TWI454267B - 磷酸鹽吸附劑 - Google Patents

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Description

磷酸鹽吸附劑
本發明之主旨為包含鈣、鎂及鐵鹽之混合物之組成物其係用作為吸附磷酸鹽之藥學製劑，特別係用作為高磷血症之治療、慢性腎功能不全(CKD)病人之治療及血液透析病人治療用之藥學製劑。根據本發明之組成物可用於人體之治療以及用於動物用藥領域。
眾所周知患有慢性腎功能不全之病人於大部分情況下皆有鈣及磷自我調節障礙。因此作為腎功能不全之最常見的併發症，須提及腎性骨病。
於腎性骨病，腸鈣再吸收減少，接著為鈣插層入骨質減低，結果導致所謂的低鈣血症(無鈣質沉著症)，表現於鈣化缺陷及骨質疏鬆。除了腎性骨病外，磷排泄不足也可能導致血中磷濃度的升高，結果導致高磷血症。兩種現象的交互作用表現成繼發性副甲狀腺功能亢進症，結果導致骨骼破壞。
因此於腎功能不全諸如特別為慢性腎病，小心控制腸及血液或血清中的磷蓄積，乃預防繼發性副甲狀腺功能亢進症及代謝性鈣化所需。
常見減低磷之程序包括限制膳食磷，於腎衰竭的早期階段可能足夠控制血清磷含量。於後期腎衰竭或致命性腎衰竭且特別於長期透析期間，磷之尿液排泄量通常極低。
此外，飲食限制無法保證限制磷與足夠蛋白質及礦物質供應量間的適當平衡，因而無法保證營養的平衡。如此，特別於腎衰竭之惡化狀態，特定病理性磷濃度幾乎無法代償。
結果，於醫藥領域廣泛採行投予磷酸鹽結合劑。
眾所周知之磷酸鹽結合劑為含金屬離子之組成物，大部分係含有呈單一物質形式之無機鹽或含金屬離子聚合物，例如磷能解(Sevelamer)。
極為常見之磷酸鹽結合吸附劑係以含鋁之鹽類或組成物為主，諸如氫氧化鋁或羥碳酸鋁及其它鋁(III)組成物。此種以鋁為主之磷酸鹽吸附劑之一大缺點為接觸胃液時部分溶解，而於胃及胃腸道釋放出Al3+ 。Al3+ 蓄積之毒性效應最終可能導致腦病變。
至於替代之道，已經發現及一般採用鈣鹽例如乙酸鈣及碳酸鈣，鎂鹽例如碳酸鎂、碳酸鑭，鐵化合物例如檸檬酸鐵、乙酸鐵、安定化之鐵氧化物、鐵氫氧化物、鐵羥氫氧化物或鐵錯合物，例如說明於US 4,970,079其可結合磷酸鹽。但若該等化合物組合食物或組合胃液而可溶解或可增溶，則所述化合物或其離子也可能被吸收。因此例如殆不可溶之鹽類諸如碳酸鹽類可能與胃液之鹽酸交互作用而形成Ca2+ 或者Mg2+ 。於鐵化合物Fe3+ 之情況下，以及進一步與抗壞血酸組合之情況下，可能形成Fe2+ 。全部此等離子皆可藉生理徑路吸收。
市場上可取得且於藥業領域說明之用於磷酸鹽結合之製劑通常包含單一製劑，其提供所用化合物之最高可能的吸收，經常導致所投予之離子超過生理需求之用藥過量。此等過高劑量可能干擾生理平衡，進一步造成器官的應變，而由於礦物質之過高劑量導致額外副作用。舉例言之，鈣離子之用藥過量及高劑量再吸收，造成高鈣血症，大劑量鎂引發腹瀉伴隨而來的高鎂血症。因此限制此等製劑用作為單一藥劑的使用。
多於一種具有磷酸鹽結合能力之藥劑組合於製劑用於治療高磷血症，例如已經說明於EP 1 046 410 A2，述及含鈣及含鎂磷酸鹽結合劑的使用，其特徵為於生理條件下容易溶解之鈣化合物及鎂化合物的同時施用。根據該發明，據稱同時投藥為有利，原因在於鈣離子及鎂離子的再吸收受彼此的存在所抑制。
雖言如此，執行充分磷酸鹽吸附之施用量須夠高且抑制效果為暫時性，因而仍然存在有鈣及鎂用藥過量的風險。
取而代之，EP 0150792說明含有鈣及/或鎂化合物之製劑，其於生理條件表示pH 6至pH 9條件下殆不溶性之製劑用於高磷血症之治療。此種殆不溶性鹽類顯示於胃液中之低pH諸如酸性pH之溶解度。因此此等組成物須以腸衣製劑投予來避免於胃部的增溶與再吸收。
EP 0 868 125 B1述及以碳水化合物或腐植質酸穩定化之氫氧化鐵(III)為主之磷酸鹽吸附組成物，其可額外含有一種或多種鈣鹽諸如乙酸鈣。此等乙酸鈣之添加據說明可增強根據該發明之氫氧化鐵組成物之磷酸鹽結合能力，特別於升高之pH諸如大於5之pH。為了達成足量磷酸鹽吸附作用，用於此等製劑之磷酸鹽結合化合物諸如氫氧化鐵及鈣鹽諸如乙酸鈣之用量須為高量。此外，於此等組成物使用乙酸鹽可能導致鹼中毒。
此外，含有鐵鹽及鈣鹽混合物之磷酸鹽結合組成物由DE 32 28 231 A1為已知，該案述及以含鈣聚合物特別為得自含鈣多醣類之組群為主之鈣鹽，其中鈣離子係由鐵離子或其它微量元素例如鎂或鋅所部分置換。此種經摻雜之多醣類製劑複雜不容易達成正確界定之離子比例之離子鹽類。尚未對此等組成物界定生理上相關之磷酸鹽結合離子之莫耳比或含量。
另一種用於高磷血症之治療之磷酸鹽結合組成物係說明於US 2004/0105896，該案述及所謂之「混合型金屬化合物」具有某種磷酸鹽結合能力且包含多種金屬諸如鑭、鈰等。根據一個特定實施例，混合型金屬化合物可含有呈3：3：2之預測莫耳比之鈣、鎂及鐵。此種混合型金屬化合物之製備包含期望之金屬離子之磷酸鹽溶液於鹼性條件下共同沉澱。於此種沉澱方法中，進行各種共同沉澱化合物間之化學反應，結果導致已共同沉澱之化合物含有透過化學鍵結而彼此結合之化合物。因此顯然此種製備方法也構成複雜的處理程序。此外，由有效離子含量分析可知無法達成預測值。實際上前述含鈣、鎂及鐵之特定混合型金屬化合物顯示測量得之Ca2+ ：Mg2+ ：Fe3+ 比為2.9：2.3：2。未曾說明含有鈣、鎂及鐵離子之不等莫耳比之沉澱物之製備或含有於實際期望量或預測量之該等離子之組成物之製備解決辦法。顯然共同沉澱法只能達成極為有限之元素莫耳比，再度須考慮該等元素中之一者用藥過量的風險。此外，此等共同沉澱物據描述顯示具有與pH有高度相依性之磷酸鹽吸附能力。此外，已變更的沉澱物及/或已乾燥的沉澱物比較未經變更之濕潤沉澱物顯示吸附能力減低。
根據US 2004/0105896之發明人M.Webb及N.B. Roberts於製藥科學期刊(第91卷，第1期，2002年，53頁至66頁)之科學公開文獻，其實驗中混合型金屬化合物屬於稱作為混合型金屬氫氧化物之化合物類別，也稱作為「層狀複氫氧化物」、「水滑石材料」或「水滑石」。眾所周知水滑石類為層狀礦石，其顯然係與粉狀、微粒狀或顆粒狀金屬鹽之物理混合物或摻合物不同。
經由不同金屬化合物於鹼性溶液共同沉澱可獲得之額外混合型金屬化合物由WO 2007/088343為已知。與前述US 2004/0105896之共同沉澱物相反，根據WO 2007/088343之混合型金屬鹽類只含有兩種不同金屬離子諸如鐵離子組合鎂離子或鈣離子較佳為鎂離子與鐵離子的組合。未曾說明鐵、鎂及鈣離子之沉澱物。
本發明之目的係將組成物之各種成分之生理吸收列入考慮，特別就減低其絕對吸收量而言，提供一種具有足夠用於每日推薦數值的磷酸鹽結合能力之組成物。此外，此等組成物允許於寬廣pH範圍之有效磷酸鹽結合作用而不會造成所施用之磷酸鹽結合化合物之用藥過量，如此避免非期望之副作用。
此外，此等組成物之製備方法須為容易、可再現性且有可靠之回收率，如此允許製備具有正確界定之莫耳數值之製劑。此外，此等方法須提供含有高度可變相關金屬離子含量之組成物。
出乎意外地發現於生理條件下之磷酸鹽結合作用，例如係用於高磷血症之治療、用於慢性腎功能不全CKD病人之治療及用於血液透析病人之治療，經由鈣、鎂及鐵化合物之最佳化組合可達成經由限制金屬離子吸收至生理上可接受之數量，而達成不會干擾生理平衡之良好治療計劃目標，如此避免因用藥過量所導致之非期望的副作用。出乎意外地發現此種組合允許只使用推薦每日(飲食)容許量(RDA)之包含相關鹽類之混合物之組成物，且將於CKD及血液透析情況下的鐵鹽之吸收比列入考慮。
發明人推定呈鈣鹽(例如乙酸鹽或碳酸鹽)形式之2000毫克至3000毫克鈣數量係與高磷血症治療中用於磷酸鹽吸附之鈣鹽之每日推薦量相對應。此外，1000毫克鎂係與用於治療性磷酸鹽吸附之碳酸鎂每日推薦量相對應。
由於達成生理鈣及鎂吸收之推薦每日飲食攝取量只有此種治療性施用量個別之約三分之一，亦即每日800毫克鈣及300毫克鎂，此種較高的治療性施用量具有潛在用藥過量的風險，如前文已述。此外，值得一提者為每日餐食也含鈣及鎂但通常至多達RDA數量。雖言如此，本發明允許每日攝取量不超過約RDA值的加倍，且仍係低於只使用單一鈣或鎂磷酸鹽結合劑之攝取量。於老年病人，隨著餐食攝取之鈣及鎂數量降低，因而用藥過量之問題較不嚴重。
發明人今日發現經由以根據推薦每日攝取量之數量組合鈣及鎂，該等鈣及鎂各自具有治療上所需磷酸鹽結合數值之約三分之一，而使用選自於由含鐵磷酸鹽結合化合物之組群中之第三種生理上可接受之磷酸鹽結合化合物來補償其餘三分之一，可達成推薦之磷酸鹽結合數值或能力。出乎意外地，使用此種組成物，可達成推薦之磷酸鹽結合數值，而不會造成所含之生理上可吸收化合物之用藥過量。
此外，使用此種包含數種強力磷酸鹽結合劑之組合之此種組成物，本發明提供一種特別就磷酸鹽結合能力增強及於寬廣pH範圍所施用之化合物之吸收減少而言具有改良功效特性之磷酸鹽結合劑。
此外，數種強力磷酸鹽結合劑，特別係呈鹽形式或呈粉末而混合或摻混成物理混合物之解決辦法，提供一種製造此種組成物之方法，該等製法容易且可以高回收率再現性地進行。此種混合或摻混法並未受複雜或繁瑣的方法步驟或審慎的反應條件所限。此外，數種鹽類或粉末之單純混合允許所得混合物就其摻混之物質及其活性而言有高度變化，甚至考慮需要磷酸鹽吸附劑之病人之個別情況時亦如此，容後詳述。特定言之，鐵化合物之磷酸鹽結合能力或活性有寬廣差異，儘管各種化合物具有此種可能之活性起伏波動，本發明提供一種具有穩定之磷酸鹽吸附能力之高度適應性系統。
此外，經由改變不同組分之組成及數量，終組成物可配合於高磷血症病人治療之特定需求，例如就所要求之磷酸鹽吸附程度、額外鈣、鎂及鐵的取代、或根據病人之個別身體情況(例如其體重、性別、年齡、懷孕等)而定。
前述文件皆未曾揭示用於高磷血症或慢性腎功能不全或血液透析病人之治療用之鈣、鎂及鐵鹽之物理摻合物或混合物。此外，本發明所提供之三種鹽組分之組合物由前文陳述之業界現況並非顯然自明。敘述至少兩種磷酸鹽結合劑之混合物之該等文章諸如EP 1 046 410 A2、EP 0 150 792 A2或EP 0 868 125 B1未曾暗示其可能可優異地添加包含額外不同的金屬離子之其它磷酸鹽結合組分。此外，未曾暗示三種不同金屬離子鹽其各自提供其本身之磷酸鹽結合能力之組合物，其一方面可改良此種組成物之磷酸鹽結合能力，且同時允許將所施用之組分數量減少至根據推薦每日容許劑量之數量。此外，此等文件皆未曾提供降低既有數量至推薦每日劑量且經由添加第三種磷酸鹽結合化合物來補償所導致磷酸鹽結合能力之缺乏的可能性。
組成物只包括三種金屬離子之組成物諸如揭示於DE 32 28 231 A1及US 2004/0105896，只提供於有限範圍之可用莫耳比，透過多種金屬鹽之錯合反應法所可獲得之組成物。自此等揭示文中未能獲得下述資訊，有關金屬離子之無機鹽之單純混合物或摻混也可提供磷酸鹽結合之正面效果的相關資訊。此外，DE 32 28 231 A1或US 2004/0105896皆未提供有關減低含括金屬離子量至根據推薦每日劑量之可能的相關資訊。而DE 32 28 231 A1未曾敘述有關此等組分之金屬離子含量或莫耳比。US 2004/0105896只述及一個實施例於沉澱本身具有預測莫耳比，其又無法使用給定之反應方法達成。US 2004/0105896未曾述及有關所施用之金屬離子含量之總量或有關不同莫耳比含量之任何特定效果。於根據US 2004/0105896之組成物中所選用之莫耳比顯然並非來自於任何傑出效果或特殊產物性質，也未曾述及有關此等離子之推薦每日容許量之用量比例。因此所示莫耳比僅係意外選定。
此外，US 2004/0105896未曾揭示改變與平衡互補的金屬離子比之可能性，有未曾提供組合寬廣多種化合物及於任何情況下維持磷酸鹽結合能力穩定之可能性。US 2004/0105896未能確切提供經由平衡單一成分之組成來調整各項活性而不會導致磷酸鹽結合能力缺乏的可能性。
因此本發明之目的係提供一種用作為吸附磷酸鹽之藥學製劑之包含鈣鹽、鎂鹽及鐵鹽之混合物之組成物，該組成物包含吸附體內及/或體液之磷酸鹽，該等磷酸鹽可能來自於體內之代謝徑路或於體外例如來自於血液透析。特別本發明之目的係提供一種用作為高磷血症之治療、用於慢性腎功能不全(CDK)病人之治療及/或用於血液透析病人之治療作為藥學製劑之包含鈣、鎂及鐵鹽之混合物之一種組成物。
於本發明之上下文中，「鹽類」一詞廣義係指帶正電荷之鈣、鎂或鐵原子與適當的帶負電荷之陰離子所形成之非同質極性化合物。雖然此種鹽類之鍵結通常大致上為離子鍵，但「鹽」一詞也包括可能存在有或多或少極性共價鍵共享，例如於金屬氧化物或氫氧化物特別為鐵氧化物或氫氧化物之情況。
此等組成物之鈣及鎂鹽可選自於由碳酸鹽、碳酸氫鹽(重碳酸鹽)、鹼性碳酸鹽(除了碳酸根之外，包含羥基陰離子)、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物、褐藻酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、矽酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、及其混合物所組成之組群。較佳此等組成物之鈣及鎂鹽係選自於由碳酸鹽、碳酸氫鹽(重碳酸鹽)、鹼性碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物、及其混合物所組成之組群；更佳此等組成物之鈣及鎂鹽係選自於由碳酸鹽及乙酸鹽及其混合物所組成之組群。就鎂鹽而言，所謂之鹼性鎂碳酸鹽諸如4 MgCO3 Mg(OH)2 5 H2 O為特佳。根據本發明之特佳實施例包含碳酸鈣(CaCO3 )及鹼性碳酸鎂(諸如4 MgCO3 Mg(OH)2 5 H2 O)。
根據本發明之組成物之鐵鹽較佳係選自於由氧化鐵、氫氧化鐵(Fe(OH)3 )、羥氫氧化鐵(偶爾稱作為FeO(OH)，但本發明意圖涵蓋具有各種水含量或縮合度之全部鐵(III)-氧/羥化合物)、鐵錯合化合物及其混合物所組成之組群。較佳鐵鹽係選自於鐵(III)鹽。於較佳實施例中，鐵鹽係選自於由氫氧化鐵(III)及/或羥氫氧化鐵(III)及/或鐵(III)氧化物及/或其安定化形式所組成之組群。較佳鐵鹽係藉碳水化合物及/或腐植質酸安定化。有用之碳水化合物可選自於由單醣、雙醣、寡醣及/或多醣所組成之組群。可使用可溶性或不溶性碳水化合物及/或其混合物穩定化此等鐵化合物。至於穩定化碳水化合物之實例，值得一提者為澱粉瓊脂糖、葡聚糖、糊精、葡聚糖衍生物、纖維素及其衍生物、蔗糖(sucrose(saccharose))、麥芽糖、乳糖或甘露糖醇。以藉蔗糖穩定化之鐵羥氫氧化物鹽為特佳。此等鹽類可額外含有澱粉。
舉例言之，此等經安定化之鐵羥氫氧化物鹽係說明於EP 0 868 125 B1或WO 06/000547。如此，以使用藉碳水化合物及/或腐植質酸安定化更特別藉蔗糖安定化之氫氧化鐵或羥氫氧化鐵為佳，原因在於此等經安定化之鐵化合物之吸附能力比未經安定化之鐵化合物之吸附能力增高。因此可減少組成物中之鐵之總含量。
根據本發明之較佳組成物包含下列之物理混合物或摻合物
-碳酸鈣或碳酸氫鈣(重碳酸鈣)，
-碳酸鎂、鹼性碳酸鎂(例如4 MgCO3 Mg(OH)2 5 H2 O)或碳酸氫鎂(重碳酸鎂)，及
-氫氧化鐵(III)及/或羥氫氧化鐵(III)及/或鐵(III)氧化物及/或其安定化形式特別為藉蔗糖及選擇性地澱粉安定化的該等形式，較佳將金屬之莫耳比調整至如此處定義之較佳比例，以及較佳將金屬之每日劑量調整至如此處定義之較佳範圍。
如前文指出，形成磷酸鹽結合組成物之鹽類中之金屬離子已知於胃及胃腸道包括上十二指腸可能進行生理吸收。因此吸收主要係取決於所施用之化合物之溶解度，該溶解度大部分為pH相依性。因此易溶於酸性pH之化合物主要係於胃吸收，特別於飯前當胃中之胃液含量高時吸收。於酸性條件下殆不溶而當pH增高時變成可溶之化合物將於腸吸收，腸之pH通常係於5至8之範圍。
如前文說明，磷酸鹽結合劑諸如鈣、鎂或鐵離子之吸收造成用藥過量，如此導致功能異常，特別於至目前為止已知之組成物及投予用於磷酸鹽結合之組成物。
一般已知來自於氧化鐵之鐵(CAS Reg. No 1332-37-2)幾乎不會被吸收，因此一般認知鐵氧化物為安全(GRAS)。此外，例如自氧化鐵中釋放Fe3+ 以及隨後吸收Fe3+ 為pH相依性。表示較高pH時只有小量Fe3+ 自鐵鹽釋放。如此Fe3+ 主要係於酸性條件下釋放與吸收。因此最高吸收將係於胃空腹條件下而非與食物合併服用，原因在於食物的攝取將減少胃液因而升高胃pH。
健康成人之每日鐵需要量約為1毫克，通常係自富含鐵食物(含有10毫克至20毫克鐵之食物)吸收。雖言如此，患有慢性腎功能不全之病人特別為血液透析病人的鐵吸收率限制於高達10之因數。由於慢性病緣故，肝臟中肝性殺菌肽(hepcidin)、鐵吸收阻斷劑及鐵代謝阻斷劑之合成增強，因而影響鐵吸收的減少。此外，血液透析病人由於慢性血液流失，因此無法成功地使用口服鐵製劑來處理。即使施用每日高達200毫克鐵的劑量亦如此，血液透析病人推薦採用經靜脈之鐵療法。
眾所周知血液透析病人每日鐵流失量約為每日5毫克至8毫克鐵。自鐵鹽例如硫酸亞鐵之吸收率估算約為1%。因此每日需要來自於例如硫酸亞鐵之500毫克至800毫克鐵之量來補充推薦劑量。但施用如此高劑量之硫酸亞鐵將導致巨大的胃腸道副作用發生率。因此於血液透析病人，以靜脈鐵療法作為推薦標準。雖言如此，於CKD病人仍然採用口服鐵療法。取而代之使用實際上不溶於胃腸道之鐵氧化物特別組合食物使用時為不可溶性。因此用於血液透析及CKD病人，呈鐵羥氫氧化物形式施用之鐵攝取量可遠高於對健康人所陳述之推薦每日容許量，例如「Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990ber die Nhrwertkennzeichnung von Lebensmitteln」或美國RDA(推薦飲食容許量)且可增強吸收因而使得最終吸收的鐵不超過1毫克量，相當於健康成人之推薦劑量。吸收1毫克鐵係對應於RDA 14毫克數值之5%至10%吸收率。
鈣之每日需要量約為800毫克，對應於20毫莫耳Ca2+ 。由於實際上一劑鈣化合物只有約30%被吸收，每日吸收量約為270毫克Ca相當於7毫莫耳Ca2+ 。於高磷血症治療之情況下，碳酸鈣或乙酸鈣之每日劑量高達2000毫克至3000毫克Ca2+ 。如此高劑量結果導致血液透析病人之眾所周知的高鈣血症副作用。為了避免該型副作用，發展出不含鈣之磷酸鹽結合劑例如碳酸鑭及磷能解。但此等化合物具有並非屬於生理化合物之問題。雖然鑭只有極微少吸收但仍然可能出現於骨。磷能解鹽酸鹽結果導致酸中毒。此外，接受碳酸鑭或磷能解治療時，並非全部病人皆可由飲食吸收足量鈣。
鎂之每日需要量約為300毫克相當於12.3毫莫耳Mg2+ 。於高磷血症治療之情況下，高達465毫克Mg2+ 之碳酸鎂劑量未曾顯示如同高劑量所見之眾所周知的副作用，報告具有腹瀉及軟便等副作用。雖言如此，經由於高磷血症治療中使用碳酸鎂置換鈣化合物可減少血管的鈣化。如此，本發明之一個主要目的係提供將所施用化合物之生理吸收率及每日推薦攝取量列入考慮，甚至就血液透析情況下鐵之吸收方面列入考慮，一種具有最佳磷酸鹽結合能力之組成物。
根據「Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990ber die Nhrwertkennzeichnung von Lebensmitteln」鈣之推薦每日容許劑量為800毫克，相當於20.0毫莫耳Ca2+ 。
根據「Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990ber die Nhrwertkennzeichnung von Lebensmitteln」鎂之推薦每日容許劑量為300毫克，相當於12.3毫莫耳Mg2+ 。
根據「Richtlinie 90/496/EWG des Rates vom 24. September 1990ber die Nhrwertkennzeichnung von Lebensmitteln」鐵之推薦每日容許劑量為14毫克，假設5%至10%吸收率(約1毫克鐵)。如前文已述，鐵之吸收減低大於10之因數，將導致至少100毫克鐵之容許劑量。但血液透析病人(但非CKD病人)每日需要約5毫克鐵，由於血液透析病人每日血流失之故。於評估特別用於血液透析病人因而用於患有高磷血症病人可能的較高每日鐵劑量時可考慮此種較高需求而不會激發鐵的過高負載。此外，自可溶性鐵鹽之鐵的吸收與實際上不溶性鐵羥氫氧化物之鐵的吸收間至少有10之因數，如此也保證CKD病人可免於鐵的過度負載。如此獲得至少500毫克相當於至少9.0毫莫耳Fe3+ 之可能的每日劑量。
出乎意外地發現包含鈣、鎂及鐵鹽混合物或摻合物例如呈粉末摻合物形式之組成物可以高達如前文定義之推薦每日容許劑量之數量投予，具有最佳磷酸鹽結合能力而不會導致金屬離子之用藥過量，如此導致非期望之副作用。
因此，提供一種根據本發明之組成物用於基於下列金屬以每日劑量
Ca2+ ：80毫克至2400毫克，相當於2毫莫耳至60毫莫耳
Mg2+ ：49毫克至729毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳
Fe3+ ：112毫克至1676毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳
之總量投予鈣、鎂及鐵鹽之混合物。
較佳提供一種根據本發明之組成物用於基於下列金屬以每日劑量
Ca2+ ：400毫克至1200毫克，相當於10毫莫耳至30毫莫耳
Mg2+ ：146毫克至439毫克，相當於6毫莫耳至18毫莫耳
Fe3+ ：279毫克至1117毫克，相當於5毫莫耳至20毫莫耳之總量投予鈣、鎂及鐵鹽之混合物。
若包含根據前述數量之鈣、鎂及鐵鹽之推薦每日劑量之此等組成物之總量為過高無法以單一劑量單位投予，則該組成物可分成每日數個子集或數個小單位投予。於本發明之一個面相中，組成物可以每日至少一個(一個或多個子集)或小單位投予。此外，根據本發明之組成物具有其磷酸鹽結合能力，特別合併食物攝取時具有此種能力作為磷酸鹽結合治療之主要面相可見於與來自於食物之磷酸鹽結合。因此根據本發明之組成物較佳係與餐食一起投予。
特別根據本發明之組成物其係呈錠劑、膜衣錠或膠囊劑之用量限於此種劑型之可處理數量。因此可能呈錠劑之此種單一劑型並未含有一個每日劑量之全量。總而言之組成物較佳係連同餐食一起投予，如此於大部分情況下須以平分每日劑量形式，每劑只含有每日總劑量之一部分之方式投予為佳。
因此較佳係以每日一次或平分多次經由投予多於一錠、膜衣錠、膠囊劑之方式以多個子集投予根據本發明之組成物。此種每日平分多劑投藥並非必要，只要可達成每日推薦劑量的總量以及只要混合物甚至呈多個小單位中之混合物組成含有如後文規定之Ca2+ 、Mg2+ 及Fe3+ 離子之莫耳比即可。雖言如此，將每日劑量平分為多個小單位並未限於呈錠劑、膜衣錠、或膠囊劑之組成物。於特佳實施例中，組成物係呈粉末形式，藉粉末，若干(多於一個)較小量或每日劑量之若干(多於一個)部分將於一日間連同每餐飯平分投藥。
因此於本發明之一個實施例中，鈣、鎂及鐵鹽混合物之每日總劑量係以每日數個(多於一個)子集之方式投予。此外，此等子集例如係呈散劑、粒劑、膠囊劑、錠劑、膜衣錠、藥包或棒型劑形式投予。於任一個實施例中，根據本發明之組成物係以子集形式投予，其中各個子集包含根據前文定義之範圍之每日劑量總量的四分之一。
舉例言之，800毫克(200毫莫耳)鈣(約推薦用於磷酸鹽結合之每日劑量之1/3)與300毫克鎂(12毫莫耳)之組合物結果導致32毫莫耳相當於1300毫克鈣之吸收能力。約為前述用於磷酸鹽結合之2000毫克鈣劑量的2/3。此外，含羥氫氧化鐵之磷酸鹽結合劑約7.5克(O Hergesell及E Ritz，腎臟學透析移植，第14卷，第4期，863至867頁)相當於約1500毫克鐵之每日劑量結果導致血清磷酸鹽的降低。如此表示與鈣及鎂組合，每日劑量可降至約1/3(500毫克鐵，相當於9.0毫莫耳鐵)。使用具有較低磷酸鹽結合能力(例如為Hergesell所使用之2/3結合能力)但有較高鐵含量(例如3倍高)之尋常羥氫氧化鐵，則須使用呈1190毫克羥氫氧化鐵(Fe(OOH))之750毫克鐵。
根據本發明之組成物可改變，經由減低鈣、鎂或鐵含量至如前文列舉之最低量，經由提高其餘組分含量來補償此項減低獲得穩定磷酸鹽結合能力。此外，組成物之變化可經由於前文給定之範圍內提高鈣及/或鎂含量，補償具有減低的磷酸鹽結合能力之鐵化合物之磷酸鹽結合活性的減低而獲得穩定磷酸鹽結合數值。
雖言如此，經由改變各組分，必須考慮莫耳比。
根據本發明之組成物較佳含有自1：0.02至1：20之Ca2+ ：Mg2+ 莫耳比及自1：0.02至1：20之Ca2+ ：Fe3+ 之莫耳比。
也較佳根據本發明之組成物含有自1：0.20至1：0.78之Ca2+ ：Mg2+ 莫耳比或自1：0.80至1：0.99或自1：1.03至1：2.00之Ca2+ ：Mg2+ 莫耳比。
另一種較佳根據本發明之組成物含有自1：0.02至1：0.65之Ca2+ ：Fe3+ 莫耳比或自1：0.67至1：0.68或自1：0.7至1：0.99之Ca2+ ：Fe3+ 莫耳比。
根據本發明之特佳實施例含有Ca2+ 、Mg2+ 及Fe3+ ，其各自之含量係高達如此處定義之推薦每日容許劑量。
因此特佳實施例含有基於下列各金屬總量之Ca2+ 、Mg2+ 及Fe3+
Ca2+ ：800毫克相當於20毫莫耳
Mg2+ ：300毫克相當於12.3毫莫耳
Fe3+ ：500毫克相當於9毫莫耳
供每日一次或每日平分多次以單一單位或以小單位每日投予，較佳連同餐食投予。
根據本發明之組成物之鐵化合物含量係依據所使用之鐵化合物之磷酸鹽結合能力。特別前述經安定化之鐵(III)化合物具有改良之磷酸鹽結合能力，因此可以較低總量投予。
例如較佳化合物碳酸鈣、碳酸鎂及鐵氧化物/鐵氫氧化物之磷酸鹽結合能力為pH相依性。因此隨著pH的增高，碳酸鈣及碳酸鎂之磷酸鹽結合能力增加，而鐵氧化物/氫氧化物之磷酸鹽結合能力減低。此外，碳酸鹽與鐵羥氫氧化物之組合物可保證鐵溶解度減低結果導致鐵吸收的減低。此項效應可就碳酸鹽與胃腸道內之酸即刻反應因而提升胃部pH加以說明。根據溶解度，Fe(OH)3 之產物各自提高一個pH單位，降低鐵之溶解度達1000之因數，該因數巨大，影響鐵的吸收因此確切影響可能之副作用。
根據本發明組成物中所含化合物之pH相依性係於下述範圍：碳酸鈣或碳酸氫鈣於弱酸pH顯示最佳磷酸鹽結合能力。該結合能力可於下述範圍：pH 3<pH 5.5>pH 8。
碳酸鎂、鹼性碳酸鎂(諸如4 MgCO3 x Mg(OH)2 x 5 H2 O)或碳酸氫鎂於中性或弱鹼性pH諸如腸之生理條件下具有最佳磷酸鹽結合能力。該結合能力可於下述範圍：pH 3<pH 5.5<pH 8。
氧化鐵/氫氧化鐵於酸性pH諸如於胃中胃液之生理條件下顯示最佳磷酸鹽結合能力。該結合能力可於下述範圍：pH 3>pH 5.5>pH 8。
此外，使用根據本發明之組成物施用之化合物可彼此吸收。經安定化之不溶性氫氧化鐵於腸內僅極微少吸收，原因在於其只有於強酸條件(<pH 3)才能提高溶解度。碳酸鹽的存在妨礙胃部pH降至低於3。此外，鈣抑制鐵之吸收而鎂抑制鈣的吸收及反之亦然。於施用磷酸鹽結合化合物後，此等機轉更進一步減低高鈣血症或高鎂血症的風險。
因此使用根據本發明之磷酸鹽結合性鈣、鎂及鐵鹽組合物，可提供一種用於高磷血症及慢性腎功能不全之治療組成物，其於生理條件下所見之寬廣pH範圍至少為pH2至pH8之範圍具有最佳化且良好平衡之磷酸鹽結合性質。
根據本發明之組成物之進一步優點出現於其製備方法容易且安全。
根據本發明之組成物包含鹽之物理混合物或摻合物。如此表示該組成物可經由摻混鈣、鎂及鐵鹽獲得。此外，該組成物可經由摻混粉末、顆粒、結晶、屑粒或其它可取得之鈣、鎂及鐵鹽形式獲得。較佳組成物係經由摻混該等鹽類之粉末獲得。
選擇性地，根據本發明之組成物之鈣、鎂及鐵鹽之混合物係呈已壓縮之鹽類之混合粉末形式。
根據本發明之組成物含有至少另一種藥學物質及/或藥學上可接受之賦形劑。
於本發明之一個面相，該等混合物可組合其它藥學物質，該等藥學物質為患有高磷血症或慢性腎功能不全之病人治療上特別所需。此等感興趣之額外藥學物質例如為維生素D及其衍生物、抗氧化劑諸如維生素E及/或其衍生物、胺基酸類諸如半胱胺酸，胜肽類諸如麩胱甘肽、黃酮類及/或類黃酮類或其混合物。
於較佳實施例中，根據本發明之組成物含有選自於維生素D及/或其衍生物中之至少一種額外藥學物質。
根據本發明之混合物可呈藥學調配物投予，例如膠囊劑、錠劑、膜衣錠、藥包、棒型劑、粒劑或散劑。此等藥學調配物可使用一般所接受之賦形劑、輔劑成分、著色劑、及矯味劑根據眾所周知之技術製備。因此根據本發明之組成物較佳係呈乾燥形式。
因此於又一個實施例中，根據本發明之組成物含有至少一種藥學上可接受之賦形劑。較佳此等藥學上可接受之賦形劑將選自於由填充劑、黏結劑、著色劑、矯味劑及/或遮蓋不愉悅氣味之成分所組成之組群。
根據本發明之組成物須用於人類之治療以及用於動物之治療。
根據本發明之組成物係用於口服投予或經口投予，以口服投予組成物為佳。
於本發明之一個面相，根據本發明之組成物為食品補充物。
於本發明之另一個面相，根據係以攝取食物之時間表內容投予。於又一個實施例中，根據本發明之組成物係經由混合該組成物與至少一種食品投予。可選用此種投予而與其係用作為食品補充物或用作為藥學組成物無關。
前文說明構成本發明之主旨之組成物中之鹽含量通常係與如此處定義之平均正常每日劑量相對應，該劑量可平分為數個(多於一個)單劑、子集或小單位而與每日餐食共同服用。較佳每日劑量係平分為四份，包含每日兩次服用每日劑量之一份，例如早餐一次及晚餐一次而主食例如中餐服用二份。無庸殆言可平分劑量且根據病人個人的營養攝取行為投予。總而言之投藥劑量之平分將根據各餐食之食用量、營養價及組成而選用。舉例言之富含磷酸鹽之餐食例如富含肉及蛋白質之餐食須伴隨服用高劑量。雖言如此較佳須不超過每日推薦劑量。
因此本發明進一步包含使用如此處定義之組成物，其中根據本發明之組成物之每日投予之總劑量係平分為多個子集連同各餐飯一起服用，其中每日以多個子集投予之組成物總量構成根據本發明之總每日劑量。
較佳組成物之每日劑量之總量係平分為四個子集，各自包含根據本發明之每日劑量總量的四分之一，及其中兩個子集係連同主餐投予，而另兩個子集係各一個連同兩個較小量的餐食投予。
根據本發明之組成物可用於吸附磷酸鹽之藥學組成物之製備，其包含吸附代謝路徑而於體內產生或來自於體外例如來在於透析之身體及/或體液中之磷酸鹽。
於下列本發明之較佳實施例中摘言之：
1.一種組成物，包含鈣、鎂及鐵鹽之混合物或摻合物其係用作為吸附磷酸鹽之藥學製劑。
2.根據實施例1之組成物，包含吸附來自於體內及/或來自於體外之於體內及/或體液中之磷酸鹽。
3.根據實施例1或2中之一項之組成物，包含高磷血症之治療、慢性腎功能不全(CKD)病人之治療及/或血液透析病人之治療。
4.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該鈣鹽及鎂鹽係選自於由碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹼性碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物及其混合物所組成之組群。
5.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該鐵鹽係選自於由氧化鐵、氫氧化鐵、羥氫氧化鐵、鐵錯合化合物及其混合物所組成之組群。
6.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該鐵鹽係選自於鐵(III)-鹽。
7.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該鐵鹽係選自於氫氧化鐵(III)及/或羥氫氧化鐵(III)及/或鐵(III)氧化物及/或其安定化形式。
8.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該等鐵鹽係藉碳水化合物及/或腐植質酸安定化。
9.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該等鐵鹽係藉蔗糖，選擇性地藉蔗糖及澱粉安定化。
10.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該鈣對鎂之莫耳比係自1：0.02至1：20及鈣對鐵之莫耳比係自1：0.02至1：20。
11.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鎂之莫耳比係自1：0.20至1：0.78。
12.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鎂之莫耳比係自1：0.80至1：0.99。
13.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鎂之莫耳比係自1：1.03至1：2.00。
14.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鐵之莫耳比係自1：0.02至1：0.65。
15.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鐵之莫耳比係自1：0.67至1：0.68。
16.根據實施例10之組成物，其中該鈣對鐵之莫耳比係自1：0.7至1：1.50。
17.根據先前實施例中任一者之組成物，用於以每日劑量係基於下列金屬之總量，投予鈣、鎂及鐵鹽之混合物：鈣：80毫克至2400毫克，相當於2毫莫耳至60毫莫耳鎂：49毫克至729毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳鐵：112毫克至1676毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳。
18.根據先前實施例中任一者之組成物，用於以每日劑量係基於下列金屬之總量，投予鈣、鎂及鐵鹽之混合物：鈣：400毫克至1200毫克，相當於10毫莫耳至30毫莫耳鎂：146毫克至439毫克，相當於6毫莫耳至18毫莫耳鐵：279毫克至1117毫克，相當於5毫莫耳至20毫莫耳。
19.根據實施例17或18之組成物，其中該鈣、鎂及鐵鹽之混合物之每日劑量的總量係以每日一個或多個子集投予。
20.根據實施例19之組成物，其中一個子集包含每日劑量總量的四分之一。
21.根據先前實施例中任一者之組成物，其包含下列之混合物：
-碳酸鈣及/或碳酸氫鈣，
-碳酸鎂、碳酸氫鎂及/或鹼性碳酸鎂，及
-氫氧化鐵(III)及/或羥氫氧化鐵(III)及/或鐵(III)氧化物及/或其安定化形式。
22.根據先前實施例中任一者之組成物，其分別包含該等鹽類之物理混合物或粉末摻合物。
23.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該組成物係經由摻混該等鹽類獲得。
24.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該組成物係經由摻混該等鹽類之粉末獲得。
25.根據先前實施例中任一者之組成物，其中該組成物為視需要地經壓縮之鹽類之混合粉末。
26.根據先前實施例中任一者之組成物，含有至少一種額外藥學上活性物質及/或藥學上可接受之賦形劑。
27.根據實施例26之組成物，含有選自於維生素D及/或其衍生物、抗氧化劑例如維生素E及/或其衍生物、胺基酸例如半胱胺酸、胜肽類諸如麩胱甘肽、黃酮類及/或類黃酮類或其混合物中之至少一種額外藥學上活性物質。
28.根據實施例26之組成物，含有選自於由填充劑、黏結劑、著色劑、矯味劑及/或遮蓋不愉悅氣味之成分所組成之組群中之至少一種藥學上可接受之賦形劑。
29.根據先前實施例中任一者之組成物，其係呈散劑、粒劑、膠囊劑、錠劑、膜衣錠劑、棒型劑或藥包之形式。
30.根據先前實施例中任一者之組成物，其係用於人類之治療。
31.根據先前實施例中任一者之組成物，其係用於動物之治療。
32.根據先前實施例中任一者之組成物，其係用於口服投予。
33.根據先前實施例中任一者之組成物，其為食物補充物。
34.根據先前實施例中任一者之組成物，其係用於依照食物攝取之時間表投予。
35.根據先前實施例中任一者之組成物用於製備於人體及/或動物體吸附磷酸鹽之藥學組成物之用途。
36.根據先前實施例中任一者之組成物之用途，其中該組成物係混合至少一種食物及/或其它食品補充物。
37.根據先前實施例中任一者之組成物之用途，其中該組成物之每日劑量之總量係平分為多個子集而與各餐食一起服用。
38.根據實施例37之用途，其中該組成物每日之總量係平分為四個子集，各自包含該每日劑量總量的四分之一，及其中兩個子集係連同主餐投予，及兩個次要之餐食各自係連同一個子集一起投予。
39.根據實施例35至39之用途，其中該組成物每日劑量之總量係如實施例17或18之定義。
將藉下列實例說明本發明：
實例：
下列實例各自組成供一日劑量使用之組成物：
實例1
由實例1之組成物，以較高量之其它成分取代較低莫耳比之一種組分可演繹出下列組成物。
實例2
實例3
實例4
實例5
實例6
實例7
當使用磷酸鹽結合能力低2倍之鐵羥氫氧化物時，組成物為如下：
此外，經可改變實例1之組成物，經由將鈣、鎂或鐵含量減至實例1含量之例如10%至50%以及經由增加其餘組分之含量來補償此項減低而獲得如同實例1之相同磷酸鹽結合能力。
此外，替代碳酸鹽，也可使用乙酸鹽來避免鹼中毒。
此外，替代尋常羥氫氧化鐵，可使用經穩定化之羥氫氧化鐵例如說明於EP 0 868 125 B1或US 6,174,442 B1。此種鐵羥氫氧化物具有較高吸附能力之優點。因此可降低總鐵劑量，例如替代使用750毫克，可只使用500毫克，如此可補償例如只占此等成分之20%至40%之鐵含量減低。其次實例中列舉出包含藉蔗糖安定化之羥氫氧化鐵之此種組合物：
實例8
實例9
實例10
實例11
實例12
實例13
實例14
實例15
實例1至15所述數量係與平均正常每日劑量相對應，其可平分為若干單劑而與餐食一起服用。較佳每日劑量係平分為四份：兩次各一份例如用於早餐及晚餐及兩份用於主餐例如用於午餐。全部混合物皆可經由使用一般可接受之賦形劑例如著色劑及矯味劑而以藥學調配物劑型提供，例如膠囊劑、錠劑、膜衣錠、藥包、粒劑及散劑。用於治療患有高磷血症及/或慢性腎功能不全之病人而存在有特殊需求或較高需求時，該等混合物可組合其它物質。感興趣之物質例如維生素D及/或其衍生物、抗氧化劑例如維生素E及/或其衍生物、胺基酸例如半胱胺酸、胜肽類諸如麩胱甘肽、黃酮類及/或類黃酮類或其混合物等。
實例16
於貓根據實例11之組成物對於磷利用率之影響之研究根據本發明之組成物用於貓腸之磷結合能力已經就由食物攝取磷之減少方面作研究。
時間表及實驗組：
研究涵蓋4個實驗單位各自包含14日，結果獲得共4 x 2週(8週)之總研究時間。
實驗組動物包含四組貓每組兩頭，其中動物已經考慮實際體裁及動物性別作選擇。平均貓齡為2.5歲，全部動物皆健康並無臨床病情。分配予各組之劑量係隨機進行。整個實驗過程中每組兩頭動物係給予一致的劑量。
於給予第一個實驗單位之前有兩星期的調整適應期。於此調整適應期中並無任何磷酸鹽結合組成物添加至貓飼料。
後述四個實驗時間單元中各自長兩週，根據下述用量劑量計劃貓接受與其食物混合之根據實例11之組成物：
營養：
貓係餵食根據表3含有較低量但涵蓋磷需求之貓食。
根據NRC 2006(國家研究委員會2006年)計算，貓每日兩次餵食個別飼料。根據實例11之組成物係以表1所示數量與各餐食混合。
結果：
實驗期間體重大致維持穩定。健康狀態維持不變。
根據實例11之組成物對於自食物中之磷酸鹽結合能力之功效評估如下：
-飼料攝取量(克/日)
-磷攝取量(毫克/日)
-尿液體積(毫升/日)
-尿液之磷濃度(毫克/毫升)
-腎磷排泄量(毫克/日)
-腎磷排泄量/磷攝取量(%)
評估下列結果/組群：
顯然隨著根據實例11之磷酸鹽結合組成物劑量的增高，尿液之磷濃度(第1圖)及腎磷排泄量(第2圖及第3圖)減低。食物攝取量不受劑量影響，結果導致各組間可相媲美之磷攝取量。
第3圖顯示飼料攝取量及磷攝取量增高(第4圖及第5圖)。比較根據表5全部動物之個別資料(第6圖至第10圖)，顯然此項結果係來自於第6號動物之資料偏差。
討論：
研究目的係檢驗根據本發明組成物之磷酸鹽吸附能力。
於腸之磷吸附導致糞便磷排泄量之增加而腎磷排泄量之減少。此一面相特別就患有腎功能不足之病人的治療上特別具有重要性，原因在於一方面腎磷排泄量減低表示對本已有限的腎器官功能之壓力減少，及另一方面可對抗高磷血症。結果，使用有效磷酸鹽結合劑證實可用於患有腎功能不足之病人的治療。
潛在研究顯示根據本發明之磷酸鹽結合組成物用於減低腎磷排泄量之功效。此外觀察得劑量相依性功效，表示隨著磷酸鹽結合組成物劑量的增加，觀察到腎磷排泄量減少因而功效增高(第9圖)。通常飼料攝取量不受磷酸鹽結合組成物劑量增高的影響，如此可假設每日磷攝取量為可相媲美。唯一例外為第3組之6號動物，其顯示高於平均值之飼料攝取量，如此顯示高於平均值之磷攝取量，結果導致第3組之偏差結果，但若未考慮6號動物，則顯然可見所述劑量相依性效果。
至於6號動物之偏差結果，顯然個別條件及影響也有其效應。使用所選用之研究設計，可檢測此等個別條件，特別係將可相媲美之試驗動物分組及重複測量週期3次加以檢測。
最終可謂於一個試驗組中可達成恆定試驗結果，顯示磷酸鹽結合能力之功效。
此外，隨著劑量的增高觀察得功效增高變顯著。因較高量之磷酸鹽結合組成物並不影響飼料的攝取，故可假設可相媲美之劑量推薦量將導致腎磷排泄量的顯著減低，但甚至更低劑量之磷酸鹽結合組成物已可減低尿液中之磷排泄量，如此具有功效。結果，就磷酸鹽結合組成物之施用劑量而言，也須考慮每日磷攝取量，原因在於隨著飼料之磷攝取量增高，提供較高量磷酸鹽結合組成物，可供有效減低腎磷排泄量。每日磷攝取量受營養也受個別食物攝取量的影響。因此磷酸鹽結合組成物功效之評估及推薦劑量之估算，必須基於每日磷攝取量之基準評量。如此，根據潛在研究考慮此等面相，磷酸鹽結合組成物適合用於減低來自於飼料之磷，如此減低貓之腎磷排泄量。
第1圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓尿液之磷濃度。
第2圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之腎磷排泄量。
第3圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之腎磷排泄量相對於磷攝取量(%)。
第4圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之每日飼料攝取量。
第5圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之每日磷攝取量。
第6圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之每日飼料攝取量(個別資料)。
第7圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之每日磷攝取量(個別資料)。
第8圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓尿液之磷濃度(個別資料)。
第9圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之腎磷排泄量(個別資料)。
第10圖為餵食根據本發明之磷酸鹽吸附組成物之貓之腎磷排泄量相對於磷攝取量(%)(個別資料)。

Claims (12)

  1. 鎂及鐵鹽之粉末、顆粒、結晶或屑粒的物理性混合物或摻合物之組成物用於製備吸附磷酸鹽之藥學製劑之用途，其中該鐵鹽係經碳水化合物及/或腐植酸安定化之羥氫氧化鐵(III)，且其中該組成物包含鈣、鎂及鐵鹽之混合物或摻合物的總量基於下述金屬之每日劑量：鈣：80毫克至2400毫克，相當於2毫莫耳至60毫莫耳；鎂：49毫克至729毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳；鐵：112毫克至1676毫克，相當於2毫莫耳至30毫莫耳。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該藥學製劑係用於高磷血症之治療、慢性腎功能不全(CKD)病人之治療及/或血液透析病人之治療。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該鈣鹽及鎂鹽係選自於由碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹼性碳酸鹽、乙酸鹽、氧化物、氫氧化物及其混合物所組成之組群。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該碳水化合物係蔗糖，或是蔗糖及澱粉之組合。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該鈣對鎂之莫耳比係自1：0.02至1：20及鈣對鐵之莫耳比係自1：0.02至1：20。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該鈣、鎂及鐵鹽之混合物或摻合物之每日劑量的總量係以每日一個或多個子集投予。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該組成物包含下列之混合物：碳酸鈣及/或碳酸氫鈣，碳酸鎂、碳酸氫鎂及/或鹼性碳酸鎂，及該安定化的羥氫氧化鐵(III)。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該組成物含有至少一種額外藥學上活性物質及/或藥學上可接受之賦形劑。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥學製劑係呈散劑、粒劑、膠囊劑、錠劑、膜衣錠劑、棒型劑或藥包之形式。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥學製劑係用於人類及/或動物之治療。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥學製劑係用於口服投予。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該藥學製劑係為食物補充劑或用於在食物攝取之時間情境中投予。
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