TWI468394B - 氟化喹啉酮羧酸分子結晶 - Google Patents

氟化喹啉酮羧酸分子結晶 Download PDF

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Description

氟化喹啉酮羧酸分子結晶
本發明係關於一種氟化喹啉酮羧酸分子結晶。特定言之，本發明係關於一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶。
已知合成抗微生物劑(諸如萘啶酮酸(nalidixic acid)、吡咯酸(piromidic acid)，及類似物)係用於治療由革蘭氏(Gram)陰性微生物引起的傳染性疾病之藥物。然而，其對難治疾病(諸如假單胞菌症(pseudomoniasis)及類似疾病)僅表現出不足的影響。
另一態樣，已經發展在6位置經氟原子取代之喹啉酮羧酸衍生物(諸如諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)及環丙沙星(ciprofloxacin))，或在8位置經氯原子取代之喹啉酮羧酸衍生物(日本公開公告案(Japanese Patent Laid-open(ko-kai))序號225181/1986，90183/1984)並由於其較強的抗微生物活性而用於臨床。
此等習知合成抗微生物劑在活體中具有吸收性不足之缺點(其僅提供低生物利用度)，及對抗革蘭氏陽性微生物具有低抗微生物活性之缺點。
因此，希望發展一種對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性微生物二者(包括有抗性細菌)具有強抗微生物活性及在活體內具有優異吸收性之抗微生物劑。
活性醫藥成份(API)通常為有機分子，其根據其等之製造方法展現出不同的有機結晶形式。該等不同的分子結晶形式對包含此等API之醫藥組合物具有實際影響，諸如其可加工性、物理及化學特性、穩定性等。
因此，期望提供一種具有有利特性的API之分子結晶形式。特定言之，非常希望提供一種氟化喹啉酮羧酸之分子結晶形式，其對於製造新穎抗感染性醫藥組合物具有有利的性質。
一般而言，本發明提供一種氟化喹啉酮羧酸之特定分子形式。
一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之特定分子形式。
另一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之穩定分子形式。
又另一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側 氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其DSC(示差掃描量熱法)之熔融峰值為288℃。
另一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其pKa值為5.65及9.91。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；或其DSC熔融峰值為288℃；或其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰或其pKa值為5.65及9.91。
又一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；其DSC熔融峰值為288℃；及其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基- 2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在26角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；其DSC熔融峰值為288℃；其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰；及其pKa值為5.65與9.91。
本發明之其他特徵及益處將於以下實施方式及申請專利範圍及隨附圖中變得更加明瞭。
如文中所用，術語「控制」亦包括減少、減輕、緩和及預防。
如文中所用，術語「穩定」意指如由XRPD圖中之多重峰值所表示，不會在開始製備材料後的兩週時間改變結晶結構。
一般而言，本發明提供一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之穩定分子結晶。
在整個本揭示案及申請專利範圍中，(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸亦稱為貝西沙星(besifloxacin)。
(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之合成法揭示於美國專利5,447,926中，該案之全文以引用的方式併入本文中。
吾人觀察到貝西沙星HCl鹽(貝西沙星之HCl加成鹽)難溶 於水、微溶於甲醇及乙醇，但不溶於乙腈及異丙醇。貝西沙星在pH 2-12的範圍內具有兩種可離子化官能基，即羧酸與一級胺。此等官能基在pH 5.5-9.0之離子化可形成兩性離子，其結晶成相當微溶(約0.1mg/mL)固體。因此，可觀察到貝西沙星HCl在含水基質(pH>4)中轉化成不含抗衡離子之新結晶相(後文中稱為「游離鹼」)。獨立的光譜研究證實游離鹼為兩性離子分子結晶。在pH>9且pH<5下，貝西沙星的溶解度以pH為函數，至高可增加到約10mg/mL(pH 3)。該pH-溶解度型態適用於漢-哈二氏(Henderson-Hasselbach)方程式，假設固有溶解度為0.074mg/mL，則可估算羧酸與一級胺基團之pKa分別為5.65及9.91。
獨特的粉末X-射線繞射(XRPD)圖係用於識別貝西沙星游離鹼及HCl鹽二者。如DSC(示差掃描量熱法)所測量，此等形式亦具有獨特的熔融溫度。與HCl鹽之321.5℃相比，觀察到游離鹼在288℃下具有熔融峰值。此兩種固體之熔融均出現分解。基於藥品之XRPD分析，沒有觀察到HCl鹽之跡象，然而，一直存在與游離鹼相關之峰值。在pH 6.5(產物pH)的溶液中，貝西沙星之游離鹼具有最低的溶解度。因此，在產物製造期間似乎所有HCl鹽皆轉化成游離鹼。此等研究顯示，在藥品中，貝西沙星之游離鹼係主要的結晶相。
貝西沙星係一種氟氯喹啉酮，其目前已發展為用於治療眼部感染之抗生素。醫藥產品係採用貝西沙星之HCl加成鹽作為活性醫藥成份(「API」)之起始材料而製造。貝西 沙星HCl鹽之分子量為430。貝西沙星HCl之結構示於圖1中。其中探討貝西沙星HCl鹽之物理化學特性且闡釋在醫藥組合物中含貝西沙星之固相。
貝西沙星HCl鹽批次050956330及051157469係用於調配醫藥組合物。此兩個批次皆被認為係用於調配許多研究中所使用藥品的代表性材料，且滿足所有的規格。此外，使用以下所述方法製備數批實驗室用游離鹼。此等批量編號為2325-293、2325-288及2325-282。
儀器
布魯爾手動振盪機(Burrell Wrist Action Shaker)，型號75
層析系統：具有光敏二極體陣列探測器之HP 1100。HP chemstation軟體
示差掃描量熱儀(DSC)，Perkin Elmer,Pyris
Mettler天平，型號AE160
Accumet 925 pH/離子計
Rigaku Miniflex XRPD單元CuK α來源(30 kVI15 rnA)
熱重力分析儀，TA儀器
吸濕分析儀，型號MB-300W，VTI公司
高效液相層析法(HPLC)方法
採用逆相梯度HPLC分析貝西沙星溶解度樣品。其條件列出於下：
在數種有機溶劑中評估貝西沙星HCl之溶解度。使用小型磁性攪拌器或布魯爾手動振盪機，將過量的藥物在室溫下(24±3℃)，於10 mL各溶劑中平衡24-48小時。目視檢查樣品，及若需要時則添加更多的藥物，直至攪拌後持續存在過量的固體。之後將該等樣品經由0.45 μm尼龍(Nylon)或PVDF過濾器過濾或在10,000 RPM下離心15分鐘。根據需要將濾液或上清液用HPLC稀釋劑稀釋，並進行HPLC分析。當溶解度大於100 mg/mL時，不再測定平衡溶解度，該化合物按照USP定義稱為「易於溶解」。
在蒸餾水中測定貝西沙星HCl(批次050956330)之溶解度以pH(使用1 N NaOH調整pH)為函數之變化。使用布魯爾振盪機，使藥物之懸浮液(約50-150mg含於10mL蒸餾水中)平衡72-96小時。實驗室溫度為22±2℃。在抽樣之前，於過量固體存在下測量懸浮液之pH。將此樣品在Enprotech ISS-I13離心機中，於10,000RPM下離心15分鐘或經由0.45~尼龍或PVDF過濾器過濾15分鐘。當過濾樣品時，棄去一份體積的濾液以使得過濾器飽和。上清液或濾液可依需要在分析之前，使用HPLC稀釋劑稀釋。在不同時間間隔追蹤樣品濃度，以確保完全平衡。此外，樣品濃度係指貝西沙星游離鹼濃度，而非HCl鹽濃度。
為測定與所觀察之溶解度行為一致之pKa，此隨pH變化之溶解度適於以下式表示：S=So *(10pKa1-pH +10pH-pKa2 +1)其中S=溶解度
S=溶解度
So =固有溶解度(兩性離子與中性物質之總和)
pKa1 =羧酸基團之離解常數
pKa2 =一級銨離子基團之離解常數
示差掃描量熱法(DSC)及熱重力分析(TGA)
在Perkin-Elmer Pyris 7 DSC上進行DSC實驗並使用Pyris軟體，7.0.0.0110版本分析結果。精確稱取少量微細研磨粉末(約1.5-3mg)置於50μL鋁盤中。該盤係用針孔蓋旋轉密封。在20℃/min下，自50℃至340℃掃描樣品。由熔融曲線外插得到固體開始熔融溫度。此外，亦報告其他事件(諸如關於分解時之放熱曲線)，以定性分析該材料。
熱重力分析使用TA儀器型號Q50。稱取約15 mg樣品，裝入配衡鉑容器中。將該樣品依10°/分鐘，自室溫加熱至350℃。在加熱期間，用氮氣以40 mL/min沖刷樣品。以溫度為函數追蹤樣品之重量流失。
吸濕性分析
使用VTI(吸濕度天平)，以相對濕度為函數，追蹤水分吸收量及流失量。將30-40 mg樣品裝入配衡玻璃樣品容器中。精確記錄樣品之最初重量。之後在穩定氮氣流、40℃下將樣品乾燥2小時。在最初乾燥之後，將該樣品質量在25℃下用無水氮氣平衡，並將該樣品在控制條件下曝露於逐步增加濕度中。將此樣品分別於新的相對濕度下平衡兩小時。在10%至90% RH下，以10% RH間隔檢測吸濕現象，並自90%至10% RH追蹤解吸附作用。相對於% RH記錄濕度增加/減少%。
固體貝西沙星游離鹼之製備
藉由將HCl鹽溶解於水中並用1 N NaOH調整pH至>10而單離出貝西沙星游離鹼。用1 N HCl將溶液之pH稍微降低至~9-10。所得漿液在室溫下攪拌1小時，並藉由使用膜濾器過濾而單離出沉澱物。將固體在室溫下，於真空中乾燥24-48小時。
粉末X-射線繞射
將約20-100 mg的粉末裝入低背景樣品容器中。於Rigaku Miniflex(掃描組態)上分析樣品，並依1° 2θ/分鐘的速度，自5-60°的2θ進行掃描，取樣速度為0.02秒。使用由Materials Data Inc.提供之Jade軟體7.5版本分析圖形。
貝西沙星眼用懸浮劑中結晶固體之分析(0.6 mg/g)
此貝西沙星懸浮調配物係一種包含於水合聚碳芬(polycarbophil)中含有固體藥物顆粒之懸浮液的黏性溶液。該等固體能成功地藉由過濾或離心而單離。為測定懸浮液調配物中貝西沙星之結晶相，將約5克的懸浮液於RT下在真空烘箱中乾燥。自多批(ISV批次J04Q、E06Q、965701、E04Q及D05Q)中採樣，評估每批次之間的一致性。在乾燥之後，此材料於研缽研磨，並進行XRPD分析。藉由外加5-20% w/w貝西沙星HCl鹽至無水的安慰劑中(批次AAP-020)，來探討此方法對固體貝西沙星HCl之敏感度。藉由XRPD分析此等混合物，以測定可能檢測到的貝西沙星之最低濃度。
結果 溶解度
貝西沙星HCl鹽及游離鹼(批次2325-293)之溶解度示於表1中。自平衡樣品單離出過量的固體，並藉由XRPD分析。在有機溶劑中，未觀察到形式之轉化。然而，在水性pH溶解度樣品中，過量的貝西沙星HCl固體在pH>3.5-4.0下轉化成不同的結晶相。如下所討論(XRPD部份)，此結晶相被認為係結晶貝西沙星游離鹼。
貝西沙星係一種可離子化化合物，其同時包含羧酸與一級胺，及此二種可離子化基團皆有助於在水性介質中觀察到的溶解度現象。將溶解度值以pH為函數製表示於表2中。此資料令人滿意地符合漢-哈二氏(Henderson-Hasselbach)方程式。為達到最佳符合，羧酸與一級銨基團之pKa 值分別估算為5.65及9.91，且固有溶解度(So )估算為0.074 mg/mL。實驗資料及擬合曲線示於表2中。如圖2中所示，分子之溶解度在pH 5.5-9的範圍內相當穩定(約0.1 mg/mL)，其中羧酸與一級胺官能基二者皆經離子化。因此，貝西沙星之「游離鹼」實際上係自難溶兩性離子沉澱之固體，其係因貝西沙星HCl中之羧酸之去質子化作用而得到。羧酸之去質子化作用對貝西沙星游離鹼在超過約3.5的pH下控制水溶液中溶解度平衡變得相當重要。在酸性pH(pH<5)與鹼性pH(pH>9)二者下，貝西沙星游離鹼之溶解度增加，因為帶雙重電價但呈電中性之兩性離子在約羧酸或一級胺之pKa 範圍內，與經單一離子化之物質之間之平衡係以pH為函數而變化。
貝西沙星HCl之吸濕分析：
貝西沙星HCl(批次050956330)及貝西沙星游離鹼(批次2325-288)之吸濕性資料分別示於圖3及4中。貝西沙星HCl並不吸濕。貝西沙星游離鹼在所RH有條件下均會吸濕，且在90% RH下高達5% w/w。
貝西沙星HCl及貝西沙星游離鹼之熱分析：
貝西沙星HCl(批次051157469)之典型樣品的示差掃描量熱法(DSC)之結果顯示於圖5中。該圖顯示對應於熔融之吸熱曲線，經外插法得到開始熔融溫度為315.7℃。未能測定熔融熱之熔融溫度峰值及積分值，因為熔融吸熱曲線被熔融相伴隨出現的分解所突然產生之不規則放熱/吸熱曲線干擾。
如圖3所示，敞口盤中之TGA顯示，HCl型在熔融之前出現明顯重量損失。如所預期，無證據顯示重量突然損失與溶劑化或水合固體有相關性。在熔融溫度以上所出現的質量損失係與熔融伴隨分解之推測相一致。在熔融溫度下之此質量損失可能與脫去氯化氫相關。
自pH溶解度試驗單離結晶貝西沙星游離鹼(批次2325-282)並進行DSC分析。如圖6所示，此材料具有288.1℃的峰值熔融溫度，經外推其起始熔融溫度為279.0℃。可能由於熱分解的原因，在峰值熔融溫度以上的溫度下另外出現熱事件。熔融熱積分值可能有變化，因為此熱事件並不來自熔融轉化。示於圖6中之熱重力分析數據顯示，不同操作中之熔融前少許重量損失在0.3至0.6%之間變化。就量值及開始的溫度而言，此重量損失型態更突顯其吸水特性，而非與化學計量水合物相關的典型重量損失類型。
X-射線粉末繞射分析(「XRPD」)
對於貝西沙星HCl(批次051154769)及貝西沙星游離鹼(批次2325-293)已觀察到獨特的XRPD圖。此等樣品所列出的峰值分別示於圖7及8中。其繞射圖之疊加顯示於圖9中。
圖10顯示貝西沙星HCl於甲醇、乙醇、乙腈、異丙醇及水中平衡的過量固體之XRPD圖，及圖11顯示貝西沙星眼用懸浮液(0.6%)之固體的貝西沙星游離鹼XRPD。
批次965701、J04Q、E04Q、E06Q及D05Q之貝西沙星眼用懸浮液(0.6%)之XRPD分析一致顯示對應於貝西沙星游離鹼之繞射波峰，且沒有出現貝西沙星HCl之可檢測波峰。繞射圖示於圖12中。如表3中所總結，在分析的時候此等批次之年齡為17至25個月之間。此信息表示，隨著藥品年齡增長，游離鹼形式在藥品中保持穩定。
如圖13所示，XRPD證實可在安慰劑中檢測到5至10% w/w之間之總貝西沙星HCl鹽。基於此敏感性，證實總計不超過25-50%的貝西沙星係以固體鹽酸鹽存在於產品中。在pH為6.5時，調配物中不可能存在任何固體HCl鹽(其中該鹽係可溶)，但該固體游離鹼具有的溶解度遠遠低於調配物之標稱w/w濃度。在中性至鹼性pH之pH溶解度試驗中觀察到HCl鹽快速轉化成游離鹼。因此，基於產品之此等XRPD分析及在中性pH下所觀察到貝西沙星HCl鹽之水性行為，該游離鹼似乎係貝西沙星眼用懸浮液中固體藥物之主要形式。
結論
已經觀察到貝西沙星HCl鹽之結晶形式，採用起始API形式製備貝西沙星HCl眼用懸浮液。可觀察到HCl鹽溶解且在水性介質中(pH>4)呈不同結晶形式沉澱。此新形式經定性分析為結晶貝西沙星游離鹼。光譜分析工作顯示，固體貝西沙星游離鹼包含作為基本分子要素之兩性離子貝西沙星。於貝西沙星之固體游離鹼及HCl鹽識別出獨特的XRPD圖。雖然此等形式具有藉由DSC檢測之獨特的熔融溫度，然而熔融似乎造成快速分解。TGA中沒有證據顯示貝西沙星游離鹼之水合形式的存在。
貝西沙星HCl鹽難溶於水，微溶於甲醇及乙醇及不溶於乙腈及異丙醇。該化合物具有兩種可離子化官能基，即羧酸及一級胺。歸因於此等官能基之離子化狀態，兩性離子主要在pH 5.5至9.0之間，及該兩性離子係相當微溶(~0.1 mg/mL)。在pH>9及pH<5下，貝西沙星之溶解度以pH為函數增加至~10 mg/mL(pH 3)的最大值。使pH-溶解度型態擬合至漢-哈二氏(Henderson-Hasselbach)方程式，測得兩性離子之固有溶解度為0.074 mg/mL，及羧酸與一級胺基團之pKa分別估計為5.65及9.91。
基於藥品之XRPD分析，此固體懸浮液顆粒為貝西沙星游離鹼，而非貝西沙星HCl。此等觀察與在pH 6.5(產品pH)下溶液中之溶解度行為一致，其中該貝西沙星之游離鹼在水性介質中具有約0.1 mg/mL的溶解度，遠低於貝西沙星眼用懸浮液中之標稱濃度6 mg/mL之值。固體HCl鹽似乎在懸浮液製造期間轉化成游離鹼。此等研究顯示，貝西沙星之固體游離鹼為貝西沙星眼用懸浮液(0.6%)中之主要藥物相。
已經進行研究，以探討貝西沙星HCl是否可能出現一種以上結晶形式。已經在結晶形式篩選研究、製造貝西沙星HCl之化學方法及製造貝西沙星藥品之製造方法中觀察到貝西沙星HCl之結晶形式及貝西沙星游離鹼之結晶形式。已發現此兩種結晶形式具有如圖1所示之獨特的x-射線繞射圖。
以微粉化貝西沙星HCl作為製造藥品之起始材料。在製造期間，HCl鹽會轉化成貝西沙星游離鹼。在產品pH約6.5的溶液中，貝西沙星游離鹼為優先的形式。由乾燥藥品測試得到之粉末x-射線繞射結果顯示缺乏HCl鹽之繞射峰值，但出現游離鹼之繞射波峰特性。
實驗 樣品
將貝西沙星HCl及游離鹼樣品用瑪瑙研缽及研杵輕微研磨，以確保各樣品具有類似API粒度，並避免擇優取向。將樣品粉末置於矩形「零背景」樣品容器中樣品孔之接近中心位置。為了達到適宜高度的平坦粉末床，將粉末平鋪於孔中心，然後利用被稱量紙蓋住之載玻片向下壓實。
粉末X-射線繞射
使用Rigaku MiniFlex desktop x-射線繞射儀(# CD016610系列)收集粉末x-射線繞射圖。此MiniFlex具有垂直方向的測角器(半徑150 mm)及經銅密封的x-射線管，其係在30 kV/15 mA下，以6°出射角操作。此儀器使用可變(θ補償)發散狹縫系統及Nickel Kβ.過濾器。以閃爍計數器用作檢測器。以Materials Data,Inc.之Jade 7.5版本軟體分析圖案及產生數字。
將樣品以1.5°度/分鐘，0.05°/步的步幅在2-40° 2θ的區域進行掃描，或以0.5°度/分鐘，0.03°/步的步幅在7-23° 2θ的區域進行掃描。藉由比較貝西沙星HCl參照標準與貝西沙星游離鹼之每一批次繞射圖，定性測定Neuland所製造批次之物理形式。
在28-29° 2θ的範圍，以1.0°度/分鐘，0.02°/步的步幅每日測量矽標準物，證實MiniFlex x-射線繞射儀之系統適宜性。當測量矽標準物之d111衍射頂點為28.44±0.02° 2θ時則達到系統適宜性。
樣品製備
將貝西沙星HCl及游離鹼樣品用瑪瑙研缽及研杵輕微研磨，以確保各樣品具有類似API粒度，並避免擇優取向。將樣品粉末置於矩形「零背景」樣品容器中樣品孔之接近中心位置。為了達到適宜高度的平坦粉末床，將粉末平鋪於孔中心，然後利用被稱量紙蓋住之載玻片向下壓實。
結果
第一實驗室所製造的貝西沙星HCl、第二實驗室所製造的貝西沙星HCl參照標準及Bausch ＆ Lomb所製造的貝西沙星游離鹼之X-射線繞射圖示於表4-7及圖14中。第一實驗室批次R＆D/BL/07/001、BL8/R＆D/07/001批次1及BL8/R＆D/07/001批次2中之主要繞射波峰符合彼等Bausch ＆ Lomb貝西沙星HCl參照標準(批次14104J)，此證實第一實驗室批次與貝西沙星HCl參照標準為相同結晶形式。第一實驗室所製造的批次之x-射線繞射圖亦極符合源於第二實驗室之所有其他的貝西沙星HCl批次之圖(表8-11及圖15)。
相較於貝西沙星HCl參照標準之x-射線繞射圖，三種第一實驗室批次之x-射線繞射圖可在約10.3° 2θ下觀察到其差異為相當小的波峰(圖16)。此小繞射波峰亦出現在某些第二實驗室所製造的批次中(圖15及17)。另外添加貝西沙星游離鹼至第一實驗室所製造的貝西沙星HCl之樣品中(BL8/R＆D/07/001批次2)，以測定在10.3° 2θ處之繞射波峰強度是否會隨著粉末之游離鹼含量增加而增加。圖18顯示來自此第一外加試驗樣品之x-射線繞射圖。外加試驗樣品中貝西沙星游離鹼之增加程度使得在10.3°(d=8.6)、12.0°(d=7.4)及21.2° 2θ(d=21.2)之繞射波峰強度增加。因此，在10.3° 2θ下之小繞射波峰被認為係指示貝西沙星游離鹼的存在。第二外加試驗係於貝西沙星HCl參照標準中外加貝西沙星游離鹼。圖19提供第二外加試驗樣品之x-射線繞射圖。貝西沙星參照標準「本身」(as is)在10.3° 2θ下沒有可檢測之繞射波峰。將低達5%的貝西沙星游離鹼添加至貝西沙星HCl參照標準中之後，可在10.3° 2θ下檢測到小波峰。僅自第二研究使用兩個外加濃度(5%及10%游離鹼)並假設貝西沙星HCl參照標準及貝西沙星游離鹼係純物質，粗略估計三種第一實驗室批次中游離鹼含量。表12總結了第二外加試驗結果並提供第一實驗室微粉化貝西沙星HCl批次中游離鹼含量之粗略估計。使用在10.2-10.3° 2θ下之繞射波峰之波峰高度，估計第一實驗室所製造的微粉化批次BL8/R＆D/07/001批次1及BL8/R＆D/07/001批次2包含5-9%之間的貝西沙星游離鹼。在第二實驗室所製造的批次中，僅有未經研磨之批次#10包含可檢測的游離鹼。然而，第二實驗室微粉化批次05126J、03063J及01085J均在10.3° 2θ的區域中表現出小基線光點，其同樣表示此等批次包含某些貝西沙星游離鹼，但可能5%。
另一態樣，本發明提供一種包括貝西沙星((R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸)之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其DSC(示差掃描量熱法)熔融峰值為288℃。
另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm下之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側 氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其pKa值為5.65及9.91。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；或其DSC熔融峰值為288℃；或13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰；或pKa值為5.65及9.91。
另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；DSC熔融峰值為288℃；及其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
又另一態樣，本發明提供一種包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶之醫藥組合物，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；其DSC熔融峰值為288℃；其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰；及其pKa值為5.65及9.91。
本發明之醫藥組合物可藉由將此組合物投與至個體而用於治療感染，諸如細菌感染。
此等醫藥組合物可配合適宜途徑投藥，例如經口(包括頰內或舌下)、直腸、鼻內、局部(包括頰內、舌下或穿皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌內或皮內)途徑。可藉由製藥技藝中任何已知方法製備該等組合物，例如使貝西沙星(或其鹽或酯)與載劑或賦形劑結合。
配合經口投與之醫藥組合物可呈離散型單位(諸如膠囊或錠劑)；粉末或顆粒；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫或起泡物；或水包油液體乳液或油包水液體乳液。
配合經皮投與之醫藥組合物可呈離散型貼片存在，以使其與接受者之表皮保持長時間緊密接觸。舉例而言，活性成份可藉由如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中一般所述之離子滲透法自貼片釋放。
配合局部投與之醫藥組合物可調配成軟膏、乳霜、懸浮液、洗液、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴液、氣霧劑或油類。
治療眼部或其他外表組織(例如皮膚)時，可將此組合物適宜地呈局部溶液、懸浮液、乳液、分散液、軟膏或乳霜施用。當調配成軟膏時，可藉由石蠟或可與水混溶之軟膏基質使用該活性成份。或者，可用水包油乳膏基質或油包水基質將活性成份調配成乳膏。
配合局部投與至眼部之醫藥組合物包括滴眼液，其中活性成份係溶解或懸浮於適宜載劑中，尤其係水性溶劑。
配合於口中局部投與之醫藥組合物包括含片、片劑及漱口水。
配合直腸投與之醫藥組合物可呈栓劑或灌腸劑。
配合鼻內投與之醫藥組合物(其中載劑為固體)包括粒度在(例如)10至500微米範圍內之粗粉末，其係以鼻吸方式投與，即將其貼近鼻子，自粉末的容器經由鼻通道快速吸入。呈鼻噴劑或滴鼻劑投與之適宜組合物(其中載劑為液體)包括活性成份之水性或油性溶液。
配合吸入投與之醫藥組合物包括細塵粉或噴霧，其可藉由不同種類的定量加壓噴霧器、霧化器或吹入器而產生。
配合陰道投與之醫藥組合物可呈子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧組合物。
配合非經腸投與之醫藥組合物包括水性及非水性無菌注射液(其包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使該組合物與待接受者之血液等滲之溶質)，及水性及非水性無菌注射懸浮液(其包括懸浮劑及增稠劑)。可將該組合物儲存於單劑量或多劑量容器中，例如密封安瓶或小瓶，及可於冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需在即將使用之前添加無菌液態載劑(例如注射用水)。
現場準備之注射液及懸浮液可由無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
較佳的單劑量組合物係彼等包含活性成份之如文中所述日服劑量或子劑量或其適宜部份者。
在一實施例中，該醫藥組合物包括水性載劑。
在另一實施例中，該醫藥組合物包括有機載劑，諸如疏水性或親水性有機材料。
被認為能在對抗感染(諸如由革蘭氏陽性、革蘭氏陰性菌或其二者引起的細菌感染)上充分提供治療價值之適宜濃度為佔總組合物重量計之約0.001至約10%的範圍內(或者，約0.01至約5%，或約0.01至約2%，或約0.01至約1%，或約0.001至約1%，或約0.05至約1%，或約0.05至約2%，或約0.1至約0.5%，或約0.5至約1%，或約1至約2%)。
在一項實施例中，本發明組合物係呈懸浮液或分散液之形式。在另一實施例中，該懸浮液或分散液係基於水溶液。舉例而言，本發明組合物可包括微米-或奈米-大小顆粒之活性成份懸浮或分散於無菌生理食鹽溶液中。在另一實施例中，該懸浮液或分散液係基於疏水性介質。舉例而言，可將活性成份(或其鹽或其酯)之微米-或奈米-大小(諸如在約0.1至約10 μm的範圍內)顆粒懸浮於疏水性溶劑中，例如聚矽氧油、礦物油或用於傳送至眼部之任何其他適宜的非水性介質。在又另一實施例中，該活性成份(或其鹽或其酯)之微米-或奈米-大小顆粒可包覆生理可接受界面活性劑(非限制性實例揭示於下)，之後將此經包覆之顆粒分散於液體介質中。此包衣可使顆粒保持懸浮。可選擇此液體介質以製造持續釋放的懸浮液。舉例而言，該液體介質為難溶於該懸浮液所投與之眼部環境者。在又另一實施例中，該活性成份(或其鹽或其酯)係懸浮或分散於疏水性介質中，諸如油。在又另一實施例中，該介質包括疏水性材料與水之乳液。在又另一實施例中，文中所揭示之不溶活性成份(或其鹽或其酯)可藉由任何常見藥物釋放媒劑投藥，其包括(但不限於)使用帶電或不帶電界面活性劑將其懸浮於脂質體組合物(在脂質體壁內或外二者或者嚴格地在脂質體核外)中、乳液或微乳液之連續相中、乳液之油相中或於膠束溶液中。以文中所揭示之膠束溶液(其中界面活性劑同時為膠束形成劑及活性成份(或其鹽或其酯)之陰離子二者)為較佳。
另一態樣，本發明之組合物可進一步包括非離子型界面活性劑，諸如聚山梨醇酯類(諸如聚山梨醇酯80(聚環氧乙烷山梨糖醇酐單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚環氧乙烷山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚環氧乙烷山梨糖醇酐單月桂酸酯)，通常已知其商標名為Tween80、Tween60、Tween20)、泊洛沙姆(poloxamer)類(環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段聚合物，諸如彼等通常已知其商標名為Pluronic(例如PluronicF127或PluronicF108))、或泊洛沙明(poloxamine)類(經附接至伸乙基二胺之環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段共聚物，諸如彼等通常已知商標名為Tetronic(例如Tetronic1508或Tetronic908等)者))，其他非離子型界面活性劑(諸如Brij、Myrj及碳鏈含約12或更多個碳原子(例如約12至約24個碳原子)之長鏈脂肪醇(亦即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醇等))。該等化合物係闡述於Martindale，第34版，第1411-1416頁(Martindale,「The Complete Drug Reference」,S. C. Sweetman(Ed.),Pharmaceutical Press,London,2005)及Remington,「The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，第291頁及Lippincott Williams ＆ Wilkins,New York,2006之第22章的內容中。本發明之組合物中之非離子型界面活性劑之濃度(當存在時)可在約0.001至約5重量%(或者，約0.01至約4重量%，或約0.01至約2重量%，或約0.01至約1重量%，或約0.01至約0.5重量%)的範圍內。任何此等界面活性劑皆可用於包覆如上所揭示之微米-或奈米-大小顆粒。
此外，本發明之組合物包含添加劑，諸如緩衝劑、稀釋劑、載劑、佐劑、或其他賦形劑。可使用適於施用至眼部之任何醫藥上可接受緩衝劑。其他試劑可針對不同目的用於組合物中。舉例而言，可使用緩衝劑、防腐劑、共溶劑、油、濕潤劑、軟化劑、穩定劑或抗氧化劑。
可使用之水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化苄二甲烴銨、氯丁醇、硫柳汞、乙基醇、對羥基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄基醇、苯基乙基醇、過氧化物(諸如氫過氧化物、過氧化氫脲或產生過氧化物化合物之來源(諸如過硼酸鹽))、雙胍化合物及聚四級銨化合物(諸如聚四級銨(polyquat)-1、聚四級銨-10等)。此等試劑之個別含量可為約0.001至約5重量%(較佳為約0.01至約2重量%)。
可使用之適宜水溶性緩衝劑為經美國食品藥物檢驗局(United States Food and Drug Administration(「US FDA」))認可用於所需投藥途徑之碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、重碳酸鈉等。此等試劑之含量足使系統的pH維持在約5與約8之間。就此而言，緩衝劑含量可占總組合物重量至高約5重量%。電解質(諸如(但不限於)氯化鈉及氯化鉀)亦可包括於組合物中。生理可接受緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽緩衝劑或Tris-HCl緩衝劑(包括參(羥甲基)胺基甲烷及HCl)。舉例而言，pH為7.4之Tris-HCl緩衝劑包括3 g/l的參(羥甲基)胺基甲烷及0.76 g/l的HCl。又另一態樣，緩衝劑為10X磷酸鹽緩衝生理食鹽水(「PBS」)或5X PBS溶液。
亦可在某些情況下發現其他適宜或所需的緩衝劑，諸如基於以下之緩衝劑：在25℃下之pKa 為7.5且pH在約6.8-8.2範圍內之HEPES(N-{2-羥乙基}哌嗪-N'-{2-乙磺酸})；在25℃下之pKa 為7.1且pH在約6.4-7.8範圍內之BES(N,N-雙{2-羥乙基}2-胺基乙磺酸)；在25℃下之pKa 為7.2且pH在約6.5-7.9範圍內之MOPS(3-{N-嗎啉基}丙磺酸)；在25℃下之pKa 為7.4且pH在約6.8-8.2範圍內之TES(N-參{羥甲基}-甲基-2-胺基乙磺酸)；在25℃下之pKa 為7.6且pH在約6.9-8.3範圍內之MOBS(4-{N-嗎啉基}丁磺酸)；在25℃下之pKa 為7.52且pH在約7-8.2範圍內之DIPSO(3-(N,N-雙{2-羥乙基}胺基)-2-羥基丙烷))；在25℃下之pKa 為7.61且pH在約7-8.2範圍內之TAPSO(2-羥基-3{參(羥甲基)甲基胺基}-1-丙磺酸))；在25℃下之pKa 為8.4且pH在約7.7-9.1範圍內之TAPS({(2-羥基-1,1-雙(羥甲基)乙基)胺基}-1-丙磺酸))；在25℃下之pKa 為8.9且pH在約8.2-9.6範圍內之TABS(N-參(羥甲基)甲基-4-胺基丁磺酸)；在25℃下之pKa 為9.0且pH在約8.3-9.7範圍內之AMPSO(N-(1,1-二甲基-2-羥乙基)-3-胺基-2-羥基丙磺酸))；在25℃下之pKa 為9.5且pH在約8.6-10.0範圍內之CHES(2-環己基胺基)乙磺酸)；在25℃下之pKa 為9.6且pH在約8.9-10.3範圍內之CAPSO(3-(環己基胺基)-2-羥基-1-丙磺酸)；或者在25℃下之pKa 為10.4且pH在約9.7-11.1範圍內之CAPS(3-(環己基胺基)-1-丙磺酸)。
一態樣中，該等組合物具有適於投與個體的pH，例如使該組合物無刺激性。舉例而言，對於局部眼部投藥時，所需pH在約5至約8(或者約6至約7，或約6.4至約6.8)的範圍內。
一態樣中，該等組合物具有約pH 7。或者，該等組合物的pH在約7至約7.5的範圍內。
另一態樣，該等組合物的pH為約7.4。
又另一態樣，組合物亦可包括黏度改質化合物，其設計在於利於該組合物投與個體或促進在該個體中的生物利用率。另一態樣，可選擇黏度改質化合物，以使該組合物在投與眼部環境(諸如眼睛表面、結膜或玻璃體)中後不易分散。該等組合物可加強組合物之黏度，及包括(但不限於)：多元醇單體，諸如丙三醇、丙二醇、乙二醇；聚合多元醇，諸如聚乙二醇；纖維素類之不同聚合物，諸如羥基丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羧基甲基纖維素(「CMC」)鈉、羥基丙基纖維素(「HPC」)；多醣類，諸如玻尿酸及其鹽類、軟骨素硫酸鹽及其鹽類、葡聚糖，諸如葡聚糖70；水溶性蛋白質，諸如明膠；乙烯聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮；聚羧乙烯製劑，諸如聚羧乙烯製劑934P、聚羧乙烯製劑941、聚羧乙烯製劑940、或聚羧乙烯製劑974P；及丙烯酸聚合物。一般而言，所需的黏度可在約1至約400厘泊(「cp」或mPa.s)的範圍內。
另一態樣，本發明提供一種製造包括貝西沙星(或其鹽或其酯)之組合物之方法，該方法包括：(a)提供該貝西沙星(或其鹽或其酯)；及(b)將一定量的貝西沙星(或其鹽或其酯)分散於充足量的該介質中，以製造該組合物，從而達到該貝西沙星(或其鹽或其酯)在該介質中之預定濃度。或者，在該貝西沙星(或其鹽或其酯)與該介質接觸之後，將一部份的貝西沙星(或其鹽或其酯)保持固相超過2天的時間，或1週，或1個月，或2個月，或3個月，或4個月，或5個月，或6個月，或1年，或2年。在一實施例中，本方法視需要包括在將該貝西沙星(或其鹽或其酯)分散於介質中之前，縮減該貝西沙星(或其鹽或其酯)大小之步驟。
又另一態樣，本發明提供一種用於製造貝西沙星之分子結晶之方法。該方法包括：(a)將所需量的貝西沙星之可溶性鹽溶解於溶劑(諸如水)中，形成溶液；(b)將溶液之pH值調整為約6.2至約6.8的範圍內；及(c)靜置一段充足時間，以形成貝西沙星之分子結晶。該方法可進一步包括回收該貝西沙星之分子結晶，其包含或不含進一步乾燥該分子結晶。該方法可進一步包括將所回收的分子結晶大小縮減為奈米-或微米大小的顆粒之步驟。
以下實例揭示本發明某些組合物。應瞭解所列出成份之比例可在特定情況下進行調整。
實例1
將適宜比例的EDTA(例如表13中所示)添加至不鏽鋼夾套式容器之純化水中，該容器裝備有攪拌機制。以五至十分鐘的時間添加適宜量的聚羰乙烯(carbopol) 934P NF，以形成實質上均勻的分散液。將丙二醇添加至所得混合物中，同時混合三至十分鐘。然後，以三至五分鐘的時間，將適量貝西沙星(其可能已先微粉化)添加至該容器的內容物中，同時持續混合，直至化合物實質上已分散。利用1 N NaOH調整混合物之pH為6.4-6.7。利用(例如)加熱或輻射使最終組合物滅菌，並將其包裝於適合的容器中。
實例2
類似實例1中所揭示之程序製造包含表14所列成份的本發明組合物。
注意：「HAP」係指羥基烷基膦酸酯，諸如彼等已知商品名為Dequest者。HAP可用作螯合劑且已表現出可抑制細菌及真菌細胞繁殖。
實例3
利用類似實例1所揭示程序製造包含表15所列成份的本發明組合物。
實例4
修改實例1所揭示程序，用於製造包含表16所列成份的本發明組合物。
將適宜比例的聚山梨醇酯80(例如表4所示)添加至含約20%所需最終體積的純化水之不鏽鋼夾套式容器中，該容器裝備有攪拌機制。之後將甘油及丙二醇添加至該混合物中，同時混合超過五分鐘。將適量CMC-MV以三至五分鐘的時間添加至第二無菌容器中(該第二無菌容器已經加熱至約80℃且裝備有攪拌機制，其包含約70%所需最終體積的純化水)，同時連續混合直至該CMC形成實質上均勻溶液。將第二容器之內容物冷卻至約室溫，隨後將第一容器之內容物轉移至第二容器。將剩餘所需體積的純化水添加至第二容器中。繼而，將適量貝西沙星及第二抗感染藥物(諸如環丙沙星(ciprofloxacin))以三至五分鐘的時間添加至第二容器的內容物中，同時連續混合至該藥物實質上均勻分散。利用1 N NaOH調整該混合物之pH為6.5-6.7。利用(例如)加熱或輻射使最終組合物滅菌，並包裝於適合容器中。
實例5
利用實例1之類似程序製造包含表17所列成份的組合物。
實例6
利用實例4之類似程序製造包含表18所列成份的組合物。
實例7
利用實例1之類似程序製造包含表19所列成份的組合物。
或者，可用油(諸如魚肝油、花生油、椰子油、葵花油、玉米油或橄欖油)替代水，製造含貝西沙星分子結晶之油性組合物。
雖然已在前文中闡述本發明之特定實施例，但熟悉此項技術者應瞭解，可在不偏離隨附申請專利範圍中所定義之本發明之主旨及範疇下使用許多等效物、修飾物、取代物及變體。
各圖之簡單說明顯示於下：
圖1表示貝西沙星(besifloxacin) HCl之結構；
圖2顯示貝西沙星HCl(批次050956330)之pH-溶解度型態；
圖3顯示貝西沙星HCl鹽(批次050956330)之吸濕性；
圖4顯示貝西沙星游離鹼(批次2325-288)之吸濕性；
圖5A及5B顯示對於貝西沙星HCl(批次051157469)之示差掃描量熱法測定；
圖6A及6B顯示貝西沙星游離鹼(批次2325-282-0)之示差掃描量熱法及熱重力分析；
圖7A及7B顯示對於貝西沙星HCl鹽(批次051157469)之X-射線粉末繞射分析概要；
圖8A及8B顯示對於貝西沙星游離鹼(批次2325-293)之X-射線粉末繞射分析概要；
圖9顯示對於貝西沙星HCl鹽及游離鹼之X-射線粉末繞射分析圖之重疊性；
圖10顯示自有機溶劑平衡樣品(貝西沙星HCl鹽)所得過量固體之X-射線粉末繞射分析圖；
圖11顯示自有機溶劑平衡樣品(貝西沙星游離鹼)所得過量固體之X-射線粉末繞射分析圖；
圖12顯示在經調配貝西沙星之眼用懸浮液中的貝西沙星游離鹼(0.6%)之X-射線粉末繞射分析鑒定；
圖13顯示對檢測ISV-403藥品中貝西沙星HCl之X-射線粉末繞射分析的敏感度說明；
圖14顯示顯示對第二實驗室所製造的參照標準批次14104J貝西沙星HCl，自2-40度2θ之X-射線粉末繞射分析圖；
圖15顯示對第二實驗室所製造的貝西沙星HCl及Bausch ＆ Lomb所製造的貝西沙星游離鹼，自3-40度2θ之X-射線粉末繞射分析圖；
圖16顯示對第一實驗室所製造的參照標準貝西沙星HCl批次、第二實驗室所製造之貝西沙星HCl及Bausch ＆ Lomb所製造的貝西沙星游離鹼，自4-16度2θ之X-射線粉末繞射分析圖；圖17顯示對第二實驗室所製造的貝西沙星HCl批次及Bausch & Lomb所製造的貝西沙星游離鹼，自4-16度2θ之X-射線粉末繞射分析圖；圖18顯示外加試驗樣品之X-射線粉末繞射分析圖，其中外加貝西沙星游離鹼批次2325-293至第一實驗室所製造的貝西沙星HCl BL8/R&D/07/001批次2中，以界定所指示增加游離鹼含量之峰值；圖19顯示外加試驗樣品之X-射線粉末繞射分析圖，其中外加貝西沙星游離鹼批次2325-293至第二實驗室所製造之貝西沙星HCl參照標準中；圖20A及20B顯示貝西沙星HCl鹽及貝西沙星游離鹼之C NMR光譜；圖21顯示三個批次的貝西沙星游離鹼之平均X-射線粉末繞射分析圖；圖22A及22B顯示貝西沙星HCl參照標準及貝西沙星游離鹼之X-射線粉末繞射分析圖；圖23顯示對貝西沙星游離鹼(批次2325-293)之X-射線粉末繞射分析峰值表；圖24顯示貝西沙星HCl參照標準及貝西沙星游離鹼批次2325-293之X-射線粉末繞射分析圖之比較；及圖25顯示貝西沙星游離鹼之主要X-射線粉末繞射分析峰值表。
(無元件符號說明)

Claims (11)

  1. 一種(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰。
  2. 如請求項1之(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其中該分子結晶形式進一步特徵為其示差掃描量熱法(「DSC」)之熔融峰值為288℃。
  3. 如請求項1之(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其中該分子結晶形式進一步特徵為其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
  4. 如請求項1之(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其中該分子結晶形式進一步特徵為其pKa值為5.65及9.91。
  5. 如請求項1之(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其中該分子結晶形式進一步特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；其DSC熔融峰值為288℃；其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、 54.5、116.6及153.5ppm的波峰；及其pKa值為5.65與9.91。
  6. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至5中任一項之(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式。
  7. 一種醫藥組合物，其包括(R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸之分子結晶形式，其特徵為其X-射線粉末繞射(「XRPD」)光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1、及22°±0.2°之峰值；其DSC熔融峰值為288℃；及其13 C NMR光譜具有出現在23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
  8. 一種如請求項6至7中任一項之醫藥組合物在製備用於治療細菌感染之藥劑之用途，其中該藥劑係以足夠量且係以足夠的頻率投與，以治療該細菌感染。
  9. 一種製造貝西沙星(besifloxacin)((R)-(+)-7-(3-胺基-2,3,4,5,6,7-六氫-1H-氮雜呯-1-基)-6-氟-8-氯-1,4-二氫-4-側氧基喹啉-3-羧酸)之分子結晶之方法，其包括：(a)將所需量的貝西沙星之可溶性鹽溶解於水中，形成溶液；(b)將溶液之pH調整為約9至約10的範圍內之值；及(c)靜置1小時的時間，形成貝西沙星之分子結晶；其中該貝西沙星之分子結晶特徵在於X-射線粉末繞射光譜包括出現在2θ角：10.6、15、19.7、21.1及22°±0.2°之波峰；或其DSC熔融峰值為288℃；及其13 C NMR光譜具有出現在 23.3、27.7、41.1、54.5、116.6及153.5ppm之波峰。
  10. 如請求項9之方法，其進一步包括回收該貝西沙星之分子結晶。
  11. 如請求項10之方法，其進一步包括將所回收之分子結晶之尺寸縮減至奈米-或微米大小的顆粒之步驟。
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