TWI442938B - 口腔護理組成物 - Google Patents

Description

口腔護理組成物

本發明係說明包含異丁基厚朴酚(isobutyl magnolol)及丙二醇單月桂酸酯之口腔護理組成物，以及其製造及使用之方法。

背景

使用於口腔護理組成物中之安全、有效的抗細菌及抗發炎劑仍有需求。已知木蘭萃出物含有具抗細菌及/或抗發炎性質之化合物，且使用此等化合物於口腔護理組成物中業已是相當大的興趣焦點。此等化合物於口腔護理組成物中之用途係說明於，例如，WO2001/085116、WO 2011/106492及WO 2011/106493中，該申請案之內容合併於本文中作為參考。木蘭萃出物之各種組份的合成非天然類似物亦已知具有抗細菌活性。異丁基厚朴酚(5,5’-二(2-甲基丙基)-聯苯-2,2’-二醇)於口腔護理使用上為有希望的抗細菌及抗發炎活性物。該化合物之合成，但非用於口腔護理徵兆中者，係說明於WO2010/042313中。然而，異丁基厚朴酚於水及於油二者中之溶解度極端不良，且其於各種不同的表面活性劑系統中強烈傾向於自該組成物基質結晶出來而明顯限制其抗細菌之 潛力且不利於其使用於口腔護理配製物中。於口腔護理組成物中對口腔可接受且能夠溶解之異丁基厚朴酚具有需求。

摘要

現今令人驚奇地發現，添加丙二醇單月桂酸酯至包含異丁基厚朴酚之組成物大大地提高其於該組成物中之溶解度且明顯地改善於區域抑制試驗中之抑制區。添加丙二醇單月桂酸酯明顯地改善含有異丁基厚朴酚之牙膏配方的抗細菌功效。

於一個具體實例中，本發明因此係提供口腔護理組成物(例如牙膏)，其包含異丁基厚朴酚及丙二醇單月桂酸酯，以及製造及使用此等組成物之方法。

本發明之適用性的其他領域可由下文所提供之詳細說明而變得顯而易見。應瞭解當指明本發明之較佳具體實例時，該詳細的說明及特定之實施例僅意欲用於闡明之目的且並非意欲限制本發明之範圍。

詳細說明

下列較佳具體實例之說明本質上僅示範且絕非意欲用來限制本發明，其之應用，或用途。

於第一個具體實例中，本發明係提供口腔護理組成物(組成物1)(例如牙膏)，其包含異丁基厚朴酚及丙二醇單月桂酸酯。例如，本發明係提供口腔護理組成物如下：1.1.牙膏型式之組成物1；1.2.漱口劑型式之組成物1； 1.3.任何前述之組成物，其中，該異丁基厚朴酚係以抗細菌有效之濃度存在；1.4.任何前述之組成物，其包含抗細菌有效量之異丁基厚朴酚及溶解異丁基厚朴酚於口腔可接受之載體中之丙二醇單月桂酸酯的有效量；1.5.任何前述之組成物，其中，異丁基厚朴酚之濃度以該組成物之總重量計，係由0.1-3%，例如，約1-2%；1.6.任何前述之組成物，其中，異丁基厚朴酚對丙二醇單月桂酸酯按重量之比率係由0.2：1至2：1，例如，約1：1；1.7.任何前述之組成物，其進一步包含聚乙二醇，例如，PEG600，例如，以0.5-5%按重量之量，例如，以相對於該異丁基厚朴酚約2：1之比率；1.8.任何前述之組成物，其進一步包含濕潤劑，例如，甘油、山梨糖醇，或其混合物，例如，以約30%-70%按重量之量，例如，40-60%，例如，約50%；1.9.任何前述之組成物，其進一步包含陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉，例如，以0.5-5%之量，例如，約2%；1.10.任何前述之組成物，其進一步包含有效量之氟化物離子來源，例如，氟化鈉，例如，以0.1-0.5%按重量之量，例如，約0.34%；1.11.任何前述之組成物，其進一步包含調味劑，例如，選自於無熱量之甜味劑，例如，糖精、草藥風味劑(例如，薄荷味)，及其組合物； 1.12.任何前述之組成物，其進一步包含磨料材料，例如，矽石磨料、沉澱碳酸鈣，或其組合物；1.13.任何前述之組成物，其包含下列之成份：

本文中所用之“溶解有效量”一詞係指組成份之量其有效於充分溶解存在於口腔可接受之載體中之異丁基厚朴酚的量。

於另外的具體實例中，本發明係提供治療、預防或控制口腔之疾病或症狀，例如於口中細菌感染或發炎症狀，例如牙齦炎之方法，其包括施用根據本發明之口腔護理組成物(例如，組成物1，以及下列等)至需要其之病患的口腔。於某些具體實例中，該口腔之疾病或症狀包括牙齒、 口腔黏膜、牙齦或舌頭之疾病或症狀。此等疾病或症狀包括齲齒、牙齦炎、牙周炎，及美容狀況如變黃及惡臭。

於另外的具體實例中，本發明係提供組合異丁基厚朴酚及丙二醇單月桂酸酯於製造用於治療、預防或控制該口腔疾病或症狀之此等方法中之口腔護理組成物，例如，根據組成物1以及下列等，的用途。

於另外的具體實例中，本發明係提供製造口腔護理組成物(例如，根據組成物1以及下列等)之方法，其包含將丙二醇單月桂酸酯及異丁基厚朴酚與口腔可接受之載體混合。

本發明具體實例之方法及組成物係藉由提供充分溶解性、安全且高度有效對抗哺乳類個體中之細菌感染及/或發炎的口腔組成物而賦予優於先前技藝組成物之優點。

厚朴酚(5,5’-二(丙-2-烯-1-基)-聯苯基-2,2’-二醇)為生物活性化合物，其係於厚朴(Houpu magnolia)(Magnolia officinalis )之樹皮中發現。異丁基厚朴酚(5,5’-二(2-甲基丙基)-聯苯-2,2’-二醇)為具有抗細菌及抗發炎性質之厚朴酚合成類似物，其具有如下之結構：

“口腔可接受的”意指以所需之含量安全使用 於口中。通常，本發明組成物之所有的組份為係口腔可接受者。

如本說明書全文中所使用之"載體"或"水性載體"或"口腔可接受之載體"之表示係指使用於本文中之任何安全及有效的材料。此等材料包括水、溶劑等，其可含有濕潤劑如甘油、山梨糖醇、木糖醇及類似者。該載體或口腔可接受之載體亦可包括另外的潔牙劑組份，如增稠劑、離子活性成份、緩衝劑、抗結石劑、磨料拋光材料、過氧化物來源、鹼金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、風味系統、甜味劑、抗微生物劑、草藥劑、去敏感劑、染色還原劑，及其混合物。

使用於本發明中之口腔可接受之載體包括使用於製造牙膏、牙粉、牙齒拋光膏(prophylaxis pastes)、漱口劑、含片(lozenges)、膠、小球體及類似者中之習用及已知載體，且更充分地說明於下文中。較佳者為該口腔可接受之載體不會引起刺激、腫脹或疼痛且典型地不會產生過敏或不良反應如胃部不適、噁心或頭暈。特定載體組份係依所想要之產物型式，包括潔牙劑、牙膏、牙粉、牙齒拋光膏、漱口劑、含片、膠、凝膠、塗料、糖果及類似者而選擇。

本發明中"漱口劑"一詞係指口腔組成物其實質上本質為液體，如漱口水，噴霧劑，或漱洗劑。於此等製劑中，該口腔可接受之載體典型地具有包含水或水及醇混合物之水相。再者，於各種具體實例中，該口腔載體包括濕潤劑及表面活性劑如說明於下者。通常，水對醇之重量比係於1： 1至20：1範圍之量內，較佳於3：1至10：1且更佳於4：1至6：1。於該類型之製劑中，水-醇混合物之總量典型地係該製劑之70至99.9%之量。於各種具體實例中，該醇典型地為乙醇或異丙醇。

如精於此方面技藝之人士所公認者，本發明之口腔可接受之載體亦可包含此方面技藝之人士所已知之各種其他習用活性成份，包括抗斑劑、增白劑，抗細菌劑、齒石控制(抗結石)劑、抗齲齒劑、敏感性劑及其類似者。較佳地，該載體實質上不會降低該異丁基厚朴酚之功效。

本發明之口腔組成物之此等液體及其他製劑之pH通常係4.5至10之數。該pH可用酸(例如，檸檬酸或苯甲酸)或鹼(例如，氫氧化鈉)或緩衝液(例如用檸檬酸鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈉，或碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉，或磷酸二氫鈉)予以控制。

於各種具體實例中，該水性口腔組成物(例如，漱口劑)含有濕潤劑。該濕潤劑通常為濕潤劑之混合物，如甘油與山梨糖醇，及多元醇如己二醇，或聚乙二醇。雖然除了提高活性組成份之溶解度外，使用聚乙二醇作為濕潤劑係可選擇的。於漱口劑時，該濕潤劑含量典型地係於5至40%且較佳於10至30%之範圍。

適合於本發明之組成物的表面活性劑係包括陰離子性、非離子性，及兩性離子的表面活性劑。該表面活性劑經常係以0.01%至5%之量，較佳以0.5%至2.5%之量存在於本發明之水性口腔組成物中。

根據本發明之口腔組成物可任意地包括其他材料，例如，清潔劑、風味劑、甜味劑、黏著劑、表面活性劑、泡沫調節劑、磨料、pH調整劑、濕潤劑、保濕劑、口感劑、著色劑、磨料、防腐劑、氟離子來源、唾液刺激劑、軟化劑、黏度改質劑、稀釋劑、乳化劑、營養物及其組合。可添加至該口腔組成物之各種組份包括，例如，甜味劑如糖精或糖精鈉，醇如乙醇，氟離子來源如氟化鈉，以及甘油，山梨糖醇，聚乙二醇，Poloxomer聚合物如POLOXOMER® 407、PLURONIC® F108、(二者可得自於BASF公司)，烷基多醣苷(APG)，聚山梨酸酯，PEG40，蓖麻油，薄荷醇及其類似者。應了解，雖然上述材料類之各個一般屬性可能不同，但可能有一些共同的屬性且任何給定之材料可於此等材料之二種或多種分類內提供多重目的。較佳者，此等載體材料係經選擇與木蘭萃出物中所發現之活性成份或其合成類似物，以及與該組成物之其他成份相容。

那些有用於本文中之風味劑，其包括可操作以提高該組成物味道之任何材料或材料之混合物。任何口腔可接受之天然或合成風味劑皆可使用，如風味油，風味醛、酯、醇、類似材料，及其組合。風味劑係包括香草、鼠尾草、馬鬱蘭、洋芹油、綠薄荷油、肉桂油，冬青油(水楊酸甲酯)、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、柑橘油、果實油及香精包括那些由檸檬、柳橙、萊姆、葡萄柚、杏桃、香蕉、葡萄、蘋果、草莓、櫻桃、鳳梨等所衍生者，由豆及堅果如咖啡、可可、可樂、花生、杏仁等所衍生之風味劑，吸 附性及封裝之風味劑，及其混合物。亦涵括於本文中之香味劑為可於口中提供芳香及/或其他感官效果，包括清涼或溫熱效果之成份。此等成份包括薄荷醇、醋酸酯、乳酸酯、樟腦、桉樹油、桉油醇、茴香腦、丁香酚、桂皮、歐沙酮(oxanone)、[α]-紫羅蘭酮(irisone)、丙烯基癒傷木酚(propenyl guaiethol)、瑞香草酚、沈香醇、苯甲醛、肉桂醛、N-乙基-對-薄荷烷-3-羧胺(N-ethyl-p-menthan-3-carboximide)、N,2,3-三甲基-2-異丙基丁醯胺、3-1-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、肉桂醛甘油縮醛(CGA)、薄荷酮(methone)甘油縮醛(MGA)，及其混合物。一種或多種風味劑係任意地以0.01%至5%，任意於各種具體實例中由0.05至2%，由0.1%至2.5%，及由0.1至0.5%之總量存在。

那些有用於本文中之甜味劑係包括右旋糖、多右旋糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、乾性轉化糖、甘露糖、木糖、核糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖漿、部分水解之澱粉、氫化澱粉水解產物、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、阿斯巴甜、紐甜(neotame)、糖精及其鹽、蔗糖素(sucralose)、以二胜肽為底之強甜味劑、環己胺磺酸鹽(cyclamates)、二氫查耳酮(dihydrochalcones)，及其混合物。

口感劑係包括於使用本發明之組成物時賦予令人滿意之質地或其他感覺之材料。

那些有用於本文中之著色劑係包括顏料、染料、沉澱色料及增添特別光澤或反射性之試劑如珠光劑。於各種具體實例中，著色劑可於牙齒表面上操作而提供白色或淺色 塗層，其係於業已有效接觸該組成物之牙齒表面上作為位置之指示，及/或修改外觀，特別是該組成物之顏色及/或不透明度以增加對消費者之吸引力。任何口腔可接受之著色劑皆可使用，包括FD&C染料及顏料、滑石、雲母、碳酸鎂、碳酸鈣、矽酸鎂、矽酸鎂鋁、矽石、二氧化鈦、氧化鋅、紅色、黃色、褐色及黑色氧化鐵、亞鐵氰化鐵銨(ferric ammonium ferrocyanide)、錳紫(manganese violet)、群青、鈦酸雲母、氧氯化鉍，及其混合物。一種或多種著色劑係任意地以0.001%至20%之總量存在，例如0.01%至10%或0.1%至5%。

於某些具體實例中，本發明之口腔護理組成物可包含任意磨料，其係有用於，例如作為拋光劑。任何口腔可接受之磨料皆可使用，但磨料之類型、細度、(粒子大小)及量應予以選擇使得牙齒琺瑯質不會於該組成物之正常使用中過度磨損。適當之任意磨蝕劑係包括矽石，例如以沉澱矽石之型式或與礬土摻合、不溶性磷酸鹽、碳酸鈣，及其混合物。於不溶性磷酸鹽之中可用作為磨料者為正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽及焦磷酸嚴。闡明性之實例為正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣及不溶性聚偏磷酸鈉。

於某些具體實例中，本發明之組成物係任意地包含齒石控制(抗結石)劑。那些有用於本文中之齒石控制劑係包括此等試劑之任何鹽，例如其等之鹼金屬及銨鹽：磷酸鹽及聚磷酸鹽(例如焦磷酸嚴)、聚胺基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽如氮雜環烷-2,2-二膦酸 鹽(例如，氮雜環庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮雜環戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(EHDP)及乙烷-1-胺基-1,1-二膦酸鹽，及膦酸基烷羧酸。有用的無機磷酸鹽及聚磷酸鹽包括一鹼式、二鹼式及三鹼式磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鈉、焦磷酸一，二-，三-及四鈉、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混合物。

於其他具體實例中，本發明之口腔組成物係任意地包含氟離子來源，其係有用於，例如，作為抗齲齒劑。任何口腔可接受之氟離子來源皆可使用，包括氟化鉀、鈉及銨及一氟磷酸鹽，氟化亞錫，氟化銦，氟化胺如歐拉氟(olaflur)(N’-十八基三亞甲基二胺-N,N,N’-參(2-乙醇)-二氫氟化物)，及其混合物。一種或多種氟離子來源係任意地以提供臨床上有效量之可溶性氟離子至該口腔組成物之量存在。

於另外的具體實例中，本發明之口腔組成物係任意地包含唾液刺激劑，其係有用於，例如，改善口乾。任何口腔可接受之唾液刺激劑皆可使用，包括無需限制食物酸如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、反丁烯二酸及酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑係任意地以唾液刺激有效之總量存在。

於還有其他具體實例中，本發明之口腔組成物係任意地包含營養物。適當之營養物包括維生素、礦物質、胺基酸，及其混合物。維生素包括維生素C及D、硫胺素、核黃素、泛酸鈣、菸鹼酸、葉酸、菸鹼醯胺、吡哆醇、氰鈷胺素、對-胺基苯甲酸、生物類黃酮(bioflavonoids)，及其混合物。 營養添加物包括胺基酸(如L-色胺酸、L-離胺酸、甲硫胺酸、蘇胺酸、左旋肉鹼(levocarnitine)及L-肉鹼)、趨脂物(lipotropics)(如膽鹼、肌醇、甜菜鹼，及亞麻油酸)，及其混合物。

於某些具體實例中，本發明係提供治療伴隨著口腔細菌存在之症狀的方法，其包括提供根據任何上述具體實例之口腔組成物，且施用該口腔組成物至哺乳類個體之口腔。於某些具體實例中，該方法包括重複施用該組成物複數次直到於該個體中達到所想要之抗細菌及/或抗發炎效果。

如本文中所指之口腔組織的"發炎"一般係指由組織之損傷或破壞所引起之局部性保護反應，其有用於破壞、稀釋，或隔離該有害試劑及受損組織二者。於急性發作型式中，其特徵在於疼痛、發熱、發紅、腫脹，及功能喪失。慢性發炎為緩慢的過程且主要特徴在於形成新的結締組織。慢性發炎經常為急性發炎之延續或為延長之低度發炎型式(如伴隨著牙周炎或牙齦炎)且通常導致永久性組織損傷。組織學上，發炎係涉及一系列複雜之事件，包括具有滲透性及血流量增加之動脈、微血管，及靜脈擴張；液體滲出，包括血漿蛋白質，且白血球遷移至發炎位點。發炎係對應於提高之前發炎性(proinflammatory)細胞傳介物，或由細胞所釋放物質，例如，抗原與抗體相互作用或藉由抗原與致敏性淋巴細胞作用的結果。

於各種具體實例中，施用或接觸係使用適當之敷料藉輕洗、塗佈、刷拭，或堆積成層而完成。於某些具體實 例中，接觸亦包括於進食或咀嚼中偶然發生之接觸。於各種具體實例中，該組成物之施用包括使用有助於維持包含木蘭萃出物之抗發炎活性成份對該標的組織達足夠長之接觸時間的施用設備，以便藥理性抑制提高的一種或多種發炎傳介物(如PGE 2及TNF-α)之生產。

於特定具體實例中，口腔組成物並非故意吞嚥，而是保留於口腔中達一段足夠作用所意欲之效用的時間。於其他具體實例中，特別那些當該口腔組成物係於動物產品，如寵物食品、寵物食品補充物(例如，治療)，或咀嚼玩具中提供時，該口腔組成物可以小的濃度攝入而不會對動物有害。較佳地，所要使用於本發明中之特定材料及組成物係藥學上或化妝品上可接受的。

如全文中所使用者，範圍係用簡略方式來說明該範圍內之各個及每一個數值。於該範圍內之任何數值可選擇作為該範圍之終點。此外，本文中所引證之所有的參考，其之全部內容係合併於本文中作為參考。萬一於本發明揭示內容中之定義與所引證之參考者發生衝突，則以本發明之揭示內容為準。

除非另有指明，應瞭解於本文中及於本說明書中任何地方所表達之所有的百分比及量係指重量百分比。所給定之數量係以該物質之活性重量計。

實施例 實施例1：組成物

將具有不同共-表面活性劑系統(丙二醇單辛酸酯/SLS、丙二醇單月桂酸酯/SLS、SLS作為單獨的表面活性劑)之組成物製備如下：

實施例2：抑制試驗區測試

將來自前面實施例之四種組成物樣品用水以0.75：2予以稀釋且使用下列之程序進行試驗A .viscosus 之區域抑制作用：

1.以~0.1製造A .viscosus 之OD610。

2.將100微升A .viscosus 於TSA板上製成平板。

3.將6毫米紙碟置於步驟中3所製備之TSA板的中心。

4.將15微升所要測試之漿體吸量於TSA板之紙碟上。

5.將TSA板於37℃培育過夜。

6.測量該區。

由實驗1看出，包含異丁基厚朴酚與丙二醇單月桂酸酯的組合之組成物(組成物2)明顯地優於不含丙二醇酯(組成物3)之組成物，且甚至優於具有丙二醇單辛酸酯之組成物。實驗2顯示抗細菌活性可歸因於異丁基厚朴酚及丙二醇月桂酸酯之組合，而非於單獨之丙二醇月桂酸酯。該同時包含異丁基厚朴酚與丙二醇月桂酸酯之組成物大大地優於分別包含一種或另一種之組成物。

Claims (10)

1. 一種口腔護理組成物，其包含：異丁基厚朴酚(isobutyl magnolol)，該異丁基厚朴酚以該組成物之總重量計，係以自0.1%至3%之數量存在；丙二醇單月桂酸酯；及口腔可接受之載體；其中該丙二醇單月桂酸酯係以有效溶解該異丁基厚朴酚之量存在於該口腔可接受之載體中，且其中異丁基厚朴酚對丙二醇單月桂酸酯按重量之比率係自0.2：1至2：1。
2. 如申請專利範圍第1項之組成物係為牙膏型式。
3. 如申請專利範圍第1項之組成物係為漱口劑型式。
4. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該異丁基厚朴酚係以抗細菌有效之量存在。
5. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該口腔可接受之載體包含另外的成份，其係選自於：濕潤劑、陰離子表面活性劑、有效量之氟離子來源、風味劑、磨料，及其二種或多種之組合。
6. 如前述申請專利範圍第5項之組成物，其中該濕潤劑為聚乙二醇。
7. 如申請專利範圍第1項之組成物，其包含下列按重量之成份：
8. 一種結合丙二醇單月桂酸酯及異丁基厚朴酚於製造口腔護理組成物之用途，該口腔護理組成物用於治療、預防或控制口腔之疾病或症狀。
9. 如申請專利範圍第8項之用途，其中該口腔之疾病或症狀係選自於齲齒、牙齦炎、牙周炎、牙齒變黃及口臭。
10. 一種提高異丁基厚朴酚於口腔護理組成物中之溶解度的方法，其包括將溶解有效量之丙二醇單月桂酸酯與包含異丁基厚朴酚之口腔可接受之載體混合。