KR20090115862A - 부프레노르핀 및 날메펜을 함유하는 개량 약용 조성물 - Google Patents

Abstract

비경구 단위 투여형이나, 진피 또는 점막을 통해 전달하기에 적합한 단위 투여형의 진통 조성물로서, 상기 조성물은 부프레노르핀과 날메펜을, 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로 함유한다. 부프레노르핀의 진통 활성은 적은 투여량의 날메펜에 의하여 증가된다. 또한, 통증 치료 방법과, 약제의 제조에 있어서의 부프레노르핀 및 날메펜의 용도가 제공된다.

Description

부프레노르핀 및 날메펜을 함유하는 개량 약용 조성물{IMPROVED MEDICINAL COMPOSITIONS COMPRISING BUPRENORPHINE AND NALMEFENE}

본 발명은 날메펜(nalmefene)과 배합된 부프레노르핀(buprenorphine)을 함유하는 약용 조성물과, 그러한 조성물의 제조 및 임상 실시에 있어 진통제로서의 그 용도에 관한 것이다.

오피오이드(opioid)는 극심한 통증을 완화 조절하는데 있어 특히 효과가 있지만, 불쾌하고 있을지도 모를 위험한 유해 효과로 인해 그 용도가 제한된다. 이러한 유해 효과로는 진정 작용, 호흡 저하, 구역(nausea) 및 위장 문제 등을 들 수 있다. 따라서 유해 효과를 최소화하기 위한 노력들이 이루어져 왔다.

많은 오피오이드들이 있으며, 일부는 다른 것들보다도 더욱 심각한 유해 효과를 초래한다. 따라서, 진통 조성물에 사용되는 오피오이드를 신중하게 선택하는 것 자체로도 유해 효과의 발병률 및 중증도(severity)를 감소시킬 수 있다. 특히 적합한 오피오이드는 커다란 물질적 의존성을 일으키지 않고, 작용제(모르핀-유사)와 길항제 특성을 모두 갖는 것으로 입증된 부프레노르핀이다.

부프레노르핀(N-시클로프로필메틸-7[알파]-[1-(S)-하이드록시-1,2,2-트리메틸-프로필]6, 14-엔도에타노-6,7,8,14-테트라하이드로노로리파빈의 국제적인 일반 명)은, 다른 아편 진통제에서 나타나는 정신병 유발 효과를 나타내지 않는, 효능있는 아편 부분 작용 진통제이다. 그러나, 부프레노르핀은, 비록 이의 부분 작용제 특성들의 직접적인 결과로서의 호흡 저하에 대한 이의 효과에 한계가 있다고 할지라도, 일부 환자에게 구역과 구토, 변비 및 호흡 저하 등의 아편 작용제의 전형적인 부작용을 가져온다.

또한, 오피오이드 치료와 기타 약물을 결합시켜 유해 효과의 발병률 및 중증도를 최소화시키면서, 오피오이드의 진통 효과를 강화시키기 위한 시도들이 이루어져 왔다.

하나의 접근법은 오피오이드 치료에 비오피오이드 진통제(non-opioid analgesic)를 추가하는 것이다. 항통증수용(antinociception)을 달성하기 위하여 더 낮은 농도의 오피오이드가 사용되어야 하고, 그에 따른 유해 효과의 감소가 있어야 한다는 것이 본원에 있어서의 이론적 해석이다.

또 다른 접근법은 오피오이드 작용제와, 적은 투여량의 오피오이드 길항제의 복합 투여(co-admininistration)이다. 이러한 오피오이드 길항제는 날메펜((5)-17-(시클로프로필메틸)-4,5-에폭시-6-메틸렌-모르피난-3,14-디올의 국제적인 일반명)이다.

EP 1242087A에는 부프레노르핀의 비경구 투여형 및 설하 투여형이 적은 투여량의 날메펜에 의해 증가되고 강화되는 것이 기재되어 있다. 래트에 대한 시험에 근거하면, 부프레노르핀 대 날메펜의 적절한 중량비는 12.5:1 내지 22.5:1, 바람직하게는 15:1 내지 20:1로 확인된다.

인간을 대상으로 한 연구가 수행되어 오고 있으며, 오피오이드 작용제로서의 부프레노르핀 및 오피오이드 길항제로서의 날메펜의 배합 사용에 관한 새로운 연구결과가 이루어지고 있다. 이러한 새로운 연구 결과는 인간에게 효과적인 진통을 가져올 치료적 투여량에 대한 우리들의 이해력을 넓힌다.

본 발명의 첫 번째 측면에 따르면, 비경구 단위 투여형이나, 점막 또는 진피를 통해 전달하기에 적합한 단위 투여형의 진통 조성물로서, 부프레노르핀과 날메펜을, 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로 함유하는 것인 진통 조성물을 제공한다.

부프레노르핀의 진통 작용은 상대적으로 적은 농도의 날메펜에 의해 증가되는 것으로 여겨진다.

본원에서 사용되는 용어 '부프레노르핀' 및 '날메펜'은 단순 관련된, 제약학적 화합물, 예를 들어 에스테르, 염기 및 염, 예컨대 산 부가염을 포함하는 것을 의미한다. 특히 바람직한 염은 염산염(hydrochloride)이다. 그러나, 본원에 언급된 비와 중량은 염, 염기 또는 에스테르에 관한 것이 아니라, 부프레노르핀 및 날메펜 그 자체(per se)에 관한 것이다.

용어 '비경구'는 소화관을 통하지 않는 다른 임의의 방법에 의한 조성물의 투여를 포괄하는 것을 의미한다.

용어 '점막'은 임의의 점액질 막을 포괄하는 것을 의미하며, 경구 점막, 직장 점막, 질 점막 및 코 점막을 포함한다. 용어 '진피'는 비점막(non-mucosal) 피부를 나타낸다.

투여는 몇 분간 소요될 수 있다. 바람직하게 투여는 적어도 1분, 바람직하게는 적어도 2분, 바람직하게는 적어도 3분의 기간에 걸쳐 이루어진다. 바람직하게, 투여는 최대 10분, 바람직하게는 최대 7분, 바람직하게는 최대 5분의 기간에 걸쳐 이루어진다.

경피 또는 경점막 투여를 위한 단위 투여형은 예를 들어, 정제, 필름, 스프레이, 패치, 룹-인(rub-in) 조성물 또는 로젠지(lozenge)일 수 있다. 두 번째 측면에서 추가로 기술될 수 있는 투여는, 부프레노르핀과 날메펜을, 바람직하게는 이러한 형태로 함유하는 약제의 전달을 포함할 수 있다.

경피 투여는 진피를 통한 임의의 투여 모드를 포괄할 수 있다. 경점막(transmucosal) 투여는 점막을 통한 임의의 투여 모드를 포괄할 수 있고, 투여 부위로는 예를 들어, 질 및 직장 점막과, 바람직하게는 구강-비강 점막, 예를 들어, 코, 목, 볼(buccal) 및 설하 부위 등이 있다. 코 및 설하 투여가 특히 바람직하다.

바람직하게는, 부프레노르핀 대 날록손의 확정비는 투여가 완료된 후 60분 내에 달성된다; 즉, 투여가 완료된 후 60분 내의 어떤 시간에, 확정 약물 비가 혈장 내에 달성되는 것이 바람직하다.

바람직한 조성물은 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 적어도 X:1 (X 대 1)(여기에서 X는 23, 바람직하게는 24, 바람직하게는 25이다)인 부프레노르핀과 날메펜을 포함할 수 있다.

바람직한 조성물은 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 Y:1 (Y 대 1)을 초과하지 않는(여기에서 Y는 36, 바람직하게는 32, 바람직하게는 30이다)인 부프레노르핀과 날메펜을 포함할 수 있다.

놀랍게도, 본 발명에서 사용되는 부프레노르핀에 대한 날메펜의 농도가 심지어 낮은 경우에도, 날메펜이 부프레노르핀의 작용제 활성을 증대시키는 것을 확인하였다. 또한, 날메펜을 사용함으로 인하여 부프레노르핀의 유해 효과 및/또는 오용을 최소화시킬 수 있다. 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 25:1 또는 그 이상, 예를 들어 30:1인 것이 특히 효과적이라는 것은 놀라운 발견이다.

조성물은 비경구 단위 투여형을 포함할 수 있고, 비경구 조성물 내의 부프레노르핀 대 날메펜의 비는 적용시 환자의 혈장에서 생산되는 것과 실질적으로 동일할 수 있다. 따라서, 비경구 투여형은 부프레노르핀과 날메펜을, 혈장 내 중량 비에 대하여 앞서 언급했던 임의의 중량 비로 함유할 수 있다.

인간에게, EP 1242087B에 기술된 바와 같이, 약효의 증강 없이 만족스러운 통증 경감을 얻기 위하여, 체중 kg당 약 40㎍의 부프레노르핀의 투여량이 적절하게 필요하다. 따라서, 50 내지 80kg의 전형적인 체중에 대하여, 부프레노르핀 투여량은 하루 당 부프레노르핀의 2mg 내지 3.2mg이 될 것이다. 이것은 4단위 투여량으로 편리하게 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물에서 효과가 있도록 하기 위하여 필요한 부프레노르핀의 양은 날메펜의 약효 증가 효과가 없는 상태에서 효과가 있도록 하기 위하여 필요한 양보다 적다.

중요하게, 날메펜의 약효 증가 효과를 갖는 것과, 날메펜의 약효 증가 효과를 갖지 않는, 동일한 투여량의 부프레노르핀을 비교하면, 전자의 조성물들(즉, 또한 날메펜을 함유)에 의해 달성되는 진통의 크기 및 지속 기간이 현저하게 증가된다. 따라서, 날메펜과 배합하여 사용될 때 부프레노르핀의 더 적은 투여량으로 동일한 진통 성능이 달성될 수 있다. 치료 범위 내에서 또는 치료 범위를 넘어서, 증가된 진통 효과가 달성될 수 있고 및/또는 감소된 농도의 부프레노르핀이 사용될 수 있다는 것이 제안된다.

적절하게는, 본 발명의 조성물(날메펜 함유)의 단위 투여량은, 날메펜이 포함되지 않은 부프레노르핀의 단위 투여량으로 대응하는 통증 경감을 얻는데 필요한 양 미만의 양의 부프레노르핀을 함유한다.

적절하게는, 본 발명의 조성물은 단위 투여량 당 부프레노르핀을 적어도 10 ㎍, 바람직하게는 적어도 15 ㎍, 바람직하게는 적어도 20 ㎍, 바람직하게는 적어도 30 ㎍, 및 가장 바람직하게는 적어도 40 ㎍ 함유한다. 이러한 값은 낮은 투여량에서 진통을 달성하는 데 있어서의 본 발명의 이점을 반영한다.

적절하게는, 본 발명의 조성물은 부프레노르핀을 통상의 임상 실시에서의 상한까지의, 임의의 양으로 함유할 수 있다. 적절하게는, 본 발명의 조성물들은 단위 투여량 당 부프레노르핀을 32 mg까지, 바람직하게는 16 mg까지, 바람직하게는 8 mg까지, 바람직하게는 4 mg까지, 바람직하게는 2 mg까지, 바람직하게는 1 mg까지, 바람직하게는 600 ㎍까지, 바람직하게는 400 ㎍까지, 바람직하게는 200 ㎍까지, 바람직하게는 160 ㎍까지, 및 가장 바람직하게는 100 ㎍까지 함유할 수 있다.

적절하게는, 본 발명에 따르면, 환자에게 24시간 당 (체중의)kg 당 적어도 0.25 ㎍의 부프레노르핀이 투여된다. 바람직하게 양은 적어도 0.5 ㎍, 바람직하게는 적어도 1 ㎍, 바람직하게는 1.5 ㎍ 및 가장 바람직하게는 적어도 2 ㎍이다.

적절하게는, 본 발명에 따르면, 환자에게 24시간 당 kg 당 640 ㎍까지의 부프레노르핀이 투여된다. 바람직하게 양은 320 ㎍까지, 바람직하게는 160 ㎍까지, 바람직하게는 80 ㎍까지, 바람직하게는 40 ㎍까지, 바람직하게는 20 ㎍까지, 바람직하게는 16 ㎍까지, 그리고 바람직하게는 12 ㎍까지이다. 가장 바람직한 양은 8 ㎍ 이하이다.

본 발명의 조성물을 적절하게 사용하여 통증 경감을 달성하기 위하여 환자에게 투여하는 부프레노르핀의 양은, 24시간 당 적어도 40 ㎍, 바람직하게는 적어도 60 ㎍, 바람직하게는 적어도 80 ㎍, 바람직하게는 적어도 120 ㎍ 및 가장 바람직하게는 적어도 160 ㎍이다.

본 발명의 조성물을 적절하게 사용하여 통증 경감을 달성하기 위하여 환자에게 투여하는 부프레노르핀의 양은, 32 mg까지, 바람직하게는 16 mg까지, 바람직하게는 8 mg까지, 바람직하게는 4 mg까지, 바람직하게는 2 mg까지, 바람직하게는 1 mg까지, 바람직하게는 800 ㎍까지, 바람직하게는 600 ㎍까지, 바람직하게는 400 ㎍까지, 바람직하게는 200 ㎍까지, 바람직하게는 160 ㎍까지, 바람직하게는 100 ㎍까지이다.

적절하게는, 날메펜을 함유하는 조성물은 단위 투여량 당 날메펜을 0.4 ㎍ 내지 24 ㎍, 바람직하게는 0.6 ㎍ 내지 12 ㎍, 가장 바람직하게는 0.8 ㎍ 내지 6 ㎍ 함유한다.

적절하게는 투여되는 날메펜의 양은 24시간 당 체중 kg 당 0.01 내지 0.8 ㎍이다. 바람직한 양은 적어도 0.02 ㎍, 또한 바람직하게는 적어도 0.03 ㎍이다. 바람직하게는 상기 양은 0.4 ㎍ 이하이고, 바람직하게는 0.05 ㎍ 이하이다. 바람직하게는 0.04 ㎍ 이하이다.

적절하게는, 투여되는 날메펜의 양은 24시간 당 1 ㎍ 내지 80 ㎍, 바람직하게는 2 ㎍ 내지 36 ㎍, 바람직하게는 3 ㎍ 내지 20㎍, 바람직하게는 4 ㎍ 내지 10 ㎍의 범위 내에 있다

환자에게 투여될 수 있는 화합물의 양으로 앞서 언급된 것은 성인 환자와 관계된 것이다.

투여되는 부프레노르핀 및 날메펜의 절대량이 얼마이던지, 부프레노르핀 대 날메펜의 비로서 본원에 언급된 정의들이 충족되어야 한다.

부프레노르핀과 날메펜 적절량을 약학적으로 수용가능한 희석제 및/또는 담체와 함께 함유하는, 단위 투여형, 즉, 물리적으로 분리된 단위의 조성물로 제형화하는 것이 바람직하다. 이러한 비경구 투여용 단위 투여형은 앰플의 형태가 적합하다. 점막을 통한 전달용은, 예를 들면 설하 정제, 필름 또는 로젠지의 형태일 수 있다.

본 발명의 조성물은 완충제 시스템, 예를 들어, 시트르산 및 시트르산나트륨 등의 유기산 및 이들의 염을 함유할 수 있다.

설하 투여형들의 형태의 조성물은 락토오스, 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 또는 이들의 혼합물과 같은 물질로부터 선택되는 가용성 부형제를 적절하게 함유한다. 또한, 이들은 전분과 같은 물질들, 포비돈 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 결합제 및 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제로부터 선택되는 과립 및 붕해제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용으로 의도된 조성물들은 멸균수 내의 부프레노르핀과 날메펜의 등장 용액을 포함할 수 있다. 통상적으로 이 용액은 덱스트로스를 사용하여 등장성을 부여하고 고압멸균기(autoclaving)로 멸균하거나, 또는 막 필터(membrane filter)를 통해 여과시켜 멸균하여 제조된다. 이 조성물들은 근육내로, 진피내로, 복막내로, 정맥내로, 동맥내로, 피하내로 투여되거나 또는 경막외 경로를 통해서 투여될 수 있다.

앞서 기술된 바와 같은, 비경구 투여용 또는 점막을 통한 전달, 예컨대 설하 투여용 조성물은 당업계의 기술자에 공지된 제조 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 두 번째 측면에 따르면, 인간 환자의 통증 치료 방법이 제공되는데, 이 방법은 부프레노르핀과 날메펜을, 인간 환자의 혈장에 전달되거나 또는 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로, 비경구나, 진피 또는 점막 경로에 의하여 인간 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 바람직한 비는 첫 번째 측면과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.

적절하게는, 이 방법은 점막을 통한 전달을 포함한다. 이 방법은 설하 단위 투여 형태로 전달되는 것을 포함할 수 있다.

적절하게는, 본 방법은 부프레노르핀의 진통 활성을 증가시키고, 특히 부프레노르핀의 진통 활성과 날메펜의 항-남용 존재간의 균형을 가장 능률적으로 활용할 목적으로, 부프레노르핀과 상당량의 날메펜의 투여를 포함한다. 이 균형은 정말로 중요한 것으로 여겨질 것이다. 약제는 그것의 의도된 기능을 달성하기 위한 강력한 진통제임에 틀림없다. 동시에 현 시점에 있어 오피오이드 약제들이 중독자에 의한 남용을 단념시키는 것은 극히 중요하다. 본 발명은 이러한 관점에서 매우 효과적이라고 여겨진다.

부프레노르핀의 및 날메펜의 개별 투여는 본 방법에서 배제되지 않는다. 그러나, 적절하게는, 본 방법은 부프레노르핀 및 날메펜을 함유하는 조성물을 인간에 투여하는 것을 포함한다. 적절하게는, 본 방법은 첫 번째 측면에 따른 조성물을 사용한다. 첫 번째 측면과 관련하여 상기에서 주어진 정의는 두 번째 측면에 적용되지만, 부프레노르핀과 날메펜이 원칙적으로 두 번째 측면에서 개별적으로 투여될 수 있다는 것을 주의하여야 한다.

적절하게는, 본 방법은 1일 당 체중 kg 당 부프레노르핀 0.25 ㎍ 내지 20 ㎍을 인간 또는 동물에 투여하는 것을 포함한다.

본 방법은 단독으로 투여되는 경우 최소의 항통증수용(antinociception)을 일으키거나 어떠한 항통증수용도 일으키지 않는 부프레노르핀의 투여량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 방법은 본 발명의 첫 번째 측면과 관련하여 상기 언급된 바와 같이, 부프레노르핀과 날메펜의 양을 인간에 투여하는 것을 포함할 수 있다.

본 방법은 첫 번째 측면에 관련하여 기술된 것으로서 임의의 특징을 포함할 수 있다.

본 발명의 세 번째 측면에 따르면, 통증 치료용 약제의 제조에 있어서의 부프레노르핀과 날메펜의 용도가 제공되는데, 여기서 부프레노르핀과 날메펜은 약제가 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내로 환자에게 전달되거나 환자의 혈장에 도달하는 양으로 사용된다.

적절하게는 본 측면은 통증 치료용 약제를 제조하는 데에 있어서의 부프레노르핀과 날메펜의 용도를 포함하는데, 여기에서 부프레노르핀은 날메펜없이 주어진 환자에게 주어진 통증에 대하여 주어진 진통 효과를 주기 위해 필요한 농도보다 더 낮은 농도에서 그것의 진통 효과를 나타내도록 사용된다. 따라서, 날메펜은 부프레노르핀의 진통 효과를 증가시킨다. 또한, 그것은 약제가 약물 중독자에게 덜 매혹적이게 한다.

세 번째 측면에 따른 약제의 제조에 있어서의 부프레노르핀의 용도와 날메펜의 용도는 첫 번째 또는 두 번째 측면에 관련되어 기술된 임의의 특징을 포함할 수 있다.

적절하게는, 약제의 제조에 있어서의, 부프레노르핀과 날메펜의 용도는 첫 번째 측면에 따른 조성물을 포함하는 약제의 제조를 포함한다. 그러나, 부프레노르핀과 날메펜을 각각 함유하는, 2개의 투여량 단위를 갖는 약제의 제조에 있어서의 부프레노르핀과 날메펜의 용도가 배제되지는 않는다.

방법

통증수용( nociceptive ) 검사

부프레노르핀과, 부프레노르핀 및 날메펜 또는 날메펜 배합물의 항통증수용을 평가하기 위하여 한랭 혈압 반응 검사(CP; cold pressor test)를 하였다. 화합물 형태는 부프레노르핀 HCl과 날메펜 HCl 2수화물이었다. CP 검사에서는 2개의 플라스틱 실린더 용기를 사용하였는데, 그 중 하나는 따뜻한 물로 채웠고, 다른 하나는 물과 분쇄 얼음의 배합물로 채워 "슬러시" 농도가 되도록 하였다. 실험 대상은 비우성(non-dominant) 아래팔과 손을 따뜻한 물에 정확하게 2분간 담갔다. 1분 45초에, 담근 팔 상의 혈압 측정 띠(blood pressure cuff)가 확장기 혈압 20 mmHg 아래 압력으로 팽창되었다. 혈압 측정 띠는 차가운 것에 대한 반응을 결정하는 혈류의 역할을 최소화시켰다. 정확하게 2분에, 아래팔을 따뜻한 수조에서 차가운 수조로 옮겼다. 전 과정에 걸쳐 실험 대상의 눈을 가림으로써 주의산만과 시간에 대한 신호 인자를 최소화하였다. 차가운 수조 내에 팔다리를 담근 채로, 실험 대상에게 그들이 처음 통증을 경험하였을 때를 알리도록 하였고(통증 역치, CPTHR), 그런 후에 그들이 더이상 통증을 참을 수 없을 때까지 그들의 팔을 잠기도록 한 채로 있도록 하였다(통증 내성, CPTOL). 통증 역치 시간 및 통증 내성 시간을 차가운 물에 담근 때로부터의 초로 기록하였다. 감각이 없어져(numbness) 통증 내성을 더이상 정확하게 측정할 수 없게 된 후에, 180초의 개시하지 않은 중단(undisclosed cut-off)을 두었다. 통증 내성(CPTOL)은 현재의 검사에 있어서 보고된 통증 반응 변수이다.

본 검사에서, 통증수용 검사는 배경 잡음과 가청 목소리가 최소화되고, 똑딱 소리가 나는 시계가 없는 동일한 환경에서 수행되었다. 주위 방 온도 및 밝기는 일정하게 유지되었다. 어떠한 경우에도 실험자는 실험 대상의 검사에 있어서의 수행에 관하여 실험 대상과 논의하지 않았고, 평균 통증 내성 시간 또는 임의의 이전의 결과와 관련한 어떠한 질문에 대하여 대답하지 않았다.

스크리닝

이전의 의학 상태 및 약물 남용과 같은 요인에 기초한 포함 및 배제 기준에 따라 검사 실험 대상을 스크리닝하였다.

검사 과정

적절하게 스크리닝된 실험 대상을 다음의 과정에 따라 검사하였다. 실험 대상은 검사하는 당일 도착하자마자 소변 시료를 제공하도록 하였고, 이를 검사하여 남용 약물(오피오이드, 칸나비노이드, 벤조디아제핀 및 교감신경작용 아민) 및 여성 실험 대상의 임신 여부를 확인하였다. 각각의 팔 상에서 가장 잘 이용할 수 있는 아래팔 정맥(비우성 팔에 대한 CP 담금선 위) 내로 22 가우스 유치 정맥 카테터(gauge indwelling venous catheter)를 삽입하였다. 수 루어 락 어댑터 삽입 부위(male luer lock adaptor injection site)를 각각의 카테터에 부착시켰다. 하나의 카테터는 검사 당일 전반에 걸쳐 혈액 샘플링에 사용되었고, 나머지 하나는 주입에 사용되었다. 그런 후에 참가자를, 검사 세션 기간 중의 생리적 변수를 계속적으로 모니터하도록 설정된 모니터에 연결시켰다.

각각의 검사일에, 실험 대상에게 30분 가려진 채로 염수(saline)의 정맥 내 주입을 수행하고, 뒤이어 30분 약물(또는 위약) 주입을 1 이상 수행하였다. 초기의 염수 주입의 목적은 통증 또는 생리적인 변수에 있어서의 임의의 변화가 주입 공정 그 자체에 대한 반응으로서 일어나는지 여부를 확인하기 위한 것과, 카테터를 통하여 정맥으로의 접근에 장애가 있는지와 주입 펌프가 올바르게 작동하는지를 확인하기 위한 것의 2가지였다.

시린지 펌프를 사용하여 주입물을 투여하였다. 약물과 염수를 30 ml BD 플라스티팩 시린지(Plastipak syringe) 내에 넣어 준비하였다. 주입은 시간 당 20 ml의 속도로 30분간 수행되었다. 각각의 시린지를 최소 용적 신장 세트(minimum volume extension set) (150 cm 튜브, 암 루어 락, 수 루어 락, 0.5 mL/30 cm)에 부착시켰다. 수 루어 락을 레버 락 캔뉼라(lever lock cannula)에 부착시켰다. 신장 세트는 약물/염수로 시발(prime)되었고 삽입 부위 내로 삽입되었다. 부프레노르핀:길항제 비 연구에서, BUP와 길항제를 동시에 투여하였다. 2개 약물(하나의 캔뉼라를 통하여)의 동시 주입을 위하여, 2개의 삽입 부위를 가지는, Y-타입 카테터 신장 세트를 카테터에 부착시켰고, 레버 락 캔뉼라(각각의 시린지에 최소 용적 신장 세트를 통하여 연결됨)를 각각의 삽입 부위에 삽입하였다.

검사 세션은 각각의 검사일 동안 수많은 경우에 대하여 수행되었다. 각각의 검사 세션은 나열되는 순서의 다음의 측정으로 이루어졌다: 구역과 진정 기록, 혈액 시료 채취, 생리학적 변수 기록 (맥박, 산소 포화도 및 혈압), 통증수용 검사(상술한 바와 같음) 완료 및 호흡 기록 (CP의 따뜻한 물 성분 중에서 1분 내내 계수된 분당 호흡).

각각의 검사일 전체에 걸쳐서 설정된 간격으로 검사 세션을 수행하였다. 이들은 다음과 같았다: 1. 주입 개시 전; 2. 30분 염수 주입 개시 후 20분; 3. 30분 약물 주입 개시 후 20분, 및 (마지막) 약물 주입의 정지 후 시간마다. 이것은 세척 기간(washout period)으로 언급된다. 각각의 30분 주입을 개시한 후 검사 세션 20분을 수행하는 목적은 후속 주입을 시작하기 전에 검사를 위한 시간이 완료되도록 하기 위함이었다.

결과의 비교

상태들간의 기준선 값이 상이하기 때문에, 상이한 약물 배합물과 관련된 효과를 비교하기 위하여 CPTOL 데이터는 기준선으로부터의 백분율 변화로서 나타내었다. 각각의 상태에 대한 각각 시점에서의 각각의 참가자의 반응은 아래의 식에 따라 기준선 반응으로부터의 백분율 변화로서 나타내었다. 데이터는 각각의 상태에 대한 각각의 약물 후 검사 세션의 이들 수치의 평균(±SEM)으로 나타내었다.

이것은 백분율 변화 CPTOL에 대한 값을 제공한다.

본 발명은 첨부된 도면들을 참고하여 실시예에 의하여 설명될 것이다.

도 1은 부프레노르핀과, 부피르노르핀 및 날메펜 배합물에 대한 통증 내성을 보이는 그래프를 포함한다. 그리고

도 2는 비교 그래프를 포함한다.

실시예 1

19 내지 27세(평균 ± SEM, 21.7 ± 1.8세)의 범위인 4명의 건강한 카프카스인(Caucasian) 지원자(남성 2, 여성 2)를 본 연구에 등록시켰다. 평균 체중은 77.5kg(±9.1, 63-104kg 범위)였고, 스크리닝에서 평균 CPTOL은 38.7초(±5.6, 25-52초 범위)였다. 나이(p=0.277) 또는 스크리닝 CPTOL(p=0.974)의 면에서 남성과 여성간에 의미있는 차이는 없었다.

실험 대상에 부프레노르핀과 날메펜을 Ⅳ 주입에 의해 25:1의 비로 실험 대상에 투여하였고, 부프레노르핀은 0.5 ㎍/kg 체중의 투여량으로 투여되었다. CPTOL 결과를 도 5에 나타내었다. 걱정을 야기하는 어떠한 유해 효과도 확인되지 않았다.

실시예 2- 비교

비교예로서, 실시예 1과 동일한 실험 대상에 부프레노르핀과 염수(이후, "BUP 단독"으로 언급)를 IV 주입에 의하여, 다른 날(separate day)에 투여하였다. 부프레노르핀을 0.5 ㎍/kg 체중의 투여량으로 다시 투여하였다. CPTOL 결과를 도 5에 나타내었다.

실시예 3

실시예 1과 동일한 실험 대상에 부프레노르핀과 날메펜을 IV 주입에 의하여, 30:1의 비로 다른 날(separate day)에 투여하였고, 부프레노르핀은 0.5 ㎍/kg 체중의 투여량으로 투여되었다. CPTOL 결과를 도 1에 나타내었다. 걱정을 야기하는 어떠한 유해 효과도 확인되지 않았다.

실시예 4 - 6의 비교

실시예 1, 2 및 3에 대하여 기준선으로부터 CPTOL의 백분율 변화를 계산하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 부프레노르핀 단독에 비해, 부프레노르핀과 날메펜 배합물의 이점이 있었음을 확인할 수 있었다.

실시예 7 -부프레노르핀/날메펜 비경구 조성물

주사용 물의 약 95% 배치 용적 중에서 교반시키면서, 덱스트로스, 부프레노르핀 염산염 및 날메펜 또는 날메펜 염산염을 차례로 용해하여 다음의 조성을 갖는 비경구 제형을 제조하였다:

	mg/ml.
부프레노르핀 HCl 염	0.01
날메펜 HCl 염	0.004
무수 덱스트로스	52.0
염산	pH 4.0 까지
주사용 물	1.0 ml 까지

0.1M 염산을 첨가하여 이 용액의 산도를 pH 4.0으로 조정하였고, 용액에 주사용 물을 사용하여 용적을 맞추었다. 용액을 막 필터를 통하여 여과시켰고, 멸균된 2ml 유리 앰플로 옮겨 용액 2 ml가 이에 함유되도록 하였다. 이 앰플을 밀봉하였고, 또한 생성물을 고압멸균기(autoclaving)로 멸균시켰다.

Claims (7)

1. 비경구 단위 투여형이나, 점막 또는 진피를 통해 전달하기에 적합한 단위 투여형의 진통 조성물로서, 상기 조성물은 부프레노르핀과 날메펜을, 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로 함유하는 진통 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 단위 투여형 중의 상기 부프레노르핀의 양은 10 ㎍ 내지 8 mg인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 조성물은 부프레노르핀과 날메펜을, 23 대 36, 바람직하게는 24 대 32, 바람직하게는 25 대 30의 비로 함유하는 조성물.
4. 인간 환자의 통증 치료 방법으로서, 상기 방법은 부프레노르핀과 날메펜을, 환자의 혈장에 전달되거나 도달하는 부프레노르핀 대 날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로, 비경구나, 진피 또는 점막 경로에 의하여 인간 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
5. 통증 치료용 약제의 제조에 있어서의 부프레노르핀과 날메펜의 용도로서, 상기 부프레노르핀과 날메펜은 약제가 부프레노르핀:날메펜의 중량 비가 22.6:1 내지 40:1의 범위 내인 양으로 환자에게 전달되거나 환자의 혈장에 도달하는 양으로 사용되는 것인 용도.
6. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 상기 부프레노르핀의 투여는 24시간 당 체중 kg 당 0.25 내지 640 ㎍의 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법 또는 용도.
7. 본 발명에 따라 본 명세서에 실질적으로 설명된 조성물 또는 방법 또는 용도.

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