TWI481600B - 一種奎尼酸衍生物、其製程及其用途 - Google Patents

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一種奎尼酸衍生物、其製程及其用途
本發明係有關於一種奎尼酸衍生物、其製程及其用途，其尤指一種類洋薊酸之奎尼酸衍生物，可與CD28分子結合並透過抑制T細胞活化而達成其藥理用途者。
T細胞在抗原引起的免疫反應的起始與調節過程中扮演著關鍵性的角色，T細胞的活化有許多正向或負向調節程序與機轉參與，以嚴密地控制T細胞的活化程度，避免因免疫反應過度或免疫反應不足而導致病理症狀。當T細胞受到來自胞外的特異性抗原刺激時，需要第一訊號路徑(signal 1 pathway)與第二訊號路徑(signal 2 pathway)的共同參與才能達到最佳的T細胞活化效果，第一訊號路徑的起始需要T細胞表面的T細胞受體(T-cell receptor，TCR)與抗原呈現細胞(antigen-presenting cell，APC)如樹突狀細胞(dendritic cell)等細胞表面表現的主要組織相容性複合物(major histocompatibility complex，MHC)分子及透過MHC分子呈現的抗原片段相互結合，而第二訊號路徑的誘發則需要T細胞表面的CD28分子與APC表面的共同刺激分子(co-stimulatory molecule)如CD80分子(亦稱為B7-1分子)或CD86分子(亦稱為B7-2分子)相互結合，以啟動共同刺激 路徑(co-stimulatory pathway)，缺乏第二訊號路徑下的TCR結合反應(engagement)將導致T細胞失能(anergy)，使得T細胞進入低反應能力的狀態。
當免疫系統遭遇自體抗原或過敏原的時候並不需要引發完整的免疫反應，此時T細胞若過度活化將導致自體免疫疾病或過敏反應，因此，降低第二訊號路徑以導致T細胞失能可作為自體免疫疾病或過敏反應的治療策略。然而，由於參與細胞內部各種訊號轉導路徑(signal transduction pathway)的因子有相當的重疊，干擾細胞內的訊號轉導路徑很可能導致嚴重的副作用(例如不具選擇性地同時阻斷第一訊號路徑和第二訊號路徑)，相反地，由細胞外部阻斷訊號轉導路徑是相對較溫和且較適合用於調節訊號反應強度的方式(例如可選擇性地個別阻斷第一訊號路徑或第二訊號路徑)，舉例來說，非致有絲分裂性(non-mitogenic)的抗CD28抗體即可作為由T細胞外部阻斷第二訊號路徑的阻斷劑，然而，由於抗體本身較為脆弱且不穩定的性質，利用抗體作為藥物具有許多缺點，例如，抗體會受到消化道中的酸和蛋白酶降解，使得抗體不適合以口服方式投藥，抗體的立體構型難以維持而連帶使其失去功能，因此也不便於保存，再加上抗體藥物本身對免疫系統來說是一種外來蛋白質抗原，也可能誘發免疫反應，這些缺點都會導致以抗體作為治療藥物時效果下降。
利用模擬代謝產物(metabolite)的有機小分子作為藥物結合目標受體以阻斷特定訊號轉導路徑可以克服前述抗體藥物的缺點，為了開發理想的T細胞阻斷劑，本發明之發明人建立了一種 篩選藥物的技術，稱為固定化接受器動態擷取(after flowing through immobilized receptor，AFTIR)並取得中華民國專利公告號I355493的發明專利，發明人利用此篩選技術由西方草藥紫錐菊(Echinacea purpurea)萃取物中分離出對CD28分子具有特異性結合能力的目標成分，並確認此成分為洋薊酸(cynarin，其化學結構式請參閱第一圖)。然而由於洋薊酸本身具有較高的細胞毒性，將導致較嚴重的副作用，發明人轉而開發洋薊酸的類似物，以期得到可以有效地阻斷CD28分子而細胞毒性低於洋薊酸的有機小分子，發明人透過洋薊酸與CD28分子的三維模型進行分子動力學模擬，發現洋薊酸分子結構中用以結合CD28分子的關鍵阻斷因子(key blocking factor，KBF)是一個類奎尼酸結構，發明人即由奎尼酸衍生一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物，並對奎尼酸骨架進修飾，以降低奎尼酸衍生物的細胞毒性。
因此，本發明提出一種類洋薊酸的奎尼酸衍生物、合成此種奎尼酸衍生物的製程以及此種奎尼酸衍生物透過抑制依賴CD28分子參與(CD28-dependent)的T細胞活化過程而達成的藥理用途，透過本發明的實施，可改善習知以抗CD28抗體或洋薊酸作為免疫調節藥物時造成的缺點，提升藥物的口服穩定度並降低藥物的毒性。
本發明之主要目的，係提供一種奎尼酸衍生物，其可透過所具有之一類奎尼酸結構與CD28分子結合，並阻斷依賴CD28分子參與之T細胞活化反應。
本發明之次要目的，係提供一種奎尼酸衍生物之製程，其首 先在酸性環境催化下生成內酯型中間產物，隨後在微波輻射環境下將內酯型中間產物與醯胺試劑反應，而生成奎尼酸衍生物。
本發明之又一目的，係提供一種奎尼酸衍生物之用途，其透過結合並阻斷CD28分子而抑制T細胞活化之功效，而可用於治療自體免疫疾病、過敏或移植排斥等免疫失調病症。
為了達到上述所指稱之各目的與功效，本發明係揭示了一種奎尼酸衍生物、其製程以及其用途，本發明之奎尼酸衍生物係一種洋薊酸之類似物，與洋薊酸分子相同，其具有一類奎尼酸結構，可作為結合並阻斷CD28分子之關鍵阻斷因子，以抑制T細胞之活化。
本發明之奎尼酸衍生物，其化學結構式係為： 其中，R1係為一有機官能基團，R2則為一羥基保護基團(hydroxyl-protecting group)。
本發明之奎尼酸衍生物具有之結合與阻斷CD28分子之能力係源自於一奎尼酸骨架(即該類奎尼酸結構)，如前所述，於洋薊酸分子中用於與CD28分子之特異性結合位置(specific binding site)結合者即為該類奎尼酸結構。此外，由於其奎尼酸骨架中 1-羧基與一第二試劑(R1-NH2)中之胺基反應生成一胜肽鍵，意即使連接於一號碳(C-1)的-C(O)OH基團被-C(O)NHR1基團所取代，使得本發明之奎尼酸衍生物之毒性下降。此外，為了達到更穩定之奎尼酸衍生物，可進一步利用一第一試劑(R2=O)形成一羥基保護基團以保護奎尼酸骨架中之3-羥基或4-羥基。由於3-羥基與4-羥基毗鄰，且在分子的立體結構中為同向(cis)，3-羥基與4-羥基可與同一分子反應而形成可同時保護3-羥基與4-羥基的單一羥基保護基團。
本發明提出之利用奎尼酸製備奎尼酸衍生物之製程包含兩個步驟：第一，利用一強酸或一強酸及一第一試劑(R2=O)與一奎尼酸反應而生成一中間產物，該中間產物之化學結構式係為： 第二，利用一第二試劑(R1-NH2)與該中間產物反應，而生成該奎尼酸衍生物。將本製程之第一或第二步驟置於微波輻射下並加熱至100℃，可促進反應速率，並使得每一步驟之反應時間減少至僅需約五分鐘即可完成。
本發明之奎尼酸衍生物之用途係透過結合CD28分子、阻斷依賴CD28分子參與之T細胞第二訊號路徑，最終達成抑制T細胞活化效果之調節免疫反應之藥理機轉，而可作為治療自體免疫疾病、 過敏或移植排斥等免疫失調病症之藥物。
KBF‧‧‧關鍵阻斷因子
第一圖：其係為洋薊酸之化學結構；第二圖：其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之化學結構；第三圖：其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之合成製程；第四圖：其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之產率；第五圖：其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之活體外細胞毒性測試結果；第六圖：其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之活體外效力測試結果；第七圖：其係為本發明之一較佳奎尼酸衍生物之分離力測試結果；第八圖：其係為本發明之一較佳奎尼酸衍生物之活體外半抑制濃度測試結果；第九圖：其係為本發明之一較佳奎尼酸衍生物之活體內免疫抑制效力測試結果；第十圖：其係為本發明之一較佳奎尼酸衍生物之活體副作用評估結果；及第十一圖：其係為本發明之一較佳奎尼酸衍生物之另一活體副作用評估結果。
為使 貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以較佳之實施例及配合詳細之說明，說明如後： 請參閱第二圖，其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之化學結構；如圖所示，本發明之奎尼酸衍生物之系列分子分別對應一編號，並共同具有一分子式： 其中，R1係為一有機官能基團，R2則為一羥基保護基團。如前所述，3-羥基與4-羥基毗鄰且在分子的立體結構中為同向，故可連接至同一R2。如圖中所示，第一試劑(R2=O)分別與3-羥基之氧原子及4-羥基之氧原子鍵結並釋出一水分子，形成該羥基保護基團以保護3-羥基與4-羥基。該胜肽鍵與該羥基保護基團可保護該奎尼酸衍生物，使其不易水解，而避免釋出具有細胞毒性之奎尼酸。
參閱第三圖，其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之合成製程；如圖所示，本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之合成程序皆包含以下兩個步驟：步驟一：使用一酸及一第一試劑與一奎尼酸反應，生成一中間產物；及步驟二：使用一第二試劑與該中間產物反應，生成該奎尼酸衍生物。
在步驟一中，添加強酸(如硫酸)以催化奎尼酸之內酯化反應或縮酮反應，在酸性催化下，奎尼酸之5-羥基之氧原子對1-羧基進行親核性(nucleophilically)攻擊，而生成中間產物之五元內酯環(five membered lactone ring)結構；當第一試劑(為一種酮)之羰基與酸性催化同時存在時，3-羥基之氧原子與4-羥基之氧原子亦會對第一試劑之羰基之碳原子進行親核性攻擊，而生成具有內酯結構之中間產物之五元縮酮環(five membered ketal ring)，此一縮酮結構可保護3-羥基與4-羥基。此外，將步驟一置於高溫(如100℃)下進行時，相較於室溫下進行，高溫可使反應所需時間縮短，再者，將步驟一置於微波輻射之下進行時，步驟一之反應速率可更進一步提升。例如，以丙酮作為第一試劑與奎尼酸反應時，若將此反應置於室溫下，需要經過12小時才能使內酯中間產物之產率達到85%，然而，將同樣的反應置於微波輻射下並加熱至100℃，在5分鐘以內即可達到98%之內酯中間產物產率。
在步驟二中，內酯中間產物與胺類第二試劑(具有R1-NH2之分子式)反應而生成奎尼酸衍生物，胺基之氮原子對內酯中間產物之羰基(位於步驟一時形成之五元內酯環結構內)進行親核性攻擊，使內酯環打開並形成一胜肽鍵，而生成一醯胺產物(即該奎尼酸衍生物)並釋出一水分子。將步驟二置於微波輻射下進行並加熱至100℃時，反應僅需5分鐘即可得到高產率之奎尼酸衍生物。本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之產率如第四圖中所示。
為方便標示，下文與圖例中各奎尼酸衍生物以Cyn-編號之方式表示。
參閱第五圖，其係為本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之活體外(in vitro)細胞毒性測試結果；圖中之縱軸為體外培養之T細胞之存活率，以百分比表示，橫軸為添加於T細胞之洋薊酸或各奎尼酸衍生物之濃度，單位為微克/毫升(μg/mL)，T細胞之存活率以MTT測試，結果如圖所示，添加Cyn-1315、Cyn-1316、Cyn-1317、Cyn-1318、Cyn-1319、Cyn-1320、Cyn-1321、Cyn-1322、Cyn-1323及Cyn-1324等奎尼酸衍生物之T細胞，其存活率高於添加洋薊酸之T細胞，反過來說，該些奎尼酸衍生物之細胞毒性小於洋薊酸。
參閱第六圖，其係本發明之奎尼酸衍生物之系列分子之活體外效力測試結果；圖中之縱軸代表IL-2之表現量，以相對於PBS之倍數表示，圖中之橫軸表示各奎尼酸衍生物及洋薊酸，並以條狀圖之填色區分不同之濃度，當T細胞之活化被干擾時，IL-2之表現量將隨之下降，結果如圖所示，Cyn-1316、Cyn-1319、Cyn-1320、Cyn-1321、Cyn-1323、Cyn-1324、Cyn-1325及Cyn-1326等奎尼酸衍生物對T細胞之活化反應表現出等同或高於洋薊酸之抑制效果。
由於上述奎尼酸衍生物之系列分子中，Cyn-1324表現出最低之細胞毒性以及對T細胞活性之高抑制效力，發明人遂將其作為代表進行後續實驗，以進一步測試其效力。Cyn-1324之化學結構式如下： 並根據國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)制定之標準命名法命名為(3a順，5順，7順，7a逆)-5,7-二羥-N-(2-甲丙基)六羥螺[1,3-苯 並二噁茂-2,1'-環己烷]-5-羧胺((3aR,5R,7R,7aS)-5,7-dihydroxy-N-(2-methylpropyl)hexahydrospiro[1,3-benzodioxole-2,1'-cyclohexane]-5-carboxamide)。
參閱第七圖，其係本發明之奎尼酸衍生物Cyn-1324之分離力測試結果；圖中之縱軸表示T細胞之CD28分子與B細胞之CD80分子間之結合機率(binding probability)，橫軸表示分離力(unbinding force)之大小，單位為皮牛頓(pN)，標示(A)之欄位代表未加入Cyn-1324之分離力測試結果，標示(B)之欄位代表加入Cyn-1324之分離力測試結果，如圖所示，未加入Cyn-1324時，量測到之平均分離力大約為41.9pN，加入Cyn-1324後，平均分離力下降至大約29.1pN，此結果提供物理證據證實Cyn-1324使CD28分子與CD80分子間的結合下降，而可阻斷經由CD28分子與共刺激分子如CD80或CD86間作用而誘發之第二訊號路徑。
參閱第八圖，其係本發明之奎尼酸衍生物Cyn-1324之活體外半抑制濃度測試結果；圖中之縱軸代表Cyn-1324對共刺激誘發之IL-2表現量之抑制效果，以百分比表示，橫軸代表Cyn-1324之濃度取對數值，半抑制濃度(IC50)表示能將達到抑制第二訊號路徑而使T細胞之IL-2表現量減半之劑量，如圖中所示，Cyn-1324達成阻斷T細胞免疫反應之半抑制濃度大約為20μg/mL。
參閱第九圖，其係本發明之奎尼酸衍生物Cyn-1324之活體內(in vivo)免疫抑制效力測試結果，測試方法係將四組BALB/c小鼠分別以磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline，PBS)、卵清蛋白(ovalbulmin，OVA)、OVA與Cyn-1324、OVA與環孢靈A(cyclosporin A，CSA)處理，PBS作為陰性控制(negative control)之對照組，OVA用以使BALB/c小鼠產生免疫反應，CSA則為最近臨床上用以抑制免疫反應之新藥，可作為陽性控制(positive control)以及藥效參考之對照組，處理後經過14天再由小鼠身上收集血清，並以ELISA分析血清中免疫球蛋白G(IgG)免疫球蛋白E(IgE)之含量。圖中之縱軸代表免疫球蛋白之濃度，單位為μg/mL，橫軸代表四組小鼠，標示A之左欄為小鼠血清中IgG之含量，標示B之右欄為小鼠血清中IgE之含量，如圖所示，相較於僅以OVA處理之小鼠，一併以OVA與Cyn-1324處理之小鼠其血清中IgG含量減少約30%而IgE含量減少約23%，另，一併以OVA與CSA處理之小鼠其血清中IgG含量減少約45%而IgE含量減少約12%，顯示Cyn-1324可有效地抑制免疫反應。
參閱第十圖，其係本發明之奎尼酸衍生物Cyn-1324之活體副作用評估結果；測試方法係將四組小鼠其中一組以PBS處理，其 於三組皆以OVA處理以引發免疫反應，並於以OVA致敏後分別以PBS、Cyn-1324以及CSA處理，並持續追蹤四組小鼠之體重，結果如圖所示，圖中之縱軸為小鼠體重，以百分比表示，橫軸為小鼠年齡，單位為周，圖中可明顯看出以CSA處理之小鼠在12周齡至20周齡間體重逐漸減輕，至22周齡時又突然上升，而其餘組別之小鼠其體重皆隨年齡增長緩慢上升，故Cyn-1324之副作用可能較CSA溫和。
參閱第十圖，其係本發明之奎尼酸衍生物Cyn-1324之另一活體副作用評估結果；圖中標示(A)之圖片為小鼠之背部照片，圖中標示(B)之圖片為小鼠之腹部照片，兩張圖片左側皆為以OVA致敏後經Cyn-1324處理之小鼠，右側皆為以OVA致敏後經CSA處理之小，如圖所示，以CSA處理之小鼠出現身體腫脹之副作用，而以Cyn-1324處理之小鼠並未出現相同之副作用。此外，單一劑量毒性試驗(single dose toxicity test)之結果，小鼠對Cyn-1324之最大容許劑量(maximum tolerance dose，MTD)為每公斤體重400毫克。
綜上所述，本發明係提出一種奎尼酸衍生物，其可透過其具有之類奎尼酸結構與CD28分子結合，以阻斷依賴CD28分子參與之T細胞第二訊號路徑，進而抑制T細胞之活化與免疫反應，並有活體外與活體內之實驗數據作為佐證，此外，本發明之奎尼酸衍生物其製程分為兩步驟，首先在酸性環境催化下將奎尼酸與第一試劑反應而生成中間產物，使第一試劑生成可同時保護奎尼酸分子中之3-羥基及4-羥基之一羥基保護基團，隨後將中間產物與第二試劑反應而獲得奎尼酸衍生物，第二試劑中之胺基與奎尼酸分子 中之1-羧基反應後成為較穩定之醯胺，可降低奎尼酸衍生物之毒性，另，由於本發明之奎尼酸衍生物具有抑制T細胞活化之能力，可用於治療自體免疫疾病、過敏、移植排斥或其他相關免疫失調病症。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。
本發明係實為一具有新穎性、進步性及可供產業利用者，應符合我國專利法所規定之專利申請要件無疑，爰依法提出發明專利申請，祈 鈞局早日賜准專利，至感為禱。

Claims (9)

  1. 一種奎尼酸衍生物，其包含一類奎尼酸結構，該類奎尼酸結構係用以結合至一CD28分子，且該奎尼酸衍生物之化學結構式係為： 其中，R1係選自-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2(CH2)2OCH3、正丁基、-CH2CH(CH3)2、、 -CH2CH2CH(Ph)2、環戊基、、正戊基、 、-CH2(CH2)2Ph或。
  2. 一種奎尼酸衍生物，其包含一類奎尼酸結構，該類奎尼酸結構係用以結合至一CD28分子，且該奎尼酸衍生物之化學結構式係為： 其中，R1係選自-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2(CH2)2OCH3、正丁基、-CH2CH(CH3)2、、 -CH2CH2CH(Ph)2、環戊基、、正戊基、 、-CH2(CH2)2Ph或，且R2係為 一羥基保護基團。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之奎尼酸衍生物， 其中R2係選自、或。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之奎尼酸衍生物，其中該奎尼酸衍生物係用於治療一自體免疫疾病、一過敏反應、一移植排斥反應或其他免疫失調病症。
  5. 一種奎尼酸衍生物之製程，其步驟係包含：使用一酸及一第一試劑與一奎尼酸反應，生成一中間產物，該中間產物之化學結構式係為： ；以及 使用一第二試劑與該中間產物反應，生成該奎尼酸衍生 物；其中，該第一試劑具有一羰基，該第二試劑具有一化學式R1-NH2，且R1係選自-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2(CH2)2OCH3、正丁基、-CH2CH(CH3)2、、 -CH2CH2CH(Ph)2、環戊基、、正戊基、 、-CH2(CH2)2Ph或，R2係為一羥基保護基團。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之奎尼酸衍生物 之製程，其中該第一試劑係選自、或。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之奎尼酸衍生物之製程，其中使用該酸及該第一試劑與該奎尼酸反應生成該中間產物之步驟或使用該第二試劑與該中間產物反應生成該奎尼酸衍生物之步驟係於微波輻射下進行。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之奎尼酸衍生物之製程，其中使用該酸及該第一試劑與該奎尼酸反應生成該中間產物之步驟或使用該第二試劑與該中間產物反應生成該奎尼酸衍生物之步驟係於100℃下進行且反應時間小於或等於5分鐘。
  9. 一種奎尼酸衍生物之製程，其步驟係包含： 使用一酸與一奎尼酸反應，生成一中間產物，該中間產物之化學結構式係為： ；以及 使用一第二試劑與該中間產物反應，生成該奎尼酸衍生物；其中，該第二試劑具有一化學式R1-NH2，且R1係選自-CH2CH2Ph、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2(CH2)2OCH3、正丁基、 -CH2CH(CH3)2、、-CH2CH2CH(Ph)2、環戊基、 、正戊基、、-CH2(CH2)2Ph 或。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007685A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US20090234015A1 (en) * 2007-11-09 2009-09-17 Yates Charles R Anti-Inflammatory Quinic Acid Derivatives for Oral Administration
CN102300578A (zh) * 2008-12-01 2011-12-28 延寿有限责任公司 用于改变健康、安康和寿命的方法和组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998007685A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Gilead Sciences, Inc. Preparation of cyclohexene carboxylate derivatives
US20090234015A1 (en) * 2007-11-09 2009-09-17 Yates Charles R Anti-Inflammatory Quinic Acid Derivatives for Oral Administration
CN102300578A (zh) * 2008-12-01 2011-12-28 延寿有限责任公司 用于改变健康、安康和寿命的方法和组合物

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