TWI486584B - Electric resistance type biosensor and its manufacturing method - Google Patents

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Description

電阻抗式生物感測器及其製造方法
本發明是有關於一種生物感測器及其製造方法，特別是指一種電阻抗式生物感測器及其製造方法。
隨著生物檢測技術的不斷突破，近年來非侵入式的檢測方法提供了一種快速簡便，且令受檢者較舒適的檢查途徑，而現有非侵入式的生物感測器包括了以下幾種常見技術。
一是標記型訊號傳遞檢測，將含有螢光的物質加入待測樣本中使螢光物質標記於待測目標物上，再透過特殊波長照射激發螢光，利用光學感測判讀螢光量藉以判斷待測目標物的含量。
一是表面等離子共振技術，是將可與待測目標物結合的物質(如抗原抗體的配合)形成於金奈米粒子層表面而構成一結合層，而在待測目標物與該結合層反應後，利用光線照射該金奈米粒子層與表面的結合層，使反射出的光線因結合層的厚度、質量變化而產生折射率的改變，進而分析折射率變化得知待測目標物含量。
以上兩種方式對於檢測靈敏度、濃度範圍精準度高，且檢測方便，但在製作成本上非常昂貴，同時結合層的形成步驟亦非常複雜，同時，後續的光線偵測設備亦昂貴且具有一定的體積不利移動，所以一般還是只能在研究機構或醫院中使用。
補充說明的是，前述結合層的形成一般是利用分子自 組單層膜(Self-Assemble Monolayer,SAM)技術，SAM固定化技術必須在金或銀奈米表面，或是玻璃表面進行，且基本上都需要二步驟以上的化學反應步驟才能將生物分子固定在基材上，不僅費時、品質控制難度高、成本高而減少了商業化、普遍化的使用性。
因此，還發展出另一種電化學型訊號傳遞檢測方法，藉由在電極表面固定上可與待測目標物反應的感測層，而在與待測目標物反應後產生的電訊號(如電流、電阻抗)變化得知待測目標物含量，加上以電訊號感測還提供了感測器小型化、便攜式發展的可能性，例如市面上常見的血糖機及是利用此技術所研發的產品之一。
但，於提升電化學型訊號傳遞檢測靈敏度的研究上，仍是著重於電極與感測層間的結合、感測層的形成結構、感測層材料的使用…等等，如Sunil等人在Biosensor Journal,1(2012),pp.1-7所發表“Anti-Prostate Specific Antigen(Anti-PSA)Modified Interdigitated Microelectrode-Based Impedimetric Biosensor for PSA Detection”中提及的，以共價鍵連結前列腺特異抗原抗體(Anti-PSA)於單電極式的黃金電極上，測量反應時的電阻抗變化而計算出待測目標物(前列腺特異抗原)之含量。
基於上述生物感測器之各項發展且考量可朝小型化、攜帶便利的產品發展，發明人意欲藉由電化學型訊號傳遞檢測的基礎上，開發出成本低、製程簡單可量產，且靈敏度佳的電阻抗式生物感測器。
因此，本發明之目的，即在提供一種檢測簡易快速、體積小且靈敏度佳的電阻抗式生物感測器。
於是，本發明電阻抗式生物感測器，用以感測一待測抗原的溶液濃度，包含一絕緣基板、複數線路單元、複數生物感測膜，及一絕緣蓋板。
該等線路單元形成於該絕緣基板之一表面上，每一線路單元包括一第一線路及一第二線路，各第一線路與第二線路具有一感測端部，及一相反於其所對應之感測端部且與外部電連接的電連接端部，該等線路單元是矩陣設置且以該等電連接端部彼此電性連接排列以提高整體訊噪比。
該等生物感測膜分別附著於該等感測端部的一表面且具有一抗體層，各抗體層能與該待測抗原產生反應。
該絕緣蓋板覆蓋於該絕緣基板上以遮蔽該等線路單元並具有複數窗口，各窗口分別對應裸露出各線路單元的該二感測端部，且各窗口定義出一供填置該待測抗原之溶液的感測空間。
另外，本發明之又一目的，即在提供一種製程簡單、成本低廉的電阻抗式生物感測器的製造方法。
於是，本發明電阻抗式生物感測器的製造方法，包含以下步驟：
(A)利用網版印刷法於一絕緣基板的一表面上形成複數線路單元，每一線路單元包括一第一線路及一第二線路，每一第一線路與第二線路具有一感測端部，及一相反於該 感測端部且與外部電連接的電連接端部。
(B)將一絕緣蓋板覆蓋於該絕緣基板上以遮蔽該等線路單元，而該絕緣蓋板具有複數分別對應裸露出各線路單元之該二感測端部的窗口，且各窗口定義出一感測空間。
(C)於該等感測端部之一表面分別附著上一具有一抗體層的生物感測膜。
其中，該等線路單元是矩陣設置且以該等電連接端部彼此電性連接排列以提高整體訊噪比。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一個較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。
參閱圖1，本發明電阻抗式生物感測器之一較佳實施例，包含一絕緣基板1、複數線路單元2、複數生物感測膜3，及一絕緣蓋板4，而能用以感測一待測抗原的溶液濃度，其中，為了令本發明電阻抗式生物感測器的構造更加清楚，亦配合圖2說明該較佳實施例的製造方法。
配合參閱圖3，首先準備該絕緣基板1，一般選用高分子塑料，如聚對苯二甲酸乙二酯(PET)，具有一表面11，而該等線路單元2則是形成於該表面11上，接著利用網版印刷法於該絕緣基板1的表面11上形成該等線路單元2，每一線路單元2包括一第一線路21及一第二線路22，各第一線路21具有一感測端部211，及一相反於其所對應之感測端部211且與外部電連接的電連接端部212，而各第二線 路22具有一與其相對應第一線路21的感測端部211間隔設置的感測端部221及一相反於其所對應之感測端部221且與外部電連接的電連接端部222，令該等線路單元2是成矩陣設置且以該等電連接端部212、222彼此電性連接排列以提高整體訊噪比(Signal-to-Noise Ratio,SNR)。
該等線路單元2在本較佳實施例中是以兩個為例，且更詳細地說，每一個線路單元2是先以銀膠印刷出各線路單元2的第一線路21與第二線路22的圖樣成一銀膠層201後，放置於陰涼處乾燥、再放入高溫烘箱中以70℃烘烤至少30分鐘取出；然後再以碳膠對應印刷出覆蓋該銀膠層201的圖案成一碳膠層202，並也先放置於陰涼處乾燥後放入高溫烘箱中以25℃烘烤至少15分鐘取出。
而在本較佳實施例中，該等第一線路21的感測端部211及該等第二線路22的感測端部221是沿一第一方向901、彼此間隔設置於該絕緣基板1的表面11且遠離該等第一線路21的電連接端部212與該等第二線路22的電連接端222；此外，該等線路單元2的第一線路21的電連接端部212彼此間隔且沿一第二方向902設置於該絕緣基板1的表面11遠離該等感測端部211、221的一側，相同的，該等線路單元2的第二線路22的電連接端部222也是沿該第二方向902並接續該等第一線路21的電連接端部212、彼此間隔設置於該絕緣基板1的表面11，且該第一方向901實質垂直於該第二方向902，而各線路單元2的第一線路21是自其電連接端部212沿該第一方向901延伸以與其感測端 部211連接而成，各線路單元2的第二線路22也是自其電連接端部222沿該第一方向901延伸以與其感測端部221連接。
補充說明的是，利用線路的排列，例如將該二第二線路22的電連接端222串聯，串聯的方式可以利用跳線(Jumper)或直接在網版印刷時直接將線路連接，而在本較佳實施例是以跳線作為連接方式，詳細方式容後於測試方式時說明，令本發明電阻抗式生物感測器在使用時各線路單元2是彼此電性串聯以增加訊號強度、提高訊噪比。
形成該等線路單元2後，將該絕緣蓋板4覆蓋於該絕緣基板1上以遮蔽保護該等線路單元2，而該絕緣蓋板4具有複數分別對應裸露出各線路單元2之該等感測端部211、221的窗口41，且各窗口41定義出一供填置該待測抗原之溶液的感測空間410。
特別說明的是，本較佳實施例中，該絕緣蓋板4遮蓋該等線路單元2但令該等感測端部211、221與該等電連接端部212、222露出，以利後續外接阻抗分析儀量測。
配合參閱圖4，最後於該等感測端部211、221之一表面分別附著上一具有一抗體層31的生物感測膜3，且各抗體層31能與該待測抗原產生免疫反應，進而影響該等線路單元2電性連接後的阻抗值變化。
更詳細地說，本較佳實施例是先於各感測窗口40填置一蛋白質交聯劑，再加入一抗體溶液進行反應而在各感測端部211、221形成一交聯劑層32與該連接於該交聯劑層 32的抗體層31後製得該生物感測膜3；進一步加以說明的是，用於本較佳實施例的是一種前列腺特異抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)之相對抗體來做為該抗體層31，該蛋白質交聯劑是戊二醛(Glutaraldehyde)溶液，詳細反應步驟是分別於各感測空間410中滴入相同體積、濃度2.5%的戊二醛溶液，接著再滴入前列腺特異抗原之相對抗體與牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin,BSA)-磷酸鹽緩衝溶液(Phosphate Buffered Solution,PBS)的混合溶液進行反應，然後固置於密封空間後存放於4℃中冷藏一天而製得固定於該等感測端部211、221表面的生物感測膜3。
也就是說，本較佳實施例是以簡單的蛋白質交聯方法將該抗體層31透過該交聯劑層32連接於該等感測端部211、221表面，而非以往SAM固定法(如先前技術所提及)的繁雜化學反應步驟，雖然本發明的各生物感測膜3本身的抗體數目、感測靈敏度較低，但透過各線路單元2的矩陣連接即可令本發明電阻抗式生物感測器整體的感測靈敏度提升，達到低成本、體積小且靈敏度佳的功效。
為令本發明電阻抗式生物感測器的使用、功效更為清楚，在此以前列腺特異抗原(PSA，購自Gwent Group of Companies,Code：C2030519P4)為待測抗原、以前列腺特異抗原之相對抗體(PSA antibody，購自GeneTex,Catalog Number：GTX28681)為該抗體層31材料，並透過阻抗分析儀(Precision Impedance Analyzer，購自Wayne Kerr Electronic,Mode：6420)量測其阻抗變化來加以說明本發明 電阻抗式生物感測器於實際實施上的優點。
<PSA含量檢測試驗>
參閱圖5，首先將本發明電阻抗式生物感測器之較佳實施例裝設上讀取接頭平台81(其pin腳數目可視電阻抗式生物感測器的線路單元數目而定，因此在本較佳實施例中是4 pin讀取接頭平台，分別對應該二第一線路21的電連接端部212與該二第二線路22的電連接端部222)，接著以一個跳線82將該等第二線路的該二電連接端部222串聯，然後分別將阻抗分析儀83的二阻抗分析夾831連接於該二第一線路21的電連接端部212。
裝設好儀器設備後，先進行空白試驗，於該二感測空間410中滴入10μL的磷酸鹽緩衝溶液靜置穩定60秒後，啟動阻抗分析儀的測試進行66秒的阻抗數據測量，其所使用的程式是MeterLinker，參數設定為下表：
得到基礎阻抗數據(Zpbs)後，移除空白試驗的磷酸鹽緩衝溶液，分別改以10μL、固定濃度的前列腺特異抗原溶液填置於該二感測空間410中，靜置反應3分鐘使前列腺特異抗原與該等抗體層31產生免疫反應而結合於該二生物感測膜3上後移除，並再次滴入10μL的磷酸鹽緩衝溶液靜置穩定60秒後，啟動阻抗分析儀的測試進行66秒的阻抗數據測量。其中，待測的前列腺特異抗原溶液濃度是以6.25ng/ml、12.5ng/ml、50ng/ml、200ng/ml分別進行測 試得到抗原阻抗數據(Zpsa)，以分析其靈敏度、準確度等分佈狀態。
<試驗結果>
參閱圖6、圖7，由頻率與阻抗變化量(滴入固定濃度前列腺特異抗原溶液所測得的阻抗值Zpsa與空白試驗時所測得的阻抗值Zpbs的差異)可以看出，當所滴入的待測抗原溶液濃度增加時其阻抗變化量也隨之變化，且在掃頻後的高頻寬帶(4.55MHz~5.92MHz)各濃度間有較為明顯的區隔，另外再經分析後更發現此一頻寬帶的阻抗變化值與濃度的對數是成線性關係，且R2 均大於0.9以上，配合參閱圖8，本較佳實施例特別是在頻率為4.55MHz時呈現最佳線性狀態(R2 =0.9981)，也就是說，在特定頻率下可由其阻抗變化對應於事先測得的線性公式換算即可立刻得知待測抗原溶液的濃度，而與以往不同的是，本發明的測試頻率是落在高頻帶(現有的金搭配SAM抗體固定的感測器大部分是在低頻帶使用)。
參閱圖9，為更進一步清楚說明本發明各線路單元2矩陣連接的功效，發明人亦僅就一個感測空間410，及一組線路單元2作單一型的感測數據比較，如圖10所示，將分析頻率固定於1.59MHz進行阻抗量測，明顯看出本發明較佳實施例的矩陣連接方式(串聯)不論在線性度是高於單一型感測方式，在斜率表現亦大於單一型感測方式，也就是說本發明在準確度及靈敏度上的結果均優於單一型的感測器。
參閱圖11，另外還進行了單一型與本發明的訊噪比SNR差異比較，將分析頻率設於1.59MHz、最低檢測濃度6.25ng/ml後進行感測，並將數據處理(如下式1)後得到本發明的訊噪比是0.84，而單一型的訊噪比是0.24，更可明顯的看出本發明大幅提升了阻抗變化訊號，也就是說提高了整體電阻抗式生物感測器的靈敏度。
綜上所述，本發明利用可大量生產的網版印刷、簡易蛋白質交聯作用而製作得到成本低、可快速檢測、體積小的電阻抗式生物感測器，雖然受限於該等生物感測膜3本身抗體的固著方式、固定含量等而無法達到以往SAM固定法可檢測至皮米級(pico-,10-12 )，但已能針對早期偵測異常疾病所造成的抗原濃度有效的感測，且區分出待測抗原濃度差異，且可在短時間內即時量測到阻抗變化進而換算得知待測抗原濃度含量，達到節省檢測時間、檢測花費且能令病患於家中作為長期追蹤、自行檢測的優點，故確實能達成本發明之目的。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
1‧‧‧絕緣基板
11‧‧‧表面
2‧‧‧線路單元
21‧‧‧第一線路
211‧‧‧感測端部
212‧‧‧電連接端部
22‧‧‧第二線路
221‧‧‧感測端部
222‧‧‧電連接端部
201‧‧‧銀膠層
202‧‧‧碳膠層
3‧‧‧生物感測膜
31‧‧‧抗體層
32‧‧‧交聯劑層
4‧‧‧絕緣蓋板
41‧‧‧窗口
410‧‧‧感測空間
81‧‧‧讀取接頭平台
82‧‧‧跳線
83‧‧‧阻抗分析儀
831‧‧‧阻抗分析夾
901‧‧‧第一方向
902‧‧‧第二方向
圖1是一立體示意圖，說明本發明電阻抗式生物感測 器的一較佳實施例；圖2是一流程圖，說明該較佳實施例的製造方法；圖3是一立體分解圖，說明該較佳實施例的製造過程；圖4是一剖視示意圖，說明該較佳實施例的線路單元與生物感測膜構造；圖5是一示意圖，說明該較佳實施例與一阻抗分析儀的裝設；圖6是一X-Y散佈圖，說明該較佳實施例的阻抗數據；圖7是一X-Y散佈圖，說明該較佳實施例的阻抗數據；圖8是一X-Y散佈圖，說明該較佳實施例的阻抗變化與待測抗原濃度的關係；圖9是一示意圖，說明單一型感測方式與一阻抗分析儀的裝設；圖10是一X-Y散佈圖，說明該較佳實施例與單一型感測方式的比較；及圖11是一直方圖，說明該較佳實施例與單一型感測方式的訊噪比差異。
1‧‧‧絕緣基板
11‧‧‧表面
2‧‧‧線路單元
21‧‧‧第一線路
211‧‧‧感測端部
212‧‧‧電連接端部
22‧‧‧第二線路
221‧‧‧感測端部
222‧‧‧電連接端部
3‧‧‧生物感測膜
4‧‧‧絕緣蓋板
41‧‧‧窗口
410‧‧‧感測空間
901‧‧‧第一方向
902‧‧‧第二方向

Claims (10)

  1. 一種電阻抗式生物感測器，用以感測一待測抗原的溶液濃度，包含：一絕緣基板；複數線路單元，形成於該絕緣基板之一表面上，每一線路單元包括一第一線路及一第二線路，各第一線路與第二線路具有一感測端部，及一相反於其所對應之感測端部且與外部電連接的電連接端部，該等線路單元是矩陣設置且以該等電連接端部彼此電性連接排列以提高整體訊噪比；複數生物感測膜，分別附著於該等感測端部的一表面且具有一抗體層，各抗體層能與該待測抗原產生反應；及一絕緣蓋板，覆蓋於該絕緣基板上以遮蔽該等線路單元並具有複數窗口，各窗口分別對應裸露出各線路單元的該二感測端部，且各窗口定義出一供填置該待測抗原之溶液的感測空間。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述之電阻抗式生物感測器，其中，該等第一線路的感測端部及該等第二線路的感測端部是沿一第一方向，彼此間隔設置於該絕緣基板的表面且遠離該等第一線路的電連接端部與該等第二線路的電連接端。
  3. 依據申請專利範圍第2項所述之電阻抗式生物感測器，其中，該等線路單元的第一線路的電連接端部彼此間隔 且沿一第二方向設置於該絕緣基板的表面的一側，而該等線路單元的第二線路的電連接端部是沿該第二方向且接續該等第一線路的電連接端部並彼此間隔設置於該絕緣基板的表面，且該第一方向實質垂直於該第二方向，而各線路單元的第一線路是自其電連接端部沿該第一方向延伸以與其感測端部連接形成，且各線路單元的第二線路是自其電連接端部沿該第一方向延伸以與其感測端部連接形成。
  4. 依據申請專利範圍第3項所述之電阻抗式生物感測器，其中，各第一線路及第二電路的感測端部是藉由填置於其所對應之感測空間中的一緩衝鹽溶液後電連接，且各第一線路及第二電路的電連接端部是藉由至少一連接器電連接後，令該等線路單元彼此電性串聯。
  5. 依據申請專利範圍第4項所述之電阻抗式生物感測器，其中，每一線路單元還具有一銀膠層及一碳膠層，各銀膠層是形成於該絕緣基板的表面，各碳膠層是覆蓋於該銀膠層上而共同形成各第一線路與第二線路。
  6. 依據申請專利範圍第5項所述之電阻抗式生物感測器，其中，各生物感測膜還具有一交聯劑層，該等交聯劑層是用以附著該等抗體層於其所對應之感測端部的表面。
  7. 一種電阻抗式生物感測器的製造方法，包含：(A)利用網版印刷法於一絕緣基板的一表面上形成複數線路單元，每一線路單元包括一第一線路及一第二線路，每一第一線路與第二線路具有一感測端部， 及一相反於該感測端部且與外部電連接的電連接端部；(B)將一絕緣蓋板覆蓋於該絕緣基板上以遮蔽該等線路單元，而該絕緣蓋板具有複數分別對應裸露出各線路單元之該二感測端部的窗口，且各窗口定義出一感測空間；及(C)於該等感測端部之一表面分別附著上一具有一抗體層的生物感測膜；其中，該等線路單元是矩陣設置且以該等電連接端部彼此電性連接排列以提高整體訊噪比。
  8. 依據申請專利範圍第7項所述之電阻抗式生物感測器的製造方法，其中，該步驟(A)是先以銀膠印刷出各線路單元的第一線路與第二線路成一銀膠層，且各第一線路的感測端部及該等第二線路的感測端部是沿一第一方向彼此間隔設置於該絕緣基板的表面且遠離該等第一線路的電連接端部與該等第二線路的電連接端，再以碳膠對應印刷覆蓋各銀膠層。
  9. 依據申請專利範圍第8項所述之電阻抗式生物感測器的製造方法，其中，該步驟(A)中所形成的各線路單元元的第一線路的電連接端部是彼此間隔且沿一第二方向設置於該絕緣基板的表面的一側，而該等線路單元的第二線路的電連接端部是沿該第二方向且接續該等第一線路的電連接端部並彼此間隔設置於該絕緣基板的表面，且該第一方向實質垂直於該第二方向，而各線路單元的 第一線路是自其電連接端部沿該第一方向延伸以與其感測端部連接而形成，且各線路單元的第二線路是自其電連接端部沿該第一方向延伸以與其感測端部連接而形成。
  10. 依據申請專利範圍第9項所述之電阻抗式生物感測器的製造方法，其中，該步驟(C)是先於各感測窗口填置一蛋白質交聯劑，再加入一抗體溶液進行反應而在各感測端部形成一交聯劑層與一連接於該交聯劑層的抗體層後製得該生物感測膜。
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