TWI468163B - 醫藥組成物之改良或相關之改良 - Google Patents

Description

醫藥組成物之改良或相關之改良

本發明係關於含丁丙諾非(buprenorphine)合併納美芬(nalmefene)之醫藥組成物；及其於製造此組成物與臨床實務之用途，如作為止痛劑。

雖然類鴉片(opioids)特別有效於處理中等至嚴重疼痛時，其使用被令人不舒服及潛在的危險副作用所限制，此等副作用可包括鎮靜、呼吸抑制、噁心及腸胃道問題，因此已致力於最小化副作用。

有很多類鴉片且某些產生較其他者更明顯的副作用，因此，小心地選擇類鴉片使用於止痛組成物可自我降低副作用之發生率及嚴重性。一特別合適之類鴉片為丁丙諾非，其已顯示具有激動劑(類嗎啡)及拮抗劑性質，而不會產生明顯的生理依賴性。

對於其他鴉片類止痛劑而言，丁丙諾非(國際非私屬名稱(International Non-proprietary Name)為N-環丙基甲基-7[α]-[1-(S)-羥基-1,2,2-三甲基-丙基]6,14-內乙基橋-6,7,8,14-四氫降奧列巴因(nororipavine))為一種強效鴉片類部分激動劑止痛劑，不會引起精神異常效果。然而，即使因為部分激動劑性質的直接結果，其在呼吸抑制之作用有限度，丁丙諾非具有典型鴉片類激動劑之副作用，例如在一些病患中會噁心及嘔吐、便秘及呼吸抑制。

經由合併類鴉片治療與其他醫藥，亦已嘗試增加類鴉片 之止痛效果同時最小化副作用之發生率及嚴重性。

一種方法係添加非類鴉片止痛劑至類鴉片治療，此理論依據為較低程度之類鴉片應是達到抗傷害性感受(antinociception)所需，因此可降低副作用。

另一方法為與類鴉片激動劑共同投與低劑量之類鴉片拮抗劑，一種此類鴉片拮抗劑為納美芬(國際非私屬名稱為(5)-17-(環丙基甲基)-4,5-環氧-6-亞甲基-嗎啡喃-3,14-二醇)。

於EP 1242087A中，其揭示以低劑量納美芬加強及改良丁丙諾非之非腸胃道及舌下劑型。基於在大鼠之試驗，宣稱以丁丙諾非對納美芬為12.5:1至22.5:1之重量比為一適合的比例，較佳為15:1至20:1。

現已進行人類研究且已產生以作為類鴉片激動劑之丁丙諾非及以作為類鴉片拮抗劑之納美芬之組合使用的新發現。此等新發現擴大吾人了解可於人類中給予有效止痛之治療劑量。

依據本發明之第一態樣，其提供一種止痛組成物，為非腸胃道單位劑型或適合經由黏膜或皮膚遞送之單位劑型，此含丁丙諾非及納美芬含量之組成物為被遞送或到達病患血漿之丁丙諾非對納美芬重量比範圍為22.6:1至40:1之比例。

咸信丁丙諾非之止痛作用經由相對少量之納美芬而被加強。

應了解本文使用之丁丙諾非及納美芬一詞意圖涵蓋相 關之單體、醫藥化合物，諸如酯類、鹼類及鹽類，例如酸加成鹽。特佳鹽類為氫氯酸鹽。然而本文所指比例及重量係指丁丙諾非及納美芬本身，而非鹽類、鹼類或酯類。

非腸胃道一詞意圖包涵經由任何非透過消化道路徑之方式投與此組成物。

黏膜或黏膜的一詞意圖包涵任何黏膜，包括口腔黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜及鼻腔黏膜。皮膚一詞代表非黏膜皮膚。

投與可經數分鐘，較佳為經至少1分鐘期間，較佳至少2分鐘，更佳至少3分鐘。較佳其經多至10分鐘，更佳多至7分鐘，較佳多至5分鐘。

經皮或經黏膜投與用單位劑型可例如為錠劑、薄膜、噴霧劑、貼片、擦劑組成物或菱形錠。將進一步描述於第二態樣之投與，可包含遞送含丁丙諾非及納美芬之藥劑，較佳以此種之一形式。

經皮投與可涵括任何通過皮膚之投與模式。經黏膜投與可涵括任何通過黏膜之投與模式，且投與位置可包括例如陰道及直腸黏膜，且較佳為口腔-鼻腔黏膜，例如鼻、咽喉、頰及舌下位置。鼻及舌下投與為特佳。

較佳於投與後60分鐘間完成丁丙諾非對納美芬之界定比例於本文意指投與完成後60分鐘間，即，較佳於投與完成之60分鐘間之某時間，達成於血漿中經界定的醫藥比。

較佳組成物包含丁丙諾非及納美芬以被遞送至或到達病患血漿的丁丙諾非對納美芬之重量比為至少X:1(X對1)，其中X為23，較佳為24，較佳為25。

較佳組成物包含丁丙諾非及納美芬以被遞送至或到達病患血漿的丁丙諾非對納美芬之重量比為不大於Y:1(Y對1)，其中Y為36，較佳為32，較佳為30。

另人驚訝地，已發現即使於本發明運用低量納美芬對丁丙諾非，納美芬能夠加強丁丙諾非之激動劑作用。此外，由於使用納美芬，可最小化丁丙諾非之副作用及/或濫用。令人驚訝地發現丁丙諾非對納美芬為25:1或以上之比例，例如30:1為特別有效地。

此組成物可包含非腸胃道單位劑型且丁丙諾非對納美芬之比例於非腸胃道組成物中可為實質上相同於應用時於病患血漿中所產生者。如此，此非腸胃道劑型可包含丁丙諾非及納美芬以任何上述於血漿中之重量比的重量比。

於人類，如EP 1242087B所述，於缺乏加強作用下為獲得滿意的疼痛緩解要求每公斤體重約40μg丁丙諾非之劑量為適當的。如此於50至80kg之典型體重，丁丙諾非劑量可為每日2mg至3.2mg之丁丙諾非。此可以4單位劑被方便地投與。

於本發明組成物中為有效所需之丁丙諾非之量係少於無納美芬加強效果作用所需之量。

重要地，當比較有或無納美芬之加強效果之相等劑量的丁丙諾非時，前者組成物(即，亦含納美芬)達到的止痛之強度及期間被顯著地增加。因此當與納美芬組合時相同的止痛劑效能可以較低的丁丙諾非劑量而達成。已提議於此治療範圍間或超過此治療範圍可達到增加的止痛效果及/或可使 用降低濃度之丁丙諾非。

適當地，本發明之組成物(含納美芬)之單位劑量含丁丙諾非之量低於不含納美芬之丁丙諾非的單位劑量中獲得相等疼痛緩解所需劑量。

適當地，本發明之組成物每單位劑量包含至少10μg丁丙諾非，較佳至少15μg，較佳至少20μg，更佳至少30μg且最佳至少40μg。此等數值反應出本發明於低劑量達成止痛之優點。

適當地，本發明之組成物可含有任何量之丁丙諾非，多至習用臨床實務之上端。適當地，其每單位劑量可含多至32mg丁丙諾非，較佳地多至16mg，較佳多至8mg，較佳多至4mg，較佳多至2mg，較佳多至1mg，較佳多至600μg，較佳多至400μg，較佳多至200μg，較佳多至160μg，最佳多至100μg。

適當地，依據本發明，每24小時投與病患每公斤體重至少0.25μg之丁丙諾非。此量較佳為至少0.5μg，較佳為至少1μg，較佳為至少1.5μg且最佳為至少2μg。

適當地，依據本發明，每24小時投與病患每公斤(體重)多至640μg之丁丙諾非。此量較佳為多至320μg，較佳多至160μg，較佳多至80μg，較佳多至40μg，較佳多至20μg，較佳多至16μg，較佳多至12μg。最佳此量為不大於8μg。

適當地使用本發明之組成物，為達到緩解疼痛之目的投與丁丙諾非於病患之量為每24小時至少40μg，較佳至少60μg，較佳至少80μg，較佳至少120μg，最佳至少160μg。

適當地使用本發明之組成物，為達到緩解疼痛之目的投與丁丙諾非至病患之量為多至32mg，較佳多至16mg，較佳多至8mg，較佳多至4mg，較佳多至2mg，較佳多至1mg，較佳多至800μg，較佳多至600μg，較佳多至400μg，較佳多至200μg，較佳多至160μg，較佳多至100μg。

適當地，含納美芬之組成物每單位劑量包含0.4μg至24μg之納美芬，較佳為0.6至12μg，最佳為0.8至6μg。

適當地，投與納美芬每24小時每公斤體重0.01至0.8μg。較佳地，此量為至少0.02μg，較佳為至少0.03μg。此量較佳不大於0.4μg，較佳不大於0.4μg，較佳不大於0.05μg。其較佳不大於0.04μg。

適當地，投與納美芬每24小時之範圍為1μg至80μg，較佳為2至36μg，較佳為3至20μg，較佳為4至10μg。

上列論及可被投與至病患之化合物的量為指成人病患有關的量。

不管投與之丁丙諾非及納美芬的絕對量為何，必須滿足本文所述之丁丙諾非對納美芬之比例之定義。

其較佳為調配此組成物為單位劑型，即，物理學上分離的單位，含適當量之丁丙諾非及納美芬，與醫藥上可接受的稀釋劑及/或載劑一起。此等非腸胃道投與用單位劑型適合為安瓿型式。經由黏膜遞送可例如為舌下錠、薄膜或菱形錠之型式。

本發明之組成物可含有緩衝系統，例如有機酸及其鹽，諸如檸檬酸及檸檬酸鈉。

為舌下劑型之組成物適當地含有選自諸如乳糖、木糖醇、右旋糖、蔗糖或其混合物之可溶性賦形劑。其亦可適當地含有顆粒化及崩解劑，選自諸如澱粉之材料，結合劑諸如普維酮(povidone)或羥基丙基甲基纖維素，及潤滑劑諸如硬脂酸鎂。

意圖用於非腸胃道投與之組成物可包含丁丙諾非及納美芬於無菌水之等張溶液。經由使用右旋糖可方便地將此溶液作成等張，且經由高壓鍋滅菌或經由通過膜過濾器滅菌。此組成物可經肌肉內、皮內、腹腔內、靜脈內、動脈內、皮下或經硬膜外路徑投與。

非腸胃道投與用組成物，或經由黏膜遞送，諸如舌下投與，如上列詳細說明者，可經由彼等熟習此項技藝者已知之製造技術而製備。

依據本發明第二態樣，其提供一種治療人類病患疼痛之方法，此方法包含經由非腸胃道或皮膚或黏膜路徑投與人類病患，以丁丙諾非對納美芬被遞送至或到達病患血漿之重量比為22.6:1至40:1之範圍投與丁丙諾非及納美芬。

丁丙諾非對納美芬被遞送至或到達病患血漿之較佳比例如上列定義於第一態樣者。

適當地，此方法包含經由黏膜遞送。此方法可包含以舌下單位劑型遞送。

適當地，於加強丁丙諾非之止痛作用的目的上此方法包含投與丁丙諾非及及某量之納美芬，特別是理想化丁丙諾非之止痛作用與納美芬呈現之抗濫用之間的平衡。應明瞭此平 衡係極為重要的。此藥劑必須為一強效止痛劑以達到其所欲功能。同時於現今，打斷鴉片藥劑被成癮者濫用為極重要的。咸信本發明於此等方面為極有效的。

此方法並未排除分開投與丁丙諾非及/或納美芬。然而，適當地，此方法包含投與含丁丙諾非及納美芬之組成物至人類。適當地，此方法運用依據第一態樣之組成物。運用上列所給與第一態樣有關定義於第二態樣，然而注意到丁丙諾非及納美芬原則上於第二態樣中可被分開投與。

適當地，此方法包含每日投與人類或動物每公斤體重0.25μg至20μg之丁丙諾非。

若單獨投與時，此方法可包含投與一劑可產生最小化或無抗傷害性感受之丁丙諾非。此方法可包含投與人類如上述與本發明第一態樣有關之丁丙諾非及納美芬之量。

此方法可包含如描述於第一態樣之任何特徵。

依據本發明之第三態樣，其提供丁丙諾非及納美芬於製造治療疼痛之醫藥之用途，其中使用丁丙諾非及納美芬之量為遞送此醫藥至病患或到達病患血漿之量為22.6:1至40:1之重量比。

此態樣適當地包含丁丙諾非之用途及納美芬之用途，用於製造治療疼痛之醫藥，其中丁丙諾非係用於其止痛效果，但其量低於缺乏納美芬時對抗所給病患之疼痛的止痛效果所需之量。如此納美芬係加強丁丙諾非之止痛效果。又，其使此醫藥較不吸引醫藥成癮者。

依據第三態樣，丁丙諾非於製造醫藥之用途及納美芬於 製造醫藥之用途可包含如第一或第二態樣所述之任何特徵。

適當地，丁丙諾非於製造醫藥之用途及納美芬於製造醫藥之用途包含製造含如第一態樣之組成物之醫藥。然而，並未排除丁丙諾非及納美芬於製造具2個劑量單位(分別含丁丙諾非及納美芬)之醫藥之用途。

現將以實施例參照附隨之圖式的方式說明本發明，其中：第1圖包含顯示丁丙諾非之疼痛耐性及與納美芬組合之疼痛耐性之圖；及第2圖包含比較圖。

方法 傷害性感受試驗(Nociceptive testing)

使用冷加壓試驗(cold pressor (CP) test)評價丁丙諾非、丁丙諾非及納美芬或納美芬組合之抗傷害性感受。化合物形式為丁丙諾非HC1及納美芬HC1二水和物。CP試驗利用2個塑膠圓柱形容器，其一者填充溫水，另一者填充水及碎冰之組合使成為“雪泥狀”稠度。受試者將非主要使用的前臂及手浸入溫水恰好2分鐘。於1分45秒，於浸潤的手臂充氣血壓袖套至低於舒張血壓之20mmHg的壓力，於測定對冷的反應，血壓袖套將血流作用減低到最小。於恰好2分鐘時，將前臂由溫水移至冷水浴，於整個程序中覆蓋受試者眼睛以最小化分心及時間的提示。於浸潤肢體於冷水浴時，要求受試者指出當其第一次經歷疼痛(痛覺閾，CPTHR)，然 後要求其手臂留置不動浸潤直到其無法再忍受疼痛(痛覺耐性，CPTOL)。以秒記錄由浸潤於冰水中痛覺閾及痛覺耐性時間。強給180秒未揭開的切斷，於此時間後由於凍僵而無法再精確評價痛覺耐性時間。痛覺耐性(CPTOL)為目前研究中報告的疼痛反應參數。

於相同環境進行本試驗傷害性感受試驗，以最小化背景雜訊，可聽見的聲音及無可聽見滴嗒聲的鐘。週遭室溫及光照一致。沒有一次實驗者與受試者(他/她)討論試驗性能，或回答任何與平均痛覺耐性時間或任何先前結果有關的問題。

篩選

基於如先前醫學條件及醫藥濫用之此等因子，依據包涵及排除標準篩選測試前受試者。

試驗步驟

依據下列步驟測試適合的經篩選受試者。於到達試驗日，受試者提供尿液樣本，測試有無醫藥濫用(類鴉片、類毒麻脂(cannabinoids)、苯并二氮呯(benzodiazepines)及擬交感神經胺類)，於女性受試者，測試有無懷孕。於每一手臂(高於非主要使用的手臂之CP浸潤線)上插入22口徑留置性靜脈導管於最可取得之前臂靜脈。公螺旋式接口(luer lock)承接管注射位被附著於每一導管，使用一導管於試驗日全日血液抽樣，另一者用於輸液。然後將參加者連接監視器，其於試驗期間被設定為連續監視生理參數。

於每一試驗日，受試者接受30分鐘未盲目的鹽水靜脈 輸液，隨後一次或以上30分鐘的醫藥(或安慰劑)輸液。最初鹽水輸液之目的有2者：為了建立是否於輸液過程本身的反應可發生疼痛或生理參數之任何改變；及為確保經由導管進入靜脈無阻礙且輸液泵正確運作。

使用注射泵投與輸液，將醫藥及鹽水製備於30ml BD Plastipak注射器。輸液以每小時20ml的速率進行30分鐘。每一注射器附著於最小化體積延伸組(150cm管，母螺旋式接口，公螺旋式接口，0.5mL/30cm)。公螺旋式接口附著於桿栓套管。延伸組以醫藥/鹽水啟動，插入注射位。於丁丙諾非：拮抗劑比例研究，同時投與BUP及拮抗劑。於同時輸液此兩醫藥(經由一套管)，附著具2注射位之Y型套管延伸組於此導管，並插入桿栓套管(經由最少量體積延伸組連接每一注射器)於每一注射位。

於每一試驗日之多數時刻上進行一段試驗期，每一段試驗以下列所列順序測量：記錄噁心及鎮靜，取血液樣品，記錄生理學參數(脈搏、氧飽和及血壓)，完成傷害性感受試驗(如上列之細節)，及記錄呼吸(於CP之溫水組份期間記數完整一分鐘之每分鐘呼吸次數)。

於每次試驗全日之所定間期上進行試驗期，此等如下：1.輸液開始前；2.30分鐘鹽水輸液開始後20分鐘；3.30分鐘醫藥輸液開始後20分鐘，及此(持續)醫藥輸液終止後每小時。此係稱為沖洗期。進行每次30分鐘輸液開始後試驗期20分鐘之目的係使試驗完成的時間於開始隨後輸液之前。

結果之比較

各條件間之基線值不同，CPTOL資料表示為由基線之變化百分比以比較與不同醫藥組合有關之效果。於每一條件每一時間點之各參與者之反應表示為依據下列方程式由基線反應之變化百分比。數據表示為於每一條件之後醫藥期上此等值之平均(±SEM)。

此提供CPTOL改變百分比之值。

實施例 實施例1

編入4位19至27歲健康高加索人參與者(2位男性，2位女性)(平均±SEM，21.7±1.8歲)於此研究，平均體重為77.5kg(±9.1，63至104kg之範圍)且於篩選之平均CPTOL為38.7秒(±5.6，25至52秒之範圍)。男性與女性間於年齡(p=0.277)或於篩選之CPTOL(p=0.974)無明顯差異。

以IV輸液25:1之比例投與丁丙諾非及納美芬於受試者，投與之丁丙諾非為0.5μg/kg體重之劑量。CPTOL結果呈示於第1圖。未注意到引起擔心的副作用。

實施例2-比較例

作為比較例，於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及鹽水(稱為隨後為“僅BUP”)於實施例1之相同受試者，以0.5μg/kg體重之劑量再次投與丁丙諾非。CPTOL結果呈示於第1圖。

實施例3

於分隔日，以IV輸液投與丁丙諾非及納美芬為30:1之比例於實施例1之相同受試者，以0.5μg/kg體重之劑量投與丁丙諾非。CPTOL結果呈示於第1圖，未注意到引起擔心的副作用。

實施例4至6之比較

由實施例1、2及3計算由基線之CPTOL百分比改變，結果示於第2圖，其可見丁丙諾非及納美芬組合相較於僅丁丙諾非之顯著優點。

實施例7-丁丙諾非/納美芬非腸胃道組成物

具下列組成物之非腸胃道調配物：

依序攪拌溶解右旋糖、丁丙諾非氫氯酸鹽及納美芬或納美芬氫氯酸鹽於約95%分批量之注射用水。經添加0.1M氫氯酸調整此溶液之酸度至pH4.0，並製作溶液至注射用水之體積。將此溶液通過過濾膜並轉移至含經滅菌2ml玻璃安瓿而含2ml此溶液。密封此安瓿並經高壓鍋滅菌此產物。

第1圖為包含顯示丁丙諾非之疼痛耐性及與納美芬組合 之疼痛耐性之圖。

第2圖為包含比較圖。

Claims (8)

1. 一種止痛組成物，為非腸胃道單位劑型或適合經由黏膜或皮膚遞送之單位劑型，此組成物包含丁丙諾非(buprenorphine)及一定量之納美芬(nalmefene)，以被遞送或到達病患血漿之丁丙諾非對納美芬之重量比為25：1至40：1之範圍。
2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中丁丙諾非於單位劑型之量為10μg至8mg。
3. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中此組成物含丁丙諾非及納美芬之比例為25：1至36：1。
4. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中此組成物含丁丙諾非及納美芬之比例為25：1至32：1。
5. 如申請專利範圍第1或2項之組成物，其中此組成物含丁丙諾非及納美芬之比例為25：1至30：1。
6. 一種如申請專利範圍第1項之止痛組成物用於製備治療人類病患疼痛之藥物的用途，此用途包含經非腸胃道或皮膚或黏膜路徑投與人類病患丁丙諾非及納美芬，以被遞送或到達病患血漿之丁丙諾非對納美芬之重量比為25：1至40：1之範圍。
7. 一種丁丙諾非及納美芬於製造治療疼痛用醫藥之用途，其中使用丁丙諾非及納美芬之量為此醫藥被遞送或到達病患血漿之重量比為25：1至40：1之範圍。
8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中丁丙諾非之投與為每24小時每公斤體重0.25至640μg之範圍。