TWI488629B

TWI488629B - 抗病毒化合物

Info

Publication number: TWI488629B
Application number: TW099122122A
Authority: TW
Inventors: Olov Sterner; Ulf Ellervik; Karolina Aplander; Anders Carlsson
Original assignee: Adenovir Pharma Ab
Priority date: 2009-07-07
Filing date: 2010-07-06
Publication date: 2015-06-21
Also published as: CN102471362B; RU2565593C2; ZA201200330B; AU2010270284B2; CA2765919A1; EP2451822B1; AU2010270284A1; KR101797531B1; MY155507A; JP5680074B2; EP2451822A1; WO2011003876A1; ES2434791T3; PL2451822T3; KR20120055543A; AR077391A1; BR112012000381A2; MX2012000418A; RU2012102319A; TW201105335A

Description

抗病毒化合物

本發明係關於新穎抗病毒化合物、包含此種化合物之抗病毒聚集體、包含此種聚集體之醫藥組成物及藉由使用此種化合物來治療或預防由病毒引起之流行性角膜結膜炎及其他眼病的方法，該病毒結合至存在於細胞表面上之末端唾液酸殘基。

流行性角膜結膜炎(EKC)為由HAdV-D種之腺病毒HAdV-8、HAdV-19及HAdV-37以及HAdV-E種之HAdV-4引起之嚴重且具傳染性的眼睛感染(結膜及角膜)。

此外，已報導D種之HAdV-53亦會引起EKC(PLoS One,2009,4(6),1-14,doi:10.1371/journal.pone.0005635.g001)。此外，以HAdV-22,37/H8表示之腺病毒已自EKC患者分離。

近來，已報導以HAdV-54表示之病毒亦會引起EKC(British Journal of Ophthalmology(2010)Hisatoshi Kaneko等人,「Epidemiological and virological features of epidemic keratoconjunctivitis due to new human adenovirus type 54 in Japan」,2010年6月8日線上發表,doi: 10.1136/bjo.2009.178772)。

EKC之症狀為結膜(結膜炎)及角膜(角膜炎)中有炎症、疼痛、水腫、視力下降、流淚、對光敏感、感覺眼內有異物及形成假膜。在疾病之急性期(約兩至三週)期間，病毒存在且複製。通常一隻眼首先被感染且在兩至三天內蔓延至另一隻眼。第一隻眼中之感染通常更嚴重。在約30%之患者中，導致眼視力退化之角膜斑持續數週、數月或甚至數年。

因為該疾病在本質上常為流行病，所以其被稱為流行性角膜結膜炎(EKC)。

歸因於該疾病之症狀及高度傳染性，患者不能工作或上學或醫生建議其不工作或上學。在患者之密切環境中，有約45%的人(例如家庭成員)被感染。復發率在首次感染之後為25%(在五年內)且在第二次感染之後為50%。

EKC經由身體接觸而在個體之間轉移，例如自眼至手，自手至門把手，自門把手至另一人之手，接著至未感染之眼。引起EKC之病毒可在例如門把手、毛巾等上存活數月。隨後必須採取充分之感染控制措施以防止且減少流行性爆發。

用局部類固醇治療急性期感染已被廣泛採用。然而，新近發現得出結論，類固醇可延長在角膜中之存留(persistence)且頻繁使用可導致持久之乾眼症狀。建議在該疾病之急性期及慢性期中均應避免使用類固醇。

可在世界各地發現此高度傳染性疾病，但在亞洲之人口稠密國家更為普遍。腺病毒結膜炎在日本尤其成問題，其中每年報導約有一百萬EKC病例。

EKC以偶發方式及流行方式在世界範圍內發生且在東亞(包括日本、韓國及臺灣)為地方病。已認可其為此等區域中之主要健康問題。此社區型流行病之經濟及社會成本亦較高。在流行病爆發之後必須關閉工作場所、公共機構，諸如學校及托兒所。每年由於該疾病而損失許多工時。

儘管EKC通常在2至3週內癒合，但由EKC之高度傳染性所導致之健康照護花費及生產損失方面的社會成本極其巨大。該疾病亦長期牽涉視力及復發。

引起EKC之腺病毒經由自病毒粒子延伸之纖維蛋白而與其細胞受體相互作用。每個粒子皆具有12種同源三聚纖維蛋白，因此纖維之受體結合結構域(鈕(knob)結構域)呈現三個各別結合位點。

已發現，HAdV-37之細胞受體為糖結合物，其攜帶至少一個經由α2,3糖苷鍵連接至鄰近醣鏈的末端唾液酸部分。因此，腺病毒HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37、以及其他可能引起嚴重形式之EKC的腺病毒(諸如HAdV-53、HAdV-54、及HAdV-22,37/H8)之能力與其結合至細胞表面上之唾液酸的能力密切相關。因此，基於唾液酸之抗病毒藥物可具有阻斷病毒附著之潛力。因此，此類藥物可能可用於治療罹患EKC之患者。此外，其亦可能可用於預防EKC。

WO 01/037846揭示可藉由投予治療有效量之干擾病毒與唾液酸受體間相互作用的物質(諸如唾液酸)來治療或減輕腺病毒感染，特定言之眼睛腺病毒感染，例如角膜結膜炎。

不幸的是，碳水化合物與蛋白質之間的弱相互作用會限制碳水化合物作為藥物使用。已藉由使用若干唾液酸衍生物連接至人血清白蛋白之糖結合物(SA-HSA)來嘗試克服該等限制(Johansson,S. M. C等人,Antiviral Research 73(2007)92-100)。

然而，此等多價糖結合物因為若干原因而不宜作為藥品。

SA-HSA之準確結構及組成將在不同分子之間變化。因此，SA-HSA表示一類難以在結構上定義的結構。此外，即使以相同方式產生，SA-HSA衍生物之組成亦將在不同批次之間變化。從安全性及調控觀點來看，此為顯著缺點。

此外，使用源自人血漿之蛋白質(亦即HSA)亦為主要缺點。HSA之來源使得難以產生較大量之基於HSA之藥品。此外，由傳染物(諸如病毒或朊病毒)導致之污染在源自人血漿之HSA中可能未排除。

因此，基於HSA之產品不宜作為醫藥產品，且將高度需要多價替代物。

當前，無可應用於臨床上之特定抗病毒療法可用來縮短感染過程、改良痛苦的臨床症狀、終止病毒複製、或防止形成角膜斑。

因此，EKC為缺乏有效治療且不能大量滿足醫學需要的疾病。可用於治療EKC以及防止其傳播之藥品將因此高度合乎需要。

本發明設法緩和、減輕、阻遏或消除至少一種、諸如一或多種上文鑑別出之缺陷。

因此，根據本發明之一態樣，提供一種可用通式(I)表示之化合物

其中R₁ 為甲基或乙基；R₂ 為R₃ 、R₄ 或R₈ ；「X」為O、S或NH；且若R₂ 為R₃ ，則「A」為C_3-7 烷二基，若R₂ 為R₄ 或R₈ ，則「A」為C_2-7 烷二基，其中「X」及R₂ 連接至該烷二基之不同碳原子且其中該不同碳原子為該烷二基中間隔最遠的碳原子；R₃ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₅ 、OC(O)R₅ 、C(O)N(C_0-3 烷基)R₅ 及C(O)OR₅ ，其中R₅ 為包含14至30個碳原子之直鏈碳鏈；該碳鏈為飽和碳鏈或包含一或多個雙鍵及/或參鍵；此外，該碳鏈未經取代或經一或多個C₁ -C₅ 烷基取代；R₄ 為式(II)取代基，

D(CH₂ )_m (OCH₂ CH₂ )_n (CH₂ )_p ER₇ 　(II)

其中「D」連接至「A」且選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；整數「m」為0至3；整數「n」為1至15；整數「p」為0至3；「E」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；且R₇ 係選自由以下組成之群：如上文所定義之R₅ 、及R₆ ，其中R₆ 為式(III)取代基

其中各R₅ 獨立地如上文所定義，且C_2-5 烷基連接至「E」；且R₈ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₉ 、OC(O)R₉ 、C(O)N(C_0-3 烷基)R₉ 及C(O)OR₉ ，其中R₉ 為式(IV)取代基

其中各R₅ 獨立地如上文所定義；為不帶電質子化形式之酸、醫藥學上可接受之加成鹽、溶劑合物、或其鹽之溶劑合物。

根據本發明之另一態樣，提供一種包含複數個式(I)化合物及複數個與該化合物分離且能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子的聚集體。

根據本發明之另一態樣，提供一種包含如上文所揭示之聚集體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。

根據本發明之另一態樣，如上文所揭示之式(I)化合物、聚集體或如上文所揭示之醫藥組成物可用於治療中。

根據本發明之另一態樣，如上文所揭示之式(I)化合物、聚集體或如上文所揭示之醫藥組成物可用於治療及/或預防由病毒引起之眼睛感染，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基。

此外，本發明之各種具體實例之有利特徵定義於附屬申請專利範圍中及下文實施方式內。

術語「加成鹽」意謂由添加醫藥學上可接受之酸(諸如有機或無機酸)或醫藥學上可接受之鹼所形成之鹽。有機酸可為(但不限於)乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、丁二酸或順丁烯二酸。無機酸可為(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。鹼可為(但不限於)氨及鹼金屬或鹼土金屬之氫氧化物。術語「加成鹽」亦包含水合物及溶劑加成形式，諸如水合物及醇化物。

如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之「烷基」意欲包括具有指定數目碳原子之支鏈與直鏈飽和脂族烴基兩者。舉例而言，「C_1-6 烷基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。

如本文所用，單獨或作為字尾或字首使用之「烷二基」意欲包括具有指定數目碳原子之支鏈與直鏈飽和脂族烴基兩者。

舉例而言，「C_1-6 烷二基」表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷二基。

如本文所用，若未指示，則由烷二基連接之基團可連接至該烷二基之任一碳原子。

烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。

烷二基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基(乙二基)、伸丙基(丙二基)及伸丁基(丁二基)。

化合物

本發明之一具體實例係關於式(I)化合物

D(CH₂ )_m (OCH₂ CH₂ )_n (CH₂ )_p ER₇ 　(II)

其中各R₅ 獨立地如上文所定義；為不帶電質子化形式之酸、醫藥學上可接受之加成鹽、溶劑合物、或其鹽之溶劑合物。此外，該化合物可呈現為純立體異構體或包含該化合物之外消旋、非對映、非外消旋(scalemic)或變旋異構混合物。該化合物較佳呈現為純立體異構體或變旋異構混合物。

如上文所揭示，式(I)之R₁ 為甲基或乙基。R₁ 較佳為甲基。此外，如上文所揭示，式(I)之X可選自O、S或NH。X較佳為O。如上文所揭示，若R₂ 為R₃ ，則式(I)中之「A」為C_3-7 烷二基，或若R₂ 為R₄ 或R₈ ，則「A」為C_2-7 烷二基。該C_3-7 烷二基及該C_2-7 烷二基較佳為非分支直鏈烷二基，諸如為戊-1,5-二基。

本發明之一具體實例係關於式(I)化合物，其中「A」為非分支直鏈C_3-5 烷二基，諸如戊-1,5-二基，R₁ 為甲基，X為O且R₅ 為未經取代直鏈碳鏈。

本發明之一具體實例係關於式(I)化合物，其中R₁ 為甲基，X為O，R₅ 為未經取代直鏈碳鏈，R₂ 為R₄ 或R₈ 且「A」為非分支直鏈C_2-5 烷二基，諸如乙-1,2-二基或戊-1,5-二基。

如上文所揭示，式(I)之R₂ 為R₃ 、R₄ 或R₈ 。R₂ 較佳為R₄ 或R₈ ，且R₂ 最佳為R₄ 。然而，R₂ 亦可為R₃ 。

如上文所揭示，式(I)之R₅ 為包含14至30個碳原子之直鏈碳鏈。碳鏈可視情況包含一或多個雙鍵及/或參鍵。此外，該碳鏈可視情況經一或多個，諸如1至3個C₁ -C₅ 烷基(諸如甲基)取代。R₅ 較佳包含20至30個碳原子，諸如24至26個碳原子。儘管R₅ 可經取代，但若R₅ 未經取代，則較佳。

根據一具體實例，R₅ 包含至少一個雙鍵或參鍵。R₅ 較佳包含至少一個參鍵，更佳包含兩個共軛參鍵。因此，R₅ 可例如為9,11-二十四烷二炔基。

根據一具體實例，R₅ 為包含20至30個碳原子及兩個共軛參鍵之直鏈碳鏈，諸如R₅ 為9,11-二十四烷二炔基。

如上文所揭示，R₄ 為式(II)取代基。儘管整數「p」可為0至3，但若「p」為0，則較佳。可為0至3之整數「m」較佳為2或3。儘管整數「n」可為1至15，但「n」較佳為3或3以上，諸如4或5或5以上。此外，儘管整數「n」可多達15，但「n」較佳為12或12以下。

根據一具體實例，R₂ 為R₄ 且整數「n」為4至15。存在此類聚乙二醇連接子似乎會增強包含式(I)化合物之聚集體的抗病毒活性，此在下文進一步論述。

在「n」為4或4以上之化合物中，若R₅ 包含20個或20個以上之碳原子，則較佳。

如上文所揭示，式(II)之「D」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O。「D」較佳係選自由以下組成之群：N(C_0-1 烷基)C(O)及C(O)N(C_0-1 烷基)。「D」最佳為NHC(O)。

如上文所揭示，「E」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O。「E」較佳係選自由以下組成之群：N(C_0-1 烷基)C(O)及OC(O)。若「E」係選自由N(C_0-1 烷基)C(O)及OC(O)組成之群，則R₅ 為羧酸殘基之一部分。「E」最佳為NHC(O)。

儘管R₇ 可選自R₅ 及R₆ ，但R₇ 較佳為R₅ 。

若R₂ 為R₄ 且R₇ 為R₆ ，則R₆ 之C_2-5 烷二基較佳為乙-1,2-二基(伸乙基)且「E」較佳為C(O)NH。

根據一具體實例，R₂ 為R₄ ，「D」為NHC(O)或OC(O)，整數「m」為2，整數「p」為0，「E」為NHC(O)或OC(O)且R₇ 為R₅ 。在此類具體實例中，若R₁ 為甲基且若X為O，則較佳。此外，若「A」為直鏈C₂ -C₅ 烷二基(諸如乙-1,2-二基或戊-1,2-二基)，則較佳。此外，整數「n」在此類具體實例中較佳為3或3以上。

根據一具體實例，R₂ 為R₄ ，「D」為C(O)NH或C(O)O，整數「m」為2，整數「p」為0，「E」為NHC(O)或OC(O)，且R₇ 為R₅ 。在此類具體實例中，若R₁ 為甲基且X為O，則較佳。此外，「A」較佳為直鏈C₂ -C₅ 烷二基，諸如乙-1,2-二基或戊-1,2-二基。此外，整數「n」在此類具體實例中較佳為3或3以上。

儘管如上文所揭示，R₂ 較佳為R₄ 或R₈ ，但本發明之一具體實例係關於式(I)化合物，其中R₂ 為R₃ 且R₃ 為NHC(O)R₅ 或OC(O)R₅ 。R₃ 在此類具體實例中較佳為NHC(O)R₅ 。

根據一具體實例，式(I)化合物可選自由以下組成之群：6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-四十三烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十九烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-六十四烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸及6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸。式(I)化合物可選自由以下組成之群：6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸及6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸。

如上文所揭示，本發明之一些具體實例係關於式(I)化合物，為不帶電質子化形式之酸、醫藥學上可接受之加成鹽(諸如呈去質子化形式之酸)、溶劑合物或其鹽之溶劑合物。此外，式(I)化合物可呈現為純立體異構體或變旋異構混合物。

若呈現為變旋異構混合物，則若α-變旋異構物佔優勢，則較佳。因此，若75%或75%以上，諸如90%以上、95%以上、99%以上或甚至99.9%以上之化合物呈現為α-變旋異構物，則較佳。

聚集體

因為引起EKC之腺病毒用以黏附細胞之細胞膜的細胞受體部分具有末端唾液酸殘基，所以複數個如本文所述之化合物併入包含複數個能夠在水中形成雙分子層且與該化合物分離之兩親媒性分子的兩親媒性聚集體中。發現此等聚集體可比呈單價形式之化合物更有效抑制HAdV-37結合至人類角膜細胞。

包含能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子之聚集體可呈現為具有親脂性內部之雙分子層。

在不受任何理論約束下，似乎此類聚集體可特性化為關於單一聚集體中可用於結合至腺病毒之唾液酸殘基數目的多價聚集體。因此，此等聚集體可比相應唾液酸殘基或其自身唾液酸更有效用於治療及/或預防EKC。

因此，此類聚集體可克服使用SA-HSA之若干缺點。特定言之，聚集體之組份為定義良好之分子且聚集體將不含任何傳染物。

因此，本發明之一具體實例係關於包含複數個如本文揭示之化合物及複數個與該化合物分離之分子的聚集體。此類分子可為能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子。聚集體可包含由該分子形成之雙分子層。因為聚集體包含能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子，所以其可類似於細胞膜。因此，具有較大親脂性部分之化合物，諸如如本文揭示之化合物，可插入聚集體中。

當插入於水溶液中之聚集體中時，如本文揭示之化合物之唾液酸殘基提供給周圍水介質。包含式(I)之R₅ 之化合物的親脂性部分埋藏於聚集體中。

該聚集體可包含至少40 mol%之能夠在水中形成雙分子層的兩親媒性分子。其較佳包含50 mol%或50 mol%以上，諸如65 mol%、75 mol%或甚至85 mol%或85 mol%以上之該分子。

類似地，該兩親媒性分子之含量亦可以重量基來確定。因此，如本文揭示之聚集體可包含40 wt%或40 wt%以上之能夠在水中形成雙分子層的兩親媒性分子。其較佳包含50 wt%或50 wt%以上，諸如65 wt%、75 wt%或甚至85 wt%或85 wt%以上之該兩親媒性分子。

如本文揭示之聚集體可包含50 mol%或50 mol%以下之如本文揭示之化合物。該化合物之含量可為25 mol%、15 mol%、10 mol%或5 mol%或5 mol%以下。

過高含量之該化合物可賦予聚集體穩定性。此外，過高含量可使向周圍水介質提供唾液酸殘基之離散化合物彼此接近。相反，過低含量可導致與病毒之結合不令人滿意。因此，根據一具體實例，該化合物含量可為0.1至25 mol%，諸如5至15 mol%。根據另一具體實例，含量為約10 mol%。

類似地，根據一具體實例，該化合物含量可為0.1至25 wt%，諸如1至15 wt%或5至15 wt%。根據另一具體實例，含量為約10 wt%。

典型地，能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子包含至少一個，諸如一或兩個親脂性碳鏈。該鏈可為飽和鏈。此外，該鏈可為不飽和鏈，因此包含一或若干個雙鍵及/或參鍵。儘管此碳鏈可為分支碳鏈，但若該碳鏈為直鏈，則較佳。碳鏈典型地構成該兩親媒性分子親脂性部分的較大部分。其可包含12個以上之碳原子。根據一具體實例，碳鏈包含16個或16個以上之碳原子，諸如20個或20個以上之碳原子。

儘管可使用能夠在水中形成雙分子層之任何分子，但宜使用包含直鏈碳鏈之分子，其中該碳鏈包含至少一個參鍵，諸如兩個共軛參鍵。

根據一具體實例，能夠在水中形成雙分子層之該分子可選自包含9,11-二十四烷二炔基之分子。此類分子之一實例為10,12-二十五烷二炔酸。

若聚集體組份包含共軛參鍵，諸如10,12-二十五烷二炔酸就包含共軛參鍵，則聚集體組份可藉由紫外線處理而聚合。因此，本發明之一具體實例係關於此類聚集體，其中該聚集體已紫外線處理來導致聚合。

存在於如本文揭示之聚集體中且包含共軛參鍵之式(I)化合物，諸如式(I)的R₅ 為9,11-二十四烷二炔基，可為用紫外線處理所形成之此類聚合網狀結構之一部分。

根據一具體實例，此等聚集體中之聚合程度可為至少50%或50%以上，諸如60%、70%或甚至80%或80%以上。在此情形下，聚合程度意謂已成為所聚合之聚合物網狀結構之一部分之參鍵的百分比。

根據另一具體實例，可諸如藉由用紫外線處理而聚合之聚集體己諸如藉由避免暴露於紫外線而小心處理來避免聚合。根據一具體實例，已聚合可聚合聚集體中之成分的10%或10%以下，諸如5%、1%或甚至0.1%或0.1%以下。

在一具體實例中，式(I)之R₅ 係選自亦存在於為聚集體之一部分之兩親媒性分子中的部分。舉例而言，若R₅ 為9,11-二十四烷二炔基，則該分子可為10,12-二十五烷二炔酸。此外，若該分子為作為甘油二酯之磷脂，則R₅ 可選自該酯中脂肪酸殘基之一中的碳鏈。

典型地，能夠在水中在水中形成雙分子層之兩親媒性分子包含親水性部分。此等親水性部分之實例包含羧基、磷酸酯基、磷酸之酯(諸如膽鹼酯、絲胺酸酯及甘油酯)、硫酸酯基、胺、醣(諸如單醣及雙醣)及羥基。

如上文所揭示，聚集體應包含能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子。此等分子可選自包含12個以上碳原子之羧酸、磷酸甘油酯(諸如磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸及磷脂醯乙醇胺)及神經鞘磷脂。

根據一具體實例，能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子可選自轉變溫度為40℃以上，諸如50℃或60℃以上之兩親媒性分子。如熟習此項技術者所熟知，在此情形下之轉變溫度意謂由兩親媒性分子在水中形成之雙分子層之有序相(亦稱為凝膠相)轉變為無序液晶相的溫度。

在水中形成雙分子層之兩親媒性分子之聚集體可呈現為脂質體(亦即一或多個涵蓋一部分形成脂質體之水溶液的球形雙分子層)。此等聚集體亦可呈現為薄片形式之雙分子層。此外，兩親媒性分子亦可在水中形成微胞。然而，微胞不包含任何雙分子層。

根據一具體實例，如本文揭示之聚集體為包含一或多個，諸如1至5個雙分子層之薄片。

與脂質體相比，具有單一雙分子層之薄片中之雙分子層的兩側將面向周圍水介質。因而，薄片中化合物之所有唾液酸殘基將可用於結合病毒。

此外，包含一或若干個雙分子層之薄片形式聚集體似乎對HAdV-37結合至人類角膜細胞產生更有效抑制。

此等薄片之尺寸可視製備程序而變化。

根據一具體實例，薄片之平均寬度可多達若干微米，諸如多達10至100 μm。

呈現為薄片之聚集體之尺寸可藉由音波處理而減小。此音波處理可在調配聚集體成為藥劑之前進行。根據一具體實例，此等尺寸減小之薄片的平均寬度可為1 μm或1 μm以下。

從膠體穩定性來看，聚集體尺寸減小為較佳的，因為較小聚集體相較於較大聚集體，在較小程度上傾向於聚結及沈降。可藉由尤其使聚集體進行超音波處理、擠壓或高壓均質化(諸如藉由使用Emulsifix C50高壓均質機(F160))來減小尺寸。此等程序較佳在構成雙分子層之兩親媒性分子之轉變溫度以上進行。

形成聚集體之兩親媒性分子之轉變溫度不僅可影響雙分子層之流動性，而且影響聚集體之實際形式。轉變溫度在環境溫度以上之兩親媒性分子將更傾向於形成薄片，而轉變溫度在環境溫度以下之兩親媒性分子將更傾向於形成脂質體。

因此，根據一具體實例，欲為如本文揭示之聚集體之一部分的兩親媒性分子可選自轉變溫度在室溫以上之兩親媒性分子，諸如轉變溫度為40℃、50℃或甚至60℃或高於60℃。

兩親媒性分子之轉變溫度不僅受碳鏈長度影響，而且亦受雙鍵及/或參鍵之存在的影響。已知雙鍵會降低轉變溫度，因為該鍵破壞另外之規則週期性結構，藉此負面影響凡得瓦爾(Van der Waals)相互作用。對於參鍵之影響且特地言之共軛參鍵之影響知之甚少。

在不受任何理論約束下，由包含10,12-二十五烷二炔酸之聚集體獲得之良好活性可能至少部分歸因於此等聚集體似乎呈現為薄片而非脂質體。可能共軛參鍵偏愛此類形式。

根據一具體實例，如本文揭示之聚集體可進一步包含額外組份。作為一實例，可使用影響聚集體流動性及穩定性之組份。此組份之一實例為膽固醇。此等其他組份之存在量典型地將等於或小於兩親媒性分子之量。根據一具體實例，諸如額外組份(諸如膽固醇)之含量可為1:1至1:10(額外組份(諸如膽固醇)：兩親媒性分子)。

聚集體之形成

如本文揭示之聚集體可經由為熟習此項技術者所熟知之程序來獲得。此等程序包括音波處理及/或擠壓包含如本文揭示之化合物及如本文揭示之兩親媒性分子的水溶液或懸浮液。

此外，此等程序之實例包括在水溶液中溶解乾膜。

根據一具體實例，如本文揭示之聚集體可藉由以下方式來獲得：

-將如本文揭示之化合物及如本文揭示之兩親媒性分子溶解於有機溶劑中，該有機溶劑諸如氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、烴(諸如己烷及庚烷)或其混合物；

-將該溶液塗覆至表面；

-蒸發有機溶劑；及

-將所得薄膜分散於水溶液中；視情況可接著音波處理該溶液。此類音波處理步驟較佳在室溫以上之溫度(諸如在40℃或40℃以上)下進行。

調配物

本發明之另一具體實例係關於包含聚集體之醫藥組成物，例如用於治療及/或預防EKC之藥劑，該如已於上文中所述之聚集體包含式(I)化合物。此類醫藥組成物可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑，諸如載劑、稀釋劑及/或穩定劑。

「醫藥學上可接受」意謂賦形劑在所用劑量及濃度下不會造成所投予患者中之任何不合需要作用。此等醫藥學上可接受之賦形劑在此項技術中為熟知的。

根據一具體實例，此類如本文揭示之醫藥組成物為適於投予眼睛之醫藥組成物。

在無限制下，適於投予眼睛之典型例示性醫藥組成物包含滴眼劑、軟膏、噴霧劑、敷料及凝膠。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物包含0.001至10 mg/ml，諸如0.01至5 mg/ml或0.01至1 mg/ml之聚集體，該如已於上文中所述之聚集體包含式(I)物質。

此外，如本文揭示之醫藥組成物可包含0.001至10 mM，諸如0.01至1 mM之式(I)物質。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可為水性組成物。此類水性組成物之水含量可為90 wt%或90 wt%以上水，諸如90至99.9、95至99或95至98 wt%水。

此外，水性組成物可包含提供等張溶液之藥劑。因此，水性組成物可包含選自由以下組成之群之藥劑：氯化鈉、甘油、聚乙二醇、醣，諸如單醣(例如葡萄糖及甘露糖醇)及雙醣(例如蔗糖)。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可為包含電解質(諸如氯化鈉)之水性組成物。該含量較佳應接近等滲濃度，諸如約0.9 wt%。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可為包含甘油之水性組成物。甘油含量可為2至3 wt%，諸如2.3至2.3或2.5至2.7 wt%。該含量較佳應接近等滲濃度，諸如約2.6 wt%。

根據一具體實例，如本文揭示之水性醫藥組成物之pH值約為6.5至8。該pH值較佳應接近生理pH值，諸如約7.2至7.8。

因為式(I)化合物包含羧酸部分，所以該醫藥組成物可包含醫藥學上可接受之酸及/或鹼以將pH值調整至所要程度。類似地，醫藥組成物亦可包含緩衝物質，諸如HCO₃ ^- /CO₃ ^2- 或H₂ PO₄ ^- /HPO₄ ^2- 。

根據另一具體實例，醫藥組成物之pH值在添加如本文揭示之聚集體之後不調整。因此，此類具體實例係關於如本文揭示之水性醫藥組成物，其pH值為約5至7。具有酸性pH值(亦即7以下)之組成物可具有不易受微生物生長影響之優點。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含防腐劑。此等防腐劑之實例為氯化苯甲烴銨、苯甲酸、丁基化羥基大茴香醚、對羥基苯甲酸酯(諸如對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯及其混合物)、苯氧乙醇、苯乙醇或山梨酸。包含防腐劑之醫藥組成物可更適於儲存。

此外，如本文揭示之醫藥組成物可諸如藉由加熱滅菌或藉由無菌過濾而滅菌。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物亦可包含其他醫藥學上可接受之賦形劑，諸如防腐劑、抗氧化劑、其他等張劑、染色劑及其類似物。

在關於水性懸浮液之具體實例中，如本文揭示之醫藥組成物可包含懸浮劑及穩定劑，諸如非離子界面活性劑、親水性聚合物及其類似物。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含增稠劑。可使用增稠劑來產生稠化溶液、凝膠、糖漿、乳霜或軟膏。為了形成稠化溶液或凝膠，可使用水凝膠形成物質。此類水凝膠形成物質可選自由合成聚合物、半合成聚合物及天然膠組成之群。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物為稠化水溶液。此類溶液之典型黏度範圍可為1至100毫帕(mPas)，更典型為5至50或10至25毫帕。

合成聚合物之實例包括聚乙烯醇、聚乙烯氫吡咯酮、聚丙烯酸、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)嵌段共聚物。

半合成聚合物之實例包括纖維素醚，諸如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基羥乙基纖維素。

天然膠之實例包括阿拉伯膠、海藻酸鹽、角叉菜膠、聚葡萄胺糖、果膠、澱粉、三仙膠。

可藉由使用已知強烈黏著至黏膜之物質(諸如玻糖醛酸及其衍生物、卡波姆(carbomer)型及聚卡波菲(polycarbophil)型之交聯聚丙烯酸及容易形成凝膠之聚合物)而使稠化溶液或凝膠具有黏膜黏著性。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含泊洛沙姆型嵌段共聚物。宜使用泊洛沙姆型嵌段共聚物(諸如包含聚乙二醇及聚丙二醇嵌段之聚合物)，因為分散於水中之某些泊洛沙姆具有熱可逆性。熱可逆性泊洛沙姆之實例為泊洛沙姆188及泊洛沙姆407。

分散於水中之熱可逆性泊洛沙姆具有低黏度但在高溫下展示顯著黏度增加，導致在體溫下形成凝膠。因而，可延長投予相對溫熱角膜之醫藥調配物之接觸時間。因此，本發明之一具體實例係關於如本文揭示之醫藥組成物，其具有熱可逆性。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含另一抗病毒化合物。此等化合物之實例包括N-氯妥林(N-chlorotaurin)及聚維酮-碘(Povidone-iodine，PVP-I)。

N-氯妥林(Cl-HN-CH₂ -CH₂ -SO₃ H)為內源抗微生物劑。其為粒細胞及單核細胞在氧化爆發期間產生之輕度活性氯化合物。由於其非特異性反應機制，亦即氧化胺基、硫基及芳族化合物，所以其具有類似於消毒劑之廣譜殺微生物活性。已展示N-氯妥林之鈉鹽(Cl-HN-CH₂ -CH₂ -SO₃ Na)溶液可試管內殺死細菌及真菌。此外，已證實殺病毒作用。聚維酮-碘為聚乙烯氫吡咯酮(聚維酮，PVP)與元素碘之穩定化學複合物。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含另一抗病毒化合物，其中該抗病毒化合物為適用於局部治療由疱疹引起之感染的化合物。此等化合物之實例包括鳥苷類似物阿昔洛韋(aciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及泛昔洛韋(famciclovir)、及膦甲酸鹽(膦甲酸鈉六水合物)。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物可包含局部麻醉劑。因為EKC可為極疼痛之疾病，所以宜包括提供疼痛減輕之局部麻醉劑。此外，儘管投予本身可能為疼痛的，但此疼痛減輕可具有鼓勵患者繼續治療之優點。此外，使用速效局部麻醉劑可使患者有可能實際上睜開眼睛以允許進一步直接將組成物投予角膜。適用局部麻醉劑之實例包括利多卡因、丙胺卡因及羅哌卡因。

治療

根據另一具體實例，如本文揭示之化合物、聚集體或醫藥組成物可用於治療中。

眼睛感染之治療

如上文已揭示，發現如本文揭示之聚集體可抑制HAdV-37結合至人類角膜細胞。

因此，本發明之一具體實例涉及用於治療及/或預防由病毒引起之眼睛感染之如本文揭示的化合物、聚集體或醫藥組成物，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基。

根據一具體實例，此類病毒可選自由以下組成之群：HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37、HAdV-53、HAdV-54及HAdV-22，37/H8。此類病毒亦可選自HAdV-8、HAdV-19及HAdV-37，諸如為HAdV-37。

根據一具體實例，欲治療及/或預防之眼睛感染可為流行性角膜結膜炎(EKC)。

根據一具體實例，治療及/或預防之眼睛感染可為急性出血性結膜炎。急性出血性結膜炎由病毒(諸如科沙奇病毒A24變種(Coxsackievirus-A 24 variant，CVA24v)及70型腸病毒(EV70))引起。

另一具體實例係關於預防及/或治療由病毒引起之眼睛感染(諸如EKC)之方法，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基，該方法包含投予需要此預防及/或治療之哺乳動物(包括人)治療有效量之如本文揭示之化合物或聚集體或包含治療有效量之如本文揭示之化合物的醫藥組成物。該化合物、聚集體或醫藥組成物較佳以此類方法投予眼睛。

根據本文具體實例之醫藥組成物可以醫藥學上有效劑量投予患者。「醫藥學上有效劑量」意謂足以產生關於投藥所針對之病狀之所要作用的劑量。精確劑量可取決於化合物活性、投藥方式、病症及/或疾病之特性及嚴重性及一般狀況，諸如患者年齡及體重。

根據一具體實例，如本文揭示之醫藥組成物欲每天投予一或若干次。典型地，此類醫藥組成物將一天投予三次。

當用於本文中時，「預防」不應解釋為意謂病狀及/或疾病在使用本文揭示之具體實例化合物或醫藥組成物進行預防之後決不可能再次發生。此外，該術語亦不應解釋為意謂在該使用以預防該病狀之後，病狀至少在某種程度上不可能發生。事實上，「預防」意謂儘管如此使用仍發生待要預防之病狀，但其嚴重性將比未如此使用小。

根據一具體實例，治療亦涵蓋預治療，亦即預防性治療。

其他具體實例

以下各項係關於其他具體實例。

1.一種式(I)化合物

其中R₁ 為甲基或乙基；R₂ 為R₃ 、R₄ 或R₈ ；「X」為O、S或NH；且若R₂ 為R₃ ，則「A」為C_3-7 烷二基，若R₂ 為R₄ 或R₈ ，則「A」為C_2-7 烷二基，其中X及R₂ 連接至該烷二基之不同碳原子且其中該等不同碳原子為該烷二基中間隔最遠之碳原子；R₃ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₅ 、OC(O)R₅ 、C(O)N(C_0-3 烷基)R₅ 及C(O)OR₅ ，其中R₅ 為包含14至30個碳原子之直鏈碳鏈；該碳鏈為飽和碳鏈或包含一或多個雙鍵及/或參鍵；此外，該碳鏈未經取代或經一或多個C₁ -C₅ 烷基取代；R₄ 為式(II)取代基

D(CH₂ )_m (OCH₂ CH₂ )_n (CH₂ )_p ER₇ 　(II)

其中「D」連接至「A」；「D」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；整數「m」為0至3；整數「n」為1至15；整數「p」為0至3；「E」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；R₇ 係選自由以下組成之群：如上文所定義之R₅ 、及R₆ ，其中R₆ 為式(III)取代基

其中各R₅ 獨立地如上文所定義，且C_2-5 烷二基連接至「E」；且R₈ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₉ ,、OC(O)R₉ 、C(O)N(C_0-3 烷基)R₉ 及C(O)OR₉ ，其中R₉ 為式(IV)取代基

2.如第1項之化合物，其中「A」為非分支直鏈C_2-5 烷二基；R₁ 為甲基；「X」為O；R₂ 為R₄ 或R₈ ；且R₅ 為未經取代直鏈碳鏈。

3.如第1項或第2項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；且R₇ 為R₅ 。

4.如第1項至第3項中任一項之化合物，其中R₅ 為包含20至30個碳原子之未經取代直鏈碳鏈。

5.如第1項至第4項中任一項之化合物，其中R₅ 包含至少一個雙鍵或參鍵。

6.如第5項之化合物，其中R₅ 包含兩個共軛參鍵。

7.如第1項至第6項中任一項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；R₇ 為R₅ ；且整數「n」為4至15。

8.如第1項至第7項中任一項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；D為NHC(O)或OC(O)；整數「m」為2；整數「p」為0；且E為NHC(O)或OC(O)。

9.如第1項至第7項中任一項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；D為C(O)NH或C(O)O；整數「m」為2；整數「p」為0；且E為NHC(O)或OC(O)。

10.如第1項之化合物，其中R₂ 為R₃ ；且R₃ 為NHC(O)R₅ 。

11.如第1項、第2項、第4項至第6項、第8項或第9項中任一項之化合物，其中R₂ 為R8，或R₂ 為R₄ 而R₇ 為R₆ 。

12.如第1項之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-四十三烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十九烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-六十四烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸及6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸。式(I)化合物可選自由以下組成之群：6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸、6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸及6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸。

13.如前述任一項之化合物，其中該化合物呈現為純立體異構體或包含該化合物之變旋異構混合物，其中α-變旋異構物在變旋異構混合物中佔優勢。

14.一種聚集體，其包含複數個如第1項至第13項中任一項之化合物及複數個與該化合物分離且能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子。

15.如第14項之聚集體，其中該聚集體包含由該分子形成之雙分子層，且其中該雙分子層包含該化合物。

16.如第14項或第15項之聚集體，其中該聚集體包含0.1至25 mol%，諸如5至15 mol%之該化合物。

17.如第14項至第16項中任一項之聚集體，其中該聚集體包含至少40 mol%之該兩親媒性分子。

18.如第14項至第17項中任一項之聚集體，其中該兩親媒性分子包含直鏈碳鏈，該直鏈碳鏈包含至少12個，諸如至少16個或至少20個碳原子。

19.如第14項至第18項中任一項之聚集體，其中該兩親媒性分子包含如第1項至第6項中任一項中定義的R₅ 殘基。

20.如第14項至第19項中任一項之聚集體，其中該兩親媒性分子包含至少一個參鍵。

21.如第14項至第20項中任一項之聚集體，其中該兩親媒性分子包含羧基。

22.如第14項至第21項中任一項之聚集體，其中該兩親媒性分子為10,12-二十五烷二炔酸。

23.如第14項至第22項中任一項之聚集體，其中該聚集體為薄片。

24.一種醫藥組成物，其包含如第14項至第23項中任一項之聚集體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

25.如第24項之醫藥組成物，其中該組成物為水性組成物。

26.如第25項之醫藥組成物，其中該組成物包含0.001至10 mM，諸如0.01至1 mM之如第1項至第13項中任一項的物質。

27.如第25項或第26項之醫藥組成物，其中該組成物之水含量至少為90 wt%。

28.如第25項至第27項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物包含提供等張溶液之藥劑。

29.如第28項之醫藥組成物，其中該藥劑為甘油。

30.如第29項之醫藥組成物，其中該組成物包含2至3 wt%甘油。

31.如第24項至第30項中任一項之醫藥組成物，其包含增稠劑。

32.如第24項至第31項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物用於投予眼睛。

33.　如第24項至第32項中任一項之組成物，其中該組成物包含另一抗病毒化合物。

34.　如第24項至第33項中任一項之組成物，其中該組成物包含局部麻醉劑。

35.　如第1項至第13項中任一項之化合物，如第14項至第23項中任一項之聚集體或如第24項至第34項中任一項之醫藥組成物，其用於治療中。

36.　如第1項至第13項中任一項之化合物，如第14項至第23項中任一項之聚集體或如第24項至第34項中任一項之醫藥組成物，其用於治療及/或預防由病毒引起之眼睛感染，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基。

37.　如第36項之化合物、聚集體或醫藥組成物，其中該感染由選自由以下組成之群的病毒引起：HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37、HAdV-53、HAdV-54及HAdV-22,37/H8。

38.　如第36項或第37項之化合物、聚集體或醫藥組成物，其中該感染為流行性角膜結膜炎。

39.　一種預防及/或治療由病毒引起之眼睛感染(諸如流行性角膜結膜炎)之方法，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基，該方法包含投予需要此預防及/或治療之哺乳動物(包括人)治療有效量之如第1項至第13項中任一項之化合物、如第14項至第23項中任一項之聚集體(其包含治療有效量之如第1項至第13項中任一項之化合物)或如第24項至第33項中任一項之醫藥組成物(其包含治療有效量之如第1項至第13項中任一項之化合物)。

40.　如第39項之方法，其中該化合物、聚集體或醫藥組成物投予眼睛。

41.　一種如第1項至第13項中任一項之化合物，如第14項至第23項中任一項之聚集體或如第24項至第34項中任一項之醫藥組成物的用途，其用於製造供治療及/或預防由病毒引起之眼睛感染之藥劑，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基。

42.　如第41項之用途，其中該感染由選自由以下組成之群的病毒引起：HAdV-8、HAdV-19、HAdV-37、HAdV-53、HAdV-54及HAdV-22,37/H8。

43.　如第41項或第37項之用途，其中該感染為流行性角膜結膜炎。

一般說明

儘管上文已參考特定說明性具體實例描述了本發明，但並不意欲將本發明限於本文闡述之特定形式。上述具體實例之任何組合皆應視為在本發明之範疇內。事實上，本發明僅受隨附申請專利範圍限制且除上文指定外的其他具體實例同樣可能在此等隨附申請專利範圍的範疇內。

在申請專利範圍中，術語「包含」不排除存在其他物質或步驟。另外，儘管個別特徵可包括在不同申請專利範圍中，但此等特徵可能有利地加以合併，且包括在不同申請專利範圍中並不暗示特徵之組合不可行及/或不有利。此外，單數參考物不排除複數。術語「一」、「第一」、「第二」等不排除複數。

實驗

化合物

使用嵌段合成法來合成化合物A-K (參見流程1)。因此，使用哌啶在DMF中脫除與茀基甲氧基羰基(Fmoc)保護之胺基戊醇偶聯之唾液酸1 (Johansson,S. M. C;Nilsson,E. C;Elofsson,M.;Ahlskog,N.;Kihlberg,J.;Arnberg,N. Antiviral Res. 2007,73,92-100)的保護基。使用EDC‧HCl，使粗產物與Fmoc保護之聚乙二醇連接子(PEG 2、4或11)偶聯得到化合物2-4 ，或與PDA(10,12-二十五烷二炔酸)或十六烷酸偶聯分別得到化合物14 及15 。使用哌啶在DMF中脫除化合物2-4 之保護基。接著使用EDC‧HCl，使粗化合物與硬脂酸(以得到化合物5-7 )、與二十四烷酸(以得到化合物8-10 )或與10,12-二十五烷二炔酸(以得到化合物11-13 )偶聯。接著藉由NaOMe(0.05 M於MeOH中)處理1 h，隨後添加5當量NaOH再持續18 h來脫除化合物5-15 之保護基。藉由使用CH₂ Cl₂ :MeOH:H₂ O系統在SiO₂ 上進行管柱層析來純化最終化合物(A-K )。嵌段合成法易於藉由簡單改變連接子(例如連接子長度、連接子類型、鍵類型)及酸來合成新穎化合物。

流程1：化合物A 至K 之合成

下文揭示化合物A 至K 之實驗詳情。

一般而言；

i.除非另有說明，否則操作在環境溫度(亦即在17至25℃之範圍內)下進行；

ii.　經由旋轉蒸發在真空內進行蒸發；

iii.　使用標準矽膠(35-70 nm，60)玻璃管柱進行管柱層析(根據急驟程序(flash procedure))；

iv.　產量(當存在時)未必為可獲得之最大產量；

v.　一般而言，經由核磁共振(NMR)及/或質譜(MS)技術來確認終產物之結構；使用Micromass Q-Tof(ESI)獲得質譜資料；NMR化學位移值基於δ尺度量測[使用在400 MHz場強下操作之Bruker DRX 400分光計來確定質子核磁共振譜]；已使用下列縮寫：s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；

vi.　不必完全純化中間物但其結構及純度經由薄層層析及/或NMR分析來評估；

vii.　已使用下列縮寫：

aq　水性

C　攝氏

d　雙重峰

DCM　二氯甲烷

CDCl₃ 　氘化氯仿

DIPEA　N,N-二異丙基乙胺

DMF　N,N-二甲基甲醯胺

DMSO　二甲亞碸

EDC*HCl　N -乙基-N '-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽

ESI　電噴霧電離

EtOAc　乙酸乙酯

h　小時

HRMS　高解析度質譜

H₂ O　水

m　多重峰

MeOD　氘化甲醇

MeOH　甲醇

MgSO₄ 　硫酸鎂

mg　毫克

MHz　兆赫

mL　毫升

mmol　毫莫耳

NaOH　氫氧化鈉

NaOMe　甲醇鈉

NMR　核磁共振

s　單峰

t　三重峰

μL　微升

化合物2-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,19-二氮雜-22-(9H-茀-9-基)-10,13,16,21-四氧雜-7,20-二側氧基-二十二酯

將1(150.9 mg，0.189 mmol)溶解於無水DMF(5 mL)中，接著添加哌啶(706 μl，7.14 mmol)至溶液中。攪拌反應混合物2 h，此後減壓蒸發溶劑及剩餘哌啶，產生粗中間物。將此粗中間物(36.3 mg，0.063 mmol)及Fmoc-NH-(PEG)₂ -COOH溶解於DCM(1 mL)中且將溶液冷卻至0℃。添加EDC‧HCl(18.2 mg，0.095 mmol)至溶液中。攪拌反應混合物18 h。使粗產物進行快速管柱層析(DCM/MeOH 25:1)，產生標題化合物(45.0 mg，71%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ1.28-1.57(m),1.87(s,3H),1.90-1.96(m),2.01(s,3H),2.02(s,3H),2.13(s,3H),2.13(s,3H),2.42(t,2H),2.53-2.58(m,1H),3.17-3.27(m,3H),3.38-3.40(m),3.55-3.62(m),3.68-3.78(m),4.02-4.10(m,3H)4.21(t,1H),4.29-4.33(m,1H),4.40(d,2H),4.79-4.86(m,1H),5.19-5.22(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.37-5.44(m,2H),6.37(t,1H),7.28-7.32(m,2H),7.39(t,2H),7.60(d,2H),7.76(d,2H)。

C₄₉ H₆₇ N₃ O₁₉ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1024.4266，實驗值為1024.4921。

化 合物3-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,25-二氮雜-28-(9H-茀-9-基)-10,13,16,19,22,28-六氧雜-7,26-二側氧基-二十八酯

使用Fmoc-NH-(PEG)₄ -COOH代替Fmoc-NH-(PEG)₂ -COOH，以類似於化合物2之方式合成以下化合物。

產量83.4 mg(61%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ1.27-1.57(m),1.86-2.04(m),2.13(s,6H),2.43(t,2H),2.53-2.58(m,1H),3.17-3.24(m,3H),3.36-3.40(m),3.55-3.62(m),3.68-3.77(m),4.02-4.11(m,3H),4.21(t,1H),4.29-4.32(m,1H),4.39(d,2H),4.79-4.85(m,1H),5.23-5.25(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.36-5.40(m,1H),5.48(t,1H),6.47(t,1H),7.28-7.32(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.60(d,2H),7.75(d,2H)。

C₅₃ H₇₅ N₃ O₂₁ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1112.4791，實驗值為1112.5548。

化合物4-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,46-二氮雜-49-(9H-茀-9-基)-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,48-十三氧雜-7,47-二側氧基-四十九酯

使用Fmoc-NH-(PEG)₁₁ -COOH代替Fmoc-NH-(PEG)₂ -COOH，以類似於化合物2之方式合成以下化合物。

產量45.8 mg(60%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ1.23-1.57(m),1.86(s,3H),1.88-1.98(m),2.01(s,3H),2.02(s,3H),2.12(s,6H),2.43(t,2H),2.53-2.57(m,1H),3.16-3.27(m,3H),3.37-3.43(m,2H),3.54-3.62(m),3.69-3.75(m),3.75-3.77(m),4.01-4.10(m),4.20(t,1H),4.28-4.32(m,1H),4.34-4.39(m,2H),4.78-4.85(m,1H),5.24-5.31(m,2H),5.35-5.39(m,1H),5.43(t,1H),6.50(t,1H),7.27-7.31(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.58-7.63(m,2H),7.74(d,2H)。

C₆₇ H₁₀₃ N₃ O₂₈ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1420.6626，實驗值為1420.7222。

化合物5-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-三十七酯 。將2(43.3 mg，0.043 mmol)溶解於DMF(2 mL)中，接著添加哌啶(162 μL，1.63 mmol)。攪拌反應混合物2.5 h。蒸發溶劑，產生粗中間物。將此粗中間物等分成2個批次。將來自一批次之粗中間物溶解於DCM(1 mL)中，接著添加硬脂酸(9.1 mg，0.032 mmol)至溶液中且將反應冷卻至0℃。添加EDC‧HCl(6.1 mg，0.032 mmol)至溶液中。攪拌反應混合物16 h。用水(2×5 mL)洗滌反應混合物，經MgSO₄ 乾燥、過濾、且減壓濃縮。使粗產物進行急驟管柱層析(DCM/MeOH 25:1→20:1)，產生標題化合物(6.3 mg，28%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.87(t,3H),1.23-1.31(m),1.32-1.63(m),1.87(s,3H),1.92-1.96(m),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.14-2.18(m),2.45(t,2H),2.54-2.58(m,1H),3.20-3.24(m,3H),3.43-3.46(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.59-3.64(m),3.71-3.77(m),3.79(s,3H),4.02-4.11(m),4.30-4.34(m,1H),4.79-4.86(m,1H),5.20-5.22(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.36-5.41(m,1H),6.13(t,1H),6.42(t,1H)。

C₅₂ H₉₁ N₃ O₁₈ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1068.6195，實驗值為1068.6290。

化合物6-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十三酯

使用3 代替2 以類似於化合物5 之方式來合成以下化合物。

產量14.2 mg(52%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.88(t),1.25-1-42(m),1.46-1.67(m),1.79-1.83(m),1.88(s,3H),1.91.1.97(m),2.03,(s,3H),2.04(s,3H),2.10-2.19(m),2.44-2.47(t,2H),2.54-2.60(m),3.18-3.33(m),3.42-3.46(m,2H),3.54-3.56(m,2H),3.61-3.65(m),3.71-3.77(m),3.79(s,3H),4.02-4.11(m,3H),4.30-4.33(m,1H),4.80-4.87(m,1H),5.15.5.17(m,1H),5.30-5.33(m,1H),5.37-5.41(m,1H),6.18(t,1H),6.51(t,1H)。

C₅₆ H₉₉ N₃ O₂₀ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1156.6720，實驗值為1156.7217。

化合物7-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-七十酯

使用4代替2以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量6.0 mg(42%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.88(t,3H),1.25-1.42(m),1.46-1.63(m),1.88(s,3H),1.90-2.00(m),2.03(s,3H),2.04(s,3H),2.10-2.18(m),2.45(t,2H),2.54-2.59(m),3.18-3.33(m),3.40-3.46(m,2H),3.54-3.56(m,2H),3.61-3.65(m),3.71-3.79(m),4.02-4.11(m),4.29-4.36(m,1H),4.80-4.87(m,1H),5.14-5.17(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.37-5.41(m,1H),6.18(t,1H),6.50(t,1H)。

C₇₀ H₁₂₇ N₃ O₂₇ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1464.8555。實驗值為1464.8711。

化 合物8-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-四十三酯

使用二十四酸代替硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量15.9 mg(65%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.85-0.89(m),1.15-1.41(m),1.46-1.63(m),1.88-1.89(m),1.90-1.97(m),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.10-2.18(m),2.38-2.46(m),2.54-2.58(m),3.19-3.32(m),3.42-3.48(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.60-3.63(m),3.71-3.79(m),4.03-4.11(m,3H),4.30-4.34(m,1H),4.80-4.86(m,1H),5.19-5.21(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.37-5.41(m,1H),6.14(t,IH),6.42(t,1H)。

C₅₈ H₁₀₃ N₃ O₁₈ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1152.7134，實驗值為1152.7108。

化合物9-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十九酯

使用3及二十四酸代替2及硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量18.3 mg(63%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.87(t,3H),1.24-1.40(m),1.46-1.62(m),1.87(s,3H),1.90-1.96(m),2.02(s,3H),2.03(s,3H),2.10-2.18(m),2.43-2.46(t,2H),2.54-2.59(m),3.17-3.30(m),3.41-3.45(m,2H),3.53-3.56(m,2H),3.60-3.64(m),3.70-3.76(m),3.78(s,3H),4.02-4.11(m),4.29-4.33(m,IH),4.79-4.86(m,1H),5.22-5.24(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.36-5.40(m,1H),6.15(t,1H),6.51(t,1H)。

C₆₂ H₁₁₁ N₃ O₂₀ (M+H)⁺ 之HRMS的計算值為1218.7839，實驗值為1218.7875。

化合物10-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-六十四酯

使用4及二十四酸代替2及硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量6.2 mg(41%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.86-0.89(m),1.25-1.44(m),1.46-1.63(m),1.88(s,3H),1.90-1.99(m),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.10-2.18(m),2.41-2.47(m),2.54-2.58(m,2H),3.18-3.33(m),3.42-3.48(m),3.54-3.56(m),3.61-3.65(m),3.71-3.79(m),4.02-4.11(m),4.29-4.35(m,1H),4.80-4.87(m,1H),5.16-5.18(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.37-5.41(m,1H),6.20(t,1H),6.51(t,1H)。

C₇₆ H₁₃₉ N₃ O₂₇ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1548.9494，實驗值為1548.9514。

化合物11-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基酯

使用10,12-二十五烷二炔酸代替硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量36.3 mg(73%)。

¹ H NMR(400MHZ,CDCl₃ )δ0.86(t,3H),1.23-1.41(m),1.42-1.61(m),1.86(s,3H),1.89-1.97(m),2.01(s,3H),2.02(s,3H),2.08-2.18(m),2.20-2.23(m),2.43(t,2H),2.53-2.59(m,1H),3.18-3.31(m),3.4-3.44(m,2H),3.52-3.55(m,2H),3.59-3.62(m),3.69-3.75(m),3.77(s,3H),4.01-4.10(m),4.28-4.32(m,1H),4.78-4.85(m,1H),5.28-5.39(m,3H),6.11(t,1H),6.43(t,1H)。

C₅₉ H₉₇ N₃ O₁₈ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1158.6665，實驗值為1158.6655。

化合物12-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基酯

使用3及10,12-二十五烷二炔酸代替2及硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量21.9 mg(62%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.86(t,3H),1.24-1.39(m),1.45-1.62(m),1.86(s,3H),1.92-1.95(m),2.01(s,3H),2.02(s,3H),2.10-2.17(m),2.20-2.24(m),2.45(t,2H),2.53-2.59(m),3.17-3.31(m),3.41-3.45(m,2H),3.53-3.55(m,2H),3.61-3.64(m),3.70-3.76(m),3.78(s,3H),4.01-4.10(m),4.28-4.35(m,1H),4.78-4.85(m,1H),5.26-5.31(m,2H),5.35-5.40(m,1H),6.19(t,1H),6.52(t,1H)。

C₆₃ H₁₀₅ N₃ O₂₀ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1246.7189，實驗值為1246.7118。

化合物13-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基酯

使用4及10,12-二十五烷二炔酸代替2及硬脂酸以類似於化合物5之方式來合成以下化合物。

產量25.2 mg(50%)。

¹ H NMR(400 MHZ,CDCl₃ )δ0.87(t,3H),1.24-1.41(m),1.46-1.62(m),1.87(s,3H),1.90-2.02(m),2.03(s,3H),2.05(s,3H),2.13-2.18(m),2.21-2.24(m),2.46(t,2H),2.54-2.58(m,1H),3.17-3.26(m),3.42-3.49(m),3.54-3.56(m),3.62-3.65(m),3.70-3.75(m),3.79(s,3H),4.02-4.11(m),4.29-4.32(m,1H),4.79-4.86(m,1H),5.17-5.20(m,1H),5.29-5.32(m,1H),5.36-5.40(m,1H),6.17(s,1H),6.58(s,1H)。

C₇₇ H₁₃₃ N₃ O₂₇ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1554.9024，實驗值為1554.9325。

化合物14-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6-氮雜-7-側氧基-16,18-三十一烷二炔基酯

將1(121.9 mg，0.153 mmol)溶解於DMF(5 mL)中，接著添加哌啶。在氮氣氛圍下攪拌反應混合物2 h。蒸發溶劑，產生粗中間物。將此粗中間物等分成2個批次。將來自1批次之粗中間物溶解於DCM(1 mL)中，接著添加10,12-二十五烷二炔酸(37.1 mg，0.099 mmol)至溶液中且將反應冷卻至0℃。添加EDC‧HCl(14.6 mg，0.076 mmol)至溶液中。攪拌反應混合物20 h。用DCM稀釋反應混合物且用水(3×5 mL)洗滌，經MgSO₄ 乾燥、過濾、且減壓濃縮。使粗產物進行急驟管柱層析(DCM/MeOH 25:1)，產生標題化合物(47.8 mg，67%)。根據NMR，其被10,12-二十五烷二炔酸污染。

¹ H NMR(400MHZ,CDCl₃ )δ0.86(t),1.23-1.35(m),1.45-1.58(m),1.86(s,3H),1.90-1.93(m),2.01(s,3H),2.02(s,3H),2.11-2.15(m),2.22(t),2.30(t,1H),2.52-2.58(m,1H),3.18-3.28(m),3.70-3.73(m,1H),3.77(s,3H),4.00-4.08(m),4.31-4.34(m,1H),4.78-4.85(m,1H),5.28-5.30(m,1H),5.33-5.38(m,2H),5.85(t,1H)。

C₅₀ H₈₁ N₂ O₁₄ (M+H)⁺ 之HRMS的計算值為933.5688，實驗值為933.5718。

化合物15-甲基(5-乙醯胺基-4,7,8,9-四- O -乙醯基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖)酸6-氮雜-7-側氧基-二十二酯

使用1及十六烷酸代替10,12-二十五烷二炔酸以類似於化合物14之方式來合成以下化合物。

產量37 mg(48%)。

¹ H NMR(400MHZ,CDCl₃ )δ0.87(t,3H),1.20-1.30(m),1.32-1.65(m),1.86(s,3H),1.94(t,1H),2.00-2.05(m),2.10-2.16(m),2.55(dd,1H),3.15-3.30(m),3.72(dt,1H),3.79(s,3H),4.00-4.10(m),4.33(dd,1H),4.79-4.87(m),5.15-5.20(m)5.30(dd,1H),5.39(ddd,1H),5.79(bt,1H)。

化合物A-6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-三十七烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

將5(6.0 mg，0.006 mmol)溶解於NaOMe(600 μL，0.05 M，於MeOH中)中。攪拌反應2 h，接著添加NaOH(30 μL，1 M，於水中)至反應混合物中。攪拌反應混合物24 h，接著用杜萊特C436(Duolite C436)中止直至達到中性pH值。過濾反應混合物、用MeOH沖洗且減壓濃縮。使粗產物進行急驟管柱層析(DCM/MeOH/H₂ O 80:15:5)以產生定量產量的標題化合物。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.29(m),1.36-1.42(m),1.48-1.60(m),1.89(m)2.01(s,3H),2.20(t,2H),2.43-2.46(m,2H),2.81-2.85(m,1H),3.17(t,2H),3.35-3.37(m),3.45-3.89(m)。

C₄₃ H₈₁ N₃ O₁₄ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為886.5616，實驗值為886.5621。

化合物　B-6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十三烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用6代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量3.1 mg(27%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.29-1.42(m),1.48-1.62(m),2.00(s,3H),2.19(t,2H),2.45(t,2H),2.81-2.85(m,IH),3.18(t,2H),3.35-3.38(m),3.45-3.89(m)。

C₄₇ H₈₉ N₃ O₁₆ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為951.6243，實驗值為。

化合物　C-6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-七十烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油--D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用7代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

定量產量。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.29-1.42(m),1.48-1.60(m),2.01(s,3H),2.19(t,2H),2.45(t,2H),2.81-2.85(m,IH),3.18(t,2H),3.33-3.37(m),3.45-3.89(m)。

C₆₁ H₁₁₇ N₃ O₂₃ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1282.7976，實驗值為1282.8201。

化合物D-6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-四十三烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用8代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

定量產量。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t),1.29-1.42(m),1.48-1.60(m),2.01(s,3H),2.19(t,2H),2.45(t,2H),2.81-2.85(m,1H),3.17(t,2H),3.35-3.37(m),3.45-3.89(m)。

C₄₉ H₉₃ N₃ O₁₄ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為970.6555，實驗值為970.6328。

化合物E-6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-四十九烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用9代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量14.8 mg(95%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t),1.29-1.60(m),2.01(s,3H),2.19(t,2H),2.45(t,2H),2.81-2.84(m,1H),3.12-3.19(m),3.35-3.37(m),3.47-3.87(m)。

C₅₃ H₁₀₁ N₃ O₁₆ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1058.7080，實驗值為1058.6575。

化合物F-6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-六十四烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用10代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

定量產量。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t),1.29-1.40(m),1.49-1.59(m),2.00-2.01(s,3H),2.13-2.21(m),2.45(t,2H),2.81-2.85(m,1H),3.12-3.19(m),3.35-3.37(m),3.45-3.88(m)。

C₆₇ H₁₂₉ N₃ O₂₃ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1366.8915，實驗值為1388.9717。

化合物G-6,19-二氮雜-10,13,16-三氧雜-7,20-二側氧基-29,31-四十四烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用11代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量22.4 mg(73%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(m),1.30-1.40(m),1.47-1.63(m),2.01(s,3H),2.18-2.26(m),2.45(t,2H),2.81-2.85(m,1H),3.17(t,2H),3.36(t,2H),4.45-3.88(m)。

C₅₀ H₈₇ N₃ O₁₄ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為976.6086，實驗值為976.5989。

化合物H-6,25-二氮雜-10,13,16,19,22-五氧雜-7,26-二側氧基-35,37-五十烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用12代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量16.6 mg(84%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.27-1.40(m),1.47-1.63(m),2.01(s,3H),2.12-2.26(m),2.45-2.48(m,2H),2.81-2.85(m,1H),3.10-3.23(m,2H),3.35-3.38(m,2H),3.45-3.88(m)。

C₅₄ H₉₅ N₃ O₁₆ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1064.6610，實驗值為1064.6732。

化合物I-6,46-二氮雜-10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46-十二氧雜-7,47-二側氧基-56,58-七十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用13代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量17.2 mg(98%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.30-1.40(m),1.49-1.63(m),2.01(s,3H),2.18-2.26(m),2.46(t,2H),2.81-2.85(m,1H),3.18(t,2H),3.35-3.38(m,2H),3.45-3.88(m)。

C₆₈ H₁₂₃ N₃ O₂₃ (M+Na)⁺ 之HRMS的計算值為1372.8445，實驗值為1372.8213。

化合物J-6-氮雜-7-側氧基-16,18-三十一烷二炔基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用14代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量24.2 mg(63%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.30-1.41(m),1.47-1,62(m),2.03(s,3H),2.18(t),2.24(t),2.80-2.84(m,1H),3.14-3.18(m,2H),3.45-3.90(m)。

C₄₁ H₇₀ N₂ O₁₀ (M+H)⁺ 之HRMS的計算值為751.5103，實驗值為751.4911。

化合物K-6-氮雜-7-側氧基-16,18-二十二烷基5-乙醯胺基-3,5-二去氧-D-甘油-α-D-半乳-2-壬基哌喃糖酸

使用15代替5以類似於化合物A之方式來合成以下化合物。

產量29 mg(定量%)。

¹ H NMR(400 MHZ,MeOD)δ0.90(t,3H),1.25-1.41(m),1.46-1.63(m),1.85-1.95(m),2.02(s,3H),2.17(t,2H),2.83(dd,1H),3.15(t,2H),3.45-3.90(m)。

聚集體及其隨後調配物水溶液之形成

經由探針型音波器(50%輸出，微小尖端)或由Northern Lipids(Vancouver,BC,Canada)製造之使用聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm或200 nm)的擠出裝置進行調配；

DCM　二氯甲烷

DPPC　二軟脂醯基磷脂醯膽鹼

MCT　中長鏈三甘油酯

s-PC　大豆磷脂醯膽鹼

T_m 　熔化溫度

調配物13 (無任何唾液酸殘基之對照)

在DCM中混合10,12-二十五烷二炔酸(3.7 mg，10 μmol)且放入玻璃瓶中。蒸發溶劑且添加蒸餾水(10 mL)。混合物經探針音波處理直至獲得澄清溶液，約15分鐘。溫熱溶液經由耐綸過濾器(0.8 μm)過濾以移除任何未分散脂質及來自探針之痕量鈦粒子。

調 配物14H

使用化合物H(0.1 mg，0.1 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.7 mg，9.9 μmol)以類似於調配物13 之方法進行調配。

調配物15H

使用化合物H(0.5 mg，0.5 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.6 mg，9.5 μmol)以類似於調配物13 之方法進行調配。

調 配物16H

使用化合物H(1.0 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物13 之方法進行調配。

調配物20J

使用化合物J(0.75 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物13 之方法進行調配。

調配物24H

使用化合物H(1.0 mg，1.0 μmol)、DPPC(3.3 mg，4.5 μmol)及膽固醇(1.7 mg，4.5 μmol)以類似於調配物13 之方法進行調配。

調配物41H

在CHCl₃ 中混合化合物H(2.1 mg，2.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.0 mg，8.0 μmol)且放入玻璃瓶中。渦旋混合物且在氮氣下蒸發溶劑，在玻璃上產生脂質薄膜。添加Milli-Q水(10 mL)且在65℃下在攪拌下使混合物水合隔夜。脂質體分散液接著經由擠出裝置在T_m (65℃)以上連續(10個循環)通過聚碳酸酯膜濾器(200 nm孔徑)。

調配物42D

使用化合物D(1.0 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物44F

使用化合物F(1.3 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物47E

使用化合物E(1.0 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物48B

使用化合物B(1.0 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物49G

使用化合物G(1.0 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物50I

使用化合物I(1.4 mg，1.0 μmol)及10,12-二十五烷二炔酸(3.4 mg，9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物56H

使用化合物H(1.0 mg，1.0 μmol)、s-PC/MCT(1.0 mg/3.4 mg)以類似於調配物41H 之方法進行調配。在探針音波處理2分鐘之後，經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配物59H

使用化合物H(1.0 mg，1.0 μmol)及s-PC(7.2 mg，~9.0 μmol)以類似於調配物41H 之方法進行調配。經由聚碳酸酯膜濾器(孔徑100 nm)擠出。

調配實施例1

將化合物H及PDA分別以濃度10.1 mg/mL及3.41 mg/mL溶解於氯仿中。所得溶液儲存於冰箱中。添加100 μL化合物A溶液及1 mL PDA溶液至10 mL圓底燒瓶中。在35℃下在旋轉蒸發儀(Heidolph Laborota 4001,Germany)上蒸發混合物至乾燥。添加10 mL膜過濾水(Milli-Q)至所得乾燥薄膜上。將燒瓶放入音波處理浴(Bandelin Sonora Digitech,Germany)中且在50℃下音波處理10 min且在約70℃下音波處理5 min。此產生了略帶粉色之不透明均質分散液。

調配實施例2

在水浴中將來自調配實施例1 之分散液加熱至約80℃且經由孔徑100 nm之聚碳酸酯膜(Avestin LiposoFast,Canada)擠出11次。將所得精細分散液轉移至石英比色管中且在室溫下用紫外線燈(ICT Beam Boost Photoreactor,Germany)照射5 min。此產生深藍色分散液。

調配實施例3

如調配實施例1 中所述來製備乾燥脂質薄膜。添加10 mL由2.6%(w/w)甘油及0.50%(w/w)羥丙甲纖維素(Hypromellose，Sigma-Aldrich,H-3785)組成之水溶液至該薄膜上。在約45℃下在音波處理浴中水合15 min之後，獲得具有略微黏性之製劑，其適於滴注入眼睛中。

生物測試

本文中揭示之化合物、聚集體及調配物之生物活性在下文揭示之各種檢定中加以評估。

細胞

HCE(人類角膜上皮)細胞及A549細胞如先前所述生長(Araki-Sasaki,K.,Ohasi,K.Y.,Sasabe,T.,Hayashi,K.,Watanabe,H.,Tano,Y.,Handa,H.,1995.「An SV-40-immortalized human corneal epithelial cell line and its characterization.」Invest. Ophtahlmol. 36,614-621及Arnberg,N.,Edlund,K.,Kidd,A.H.,Wadell,G.,2000a. Adenovirus type 37 uses sialic acid as a cellular receptor. J. Virol. 74,42-48.)。

病毒

如下所述產生HAdV37(病毒株1477)病毒粒子：添加0.3 mL HAdV37接種物質(由受感染之A549細胞製備)至A549細胞中(175 cm² 燒瓶)且在37℃下培育2 h。藉由洗滌移除未內在化病毒，且進一步在37℃下在補充有1%胎牛血清(FCS；Sigma-Aldrich)之達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle's Medium，DMEM；Sigma-Aldrich)中培育細胞。約72 h後，集結細胞，再懸浮於Tris-HCl(pH 7.4)中且凍融三次。在另一輪離心之後，將上清液裝載至不連續CsCl梯度(密度：1.27 g/mL、1.32 g/mL及1.37 g/mL，於20 mM Tris-HCl中，pH 8.0；Sigma-Aldrich)上且在+4℃下在25,000 rpm下(SW41轉子，Beckman Optima L-80 XP超離心機；Beckman Coulter公司)離心2.5 h。收集病毒粒子帶且以補充有10%甘油(Sigma-Aldrich)之無菌PBS緩衝液在NAP管柱(Amersham Biosciences AB,Uppsala,Sweden)上脫鹽。接著將經等分之病毒粒子儲存在-80℃下直至進一步使用。除以下例外之處外，如上所述產生標記³⁵ S之Ad37病毒粒子：感染後20 h，使細胞在無甲硫胺酸-半胱胺酸之DMEM(Sigma-Aldrich)中饑餓2 h。此後添加同位素(1.4 mCi/燒瓶；NEG-772 Easytag表現蛋白質標記混合物；Perkin-Elmer)。感染後23 h及48 h添加L-半胱胺酸(最終濃度2 mM；Sigma-Aldrich；)，且感染後37.5 h及48 h添加1-甲硫胺酸(最終濃度1 mM；Sigma-Aldrich)。經標記病毒粒子之比放射性經測定為每個病毒粒子4×10^-6 cpm。藉由用限制酶消化病毒DNA且與HAdV-37原型病毒株之已確立樣式進行比較來確定HAdV-37之身分(Wadell,G.,Sundell,G.,de Jong,J.C.,1981. Characterization of candidate adenovirus 37 by SDS-polyacrylamide gel electrophoresis of virion polypeptides and DNA restriction site mapping. J. Med. Virol. 7,119-125.)。

抗體

如先前所述來製備兔多株抗HAdV-37血清(Wadell,G.,Allard,A.,Hierholzer,J.C.,1999. Adenoviruses. Murray,P.R.,Baron,E.J.,Pfaller,M.A.,Tenover,F.C.,Yolken,R.H.(編),Manual of Clinical Microbiology,第7版. ASM Press,Washington,第970-982頁.)。

結合檢定

用含有0.05% EDTA之PBS(PBS-EDTA；Merck,Darmstadt,Germany)分離黏著HCE細胞且在37℃下在生長培養基中恢復一小時。在洗滌之後，在V形96孔微定量盤中預集結2×10⁵ 個HCE細胞，接著再懸浮且在4℃下在輕微攪拌下與每個細胞10⁴ 個標記³⁵ S之HAdV-37病毒粒子(補充有不同濃度測試化合物)一起在50 μL pH 7.4之結合緩衝液(BB：含有1%牛血清白蛋白[Roche AB,Stockholm,Sweden]、青黴素/鏈黴素[Gibco,Carlsbad,CA,USA]及HEPES[EuroClone,Milano,Italy]的DMEM)中培育。

在添加至細胞之前，因此在4℃下在輕微攪拌下用各種濃度之欲測試聚集體在96孔培養盤中預處理HAdV-37病毒粒子1 h。

又一小時之後，藉由洗滌移除未結合病毒粒子，且用Wallac 1409閃爍計數器(Perkin-Elmer)量測細胞相關之放射性。

藉由比較用不同濃度測試聚集體處理之細胞的細胞相關放射性，可確定IC₅₀ 。

在下表1中給出本文揭示之一些調配物的測試結果。

表1-本文揭示之調配物對HAdV-37病毒粒子結合至HCE細胞的抑制

-　無抑制

+　在50至100 μM下抑制大於0%但小於50%

++　在25至50 μM下有50%抑制

+++　在5至25 μM下有50%抑制

++++　在5 μM或小於5 μM下有50%抑制

如自表1 所見，本文揭示之各種化合物及聚集體能夠抑制HAdV-37病毒粒子結合至HCE細胞。在此情形下，應注意唾液酸之IC₅₀ 為約2-5 mM。此外，應注意當提及調配物時，IC₅₀ 係指唾液酸殘基在調配物中之濃度。

聚集檢定

將標記³⁵ S之HAdV37病毒粒子(每孔5×10⁸ 個)與或不與調配物16H (含有0.05 mM唾液酸殘基)一起在+4℃下在BB中培育。一小時後，使用Beckman　Coulter　Microfuge 22R離心機(Beckman　Coulter公司,Fullerton,CA,USA)在不同速度(1000 rpm、4000 rpm、7000 rpm、10,000 rpm、13,000 rpm)下離心樣本。如上所述使用液體閃爍計數器量測上清液(上層90 μL)中及集結粒(下層10 μL)中之放射性。

如自圖1所見，調配物16H 使HAdV37聚集。S表示上清液且P表示集結粒。因此，化合物H 為關於其唾液酸殘基的多價物質。

感染力檢定

連同不同濃度之調配物16H 一起在+4℃下在24孔培養盤中培育未標記HAdV-37病毒粒子(每孔4×10⁸ 個病毒粒子於300 μL BB中)。1 h後，添加混合物至於24孔培養盤(2×10⁵ 個細胞/孔)中在玻璃載片上長成單層細胞的HCE細胞中且在冰上培育。一小時後，用+4 C 1% SHEM(補充有激素之上皮培養基(Araki-Sasaki,K.,Ohasi,K.Y.,Sasabe,T.,Hayashi,K.,Watanabe,H.,Tano,Y.,Handa,H.,「An SV-40-immortalized human corneal epithelial cell line and its characterization」Invest. Ophtahlmol. 1995,36,614-621))將孔洗滌三次以移除未結合病毒粒子，且在37℃下培育44 h以允許感染。用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，pH 7.4)沖洗玻璃載片，用甲醇(99%)固定，且在室溫下與兔多株抗HAdV37血清(用PBS稀釋200倍)一起培育。一小時後，用PBS洗滌載片三次，且在室溫下與豬抗兔標記FITC之抗體(用PBS稀釋200倍，DakoCytomation,Glostrup,Denmark)一起培育。用螢光封固介質(DakoCytomation)封固載片且用免疫螢光顯微鏡(Axioskop2,Carl Zeiss,Germany；10倍放大率)檢查。

如自圖2及圖3所見，調配物16H 顯著抑制HAdV-37感染HCE細胞(存在於聚集體中之唾液酸殘基之IC₅₀ 為約0.7 μM)。

圖1描述本發明聚集體使HAdV37聚集之能力。

圖2及圖3描述本發明聚集體在各種濃度下抑制HAdV37感染HCE細胞之能力。

Claims

一種式(I)化合物，其中R₁ 為甲基或乙基；R₂ 為R₃ 、R₄ 或R₈ ；「X」為O、S或NH；且若R₂ 為R₃ ，則「A」為C_3-7 烷二基，若R₂ 為R₄ 或R₈ ，則「A」為C_2-7 烷二基，其中「X」及R₂ 連接至該烷二基之不同碳原子且其中該不同碳原子為在該烷二基中間隔最遠的碳原子；R₃ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₅ 、OC(O)R₅ 、C(O)N(C_0-3 烷基)R₅ 及C(O)OR₅ ，其中R₅ 為包含14至30個碳原子之直鏈碳鏈；該碳鏈為飽和碳鏈或包含一或多個雙鍵及/或參鍵；且該碳鏈未經取代或經一或多個C₁ -C₅ 烷基取代；R₄ 為式(II)取代基D(CH₂ )_m (OCH₂ CH₂ )_n (CH₂ )_p ER₇ (II)其中「D」連接至「A」；「D」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；整數「m」為0至3；整數「n」為1至15；整數「p」為0至3；「E」係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)、OC(O)、C(O)N(C_0-3 烷基)及C(O)O；R₇ 係選自由以下組成之群：如上文所定義之R₅ 、及R₆ ，其中R₆ 為式(III)取代基其中各R₅ 獨立地如上文所定義，且C_2-5 烷二基連接至「E」；且R₈ 係選自由以下組成之群：N(C_0-3 烷基)C(O)R₉ ,OC(O)R₉ ,C(O)N(C_0-3 烷基)R₉ 及C(O)OR₉ ，其中R₉ 為式(IV)取代基其中各R₅ 獨立地如上文所定義；為不帶電質子化形式之酸、或其醫藥學上可接受之加成鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中「A」為非分支直鏈C_2-5 烷二基；R₁ 為甲基；「X」為O；R₂ 為R₄ ；R₇ 為R₅ ；且R₅ 為未經取代直鏈碳鏈。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中R₅ 為包含20至30個碳原子之未經取代直鏈碳鏈。
如申請專利範圍第3項之化合物，其中R₅ 包含至少一個雙鍵或參鍵。
如申請專利範圍第4項之化合物，其中R₅ 包含兩個共軛參鍵。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；R₇ 為R₅ ；且整數「n」為4至15。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；D為NHC(O)或OC(O)；整數「m」為2；整數「p」為0；且E為NHC(O)或OC(O)。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中R₂ 為R₄ ；D為C(O)NH或C(O)O；整數「m」為2；整數「p」為0；且E為NHC(O)或OC(O)。
一種變旋異構混合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物及對應的β-變旋異構物，在該變旋異構混合物中，α-變旋異構物佔優勢。
一種聚集體，其包含複數個如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物及複數個與該化合物分離且能夠在水中形成雙分子層之兩親媒性分子。
如申請專利範圍第10項之聚集體，其中該聚集體包含0.1至25mol%(莫耳百分比)之該化合物。
如申請專利範圍第10項之聚集體，其中該聚集體包含5至15mol%之該化合物。
如申請專利範圍第10項之聚集體，其中該聚集體包含至少40mol%之該兩親媒性分子。
如申請專利範圍第11項之聚集體，其中該兩親媒性分子包含如申請專利範圍第1項至第5項中任一項中定義的R₅ 殘基。
如申請專利範圍第10項之聚集體，其中該兩親媒性分子為10,12-二十五烷二炔酸。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第10項至第15項中任一項之聚集體及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其中該組成物為水含量至少為90wt%(重量百分比)之水性組成物，其中該組成物包含0.001至10mM(毫莫耳濃度)之如申請專利範圍第1項至第10項中任一項的物質。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該組成物包含0.01至1mM之如申請專利範圍第1項至第10項中任一項的物質。
如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該組成物包含提供等張溶液之藥劑。
如申請專利範圍第16項至第19項中任一項之醫藥組成物，其中該組成物用於投予眼睛。
一種如申請專利範圍第20項之醫藥組成物之用途，其係用於製造用於治療由病毒引起之眼睛感染的醫藥品，該病毒結合至存在於該病毒欲感染之細胞之細胞表面上的末端唾液酸殘基。
如申請專利範圍第21項之用途，其中該治療為預防性治療。
如申請專利範圍第21項或第22項之用途，其中該感染為流行性角膜結膜炎。