌叢。(Boehm et al.,Structural and Functional Aspects of Prebiotics Used in Infant Nutrition,The Journal of Nutrition)。由於人類母乳為嬰兒營養之較佳來源，能有效地補充作為功能性食品成分之益菌素及寡醣以提供模擬人類母乳之品質的配方基質是有需要的。

因此，提供用於兒科個體之包含能刺激免疫系統的營養補充品之營養組成物將是有利的，其中該補充品係提供於不會抑制該補充品之有益作用的配方基質中。此外，提供經由投予兒科個體可被其良好耐受之營養組成物以增強及改善兒科個體之免疫反應的方法將是有利的。

因此，簡單地說，於一體系中，本揭露內容係針對一種用於兒科個體之營養組成物，尤其是以乳為基底之營養組成物，其包含脂質或脂肪、蛋白質來源及β-葡聚醣之來源。於某些體系中，該β-葡聚醣之來源為β-1,3-葡聚醣之來源。於其他體系中，該β-葡聚醣之來源為β-1,3;1,6-葡聚醣之來源。此外，於一些體系中，該營養組成物進一步包含長鏈多不飽和脂肪酸之來源，該長鏈多不飽和脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)及/或益菌素組成物，該益菌素組成物包括多種寡醣，如此，該益菌素組成物之總體醱酵速率變化形廓可在人體腸道中於一段延長的時間內提供增加之有益細菌叢。該益菌素組成物可包括多種寡醣，如此，該寡醣中至少有一種具有相當快之醱酵速率且該寡醣之一具有相當緩慢之醱酵速率，據此，該寡醣之組合可提供有利之整體醱酵速率。於某些體系中，該益菌素包含半乳糖-寡醣與聚右旋糖之組合。

於一些體系中，本揭露內容係針對一種營養組成物，其包含：

a.　至多約7克/100千卡之脂肪或脂質，較佳為約3至約7克/100千卡之脂肪或脂質；

b.　至多約5克/100千卡之蛋白質來源，較佳為約1至約5克/100千卡之蛋白質來源；

c.　約5至約100毫克/100千卡之包括DHA的長鏈多不飽和脂肪酸來源，其，較佳為約10至約50毫克/100千卡之包括DHA的長鏈多不飽和脂肪酸來源；

d.　約1.0至約10.0克/升(較佳為約2.0克/升至約8.0克/升)之益菌素組成物，該益菌素組成物包含數種寡醣，如此，其總體醱酵率變化形廓可在人體腸道中於一段延長的時間內提供增加之有益細菌叢；及

e.　β-葡聚醣之來源。

於某些體系中，該營養組成物包含以乳為基底之基質。

再於另一體系中，本發明係針對一種具有改善之消化率的營養組成物，該組成物包含以乳為基底之基質、脂質或脂肪、蛋白質來源、包括二十二碳六烯酸(DHA)之長鏈多不飽和脂肪酸的來源、包含至少20%之寡醣混合物(其包含聚右旋糖及半乳-寡醣)的益菌素組成物，以及β-1,3-葡聚醣之來源。

再於另一體系中，本揭露內容教示經由投予兒科個體在以乳為基底之基質中之β-葡聚醣來增強兒科個體之免疫系統功能的方法。

應理解的是，前文之一般描述及下文之詳細描述係呈現本揭露內容之體系且旨在提供用於了解本揭露內容所主張之性質和特性的概觀或框架。該描述係用於解釋所主張之標的物的原則和操作。熟習本技藝之人士在閱讀以下之揭露內容後將清楚明白本揭露內容之其他和進一步的特性及優點。

發明詳細說明

現在將對本揭露內容之體系作出詳細之參考內容，下文中列出其中之一或多個實例。各實例係用於解釋本揭露內容之營養組成物而非用於限制之。事實上，熟習本技藝之人士將清楚明白可對本揭露內容之教示做不同的修改和變化，而不背離本揭露內容之範圍或精神。例如：所說明或描述之作為一種體系之一部分的特性可與另一種體系一起使用，以再產生另一種體系。

因此，本揭露內容係欲涵蓋在附屬之申請專利範圍及彼等之同等項內之範圍內的這類修改和變動。本揭露內容之其他目標、特點及觀點揭示於下文中之詳細描述，或可從其中顯明。熟習本技藝之人士需理解本討論內容僅為典型體系之描述，而非旨在限制本揭露內容之更廣泛的面向。

“營養組成物”係指滿足至少一部分之個體營養需求的物質或配方。

“兒科個體”係指小於13歲之人類。於一些體系中，兒科個體係指小於8歲之人類個體。

“嬰兒”意指年齡在出生到不超過約一歲之範圍內的個體，包括矯正年齡從0至約12個月的嬰兒。嬰兒一詞包括低出生體重嬰兒、極低出生體重嬰兒以及早產兒。“矯正年齡”一詞係指嬰兒之實足年齡減去嬰兒早產的時間量。因此，若嬰兒已到足月則矯正年齡為該嬰兒之年齡。

“兒童”意指年齡在約12個月至約13歲之範圍內的個體。於一些體系中，兒童為一至十二歲之間的個體。於其他體系中，“兒童(children)”或“兒童(child)”係指二、三、四、五或六歲之個體。於其他體系中，“兒童(children)”或“兒童(child)”等詞係指年齡在約12個月至約13歲之間的任何範圍內。

“兒童之營養產品”係指滿足至少一部分之兒童營養需求的組成物。

“嬰兒配方”係指滿足至少一部分之嬰兒營養需求的組成物。在美國，嬰兒配方之內含物係由21 C.F.R.之100、106和107條款中提出之聯邦法規所規定。這些條款規定巨營養素、維生素、礦物質及其他成分之含量以盡力模擬人類母乳之營養及其他性質。

“營養完全型”係指可作為唯一營養來源之組成物，其將提供大致上所有每日需要量之維生素、礦物質和/或微量元素加上蛋白質、碳水化合物及脂質。

“益生菌”係指具有低致病性或無致病性，能發揮對宿主之健康有益之作用的微生物。

“益菌素”係指一種不易消化之食物成分，其經由選擇性地刺激消化道中可改良宿主健康之一或有限數目之細菌的生長及/或活性而有利地影響宿主。

“有效量”係指在個體中提供刺激性免疫效果的量。

“β-葡聚醣”係指所有β-葡聚醣，包括β-1,3-葡聚醣及β-1,3;1,6-葡聚醣，因其各為一種β-葡聚醣之特定類型。此外，β-1,3;1,6-葡聚醣為一種β-1,3-葡聚醣之類型。因此，“β-1,3-葡聚醣”一詞包括β-1,3;1,6-葡聚醣。

“以乳為基底之基質”係指包含至少一種從哺乳動物之乳腺中吸取或萃取之組分的介質。於一些體系中，所揭露之營養組成物的以乳為基底之基質包含源自馴養之有蹄類哺乳動物、反芻動物、人類或彼等之任何組合的乳汁組分。此外，於一些體系中，該以乳為基底之基質包含酪蛋白、乳清蛋白、乳糖或彼等之任何組合。此外，本揭露內容之以乳為基底之基質可能包含任何本技藝已知之源自乳或以乳為基底之產品。

於一些體系中，本揭露內容描述一種用於個體之營養組成物，其包含以乳為基底之基質、碳水化合物之來源、脂質來源、蛋白質來源及β-葡聚醣(尤其是β-1,3;1,6-葡聚醣)之來源，其中該β-葡聚醣及該以乳為基底之基質提供協同效果，從而刺激兒科個體之免疫系統。

本揭露內容亦描述增強兒科個體之免疫功能的方法，其包含投服有效量之營養組成物，該營養組成物包含碳水化合物來源、脂質來源、蛋白質來源及β-葡聚醣來源。

用於實行本發明之合適的脂肪或脂質來源可包含任何本技藝中已知之脂質來源，包括，但不限於動物來源，例如：乳脂、奶油，奶油脂肪、蛋黃脂質；海產來源，諸如魚油、海產物油、單細胞油；蔬菜及植物油，如玉米油、菜籽油、葵花子油、大豆油、棕櫚油精、椰子油、高油酸葵花籽油、月見草油、菜籽油、橄欖油、亞麻籽(亞麻子)油、棉籽油、高油酸紅花籽油、棕櫚硬脂、大豆卵磷脂、棕櫚仁油、小麥胚芽油、中鏈三酸甘油酯。

用於實行本發明之牛乳蛋白之來源包括，但不限於牛乳蛋白粉、牛乳蛋白濃縮物、牛乳蛋白分離物、脫脂牛乳固體、脫脂牛乳、脫脂奶粉、乳清蛋白、乳清蛋白分離物、乳清蛋白濃縮物、甜乳清、酸乳清、酪蛋白、酸性酪蛋白、酪蛋白酸鹽(如：酪蛋白酸鈉、酪蛋白酸鈉鈣、酪蛋白酸鈣)及彼等之任意組合。

於一體系中，該蛋白質係以完整的蛋白質形式提供。於其他體系中，該蛋白質係以完整之蛋白質及經部分水解之蛋白(水解程度係介於約4%和10%之間)二者之組合的方式提供。於某些其他體系中，該蛋白質被更徹底地水解。再於另一體系中，該蛋白質來源中可補充含有麩醯胺之肽類。

於本發明之特殊體系中，該蛋白質來源之乳清：酪蛋白比係類似於人類母乳中所發現者。於一體系中，該蛋白質來源包含約40%至約80%之乳清蛋白，以及約20%至約60%之酪蛋白。

於本揭露內容之某些體系中，該營養組成物可能包含一或多種益生菌。此體系中可接受本技藝已知之任何益生菌，惟其該益生菌可取得所欲之結果。於特殊之體系中，該益生菌可選自任何乳酸菌種、鼠李糖乳桿菌GG、雙歧桿菌種、長雙歧桿菌及動物雙歧桿菌乳亞種BB-12或彼等之組合。

若組成物中包含益生菌，該益生菌之量可在每天每公斤體重約10⁴至約10¹⁰個菌落形成單位(cfu)之間變化。於另一體系中，該益生菌之量可能在每天每公斤體重約10⁶至約10⁹ cfu之間變化。再於另一體系中，該益生菌之量可為每天每公斤體重至少約10⁶ cfu。

於一體系中，該益生菌可能為可存活或非存活的。此處所使用之“存活的”一詞係指活的微生物。“非存活的”或“非存活之益生菌”係指非存活之益生菌微生物、其細胞組分及/或代謝物。這類非存活之益生菌可能已經熱滅殺或以其他方式滅活，但其保留有利地影響宿主之健康的能力。可用於本發明之益生菌可能為天然產生、人工合成或透過有機體之基因操縱而研發者，無論這類新來源是否為目前已知的或後來開發的。

該營養組成物包含一或多種益菌素。此處所使用之“益菌素”一詞係指在宿主上施加健康益處之難以消化的食物成分。這類健康益處可包括，但不限於選擇性地刺激一或有限數目之有益的腸道細菌之增長及/或活性、刺激攝入之益生菌微生物增長及/或活性、選擇性地減少腸道致病菌及有利地影響腸道短鏈脂肪酸之變化形廓。這類益菌素可能為天然產生、人工合成或透過基因操縱而研發之有機體和/或植物，無論這類新來源是否為目前已知的或後來開發的。用於本發明之益菌素可包括寡醣類、多醣類及其他含有果糖、木糖、大豆、半乳糖、葡萄糖及甘露糖的益菌素。更具體地說，可用於本發明之益菌素可包括聚右旋糖、聚右旋糖粉、乳果糖、乳蔗糖、棉子糖、葡萄寡醣、菊糖、果寡醣、異麥芽寡醣、大豆寡醣、乳蔗糖、木寡醣、殼寡醣、甘露寡醣、阿拉伯寡醣、唾液寡醣、岩藻寡醣、半乳寡醣及龍膽寡醣。

於一體系中，存在於該營養組成物中之益菌素的總量可為該組成物之約1.0克/升至約10.0克/升。更佳地，存在於該營養組成物中之益菌素的總量可為該組成物之約2.0克/升至約8.0克/升。至少20%之該益菌素可包含半乳寡醣與聚右旋糖之混合物。於一體系中，該營養組成物中之各半乳寡醣及聚右旋糖的量可在約1.0克/升至約4.0克/升之範圍內。

於一體系中，該營養組成物中之半乳寡醣之量可為約0.1毫克/100千卡至約1.0毫克/100千卡。於另一體系中，該營養組成物中之半乳寡醣之量可為約0.1毫克/100千卡至約0.5毫克/100千卡。於一體系中，該營養組成物中之聚右旋糖之量可在約0.1毫克/100千卡至約0.5毫克/100千卡之範圍內。於另一體系中，該聚右旋糖之量可為約0.3毫克/100千卡。於一特殊體系中，半乳寡醣及聚右旋糖係補充在該營養組成物中，其總量為至少約0.2毫克/100千卡且可為約0.2毫克/100千卡至約1.5毫克/100千卡。

本發明之營養組成物包含長鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFAs)之來源，該長鏈多不飽和脂肪酸包括二十二碳六烯酸(DHA)。其他合適之LCPUFAs包括，但不僅限於α-亞油酸、γ-亞油酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)及花生四烯酸(ARA)。

於一體系中，該營養組成物中補充了DHA及ARA二者。於此體系中，ARA：DHA之重量比可為約1:3至約9:1。於本發明之一種體系中，此比例為釣1:2至約4:1。

較有利地，該營養組成物中之長鏈多不飽和脂肪酸之量為至少約5毫克/100千卡，且可在約5毫克/100千卡至約100毫克/100千卡(更佳為約10毫克/100千卡至約50毫克/100千卡)之間變化。

該營養組成物可使用本技藝已知之標準技術來補充包含DHA及ARA之油。例如：可以DHA及ARA取代正常存在於該組成物中之等量的油(諸如高油酸葵花籽油)來將其添加到該組成物中。另一實例為可以該包含DHA及ARA之油類取代等量之通常存在於該不含DHA和ARA之組成物中的總體脂肪混合物的剩餘部分，以將其添加在該組成物中。

若使用時，該DHA和ARA之來源可能為本技藝中已知之任何來源，諸如海產油、魚油、單細胞油、蛋黃脂質及腦脂質。於一些體系中，該DHA和ARA係源於單細胞馬泰克(Martek)油，DHASCO或其變體。該DHA和ARA可為天然形式，惟其該LCPUFA來源之其餘部分不會對嬰兒造成任何實質上的有害影響。另外，DHA和ARA可以精製之形式使用。

於本發明之一種體系中，DHA及ARA之來源為美國專利案編號5374567；5550156；及5397591(其揭露之全部內容納為本文之參考)中所教示之單細胞油。然而，本發明並不僅限於這類油。

如上述，所揭露之營養組成物在其各體系中均包括一種β-葡聚醣之來源。葡聚醣為多醣類，具體地說，為葡萄糖之聚合物，其係天然產生且可在細菌、真菌、酵母菌及植物之細胞壁中找到。乙型-葡聚醣(β-葡聚醣)本身為葡萄糖聚合物之不同子集，其係由葡萄糖單體鏈所組成，該葡萄糖單體鏈係經由β-型葡萄糖苷鍵連接在一起，以形成複雜的碳水化合物。

β-1,3-葡聚醣為碳水化合物聚合物之純型，例如：酵母菌、蘑菇、細菌、藻類或穀物。(Stone BA,Clarke AE. Chemistry and Biology of(1-3)-Beta-Glucans. London: Portland Press Ltd;1993)。該β-1,3-葡聚醣之化學結構係取決於該β-1,3-葡聚醣之來源。此外，各種物理化學參數(諸如溶解度、一級結構、分子量及分支)在β-1,3-葡聚醣之生物活性中發揮作用。(Yadomae T.,Structure and biological activities of fungal beta-1,3-glucans. Yakugaku Zasshi. 2000;120: 413-431)。

β-1,3-葡聚醣為帶有或不帶有β-1,6-葡萄糖側鏈之天然產生的多醣，其可在多種植物、酵母菌、真菌及細菌之細胞壁中找到。β-1,3;1,6-葡聚醣為那些包含帶有(1,3)鏈接之葡萄糖單位的葡聚醣，該具(1,3)鏈接之葡萄糖單位具有在(1,6)位置處連接之側鏈。β-1,3;1,6-葡聚醣為葡萄糖聚合物之異質群體，這些葡萄糖聚合物分享結構共通性，包括藉由β-1,3鍵連接之直鏈葡萄糖單位骨架，其上具有從此骨架延伸之β-1,6-鏈接之葡萄糖支鏈。雖然此為目前描述之β-葡聚醣類別之基本結構，但可能存在一些變化。例如，某些酵母菌β-葡聚醣具有從β(1,6)支鏈分支延伸之額外的β(1,3)區，其係，此額外之β1,3區進一步為其各別結構增加複雜性。

源自麵包酵母(釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))之β-葡聚醣係由在1和3位置處連接之D-葡萄糖分子鏈所組成，其具有連接在位置1和6處之葡萄糖側鏈。源自酵母菌之β-葡聚醣為一種不溶性、纖維樣的複合糖，其一般結構為具有β-1,3-骨架之直鏈葡萄糖單位，該β-1,3-骨架上穿插著長度通常為6-8個葡萄糖單位之β-1,6-側鏈。更具體地說，源自麵包酵母之β-葡聚醣為聚-(1,6)-β-D-吡喃葡糖基-(1,3)-β-D-吡喃葡萄糖。

此外，β-葡聚醣已被發現具有刺激成年人之免疫系統的能力。事實上，這些多醣類中有多種已顯示出可與單核細胞、巨噬細胞及嗜中性粒細胞上之β-1,3-葡聚醣受體結合。(Czop,J.K.,& Austen,K.F.(1985). β-glucans activate cellular immunity primarily through macrophages and neutrophils. Properties of glycans that activate the human alternate complement pathway and interact with the human monocyte beta glucan receptor. J. Immuno. 135,3388-3393)。然而，β-葡聚醣不曾被鑑定為可提供本揭露內容之益處且可投予兒科個體的物質。

事實上，眾所周知，嬰兒腸道菌叢之發展不如成人。雖然成人之菌叢係由超過10¹³個微生物及接近500種菌種所組成，嬰兒之腸道菌叢僅包含那些微生物之一部分(無論是絕對數量及物種之多樣性)。由於嬰兒或兒童與成人腸道之間的細菌叢及物種有極大的不同，不能假設對成年人有益之益菌素物質亦可對嬰兒和/或兒童有所助益。

如上述，葡聚醣為一種多醣，其屬於一組被描述為生物防禦修飾劑之生理活性化合物。β-1,3;1,6-葡聚醣為裝備免疫監督之多醣部分，當其係以本揭露內容之營養組成物的一部分投服時，其可經由刺激免疫功能來減少兒童或嬰兒體內之與微生物有關的疾病。此外，β-葡聚醣可被良好耐受且不會在兒科個體中產生或引起過多的氣體、腹部膨脹、胃氣脹或腹瀉。當將β-葡聚醣與以乳為基底之基質同時投服以提供協同、刺激性免疫效果時，β-葡聚醣作為免疫系統刺激劑之效力先前並未曾得到證實。

於一些體系中，本揭露內容之營養組成物包含β-葡聚醣與以乳為基底之基質，其中當該兩種成分之組合被納入營養組成物時，其可提供協同效果。由此產生之營養組成物對個體之呼吸爆發能力具有刺激作用。更具體地說，於一些體系中，β-1,3;1,6-葡聚醣與以乳為基底之基質的組合提供增加個體中之中性粒細胞數的效果。

當接觸到某些刺激時，吞噬細胞(包括中性粒細胞、嗜酸性粒細胞及單核吞噬細胞)大大地增加其葡萄糖及氧氣消耗並開始在一系列稱為“呼吸爆發”的變化中製造大量超氧化物(O₂)及過氧化氫(H₂O₂)。該由呼吸爆發產生之包含氧氣的化合物在稱為氧依賴性胞內減殺的過程中殺死入侵的細菌或病原體。因此，刺激個體中之呼吸爆發可增強個體之免疫系統。

為了證明此效果，可在體內實驗中評估當有或無以乳為基底之配方存在時β-葡聚醣之生物活性。可用於實驗之一種以乳為基底之配方為市售之配方Enfagrow(其可從美國印第安那州埃文斯維爾，美贊臣公司(Mead Johnson & Company)取得)。β-葡聚醣可包含Wellmune WGP(可從美國明尼蘇達州伊根之Biothera公司取得)。

在體內研究方面，單獨餵食老鼠β-葡聚醣(1毫克/小鼠/天)或將其與以乳為基底之配方混合來餵食老鼠，最多10天。同樣以生理鹽水或單獨之以乳為基底之配方餵食小鼠來作為對照。在小鼠模型中，口服β-葡聚醣係經由小腸之培氏斑(Peyer's patches)攝取。由培氏斑攝取之顆粒隨後進入系統循環，因為其係經由巨噬細胞運送。接著，在巨噬細胞中發生降解，β-葡聚醣破碎成較小的片段，此可隨後激活中性粒細胞。全部細胞數係以中性粒細胞呼吸爆發活性、在巨噬細胞和樹突細胞上之活化標記，以及細胞因子之血清水準來評估。

口服給藥後，分離並計算血細胞。該細胞顯示出與PBS未經治療之小鼠相比較，以配方基質或β-葡聚醣治療之老鼠在第10天時具有顯著較高之中性粒細胞計數。這些數據暗示β-葡聚醣及配方基質可刺激中性粒細胞之動員且可能在抗菌保護性反應中發揮重要作用。與對照組相比較，單獨之以乳為基底之配方、單獨之β-葡聚醣及兩者之組合顯著增加中性粒細胞之數量。

第1及2圖顯示中性粒細胞之呼吸爆發，其指出β-葡聚醣與以乳為基底之基質間的協同作用，此協同作用顯著增加中性粒細胞之呼吸爆發。經由對比的方式，單獨之β-葡聚醣及單獨之以乳為基底之配方的呼吸爆發效果僅稍高於對照組。事實上，β-葡聚醣與以乳為基底之配方的組合對呼吸爆發能力具協同效應使其明顯高於對照組。此外，第1及2圖說明β-葡聚醣及以乳為基底之基質對促進中性粒細胞之呼吸爆發具有協同作用。

如第3圖所示，與接受單獨之以乳為基底之配方的小鼠相比較，以β-葡聚醣加配方基質治療之小鼠中的IL-6水準也顯著升高。第3圖中顯示與接受單獨之以乳為基底之配方的小鼠相比較，接受單獨之WGP β-葡聚醣以及接受β-葡聚醣與以乳為基底之配方的小鼠中之IL-6明顯上調。

因此，體內研究證明口服β-葡聚醣與以乳為基底之配方基質可顯著增加周圍血液中之中性粒細胞計數，並促進中性粒細胞之呼吸爆發活性。事實上，以乳為基底之配方基質與β-1,3;1,6-葡聚醣之間在免疫細胞功能(亦即，中性粒細胞之氧化爆發)方面具有協同作用。此外，無論是否有以乳為基底之基質存在，β-葡聚醣在體內均能使IL-6分泌增加。

因此，在用於兒科個體之以乳為基底之營養組成物(諸如嬰兒配方或兒童營養組成物)中添加β-葡聚醣將可經由增加對入侵病原體之抗性來改善個體之免疫反應，從而保持或改善整體健康。β-1,3;1,6-葡聚醣可誘導先天免疫系統細胞之反應。換言之，此可激活適應性免疫。因此，β-1,3;1,6-葡聚醣經由增加中性粒細胞計數及加強呼吸爆發能力來發動宿主免疫系統之能力可增強個體之免疫反應。

當經口投服時，β-1,3-葡聚醣(諸如，例如：β-1,3;1,6-葡聚醣)並非直接藉由消化系統之代謝過程吸收。事實上，攝入酵母菌β-葡聚醣後並未發生顯著之系統性暴露;然而，小腸培氏斑攝入少量之不溶性β-葡聚醣顆粒，而這些顆粒隨後進入系統循環，因為其係經由巨噬細胞運輸。巨噬細胞吞噬β-葡聚醣後，攝入之β-葡聚醣的小片段從巨噬細胞釋出。這些片段發動中性粒細胞及淋巴細胞，諸如天然殺手(NK)細胞。此外，β-葡聚醣可以刺激細胞因子的產生，亦可刺激T淋巴細胞(T細胞)。此β-葡聚醣之作用機制可連接先天免疫系統之激活與適應性免疫力之激活。

因此，於一些體系中係使用β-1,3-葡聚醣(或者，更具體地說β-1,3;1,6-葡聚醣)增強免疫系統之功能。例如：使用β-1,3;1,6-葡聚醣可增強對感染之抗性及/或降低炎症反應。於至少一種體系中，本揭露內容係針對用於增強兒科個體中之免疫系統功能的方法，其包含投予該個體在以乳為基底之基質中的β-1,3;1,6-葡聚醣來源。於另一體系中，本揭露內容係針對用於增強兒科個體中對感染之抵抗力的方法，其包含投予該個體在以乳為基底之基質中的β-1,3;1,6-葡聚醣。再於另一體系中，本揭露內容係針對用於減少兒科個體中由廣譜細菌及病毒病原體引起之感染的持續時間和嚴重程度之方法，其包含投予該個體在以乳為基底之基質中的β-葡聚醣。再於另一體系中，本揭露內容係針對用於減少兒科個體中伴隨這類感染之炎症反應的方法，其包含投予該兒科個體在以乳為基底之基質中的β-葡聚醣。

本揭露內容之營養組成物包含β-1,3-葡聚醣。於一些體系中，該β-1,3-葡聚醣為β-1,3;1,6-葡聚醣。於一些體系中，該β-葡聚醣為全葡聚醣顆粒狀β-葡聚醣、微粒狀β-葡聚醣、PGG-葡聚醣(聚-1,6-β-D-吡喃葡糖基-1,3-β-D-吡喃葡萄糖)或彼等之任何混合物。於其他體系中，該營養組成物包含β-1,3;1,6-葡聚醣，其可能以全葡聚醣顆粒狀、微粒狀或顯微粒子狀β-葡聚醣顆粒之形式或彼等之任何組合提供。

本揭露內容之β-葡聚醣為一種可抵抗上腸道之消化作用的寡聚物，此意味其被上腸道之消化酶降解之部分極少。可從其中萃取合適之β-1,3;1,6-葡聚醣以用於實行本揭露內容的物種之非限制性實例包括釀酒酵母(麵包酵母)、香菇(Lentinus edodes)(花菇(Shitake mushrooms))、灰樹花(Grifola frondosa)(舞茸(Maitake mushrooms))、裂褶菌(Schizophillum commune)、核盤菌(Sclerotinia sclerotiorum)、Sclerotium glucanicum，等。於一些體系中，本揭露內容之β-1,3;1,6-葡聚醣係從酵母菌、蘑菇或其它真菌中分離出。於一體系中，該β-葡聚醣係源自麵包酵母，更特別的是，自麵包酵母之細胞壁中取得之β-葡聚醣。同樣地，微粒β-1,3;1,6-葡聚醣可從釀酒酵母之細胞壁分離出。該從酵母細胞壁中萃取出之具有β-1,6-葡聚醣鍵聯的β-1,3-葡聚醣可作為非特異性免疫激活劑。於一些體系中，本揭露內容之營養組成物包含由β-1,3葡萄醣之長聚合物(其中約3-6%之骨幹葡萄糖單位擁有β-1,6分支)所組成之β-葡聚醣。於其他體系中，該β-葡聚醣可為由美國明尼蘇達州伊根(Eagan)市之Biothera提供之微粒Wellmune WGP β-葡聚醣。於一些體系中，該營養組成物包含具有至少一個β-1,6-分支之不溶性β-1,3-葡聚醣。

於一體系中，本揭露內容之營養組成物包含不溶性β-葡聚醣。一些天然產生之β-葡聚醣不溶於水且可能是具有相當高之分子量的非常大之分子。人類無法消化具有β-葡萄糖苷鍵聯之碳水化合物聚合物。由於人類無法消化具有β-葡萄糖苷鍵聯之碳水化合物聚合物，因而小腸上皮細胞不會吸收並大量暴露於微粒狀酵母菌β-葡聚醣。然而，經口投服後確實發生一些全身性暴露且係在小腸培氏斑中受到調節。然後，經由培氏斑吸收之β-葡聚醣由巨噬細胞運送至網狀內皮系統。於一些體系中，該營養組成物之β-葡聚醣可能已經酶處理以降低其粒徑或操控其分子量。

於一些體系中，該營養組成物之β-葡聚醣係作為益菌素，此益菌素不在人類之胃及小腸中消化，大部分保持完好地進入結腸，其可在此處進行微生物醱酵。於一些體系中，該營養組成物中之β-葡聚醣可能包含水溶性、低分子量之β-葡聚醣。此外，於一些體系中，該營養組成物可能包含經酶處理之β-葡聚醣。再於其他體系中，該營養組成物包含全酵母β-葡聚醣顆粒。

於一些體系中，本揭露內容之營養組成物可能包含β-1,3;1,6-葡聚醣作為用於兒科個體之營養產品(諸如兒童產品或嬰兒配方)的一部分。於其他體系中，本揭露內容之營養組成物可能大致上不含乳糖。

於一體系中，存在於該組成物中之β-葡聚醣的量係在每100克組成物中含有約0.010至約0.050克之間。於一些體系中，每一份之營養組成物包含約10毫克之β-葡聚醣。於另一體系中，每一份之營養組成物包含約5至約50毫克之β-葡聚醣。於其他體系中，該營養組成物包含足以提供每天約40毫克之β-葡聚醣的β-葡聚醣量。於一些體系中，可在營養組成物中添加β-葡聚醣，其添加濃度為足夠每天遞送給個體目標約38毫克之β-葡聚醣。該營養組成物可以複數劑量之形式投遞，以達到在一整天中遞送目標量之β-葡聚醣給予個體。

於一些體系中，可投予兒科個體本揭露內容之營養組成物，其投服量為足夠每天遞送約0.5毫克至約200毫克之β-葡聚醣量。於另一體系中，該經由該營養組成物投予兒科個體之β-葡聚醣的量可在每天約1毫克至約100毫克之範圍內。再於另一體系中，該營養組成物可經配製以每天遞送約20毫克至約50毫克之β-葡聚醣給予兒科個體。再於另一體系中，經由該營養組成物投予兒科個體之β-葡聚醣的量可為每天約35毫克。

於另一體系中，該兒童產品為可重構成之粉末形式的乳替代品，其可每天供應1至3次，且投予兒童之β-葡聚醣的量可為約25至約50毫克/天之β-葡聚醣。再於另一體系中係建議兒科個體每天服用3次營養組成物，3次共遞送約25至約50毫克/天之β-葡聚醣。

於一體系中，該包含β-1,3;1,6-葡聚醣之營養組成物係以營養完全型嬰兒配方之形式提供，其含有合適類型及量之脂質、碳水化合物、蛋白質、維生素及礦物質。於此體系中，該碳水化合物之量可在約8至約12克/100千卡之間變化、蛋白質之量可為約1至約5克/100千卡、脂質或脂肪之量可為約3至約7克/100千卡且可補充包含約5至約577毫克/100千卡之β-1,3;1,6-葡聚醣量。

本揭露內容之營養組成物可為液態、蒸發、濃縮或乾燥乳形式之以乳為基底之營養組成物。於一些體系中，該營養組成物亦可能包括非奶類之液體或固體食品、蛋白質、香料或味道掩蔽劑、甜味劑及維生素或飲食補充品。

於一些體系中，該營養組成物可為營養完全型，其含有合適類型及量之脂質、碳水化合物、蛋白質、維生素及礦物質，以作為個體之唯一營養來源。於一體系中，該營養組成物為兒童營養產品。於另一體系中，該營養組成物包含嬰兒配方。再於另一體系中，該營養組成物包含營養完全型嬰兒配方。再於另一體系中，該營養組成物包含營養完全型兒童營養產品。

該揭露之營養組成物可以本技藝已知之任何形式提供，諸如粉末、凝膠、懸浮液、糊狀物、固體、液體、濃縮液、可重構成之粉狀奶替代品或即時可用之產品。於某些體系中，該營養組成物可能包含營養補充品、兒童營養產品、嬰兒配方、人類母乳營養強化劑、成長奶粉或任何其他經設計用於兒科個體之營養組成物。本揭露內容之營養組成物，包括，例如：可口服攝入促進健康之物質，包括，例如：咀嚼食物、飲料、片劑、膠囊及粉末。本揭露內容之營養組成物可經標準化成具特定之卡路里含量，其可以即時可用之產品或濃縮形式提供。

於提供兒童營養產品之體系中，可添加足量之一或多種維生素和/或礦物質，以供應1至13歲之兒童的每日營養需求。本技藝之一般技術人士理解1至13歲之兒童對維生素及礦物質之需求會有所不同。因此，這些體系並不欲限制特定年齡組之營養組成物，而是提供一個範圍以適用於1至13歲之兒童。

於提供兒童營養組成物之體系中，該組成物可選擇性地包含，但不限於一或多種下列維生素或其衍生物：維生素B₁(硫胺素、硫胺素焦磷酸鹽、TPP、硫胺素三磷酸鹽、TTP、硫胺素鹽酸鹽、硫胺素單硝酸鹽)、維生素B₂(核黃素、黃素單核苷酸、FMN、黃素腺嘌呤二核苷酸、FAD、乳黃素、卵黃素)、維生素B₃(菸酸(niacin)、菸鹼酸(nicotinic acid)、菸鹼醯胺(nicotinamide)、菸醯胺(niacinamide)、菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸、NAD、菸鹼酸單核苷酸、NicMN、吡啶-3-羧酸)、維生素B₃-先質色胺酸、維生素B₆(吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、吡哆醇鹽酸鹽)、泛酸(泛酸鈣、泛醇)、葉酸化物(葉酸(folic acid)、葉酸(folacin)、蝶醯麩胺酸)、維生素B₁₂(鈷胺素、甲基鈷胺素、去氧基腺苷鈷胺素、氰基鈷胺素、羥基鈷胺素、腺苷鈷胺素)、生物素、維生素C(抗壞血酸)、維生素A(視黃醇、醋酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、具有其他長鏈脂肪酸之視黃酯類、視黃醛、視黃酸、視黃醇酯)、維生素D(骨化醇、膽骨化醇、維生素D₃、1,25-二羥基維生素D)、維生素E(α-生育酚、α-生育酚醋酸鹽、α-生育酚琥珀酸鹽、α-生育酚菸鹼酸鹽、γ-生育酚)、維生素K(維生素K₁、葉綠醌、萘醌、維生素K₂、甲萘醌-7、維生素K₃、甲萘醌-4、甲萘醌、甲萘醌-8、甲萘醌-8H、甲萘醌-9、甲萘醌-9H、甲萘醌-10、甲萘醌-11、甲萘醌-12、甲萘醌-13)、膽鹼、肌醇、β-胡蘿蔔素及彼等之任何組合。

於提供兒童營養產品之體系中，該組成物可選擇性地包括，但不限於一或多種下列礦物質或其衍生物：硼、鈣、醋酸鈣、葡萄糖酸鈣、氯化鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、氯化物、鉻、氯化鉻、吡啶甲基鉻、銅、硫酸銅(copper sulfate)、葡萄糖酸銅、硫酸銅(cupric sulfate)、氟化物、鐵、羰基鐵、三價鐵、富馬酸亞鐵、正磷酸亞鐵、研磨鐵、多醣鐵、碘化物、碘、鎂、碳酸鎂、氫氧化鎂、氧化鎂、硬脂酸鎂、硫酸鎂、錳、鉬、磷、鉀、磷酸鉀、碘化鉀、氯化鉀、醋酸鉀、硒、硫、鈉、琥珀辛酸鈉(docusate sodium)、氯化鈉、亞硒酸鈉、鉬酸鈉、鋅、氧化鋅、硫酸鋅及彼等之混合物。礦物質化合物之非限制性示範性衍生物包括任何礦物質化合物之鹽類、鹼鹽類、酯類及螯合物。

礦物質可以鹽之形式添加在兒童之營養組成物中，諸如磷酸鈣、甘油磷酸鈣、檸檬酸鈉、氯化鉀、磷酸鉀、磷酸鎂、硫酸亞鐵、硫酸鋅、硫酸銅、硫酸錳及亞硒酸鈉。其他維生素和礦物質可依本技所已知者添加。

於一體系中，每一份兒童營養組成物中可包含任何指定國家對維生素A、C和E、鋅、鐵、碘、硒及膽鹼之最大膳食建議量的約10至約50%，或國家群組對彼等之平均膳食建議量的約10至約50%。於另一體系中，每一份兒童營養組成物可供應之維生素B為任何指定國家對維生素B之最大膳食建議量的約10-30%，或為國家群組對彼等之平均膳食建議量的約10至30%。再於另一體系中，在兒童營養產品中之維生素D、鈣、鎂、磷及鉀的水準可能與在乳中找到的平均水準相當。於其他體系中，在每一份兒童營養組成物中之其他營養物質的存在量可為任何指定國家對彼等之最大膳食建議量的約20%，或為國家群組對彼等之平均膳食建議量的約20%。

本揭露內容之兒童營養組成物可選擇性地包括下列一或多種調味劑，包括，但不限於：調味之萃取物、揮發性油類、可可或巧克力調味劑、花生醬調味劑、餅乾碎片、香草或任何市售之調味劑。有用之調味劑的實例包括，但不限於：純茴香萃取物、模擬之香蕉萃取物、模擬之櫻桃萃取物、巧克力萃取物、純檸檬萃取物、純柳橙萃取物、純薄荷萃取物、蜂蜜、模擬之菠蘿萃取物、模擬之萊姆酒萃取物、模擬之草莓萃取物或香草精；或揮發性油類，諸如香膏、月桂油、香檸檬油、雪松油、櫻桃油、肉桂油、丁香油或薄荷油；花生醬、巧克力調味劑、香草餅乾碎片、奶油糖果、太妃糖及彼等之混合物。該調味劑之量根據所使用之調味劑可有很大之變化。調味劑之類型和量可依本技藝所已知者選擇。

本揭露內容之營養組成物可選擇性地包含一或多種可添加乳化劑以穩定最終產品。合適之乳化劑的實例包括，但不限於卵磷脂(例如：來自蛋或大豆)、α乳白蛋白及/或單和二-甘油酯及彼等之混合物。其它乳化劑對熟習本技藝之人士而言是顯而易知的且將根據(一部分)該配方及最終產品選擇。

本揭露內容之營養組成物可選擇性地包含一或多種亦可添加之防腐劑以延長產品之貨架壽命。合適之防腐劑包括，但不限於山梨酸鉀、山梨酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、乙二胺四醋酸二鈉鈣及彼等之混合物。

本揭露內容之營養組成物可選擇性地包含一或多種安定劑。用於實行本揭露內容之營養組成物的合適安定劑包括，但不限於阿拉伯膠、茄替膠(ghatti gum)、梧桐膠(karaya gum)、黃蓍膠、瓊脂、紅藻膠(furcellaran)、瓜爾豆膠(guar gum)、結冷膠(gellan gum)、刺槐豆膠、果膠、低甲氧基果膠、明膠、微晶型纖維素、CMC(羧甲基纖維素鈉)、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、DATEM(單及二甘油酯之二乙醯酒石酸酯類)、右旋糖酐、卡拉膠(carrageenans)及彼等之混合物。

除非另有規定，此處所使用之所有百分比、份數及比率係以全部配方之重量計算。

本揭露內容之營養組成物可大致上不含任何此處所描述之可選擇的或選定的成分，惟該剩餘之營養組成物仍包含所有本文所述之必要成分或特性。在這種情況下，除非另有規定，“大致上不含”一詞意指該選定之組成物包含之可選擇的成分可能少於功能量，通常係少於這類可選擇的或選定之成分的0.1重量%(包括0重量%)。

除非另有規定或由參考之上下文中明確暗示相違背，所有關於本揭露內容之單數特性或限制之引用應包括對應之複數特性或限制，反之亦然。

除非另有規定或由參考之組合的上下文中明確暗示相違背，此處所使用之所有方法或過程的步驟之組合可以任何順序執行。

本揭露內容之方法及組成物(包括其組分)可由此文所描述之體系的必須要素和限制，以及任何本文所述或可用於營養組成物中之額外或可選擇之成分、組分或限制所組成，或大致上由其組成。

本文所使用之“約”一詞應被解釋為係指所指定之任何範圍內之數字。提及之任何範圍均應被視為是替該範圍內之任意子集提供支持。

下列實例係用於說明本揭露內容之營養組成物的一些體系，但不應被解釋為對彼等之任何限制。熟習本技藝之人士考量本文所揭露之營養組成物或方法的具體說明或操作後將清楚明白此處之申請專利範圍內的其他體系。該專利說明書與實例僅欲作為示範，本揭露內容之範圍及精神係由接續於實例之後的申請專利範圍所指定。

表1中提供根據本揭露內容之粉狀營養組成物之示範體系。於此體系中，當使用替代之寡果糖及/或DHA粉末來源時，可調整該玉米糖漿固體之重量。此外，表1中所描述之粉狀營養組成物可以水重構成。

所有本專利說明書中引用之參考資料，包括，但不限於所有文件、出版物、專利案、專利申請案、發表文章、文字、報告、手稿、小冊子、書籍、互聯網張貼、雜誌文章、期刊，等之全部內容均納為本專利說明書之參考。本文中之參考資料的討論僅欲用於總結其作者之主張，並不作為承認任何參考資料構成先前技術。申請人保留挑戰引用之參考文獻之準確性和針對性的權利。

雖然本揭露內容之體系已使用特定術語、設備和方法來描述，這類描述僅係用於說明。所使用之文字為描述之文字，而非用於限制。必須理解，本技藝之一般技術人士可在不偏離本發明之精神或範圍(其載於以下申請專利範圍內)下對本發明做一些修改和變化。此外，應理解，各種不同體系之面向可全部或部分互換。例如，雖然已示範用於製造根據那些方法製造之市售的無菌液態營養補充品的方法，其他用途亦可考慮。因此，所附之申請專利範圍不應只限於其中所包含之變化形式的說明。

第1圖說明與未經治療、僅以WGP-葡聚醣治療或僅以基質治療之小鼠相比較時，該使用以乳為基底之配方基質加WGP葡聚醣治療之小鼠中之顯示出粒細胞呼吸爆發增強的數個樣本之平均螢光強度(MFI)。

第2圖說明與未經治療或以WGP或基質治療之小鼠相比較時，該使用以乳為基底之配方基質加WGP葡聚醣治療之小鼠中之顯示出粒細胞呼吸爆發增強之數個樣本的FL1-H螢光。

第3圖說明使用WGP葡聚醣加以乳為基底之基質治療之小鼠中所提高之IL-6量。

Claims (15)

1. 一種β-1,3-葡聚醣於製備用於增加兒科個體之中性粒細胞的呼吸爆發之以乳為基底的營養組成物之用途，該以乳為基底的營養組成物包含：脂肪來源；碳水化合物來源；及蛋白質來源；其中該β-1,3-葡聚醣包含β-1,3；1,6-葡聚醣。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該β-1,3-葡聚醣之量係每100克營養組成物約0.010克至約0.050克。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底的營養組成物係營養完全型。
4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底的營養組成物進一步包含至少一種益生菌。
5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底的營養組成物進一步包含至少一種益菌素。
6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底的營養組成物進一步包含至少一種長鏈多不飽和脂肪酸。
7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該長鏈多不飽和脂肪酸係選自二十二碳六烯酸、花生四烯酸或彼等之組合。
8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底的營養組成物係嬰兒配方。
9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該以乳為基底 的營養組成物係兒童營養產品。
10. 如申請專利範圍第1項之用途，其增加該兒科個體之中性粒細胞計數。
11. 如申請專利範圍第1項之用途，其增加該兒科個體之IL-6分泌。
12. 如申請專利範圍第1項之用途，其增加該兒科個體對入侵病原體之抗性。
13. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該β-1,3-葡聚醣係源自酵母菌。
14. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該β-1,3-葡聚醣係源自微粒狀β-1,3-葡聚醣。
15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該β-葡聚醣係源自全葡聚醣顆粒β-葡聚醣。