TWI438280B - 半連續式及連續式酵素水解方法 - Google Patents

半連續式及連續式酵素水解方法 Download PDF

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Description

半連續式及連續式酵素水解方法
本發明係關於對被保護為例如酯、胺基酸酯、磷酸酯的醇基團的區域選擇性酶促水解的改進方法。
WO05/121162描述一些採用在保護的醇基團的核糖部分的5’－基團上選擇性水解製備的D－呋喃核糖基化合物。然而，如在WO05/121162中所述的酶促水解方法存在一些多相方法固有的缺點，如反應時間長、水解中選擇性較小、對每批料需要大的容器、多個過濾步驟以及不易回收酶。
本發明遂提供一種改進的區域選擇性酶促水解的方法，該方法克服了以前採用的區域選擇性酶促水解方法的許多缺點。驚奇地發現，根據本發明，採用對具有大於一個可水解基團的受質進行半連續或連續的區域選擇性酶促水解方法，可以獲得較高的水解選擇性和較低的含有不希望的水解產物的雜質。此外，這種半連續或連續的方法形成對過去採用的長時間、高成本低產量的間歇方法的一種長期和經濟的解決方案。本發明的方法與例如在WO05/121162中所述的方法相比，顯著縮短了週期時間並使總體低體積性能的影響最小。這與該方法的規模(處理的體積增加)特別相關。
因此，本發明的最寬泛方面，提供一種對包含一種以上可水解基團的受質進行區域選擇性酶促水解的方法，其中，所述酶促水解以半連續或連續的方式進行。
在本發明的半連續或連續的方法中，通常使加合物的緩衝溶液從固定的酶中通過。根據本發明，術語「半連續」或「連續」表示一種或多或少連續(有間斷或沒有間斷)通過柱的方法。適當的停留時間後，加合物完全水解，可以通過原位如監測溶液的pH來監測水解程度，所述溶液包含通過柱後收集的產物和隨後萃取的產物。半連續或連續方法的臨界參數(critical parameter)需要根據例如受質、酶等單獨進行調節，並且可憑經驗確定每種情況的臨界參數。這些參數包括例如停留時間、柱的填充、最佳pH、溫度、加合物濃度、有機溶劑的選擇。例如，可以調節停留時間，使加合物能夠達到最佳水解，即，具有高選擇性和快速轉化，停留時間通常為0.1－300分鐘。例如，停留時間取決於酶活性、溫度、pH、溶劑體系，並且可以調節到使可能進行半連續或連續過程以及如上定義的最佳水解。通常根據水解反應時酶所需要的條件選擇pH和溫度。例如，pH可以在如5－8的範圍，或如5.5－7.5的範圍。溫度可以在如15－70℃的範圍。
可以使用適合於酶反應的任何緩衝劑，例如磷酸鹽緩衝劑、銨緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑。
此外，可以使用適當的有機組分，使加合物和產物完全溶解。常規的有機組分包括：例如，丙酮、甲基乙基酮、 甲基異丁基酮、甲醇、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、3－甲基－1－丁醇、2－甲氧基乙醇、2－乙氧基乙醇、第三－丁基甲基醚、四氫呋喃、2－甲基四氫呋喃、二烷、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、離子液體、壓縮氣體如二氣化碳、水等，以及它們的混合物。也可以是其他的醇類、醚類、酮類。
另外，可以使用添加劑，如提高反應速率。常規添加劑包括例如PEG(1%－10%)、NaCl、Na2 SO4 、FeCl3 。憑經驗可以確定這些添加劑的適當濃度，這些添加劑的適當濃度通常在0.05－1M範圍。添加劑可以方便地加入加合物的溶液中。
酶固定在物理支承體(phisycal support)如固體支承體上。適合用於本發明的固定酶的物理支承體包括，例如柱、連續攪拌釜、填充床反應器、膜反應器、膜。根據本發明，可以使用適合水解的任何酶，如酯酶、水解酶、脂肪酶。
適合於本發明方法的受質含有至少兩個可水解的基團，即，例如兩個乙酸酯基(acetate)、苯甲酸酯基(benzoate)。這類基團的典型例子是被保護作為酯、胺基酸酯、磷酸酯的醇基團。在一個實施方式中，受質可以是呱喃糖苷或呋喃糖苷。
根據本發明的一個方面，所述受質是由結構式(1)至(21)一般性(沒有立體化學)示出的化合物：
式中，R獨立地是H、烷基、羥基、羥基烷基、－NR’R’’、－SR’’’、鹵錯合物；R’和R’’獨立地是烷基、－SR’’’、－SOR’’’、－SO2 R’’’；R’’’獨立地是H、烷基、芳基；R1 獨立地是H、－C(O)R3 、外消旋的、L－或D－胺基酸基團－C(O)CH2 NHR4 、－C(O)CH(C1－6 烷基)NHR4 、磷酸酯基；R3 是C1－18 烷基；R4 是H、－C(O)CH(C1－6 烷基)NH2 或－C(O)CH(CH2 －芳基)NH2 ；B是核鹼基(nucleobase)；X、Y和Y’獨立地是－CH2－、－CHR’－、－CR’R’’－或O、NR’’’、S，其中R’和R’’獨立地是烷基，R’’’是H或烷基或CO(Z)，Z是O－烷基或NH－烷基或N－烷基2；R2 是H、－C(O)CH(C1－6 烷基)NH2 或－C(O)CH(CH2 －芳基)NH2 。
本文中所用術語「烷基」包括具有直鏈、支鏈或環狀部分(包括稠合和橋連的雙環和螺環部分)或前述部分的組合的飽和單價烴基。優選的烷基例子包括C1－18 或C1－12 烷基。芳基可以未被取代或在任意位置被取代。通常，它可帶有0、1、2或3個取代基。在另一個優選的實施方式中， 烷基是低級烷基，如C1－6 ，更優選C1－4 。特別優選的是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二－丁基或第三－丁基、正戊基或支鏈戊基。烷基可以未被取代或在任意位置被取代。通常，有0、1、2或3個取代基。
本文中所用術語「烯基」包含具有至少一個碳－碳雙鍵的烷基部分，所述烷基按照上面定義，並包括所述烯基部分的E和Z異構體。本文中所用術語「炔基」包含具有至少一個碳－碳三鍵的烷基部分，所述烷基按照上面定義。
本文中所用術語「芳基」包括通過去除一個氫源自芳烴的有機基團，通常為C6－10 芳基。芳基可以未被取代或在任意位置被取代。通常，芳基可以有0、1、2或3個取代基。芳基的典型例子包括苯基或萘基。
本文中所用術語「磷酸酯」包括一個或多個磷酸酯基，如－(HO(PO)OH)m －(HO(PO(OH))OH)，m為0、1或2，n為0、1、2、3、4、5。
按照本發明，烷基或芳基還可以被一個或多個鹵素取代基(F、Cl、Br、I)或一個或多個選自以下的取代基取代：氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、羥基、C1 －C6 烷氧基、－NH2 、－NH－烷基、－N(烷基)2 、－NH－芳基、－N(烷基)(芳基)、－N(芳基)2 、－NHCHO、－NHC(O)烷基、－NHC(O)芳基、－N(烷基)C(O)H、－N(烷基)C(O)烷基、－N(芳基)C(O)H、－N(芳基)C(O)烷基、－NHCO2 烷基、－N(烷基)CO2 烷基、－NHC(O)NH2 、－N(烷基)C(O)NH2 、－NHC(O)NH－烷基、－NHC(O)N(烷基)2 、－N(烷 基)C(O)NH－烷基、N(烷基)C(O)N(烷基)2 、－NHSO2 －烷基、－N(烷基)SO2 －烷基、－C(O)烷基、－C(O)芳基、－OC(O)烷基、－OC(O)芳基、－CO2 －烷基、－CO2 －芳基、－CO2 H、－C(O)NH2 、－C(O)NH－烷基、－C(O)N(烷基)2 、－C(O)NH－芳基、－C(O)N(芳基)2 、－C(O)N(烷基)(芳基)、－S(O)烷基、－S(O)芳基、－SO2 烷基、－SO2 芳基、－SO2 NH2 、－SO2 NH－烷基和－SO2 N(烷基)2 。
本文中所用術語「鹵素」指F、Cl、Br或I。
本發明的內容中術語核堿基指適合摻入到核酸的任何堿基，如在WO05/121162中所列舉的。
在一個具體實施例中，在一種或多種可水解的被保護的第二級醇基如第二級醇的酯存在下，對可水解的被保護的第一級醇基如第一級醇酯進行選擇性水解。
在本發明的一個優選方面，呋喃核糖苷(ribofuranoside)是呋喃核糖基噻唑並[4,5－d ]嘧啶。合適的化合物例如是在WO05/121162中所述，包括3－β－D－呋喃核糖基噻唑並[4,5－d ]嘧啶核苷。在一個實施方式中，化合物是WO05/121162中的化合物89。
因此，在一個優選的實施方式中，受質是結構式22的化合物： 式中：R1a ,R1b 和R1c 獨立地是H、－C(O)R3 、外消旋的、L－或D－胺基酸基團－C(O)CH2 NHR4 、－C(O)CH(C1－6 烷基)NHR4 ，或R1b 和R1c 合併起來是－C(O)－，它們與氧原子一起形成五－員碳酸酯環；R2 是H、OR5 或N(R6 )2 ；R3 是C1－18 烷基；R4 是H、－C(O)CH(C1－6 烷基)NH2 或－C(O)CH(CH2 －芳基)NH2 ；R5 獨立地是H、C1－6 烷基、C3－7 烯基、C3－7 炔基、－(CR7 R8 )t (C6 －C10 芳基)、－(CR7 R8 )t (C3 －C10 環烷基)、－(CR7 R8 )t (C4 －C10 雜環)、－(CR7 R8 )t>1 OH、－(CR7 R8 )t>0 CO2 C1－18 烷基和－(CR7 R8 )t>0 N(R9 )CO2 C1－18 烷基、以及SO2 (芳基)，其中t是0－6的整數，其中前述基團中的烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基和雜環部分可任選被獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、羥基、C1 －C6 烷氧基、－NH2 、－NH－烷基、－N(烷基)2 、－NH－芳基、－N(烷基)(芳基)、－N(芳基)2 、－NHCHO、－NHC(O)烷基、－NHC(O)芳基、－N(烷基)C(O)H、－N(烷基)C(O)烷基、－N(芳基)C(O)H、－N(芳基)C(O)烷基、－NHCO2 烷基、－N(烷基)CO2 烷基、－NHC(O)NH2 、－N(烷基)C(O)NH2 、－NHC(O)NH－烷基、－NHC(O)N(烷基)2 、－N(烷基)C(O)NH－烷基、N(烷基)C(O)N(烷基)2 、－NHSO2 －烷基、－N(烷基)SO2 －烷基、－C(O)烷基、－C(O)芳基、－OC(O)烷基、－OC(O)芳基、 －CO2 －烷基、－CO2 －芳基、－CO2 H、－C(O)NH2 、－C(O)NH－烷基、－C(O)N(烷基)2 、－C(O)NH－芳基、－C(O)N(芳基)2 、－C(O)N(烷基)(芳基)、－S(O)烷基、－S(O)芳基、－SO2 烷基、－SO2 芳基、－SO2 NH2 、＿SO2 NH－烷基和－SO2 N(烷基)2 ；R6 獨立地是H、C1－6 烷基、C3 －C10 環烷基，或與氮一起形成5－或6－員雜環；R7 和R8 獨立地是H、C1－6 烷基、C2－6 烯基或C2－6 炔基；R9 是H、C1－6 烷基或－CH2 －芳基；其中所述化合物包含至少兩個可水解基團。
在一個具體實施例中，本發明涉及結構式22的化合物，其中R2 是H或OR5 ，所述化合物包含至少兩個可水解基團。
在另一個具體實施例中，本發明涉及結構式22的化合物，其中R1a ,R1b 和R1c 獨立地是H、－C(O)R3 、外消旋的、L－或D－胺基酸基團－C(O)CH(C1－6 烷基)NH2 ；R2 是OR5 ；R3 是C1－18 烷基；R5 獨立地是C1－6 烷基、C3－7 烯基，C3－7 炔基、－(CR7 R8 )t (C6 －C10 芳基)、－(CR7 R8 )t (C4 －C10 雜環)和－(CR7 R8 )t>0 N(R9 )CO2 C1－18 烷基，除非另外指出，其中的t是0－4的整數，且上述基團中的烷基、烯基、芳基和雜環部分可任選被1－3個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 炔基、羥基、C1 －C6 烷氧基、－CO2 －烷基、－CO2 －芳基、－OC(O)烷基和－OC(O)芳基；R7 和R8 獨立地是H、C1－6 烷基或C2－6 烯基；R9 是H、－CH3 或－CH2 CH3 。
在另一個具體實施例中，本發明涉及結構式22的化 合物，其中，R1a 、R1b 和R1c 獨立地是H、－C(O)R3 、R2 是H，其中R3 是低烷基。在另一個實施方式中，R1a 、R1b 和R1c 是H、－C(O)R3 ,R2 是H，其中的R3 是低級烷基。
適合通過本發明的連續方法進行區域選擇水解的其他受質的例子包括：
其中，R按照上面定義；其中的R1 、R2 、R3 、R4 和R5 獨立地是H、烷基、羥基、羥基烷基－NR’R’’、SR’’’、鹵素；其中的R’，R’’和R’’’按照上面定義，且其中的B是核鹼基。
 實施例1
在直徑1釐米的篩檢程式Nutsche中加入約1克南極假絲酵母(Candida Antarctica )脂肪酶Novozym 435。使加合物(約1克溶解於9毫升第三丁醇和16毫升pH為7.0的磷酸鹽緩衝液)的溶液以約1.6毫升/分鐘(約0.2巴壓力)通過該篩檢程式直至完全。用Na2 HPO4 溶液連續保持過濾後混合物的pH為6.3-6.5。約2小時後完成反應。然後，容易地分離各相，用約20毫升2-甲基四氫呋喃萃取水相一次。合併的有機相用水洗滌一次，減壓下濃縮，粗產物的產率>90%，有<1%的過度水解副產物。
本發明的半連續或連續方法相對於如在WO05/121162中所述的間歇方法具有多個優點，如，提高產率、快速反應、可逐步操作(work-up)的連續方法、不再過濾、酶容易再回收、提高生產量、減少廢棄物，重要的是提高選擇性並減少水解成為不希望的單乙酸酯和三羥基化合物。採用WO05/121162中所述，粗產物的產率約為90%，有3-5%過度水解，而以連續或半連續方式，粗產物產率大於90%，有小於1%的過度水解副產物。

Claims (5)

  1. 一種對受質上的可水解基團進行區域選擇性酶促水解的方法，其包括以半連續或連續過程使固定化的酶通過緩衝溶液，其中該受質為： 其中：R1a 、R1b 及R1c 係獨立地為-C(O)R3 ；R2 為H；及R3 為C1-6 烷基，且其中該酶為南極假絲酵母(Candida Antarctica )脂肪酶。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該緩衝溶液以0.1-50毫升/分鐘，或0.5-10毫升/分鐘的速率通過固定化的酶。
  3. 如前述申請專利範圍任一項所述的方法，其中該受質是
  4. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該緩衝溶液包含磷酸鹽緩衝劑、銨緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、或乙酸鹽緩衝劑。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中該緩衝溶液包含磷酸鹽緩衝劑。
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